·综述·
碳青霉烯类抗生素的研究进展
谢奇恩林福林庞素秋（解放军第１８０医院药学科泉州３６２０００）
摘要：目的：促进临床对碳青霉烯类抗生素的合理应用。方法:参考国内外文献，对7种碳青霉烯类抗生素的构效特点、药理特点、临床应用等进行阐述，分析比较7个品种之间的不同特点。结果:本类抗生素具有抗菌谱广、抗菌活性强和对β-内酰胺酶高度稳定的特点，经临床验证其疗效确切。结论:碳青霉烯类抗生素是临床治疗严重的混合性感染和对付耐药菌株的有力武器。关键词：碳青霉烯类抗生素药理作用临床应用
中图分类号：Ｒ９６２文献标识码：Ｂ文章编号：１６７２－８３５１（２０１１）０２－００５１－０４
Pharmacology and Clinical Application of Carbopenems
Xie Qi-en Lin Fu-lin Pang Sy-qiu（Dept.of Pharmacy，180th Hospital of PLA，Quanzhou362000，China）
Abstract：Objective：To promote clinical rational use of carbopenems.Methods:With the pertinent literature both home and abroad as reference，the differences among7agents of carbopenems were discussed regarding formulation and efficacy，pharmacology，and clinical application.Results:Carbopenems antibiotics were characterized by broad antibacterial spectrum，strong antimicrobial activ－ity and strong stability toβ-lactamase，and which showed good efficacy in the clinic.Conclusions:Carbopenems are powerful weapons in the management of mixed infection drug resistant strains.
Key words：Carbopenems Pharmacology Clinical application
碳青霉烯类抗生素（Carbopenems）是一类抗菌谱最广、抗菌活性最强的非典型β-内酰胺类抗生素，因其具有对β-内酰胺酶稳定以及毒性低等特点，已经成为治疗严重细菌感染最主要的抗菌药物之一。其次，碳青霉烯类抗生素对细菌的靶体蛋白、青霉素结合蛋白有良好的选择性。而且和其他β-内酰胺类抗生素之间几乎无交叉耐药性。为此，碳青霉烯类抗生素已首选于治疗多重耐药菌所致院内感染，构筑了抗β-内酰胺酶的最后一道屏障[1]。亚胺培南、帕尼培南、美罗培南、厄他培南、比阿培南、多尼培南、法罗培南均为碳青霉烯类抗生素。亚胺培南、帕尼培南是第1代产品，美罗培南、比阿培南是第2代产品，厄他培南、多尼培南、法罗培南是新型的碳青霉烯类抗生素。当今这类药物已成为医药研究的热门且临床应用越来越广泛，本文就这7种碳青霉烯类抗生素的化学构效、药理特点、临床应用等做一综述。
1品种与构效特点
碳青霉烯类抗生素是由青霉素结构改造而成的一类新型β-内酰胺类抗生素，第1个碳青霉烯类抗生素是美国Merck 公司的科学家从链霉菌发酵液中分离出的硫霉素，但硫霉素的化学稳定性差，对其结构进行修饰后，使亚胺甲基化而得到稳定的衍生物——
—亚胺培南。
1.1亚胺培南（Imipenem）
本品是美国Merck公司研制成功的第1个碳青霉烯类抗生素，1979年研制开发，1985年首次在德国上市。亚胺培南单独应用在体内易受肾脱氢肽酶-1（DHP-1）的降解，降解后可产生肾毒性，故临床上使用的是其与DHP-1抑制剂——
—西司他丁（1∶1）的复合制剂，商品名：泰能（Tienam）。国内从1992年开始进口至今，亚胺培南几乎能耐受所有主要类型的β-内酰胺酶，对细菌细胞壁外膜有较好的穿透性，且在体内分布广，通过阻碍细胞壁的合成而起杀菌作用。西司他丁为DHP-1抑制剂，可抑制该酶的活性，使亚胺培南免遭降解，减少亚胺培南的肾毒性[2]。
1.2帕尼培南（Panipenem）
1983年由日本三共制药公司研究开发，1993年首先在日本上市的一种碳青霉烯类抗生素。帕尼培南与亚胺培南区别在，帕尼培南的C2位有（乙酰亚胺吡咯-3-基）硫健取代，增加了对肾脱氢肽酶的稳定性[3]。但由于其单独使用时会在肾皮质蓄积，并导致肾小管坏死，而倍他米隆作为有机离子运送抑制剂，可竞争性抑制帕尼培南在肾皮质中的蓄积，以降低其肾毒性，故临床上使用的是其与倍他米隆配制成1∶1的复合制剂使用，商品名∶克倍宁（Carbenin）[2]。
1.3美罗培南（Meropenem）
日本住友制药株式会社研制开发的新型碳青霉烯类抗生素，1994年首先在意大利上市。美罗培南与亚胺培南区别在于美罗培南的C1位有1个甲基，这样就增加了对肾脱氢肽酶的稳定性，使其成为第1个不需配用酶抑制剂，在临床上可单独使用的碳青霉烯类抗生素[4]。其C2位上的二甲基-氨甲酰基吡咯烷硫键则增强了抗G-菌的活性[3]。
1.4厄他培南（Ertapenem）
由美国Merck公司研制开发上市的一种具独特药动学特性，广谱长效，对肾脱氢肽酶-1稳定的碳青霉烯类抗生素，1998年首次在美国上市。厄他培南C4位上引入甲基，-SH侧链的2-[（3羧基-苯基）氨基]-碳基-吡咯烷，使该化合物有较
高的蛋白结合率，半衰期延长[5]。
1.5比阿培南（Biapenem）
比阿培南（Biapenem）是由日本Lederle公司和美国氰氨公司于1989年开发的注射用碳青霉烯类抗生素。该品是继美罗培南之后研制开发的又一个新的碳青霉烯类抗生素，其特点与美罗培南相仿，对DHP-1稳定，可单独使用，无需DHP-1抑制剂。几乎能耐所有主要类型的β-内酰胺酶，抗菌谱广。本品最显著的特点是在2位S上具有双环三唑的1β-甲基碳青霉烯，对DHP-1稳定、半衰期延长。与其他已上市的碳青霉烯类抗生素相比，其肾毒性几乎为零，且无中枢神经系统毒性，是更安全、有效的碳青霉烯类抗生素[6]。
1.6多尼培南（doripenem）
多尼培南是一种新的碳青酶烯类广谱抗生素，具有抗菌谱广，对ESBLs和DHP-1稳定的特点[7]。增强了抗非发酵型革兰阴性杆菌的活性；具有抗绝大多数病原体的活性；具有抗铜绿假单胞菌的活性；具有抗青霉素链球菌的强大活性；低剂量使用也有效。
1.7法罗培南（Faropenem）
是碳青霉烯类中惟一既可口服又可注射的抗生素，其抗菌谱广，尤其对厌氧菌特别有效，胜过碳青霉烯类抗生素。该品能抑制葡萄球菌、链球菌以及很多革兰氏阴性菌，包括流感杆菌、淋球菌、兰卡他布汉氏菌等，有很强的生物活性[8]。
2药理特点
2.1碳青霉烯类抗生素的特点
碳青霉烯类抗生素是由青霉素结构改造而成的一类新型β-内酰胺类抗生素，问世于20世纪80年代。其结构与青霉素类的青霉环相似，不同之处在于噻唑环上的硫原子为碳所替代，且C2与C3之间存在不饱和双键;另外，其6位羟乙基侧链为反式构象。研究证明，正是这个构型特殊的基团，使该类化合物与通常青霉烯的顺式构象显著不同，具有超广谱的、极强的抗菌活性，以及对β-内酰胺酶高度的稳定性。对头孢菌素耐药菌仍可发挥优良抗菌作用。细菌对该类药物不存在交叉耐药性，因而对革兰阳性菌、阴性菌及厌氧菌都有强大的抗菌活性。
2.2碳青霉烯类抗生素的作用机制
碳青霉烯类抗生素作用方式都是抑制胞壁黏肽合成酶，即青霉素结合蛋白（PBPs），从而阻碍细胞壁黏肽合成，使细菌胞壁缺损，菌体膨胀致使细菌胞浆渗透压改变和细胞溶解而杀灭细菌。哺乳动物无细胞壁，不受此类药物的影响，因而本类药具有对细菌的选择性杀菌作用，对宿主毒性小。近十多年来已证实细菌胞浆膜上特殊蛋白PBPs是此药的作用靶位，尤其是PBP2的亲和力很强，阻碍细胞壁的合成，可使细菌迅速肿胀、溶解，而且其作用很少受接种菌量（pH5.5～8.5）的影响。3临床应用
碳青霉烯类抗生素主要被使用于以下3类患者:①重症感染，包括院内获得性肺炎、败血症、腹膜炎以及中性粒细胞减少的发热患者，在病原体明确前，为了尽量覆盖可能的病原菌，常作为经验性治疗的首选药物，病原明确后可继续使用，
也可“降阶梯治疗”。②多重耐药菌感染的治疗，如产ESBLs菌株、产AmpC酶菌株或同时产ESBLs及AmpC酶菌株的感染。
③第3、4代头孢菌素及复方制剂疗效不理想的细菌引起的腹膜炎、肺炎、败血症等。国内已经上市的碳青霉烯类抗生素品种有亚胺培南、帕尼培南、美罗培南、比阿培南、厄他培南、法罗培南。其中法罗培南口服常释剂型、注射用比阿培南，被《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2009年版）》新增列入乙类目录，限其他抗生素治疗无效的重度感染。
3.1亚胺培南/西司他丁
亚胺培南最早用于临床，对重危细菌感染、难治性感染显示出良好的疗效，临床已积累了相当丰富的用药经验。亚胺培南/西司他丁对敏感菌引起的败血症、尿路感染和妇科感染疗效>95%，对软组织、骨关节和腹腔内感染的疗效>90%，下呼吸道感染的疗效为85%，细菌清除率76～92%。亚胺培南/西司他丁用于血液系统恶性肿瘤并发感染，总有效率和细菌学清除率均较好[9]。
3.2帕尼培南/倍他米隆
帕尼培南/倍他米隆属于广谱抗生素组方，对青霉素结合蛋白（PBP）显示高亲和性，通过抑制细菌细胞壁合成而发挥杀菌作用。对革兰阳性菌和阴性菌、需氧菌和厌氧菌都有强抗菌作用，对金黄色葡萄球菌和耐甲氧西林金葡菌（MRSA）的MIC80为1.56与25.00μg/mL，比亚胺培南活性强。帕尼培南对β-内酰胺酶的稳定性及诱导作用与美罗培南相似，其中枢毒性低。制剂中所含的倍他米隆（betamip ron）通过减少帕尼培南在肾脏中的积聚，以减低其肾毒性。适用于敏感菌引起的败血症、骨髓炎、肺部感染、脓胸、胆道感染、腹腔感染、脑膜炎等。临床有效率和细菌学效果均>80%。将帕尼培南/倍他米隆与亚胺培南/西司他丁对照，对治疗重症下呼吸道、尿路和腹腔细菌性感染共246例的疗效和安全性进行随机对照观察。从有效率、细菌清除率、不良反应发生率结果表明，两组间均无显著性差异。本品对青霉素类、头孢菌素类、氨基糖苷类抗生素治疗无效者的有效率也>80%。帕尼培南/倍他米隆给药剂量0.5g （按帕尼培南计），bid，每日最高剂量2g，静脉滴注，儿童10～20mg/kg，每天2～4次静脉滴注。
3.3美罗培南（meropenem，商品名:美平）
美罗培南对败血症，包括肺囊性纤维化并发感染在内的肺部感染、尿路感染、腹腔感染、脑膜炎等均获满意效果。美罗培南是一种新型、高效、广谱抗生素，对β-内酰胺酶稳定，对绝大多数G+和G-需氧及厌氧菌有效。杀菌活性超过头孢菌素，尤以对抗铜绿假单胞和耐甲氧西林金葡球菌的活性最为显著;对多重耐药的铜绿假单胞菌也敏感。研究结果显示，美罗培南虽不能减少全身性炎症反应综合征（SIRS）的发生率，与美罗培南不能减少诱导G-杆菌释放内毒素有关，但美罗培南能减少严重烧伤患者创面脓血症、全身性炎症反应综合征（MODS）的发生，降低病死率，提高治愈率。在严重烧伤时应用美罗培南安全有效[10]。多项研究结果表明，美罗培南对革兰阴性杆菌（尤其是铜绿假单胞菌）的敏感性高于亚胺培南/西司他丁，而中枢神经系统和消化道的不良反应明显少于亚胺培南/
西司他丁，药效比亚胺培南稳定，且宜保存。亚胺培南在常温下比美罗培南的贮存期短，冷冻干燥的亚胺培南和美罗培南的试验卡冷藏1个月后，再检测发现亚胺培南产生耐药性占43.3%，而美罗培南仅12.9%[11]。美罗培南用药剂量幅度大，成人每日2～4g／d，必要时可达6g／d，儿童每日40～60mg／kg／d。美罗培南对β-内酰胺酶的诱导作用弱，不影响抗菌活性。对去氢肽酶稳定，不需与酶抑制剂西司他丁合用。且中枢毒性明显比亚胺培南低，发生率仅为0.05%。更适用于老年人、小儿的严重感染，包括中枢神经系统细菌感染。
3.4厄他培南（ertapenem，商品名:Invanz）
厄他培南是美国FDA新批准的一种广谱碳青霉烯类抗生素，对β-内酰胺酶与DHP-1稳定，抗菌谱、抗菌活性与亚胺培南相似，消除半衰期长（3.3～4.0h），主要经肾排泄（24h内排出35～55%），每天1次给药1g，治疗各种社区、重度与混合感染中都获得良好疗效。与同类药物亚胺培南和美罗培南相比，本品对医院感染病原菌，如铜绿假单胞菌以及不动杆菌属细菌等抗菌作用较差，但是仅需每天1次单药应用，所以推荐用于治疗社区获得性严重感染（包括需氧菌和厌氧菌的混合感染）。国外证实厄他培南治疗常见社区获得性感染安全、有效，而且减少给药次数和避免联合用药可以方便患者用药、节省医疗开支，在临床应用中具有较好前景。国外报道，502例社区获得性肺炎患者分别用厄他培南与头孢曲松1g／d静脉滴注，5d病情稳定后序贯口服阿莫西林/克拉维酸治疗，结果两组总有效率分别为92.3%和91.0%，细菌清除率为87.5%和100.0%。540例皮肤感染者分别静脉滴注厄他培南1g／d，或哌拉西林/他唑巴坦1次3.375g，tid，连续10～20d。结果两组细菌清除率分别为82.4%和84.4%[12]。592例泌尿道感染和肾盂肾炎者，其中159例静脉滴注厄他培南1g／d，171例静脉滴注头孢曲松1g／d，3d后序贯口服抗生素治疗，疗程结束后5～9d，两组细菌学清除率分别为91.8%和93.0%[13]。另一组258例泌尿道感染和肾盂肾炎者，可评价病例中厄他培南组有97例，头孢曲松组53例，连续治疗5～9d后，两组细菌学清除率分别为85.6%和84.4%。PATERSON等在2004年报道，对于产ESBLs 肺炎克雷伯杆菌所致的菌血症，虽然使用碳青霉烯类治疗者的病情重于非碳青霉烯类治疗者，但前者的14d和28d病死率都要低于后者[14]。OASIS21和OASIS22研究表明，应用厄他培南对产ESBLs病原菌新耐药株产生的影响较小，耐药危险极小或没有，在当今微生物对抗生素耐药十分严重的情况下，厄他培南的应用具有重要意义。
3.5比阿培南（biapenem，商品名:Omegacin）
与亚胺培南相似，对β-内酰胺酶（包括ESBLs）稳定，无需和肾脱氢肽酶（DHP-1）抑制药联合用药；2位侧链上的季铵阳离子结构，使其具有良好的外膜渗透性。比阿培南为广谱抗菌素，对G阳性菌与阴性菌、需氧菌与厌氧菌均有很强抗菌作用，有强大快速杀菌力，临床疗效好，对β-内酰胺、新氟奎诺酮类及氨基糖苷类显示出耐药的铜绿假单胞菌显示强大的抗菌力[15]。比阿培南对不同感染性疾病的临床疗效为:对呼吸系统感染中55例慢性呼吸系统的二次感染有效率为92.7%；对
63例肺炎（肺化脓症）有效率为92.1%，对尿路感染中44例肾盂肾炎有效率为86.4%，对81例复杂性膀胱炎有效率为92.6%，对17例腹腔内感染腹膜炎有效率为88.2%，对10例妇科感染（子宫旁附件炎）100%[16]。静脉滴注150mg，Cmax8.8μg／mL，t1/21h，24h尿中排除60～70%，血清蛋白结合率3.7～10.2%。不良反应少，未出现中枢神经症状。
3.6多尼培南（doripenem，商品名:Finibax）
多尼培南是一种很有发展前景的新型碳青霉烯药物，多尼培南是最近获得批准且仅限于18岁以上患者使用的碳青霉烯类。对β-内酰胺酶与DHP-1稳定，可用于治疗G+菌和G-菌引起的感染，包括耐青霉素的肺炎链球菌和耐亚胺培南的铜绿假单胞菌。多尼培南对G-菌的活性与亚胺培南相当，它对治疗G+菌、G-菌以及对头孢菌素和青霉素类的耐药菌都很有效[17、18]。对某些病原体，如铜绿假单胞菌和耐甲氧西林金葡菌，多尼培南比美罗培南则有更强效的抗菌活性。已获得美国FDA批准治疗院内获得性肺炎。不良反应少而轻，主要为消化道反应。静脉滴注250mg（共30min），Cmax为18.1μg／mL，AUC为20.26μg／h／mL，t1/2为0.90h。多尼培南与美罗培南的随机双盲平行对照研究，对193例呼吸道感染患者[19]，多尼培南剂量为每次0.25g，bid，美罗培南剂量为每次0.5g，bid，疗程7d。多尼培南有效率为92.7%，细菌清除率为86.0%;美罗培南组有效率为90.7%，细菌清除率为95.8%。使用多尼培南治疗54例妇科感染，结果显示临床有效率高达88.9%，细菌清除率为80.0%[20]。
3.7法罗培南（Faropenem）
法罗培南对于除铜绿假单胞菌和不动杆菌属外的需氧和厌氧菌具有广谱的抗菌效应。从临床分离菌株的最小抑菌浓度来看，法罗培南对需氧革兰氏阳性菌，包括肠球菌的抗菌活性与阿莫西林相似，优于头孢特仑、头孢克肟和头孢克洛;对需氧革兰阴性菌的抗菌活性优于头孢克洛和阿莫西林。法罗培南对链球菌和肠球菌有较强的抗菌活性，对链球菌属的M IC90（抑制90%细菌生长的最低药物质量浓度）低于0.05μg/ mL，对多种肠杆菌科细菌的MIC90低于6.25μg/mL，但对费氏柠檬菌和黏质沙雷氏菌的MIC90分别为25μg/mL和100μg/ mL。以氨苄西林、哌拉西林、头孢唑林、头孢美唑、头孢噻肟和头孢哌酮为对照药，发现法罗培南对流感嗜血杆菌的抗菌活性在所有试验药中最强，对厌氧菌(包括脆弱拟杆菌、梭杆菌属、消化链球菌属和艰难梭菌)亦有较强的抗菌活性[21]。I.Mi－lazzo等[22]将法罗培南、青霉素、阿莫西林克拉维酸、头孢西丁、克林霉素、红霉素和甲硝唑对引起全身感染的106株厌氧病原菌的体外抗菌活性进行了比较，根据最低抑菌浓度（MIC）研究了法罗培南的药效学性质。用于试验的106株病原菌包括牙龈卟啉单孢菌（29株）、普雷沃菌属（8株）、产黑素普雷沃菌（7株）、中间普雷沃菌（5株）、放线菌属（25株）、具核梭杆菌（14株）、消化链球菌（11株）、解脲拟杆菌（5株）和福赛斯拟杆菌（2株）。结果表明，法罗培南对所有的试验厌氧菌抗菌活性最强且不受产生的β-内酰胺酶的影响，在12～24h之间，质量浓度为MIC的10倍时抑菌效果最好。日本67所医疗单位对
法罗培南进行了临床研究，结果显示临床总有效率为78.2% [23]。咽喉炎、扁桃体炎和急性支气管炎85.6％，附睾炎94.1％，肺炎81.7％，外科感染89.5％，慢性呼吸道感染69.9％，妇产科感染87.1％，单纯性尿路感染90.8％，耳鼻喉科感染74.1％，复杂性尿路感染62.9％，眼科感染87.4％，前列腺炎81.0％，牙科及口腔外科感染86.8％。临床分离的细菌清除率:金葡菌为79.2%;青葡菌为92.0%；肺炎链球菌为78.3%；粪肠球菌为91.8%；大肠杆菌为91.3%；肺炎杆菌为81.5%;流感嗜血杆菌为66.7%。
4结论
抗生素的广泛应用使得细菌的耐药性不断增加，给临床抗感染治疗带来新的挑战。而碳青霉烯类抗生素对多种耐药菌都具有很高的活性且抗菌谱广，已成为临床对抗耐药菌株有力的武器，得到了临床上的确认;随着对碳青霉烯类的结构、抗菌活性及临床作用的深入研究，半衰期长、可口服的新药的出现将增大该类抗生素的使用量，使其成为临床治疗严重感染的一线药物，今后必定具有广阔的发展空间。但如果不加限制地大量使用，将出现更多的耐药菌株，所以临床上必须强调合理、慎用这类高效广谱的抗生素。
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附件1 碳青霉烯类抗菌药物临床应用专家共识 近年来,我国碳青霉烯类抗菌药物在临床应用中出现了一些不合理现象,部分细菌对其耐药性呈明显上升趋势。经相关领域专家多次研究论证,对碳青霉烯类抗菌药物的临床应用达成以下共识。 一、碳青霉烯类抗菌药物在治疗感染性疾病中发挥着重要作用 碳青霉烯类抗菌药物的抗菌谱广、抗菌活性强,对需氧、厌氧菌均具有抗菌作用,特别就是对多重耐药革兰阴性杆菌,如产超广谱β—内酰胺酶(ESBL)肠杆菌科细菌具很强抗菌活性。该类药物的临床适应证广,在多重耐药菌感染、需氧菌与厌氧菌混合感染、重症感染及免疫缺陷患者感染等的抗菌治疗中发挥着重要作用。 目前我国上市的碳青霉烯类抗菌药物有5个品种:亚胺培南、美罗培南、帕尼培南、比阿培南与厄她培南。厄她培南抗菌谱相对较窄,对铜绿假单胞菌、不动杆菌等非发酵糖细菌抗菌作用差;其她4个品种的药效学特性相仿。亚胺培南、帕尼培南分别与西司她丁及倍她米隆组成合剂,后二者分别为肾脱氢肽酶抑制剂及近端肾小管有机阴离子输送系统抑制剂,并不起到抗菌作用。 二、碳青霉烯类抗菌药物临床应用存在的问题
(一)碳青霉烯类抗菌药物临床使用量逐年上升。全国抗菌药物临床应用监测网数据显示,自2011年我国开展抗菌药物临床应用专项整治以来,我国住院患者抗菌药物使用率由2011年的59、4%降至2017年的36、8%,抗菌药物使用强度同期由85、1 DDDs/100人·天降至49、7 DDDs/100人·天。多数类别抗菌药物包括第三代头孢菌素、喹诺酮类的使用强度均呈下降趋势,而同期该监测网中心成员单位的碳青霉烯类抗菌药物使用强度由1、83 DDDs/100人·天上升至3、28 DDDs/100人·天。在部分地区存在个别品种应用过多或上升过快的现象。 碳青霉烯类抗菌药物使用量增加的主要原因:1、多重耐药菌感染患者增多。近年来,全球范围内临床分离细菌对抗菌药物的耐药性总体呈上升趋势,因而选择该类药物的几率增加。2、免疫缺陷/免疫抑制治疗患者增多。3、部分医务人员临床应用不合理。 (二)革兰阴性杆菌对碳青霉烯类抗菌药物耐药呈上升趋势。全国细菌耐药监测网显示,2017年全国碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌的检出率平均为9、0%,较2014年上升了2、6个百分点,个别省份检出率最高达到26、9%。老年、儿童与成人患者碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌的检出率依次为10、2%、9、1%与7、8%。碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌(CRAB)的检出率持续较高,2017年全国平均检出率为56、1%,个别省份检出率最高达到 80、4%。 三、碳青霉烯类抗菌药物临床应用的专家建议 (一)严格掌握药物临床应用适应证。《抗菌药物临床应用指
碳青霉烯类抗菌药物临床应用专家共识近年来，我国碳青霉烯类抗菌药物在临床应用中出现了一些不合理现象，部分细菌对其耐药性呈明显上升趋势。经相关领域专家多次研究论证，对碳青霉烯类抗菌药物的临床应用达成以下共识。 一、碳青霉烯类抗菌药物在治疗感染性疾病中发挥着重要作用 碳青霉烯类抗菌药物的抗菌谱广、抗菌活性强，对需氧、厌氧菌均具有抗菌作用，特别是对多重耐药革兰阴性杆菌，如产超广谱β-内酰胺酶(ESBL)肠杆菌科细菌具很强抗菌活性。该类药物的临床适应证广，在多重耐药菌感染、需氧菌与厌氧菌混合感染、重症感染及免疫缺陷患者感染等的抗菌治疗中发挥着重要作用。 目前我国上市的碳青霉烯类抗菌药物有5个品种:亚胺培南、美罗培南、帕尼培南、比阿培南和厄他培南。厄他培南抗菌谱相对较窄，对铜绿假单胞菌、不动杆菌等非发酵糖细菌抗菌作用差;其他4个品种的药效学特性相仿。亚胺培南、帕尼培南分别与西司他丁及倍他米隆组成合剂，后二者分别为肾脱氢肽酶抑制剂及近端肾小管有机阴离子输送系统抑制剂，并不起到抗菌作用。 二、碳青霉烯类抗菌药物临床应用存在的问题 (一)碳青霉烯类抗菌药物临床使用量逐年上升。全国抗菌药物临床应用监测网数据显示，自2011年我国开展抗菌药物临床应用专项整治以来，我国住院患者抗菌药物使用率由2011年的59.4%降至2017年的36.8%，抗菌药物使用强度同期由85.1 DDDs/100人·天降至49.7 DDDs/100人·天。多数类别抗菌药物包括第三代头孢菌素、喹诺酮类的使用强度均呈下降趋势，而同
期该监测网中心成员单位的碳青霉烯类抗菌药物使用强度由 1.83 DDDs/100人·天上升至3.28 DDDs/100人·天。在部分地区存在个别品种应用过多或上升过快的现象。 碳青霉烯类抗菌药物使用量增加的主要原因:1.多重耐药菌感染患者增多。近年来，全球范围内临床分离细菌对抗菌药物的耐药性总体呈上升趋势，因而选择该类药物的几率增加。2.免疫缺陷/免疫抑制治疗患者增多。3.部分医务人员临床应用不合理。 (二)革兰阴性杆菌对碳青霉烯类抗菌药物耐药呈上升趋势。全国细菌耐药监测网显示，2017年全国碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌的检出率平均为9.0%，较2014年上升了2.6个百分点，个别省份检出率最高达到26.9%。老年、儿童和成人患者碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌的检出率依次为10.2%、9.1%和7.8%。碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌(CRAB)的检出率持续较高，2017年全国平均检出率为56.1%，个别省份检出率最高达到80.4%。 三、碳青霉烯类抗菌药物临床应用的专家建议 (一)严格掌握药物临床应用适应证。《抗菌药物临床应用指导原则(2015年版)》明确碳青霉烯类抗菌药物临床应用适应证:多重耐药但对本类药物敏感的需氧革兰阴性杆菌所致严重感染;脆弱拟杆菌等厌氧菌与需氧菌混合感染的重症患者;病原菌尚未查明的严重免疫缺陷患者感染的经验治疗。对照这3个适应证，临床合理应用的重点有: 1.“重症感染”是指因感染导致患者出现低血压、低氧血症、脏器功能损害等临床表现的患者。而对于“重症患者”，则需要认真鉴别是否存在感染后，再决定是否需要使用抗菌药物，特别是碳青霉烯类药物。
项目名称：2019年兵团《抗菌药物临床应用与管理》、《医疗纠纷预防和处理条例》全员培训 碳青霉烯类抗菌药物介绍试题答案 1、下列关于碳青霉烯类药物的特点说法错误的是（c ） A、对绝大多数G+与G-、需氧菌与厌氧菌均具有良好的抗菌作用 B、产ESBL 菌株所致严重感染的首选药 C、甲氧西林敏感的葡萄球菌、肺炎球菌、链球菌属、粪肠球菌的作用优于头孢他啶 D、对于沙雷菌属、不动杆菌、绿脓杆菌、产碱杆菌等的抗菌作用大多优于头孢他啶 E、各种厌氧菌包括脆弱类杆菌的作用优于甲硝唑、克林霉素和氯霉素 1、下列关于药物的构效关系描述错误的是（b ） A、亚胺培南——肾毒性大，易代谢，需与酶抑制剂联用；R位碱性强，易导致神经毒性 B、美罗培南——肾毒性低，酶稳定；R位碱性降低，抗G-菌的活性增高、神经毒性降低 C、厄他培南——肾毒性低，酶稳定； R位提高蛋白结合率，半衰期延长；神经毒性降低 D、厄他培南——肾毒性低，酶稳定；R位碱性降低，抗G-菌的活性增高、神经毒性降低 E、比阿培南——肾毒性低，酶稳定；几乎无神经毒性 关于碳青霉烯类的不良反应的描述错误的是（b ） A、超剂量应用时此类药物易诱发神经毒性，其中亚胺培南发生率较高，而美罗培南、厄他培南和比阿培南发生率较低，故亚胺培南不适用于中枢神经系统的感染 B、超剂量应用时此类药物易诱发神经毒性，发生率约为10 %-30% C、较严重的不良反应是神经系统毒性，如头痛、惊厥、癫痫、肌阵挛、意识障碍等 D、可导致皮疹、瘙痒、发热、休克等过敏反应，因此过敏体质者应慎用 E、主要为恶心、呕吐、腹痛、腹泻等胃肠道反应以及血液学方面的嗜酸性细胞增多、白细胞减少、中性粒细胞减少、血小板减少或增多、血红蛋白减少等，并可致抗人球蛋白试验阳性，转氨酶升高，血胆红素或碱性磷酸酶升高，但一般能为患者所耐受 窗体底端
碳青霉烯类抗生素耐药状况比较 【摘要】目的：比较铜绿假单胞菌（PA）对主要的碳青霉烯类抗生素的耐药率，阐明耐药机理，为临床用药提供参考依据。方法：查阅国内中文核心期刊医学杂志，遴选2006～2009年报道的相关药敏实验数据，作统计处理与分析。结果：PA对亚胺培南与美罗培南的耐药率依序是21.29%（1389/6524）、24.34%(556/2284,)。其差异具有统计学意义（x2=9.1627，p＜0.01）。结论：临床抗PA感染使用碳青霉烯类抗生素可首选亚胺培南。亚胺培南耐药菌株可形成多重耐药，其耐药机理主要是因其产生金属酶，携带有金属酶的整合子在PA间快速播散。 【关键词】铜绿假单胞菌；耐药性；碳青霉烯类抗生素 主要的碳青霉烯类抗生素有亚胺培南、美罗培南，在临床抗PA感染中有较为满意的疗效。本文旨在比较两者对PA的耐药状况，为临床用药提供参考依据。 1、材料与方法 查阅国内中文核心期刊和统计源期刊医学杂志，遴选2006年至2009年所报道的相关资料，将文中所报道的亚胺培南、美罗培南的药敏实验数据进行归类和数据处理，根据被测菌株数，推算还原耐药菌株数，按文献累加被测菌株数和耐药菌株数，计算总的耐药率[1－6]。然后将PA对亚胺培南与美罗培南的耐药率作比较，即进行卡方检验，计算X2值，求P值，并阐明耐药机理。 2、结果见下表 3、讨论 3.1 根据上述结果可知，亚胺培南耐药率（21.29%）低于美罗培南的耐药率（2 4.34%），两者之间的差异具有统计学意义（X2=9.1627，P＞0.01）。 临床使用碳青霉烯类抗生素宜首选亚胺培南。但PA对亚胺培南的耐药率仍比较高，可见PA对亚胺培南的耐药问题不容忽视。 3.2 PA对亚胺培南等碳青烯类抗生素产生耐药的机理是：①PA产生金属酶，尤其是IMP型金属酶是我国临床感染检出率最高的金属酶，此金属酶属于β内酰氨酶类，可水解碳青霉烯类抗生素，且不受酶抑制剂的影响[7]。这是PA对碳青霉烯类抗生素耐药的主要机制之一。产金属酶的基因位于PA质粒或染色体上，并能以基因盒的形式由整合子携带，从而导致耐药性在细菌间快速传播。整合子也是导致PA多重耐药的主要原因。②主动外排系统过度表达也是导致PA 产生多重耐药的原因之一[8]。外排泵MexAB-OprM、MexXY-OprM高度表达与调控基因mexP、mexZ发生变异有关。
碳青霉烯类抗生素临床应用 （作者:___________单位: ___________邮编: ___________） 【关键词】碳青霉烯类抗生素药理学特性耐药临床应用第一个天然碳青霉烯（carbopenems）类抗生素硫霉素(thienamycins)于1976年由默克公司从牲畜链霉菌（streptomyces cattleya）中发现。碳青霉烯类抗生素是一种非典型β内酰胺类抗生素，对革兰阴性菌、革兰阳性菌、厌氧菌具有很强的抗菌活性。属于繁殖期杀菌剂，对多种β内酰胺酶高度稳定，在临床上被用于治疗重症细菌性感染、多重耐药株感染、医院获得肠杆菌属细菌的感染或免疫功能低下者感染。目前，已有两代产品应用于临床，分别以亚胺培南和美洛培南为代表。 现对该类药物的药理学特性、耐药情况、临床应用作一概述。 1 品种介绍 由于天然的碳青霉烯类抗生素的不稳定性，目前应用于临床的都是半合成的碳青霉烯类抗生素。目前已经上市的有亚胺培南、帕尼培南、美罗培南、比阿培南、艾他培南和多尼培南，在临床使用过程中均获得了较高的评价。 1.1 亚胺培南(imipenem) 亚胺培南（商品名泰能）是第一代碳青霉
烯类抗生素的代表品种，其对肾脱氢肽酶1(dehydro peptidasse1, DHP1)不稳定，易被降解，降解后产生肾毒性，因此，临床上与DHP1抑制剂西司他丁按一定比例(通常为1∶1) 制成复方制剂联合使用，以防止亚胺培南在肾小管处被破坏，减少亚胺培南的肾毒性[1]。 1.2 帕尼培南(panipenem) 帕尼培南（商品名克倍宁）为亚胺培南的类似物，与亚胺培南相比，其对DHP1的稳定性强。由于其肾毒性，临床上与有机阳离子转移抑制剂倍他米隆按一定比例(通常为1:1)制成复方制剂联合使用。 1.3 美罗培南(meropenem) 美罗培南（商品名美平）是第二代碳青霉烯类抗生素的代表品种，是第一个可以单独使用的碳青霉烯类抗生素[4]。对中枢神经系统及肾脏都很安全，增强了对革兰阴性杆菌，特别是对铜绿假单胞菌(PA)的抗菌活性。 1.4 比阿培南(biapenem) 比阿培南是继美罗培南以后第二个可以单独给药的碳青霉烯类抗生素，与其他已上市的碳青霉烯类抗生素相比，其肾毒性几乎为零，且无中枢神经系统毒性，是更安全、有效的碳青霉烯类抗生素[3]。 1.5 艾他培南(ertapenem) 艾他培南是一种广谱长效、对DHP1稳定的碳青霉烯类抗生素,有较高的蛋白结合率,半衰期也较长[4]。 1.6 多尼培南(doripenem) 多尼培南是一种新的碳青酶烯类广谱抗生素，具有抗菌谱广、对绝大多数β内酰胺酶稳定的特点。 2 作用机制
碳青霉烯类抗菌药物和替加环素使用管理规定根据《抗菌药物临床应用管理办法》、《抗菌药物临床应用指导原则（2015 年版）》和《2017年抗菌药物临床合理应用督导工作表》的要求，制定本管理流程。 一、严格控制碳青霉烯类抗菌药物和替加环素的使用 碳青霉烯类抗菌药物和替加环素使用条件和程序包括：碳青霉烯类抗菌药物和替加环素选用应从严控制，患者病情需要应用碳青霉烯类抗菌药物和替加环素，应具备严格临床用药指征或确凿依据。 1．有药敏支持； 2．经科室讨论和有关专家会诊同意； 3．处方需经具有副高级以上专业技术职务任职资格医师开具。 临床应用碳青霉烯类抗菌药物和替加环素应当严格掌握用药指征，经抗菌药物管理工作组指定的专业技术人员会诊同意后，由具有相应处方权医师开具处方。 碳青霉烯类抗菌药物和替加环素会诊人员由具有抗菌药物临床应用经验的感染性疾病科、呼吸科、重症医学科、微生物检验科、药学部门等具有高级专业技术职务任职资格的医师、药师或具有高级专业技术职务任职资格的抗菌药物专业临床药师担任。 碳青霉烯类抗菌药物和替加环素不得在门诊使用。 二、临床科室使用碳青霉烯类抗菌药物和替加环素相关规定 1．住院患者确需使用碳青霉烯类抗菌药物和替加环素的，由临床科室提出会诊申请，由指定的具有高级技术职务任职资格的专家进行会诊，确定是否使用，包括碳青霉烯类抗菌药物和替加环素品种、使用剂量、疗程及预后等。 2．经会诊确需使用的，临床科室须填写《特殊使用级抗菌药物申请表》，由会诊专家签名、具有高级专业技术任职资格的医师开具处方方可使用。 3．使用过程中，严密观察患者用药反应，对于出现严重不良反应的，立即停药，并积极救治。 4．紧急情况下未经会诊同意或需越级使用的，处方量不得超过1日用量，并做好相关病历记录。 5．按月填写《医疗机构碳青霉烯类抗菌药物及替加环素使用情况信息表》，报临
亚胺培南：对粪肠球菌仅具抑菌作用，对甲氧西林耐药葡萄球菌、青霉素耐药粪肠球菌和屎肠球菌则无抗菌活性。多数黄杆菌属、嗜麦芽窄食单胞菌和部分洋葱伯克霍尔德菌则对本品耐药。本品对大多数厌氧菌具很强抗菌活性。显示对革兰阴性菌具有抗生素后效应，其作用时间因细菌而异，其中对铜绿假单胞菌的抗生素后效应时间最长。亚胺培南与氨基糖苷类药物联合应用对肠球菌属和部分铜绿假单胞菌菌株具协同作用，与氟喹诺酮类药物联合应用对部分铜绿假单胞菌菌株亦具协同作用。由于本品可能导致惊厥等严重中枢神经系统不良反应，不宜用于中枢神经系统感染。 帕尼培南：对革兰阳性菌抗菌活性略强于亚胺培南，对粪肠球菌的MIC90为0.78mg/L，对屎肠球菌和甲氧西林耐药葡萄球菌无抗菌活性。黄杆菌属、嗜麦芽窄食单胞菌和部分洋葱伯克霍尔德菌对本品不敏感。对大多数厌氧菌具很强抗菌活性，与亚胺培南相仿或稍强。帕尼培南对革兰阳性菌和革兰阴性菌均具抗生素后效应。本品在正常脑脊液中含量低，但在炎性脑脊液中可达到治疗多数敏感菌的有效浓度。 美罗培南：增强其对需氧革兰阴性菌的抗菌活性并减轻了其肾毒性及中枢神经系统毒性。美罗培南对革兰阳性菌抗菌活性与亚胺培南相比稍逊，对粪肠球菌的MIC90为8 mg/L，而对甲氧西林耐药葡萄球菌则无抗菌活性。美罗培南对肠杆菌科细菌抗菌活性较亚胺培南强2～8倍。对铜绿假单胞菌的抗菌活性较亚胺培南强2～4倍。黄杆菌属、嗜麦芽窄食单胞菌和部分洋葱伯克霍尔德菌对本品亦不敏感。本品对大多数厌氧菌具很强抗菌活性，与亚胺培南相仿或稍强。由于本品引致癫痫等严重中枢神经系统不良反应发生率较亚胺培南低，本品可适用于细菌性脑膜炎，尤其是耐药革兰阴性杆菌或青霉素中介肺炎链球菌所致脑膜炎。本品与中枢神经系统γ-氨基丁酸受体亲和力远较亚胺培南为低，故癫痫等中枢神经系统不良反应发生率亦比后者低。用药期间如发生癫痫等中枢神经系统症状，应及时减少剂量或停药。 厄他培南：其血浆半衰期较长，可一天一次给药；本品对铜绿假单胞菌、不动杆菌属等糖不发酵菌抗菌作用差。厄他培南对甲氧西林敏感金葡菌、肺炎链球菌、化脓性链球菌等革兰阳性菌具高度抗菌活性，但稍逊于亚胺培南；甲氧西林耐药葡萄球菌、肠球菌属对本品耐药。本品对肠杆菌科细菌的抗菌活性显著优于亚胺培南。但铜绿假单胞菌、不动杆菌属等细菌对本品耐药。
《碳青霉烯类抗菌药物临床应用专家共识》要点 近年来，我国碳青霉烯类抗菌药物在临床应用中出现了一些不合理现象，部分细菌对其耐药性呈明显上升趋势。经相关领域专家多次研究论证，对碳青霉烯类抗菌药物的临床应用达成以下共识。 一、碳青霉烯类抗菌药物在治疗感染性疾病中发挥着重要作用 碳青霉烯类抗菌药物的抗菌谱广、抗菌活性强，对需氧、厌氧菌均具有抗菌作用，特别是对多重耐药革兰阴性杆菌，如产超广谱β-内酰胺酶（ESBL）肠杆菌科细菌具很强抗菌活性。该类药物的临床适应证广，在多重耐药菌感染、需氧菌与厌氧菌混合感染、重症感染及免疫缺陷患者感染等的抗菌治疗中发挥着重要作用。目前我国上市的碳青霉烯类抗菌药物有5个品种：亚胺培南、美罗培南、帕尼培南、比阿培南和厄他培南。厄他培南抗菌谱相对较窄，对铜绿假单胞菌、不动杆菌等非发酵糖细菌抗菌作用差；其他4个品种的药效学特性相仿。亚胺培南、帕尼培南分别与西司他丁及倍他米隆组成合剂，后二者分别为肾脱氢肽酶抑制剂及近端肾小管有机阴离子输送系统抑制剂，并不起到抗菌作用。 二、碳青霉烯类抗菌药物临床应用存在的问题 （一）碳青霉烯类抗菌药物临床使用量逐年上升。
（二）革兰阴性杆菌对碳青霉烯类抗菌药物耐药呈上升趋势。 三、碳青霉烯类抗菌药物临床应用的专家建议 （一）严格掌握药物临床应用适应证。 《抗菌药物临床应用指导原则（2015年版）》明确碳青霉烯类抗菌药物临床应用适应证：多重耐药但对本类药物敏感的需氧革兰阴性杆菌所致严重感染；脆弱拟杆菌等厌氧菌与需氧菌混合感染的重症患者；病原菌尚未查明的严重免疫缺陷患者感染的经验治疗。 对照这3个适应证，临床合理应用的重点有： 1. “重症感染”是指因感染导致患者出现低血压、低氧血症、脏器功能损害等临床表现的患者。而对于“重症患者”，则需要认真鉴别是否存在感染后，再决定是否需要使用抗菌药物，特别是碳青霉烯类药物。 2. 多重耐药菌感染的重症患者才有使用碳青霉烯类抗菌药物的指征。应当提倡耐药菌感染抗菌治疗的多样化，对于一些轻中度的多重耐药菌感染，宜选择其他类别的抗菌药物，如产ESBL 细菌所致的轻中度感染也可根据药敏结果选用其他类别抗菌药物。 3. 有用药适应证的患者应当强调病原学诊断，及时降阶梯治疗。在应用碳青霉烯类抗菌药物前，必须送检标本做病
碳青霉烯类抗菌药物临床应用 专家共识 近年来，我国碳青霉烯类抗菌药物在临床应用中出现了一些不合理现象，部分细菌对其耐药性呈明显上升趋势。经相关领域专家多次研究论证，对碳青霉烯类抗菌药物的临床应用达成以下共识。 一、碳青霉烯类抗菌药物在治疗感染性疾病中发挥着重要作用 碳青霉烯类抗菌药物的抗菌谱广、抗菌活性强，对需氧、厌氧菌均具有抗菌作用，特别是对多重耐药革兰阴性杆菌，如产超广谱β—内酰胺酶（ESBL）肠杆菌科细菌具很强抗菌活性。该类药物的临床适应证广，在多重耐药菌感染、需氧菌与厌氧菌混合感染、重症感染及免疫缺陷患者感染等的抗菌治疗中发挥着重要作用。 目前我国上市的碳青霉烯类抗菌药物有5个品种：亚胺培南、美罗培南、帕尼培南、比阿培南和厄他培南。厄他培南抗菌谱相对较窄，对铜绿假单胞菌、不动杆菌等非发酵糖细菌抗菌作用差；其他4个品种的药效学特性相仿。亚胺培南、帕尼培南分别与西司他丁及倍他米隆组成合剂，后二者分别为肾脱氢肽酶抑制剂及近端肾小管有机阴离子输送系统抑制剂，并不起到抗菌作用。 二、碳青霉烯类抗菌药物临床应用存在的问题
（一）碳青霉烯类抗菌药物临床使用量逐年上升。全国抗菌药物临床应用监测网数据显示，自2011年我国开展抗菌药物临床应用专项整治以来，我国住院患者抗菌药物使用率由2011年的59.4%降至2017年的36.8%，抗菌药物使用强度同期由85.1 DDDs/100人·天降至49.7 DDDs/100人·天。多数类别抗菌药物包括第三代头孢菌素、喹诺酮类的使用强度均呈下降趋势，而同期该监测网中心成员单位的碳青霉烯类抗菌药物使用强度由1.83 DDDs/100人·天上升至3.28 DDDs/100人·天。在部分地区存在个别品种应用过多或上升过快的现象。 碳青霉烯类抗菌药物使用量增加的主要原因：1.多重耐药菌感染患者增多。近年来，全球范围内临床分离细菌对抗菌药物的耐药性总体呈上升趋势，因而选择该类药物的几率增加。2.免疫缺陷/免疫抑制治疗患者增多。3.部分医务人员临床应用不合理。 （二）革兰阴性杆菌对碳青霉烯类抗菌药物耐药呈上升趋势。全国细菌耐药监测网显示，2017年全国碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌的检出率平均为9.0%，较2014年上升了2.6个百分点，个别省份检出率最高达到26.9%。老年、儿童和成人患者碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌的检出率依次为10.2%、9.1%和7.8%。碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌（CRAB）的检出率持续较高，2017年全国平均检出率为56.1%，个别省份检出率最高达到 80.4%。 三、碳青霉烯类抗菌药物临床应用的专家建议
碳青霉烯类抗菌药物临床应用评价细则
附件2 碳青霉烯类抗菌药物临床应用 评价细则 一、评价细则说明 1.本评价细则是为评价碳青霉烯类抗菌药物临床应用合理性提供参考，供专档管理和督导检查时使用。 2.所指碳青霉烯类抗菌药物包括以下品种：亚胺培南、美罗培南、帕尼培南、比阿培南、厄他培南。 3.评价表中权重分数高的部分仅代表管理侧重点，并不代表在临床应用中权重分数低的部分不重要。 4.评价表分为5部分：适应证、品种选择、给药方案、病原学及疗效评估、会诊权限。 5.每张表针对1个病例进行评价，如病例中使用1个以上碳青霉烯类抗菌药物时，进行总体评价。根据不合理情况，予以扣分。 6.评价表共100分，实行扣分制，扣完为止，最低0分。
二、碳青霉烯类抗菌药物临床应用评价细则
注释： [1]适用于MIC≤8μg/ml的CRE感染（如与多黏菌素联用时则CRE的MIC可为16—32μg/ml），使用时应加大剂量、延长输注时间并联合其他抗菌药物。 [2]推荐剂量（见附录） [3]部分地区厄他培南在抗菌药物分级管理目录中属于限制使用级，遇此情况无需进行第五部分评价。
附录 碳青霉烯类抗菌药物推荐给药剂量 1.亚胺培南（剂量以亚胺培南计算） 一般为静脉滴注给药，亦可肌内注射给药，严禁静脉注射给药。 （1）静脉给药 ①成人：肾功能正常患者根据感染严重程度、细菌敏感性以及患者体重而定，每日2～3g每6～8小时给药1次；每日最大剂量不得超过50mg/kg或4g，且无资料显示剂量超过4g可提高疗效。 ②肾功能减退成人：肾功能减退患者需调整剂量，内生肌酐清除率50～90ml/min者每次0.25～0.5g，每6～8小时给药1次；内生肌酐清除率10～50ml/min者每次0.25，每6～12小时给药1次；内生肌酐清除率6～9ml/min者每次0.125～0.25g，每12小时给药1次。血液透析患者应在透析后给药，连续性非卧床腹膜透析（CAPD）患者剂量与内生肌酐清除率< 10ml/min者同，连续肾脏替代疗法（CRRT）每次0.5～1g，每日2次。内生肌酐清除率< 20ml/min者超过推荐剂量时癫痫发生率上升。 ③新生儿：<7天新生儿，一次20mg/kg，每12小时1次；7-21天新生儿，一次20mg/kg，每8小时1次；21-28天新生儿，一次20mg/kg，每6小时1次。 ④儿童：1-3个月婴儿，一次20mg/kg，每6小时1次；3个月-18岁或者体重<40kg儿童，一次15mg/kg （最大剂量500mg），每6小时1次；体重≥40kg 儿童，一次250-500mg，每6小时1次。 ⑤对肾功能损害的儿童（血清肌酐>2mg/dl），尚无
中国感染与化疗杂志2019年5月20日第19卷第3期?Chin?J?Infect?Chemother,?May?2019,?Vol.?19,?No.?3 300 ·论著·双碳青霉烯类抗生素治疗碳青霉烯类耐药菌感染 的荟萃分析 赖?静1，?张?琪1，?梁?园1，?刘滔滔2，?温?燕2，?张宏亮2 摘要：目的系统评价双碳青霉烯类抗生素联用治疗碳青霉烯类耐药肠杆菌/肺炎克雷伯菌（CRE/CRKP）感染的疗效和安全性，以期为临床治疗提供循证参考。方法通过计算机检索Cochrane、PubMed、Embase、中国生物医学文献数据库、中国知网、维普中文科技期刊数据库、万方数据库，收集有关双碳青霉烯类抗生素治疗碳青霉烯类耐药菌感染的研究，检索年限截至2018年1月。由2位研究者独立筛选文献、提取资料、评价质量，并评价纳入研究的质量后，采用REVMAN 5.3软件和GRADE软件进行数据分析。结果共纳入3篇英文文献，均为病例对照研究，合计212例患者。荟萃分析显示：双碳青霉烯类联用可降低28/30 d死亡率（OR=0.41，95%CI：0.21～0.79，P=0.007），改善临床疗效（OR=2.07，95%CI：1.10～3.88，P=0.02），提高细菌清除率（OR=2.05，95%CI：1.05～3.99，P=0.04）。GRADE系统推荐分级为低等级、弱推荐。结论双碳青霉烯类联用可增强对CRE/CRKP的抗菌作用。 关键词：双碳青霉烯类；碳青霉烯类耐药肠杆菌；碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌；荟萃分析；循证医学 中图分类号：R516；R978.1 文献标识码：A 文章编号：1009-7708 ( 2019 ) 03-0300-06 DOI: 10.16718/j.1009-7708.2019.03.014 Effectiveness of double-carbapenem therapy on carbapenem-resistant infections: a meta-analysis LAI Jing, ZHANG Qi, LIANG Yuan, LIU Taotao, WEN Yan, ZHANG Hongliang. （Department of Pharmacy, No. 923 Hospital of People's Liberation Army, Nanning 530021, China） Abstract: Objective To assess the efficacy and safety of double-carbapenem therapy (DCT) in the treatment of carbapenem-resistant Enterobacteriaceae (CRE) or carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae (CRKP) by meta-analysis. Methods We conducted a comprehensive literature search for the double-carbapenem therapy on carbapenem-resistance infection in Cochrane library, PubMed, Embase, CBM, CNKI, VIP and WanFang Date, which were published before January 2018. Data extraction and quality evaluation of the studies were conducted by two researchers independently. RevMan 5.3 software was used for meta-analysis and GRADE was used for evidence evaluation and recommendation grading. Results Three case-control studies in English involving 212 patients were included. Meta-analysis showed that DCT could reduce the 28/30-day mortality (OR=0.41, 95% CI: 0.21-0.79, P=0.007), and increase clinical cure rate and the microbiological eradication rate (OR=2.07, 95% CI: 1.10-3.88, P=0.02; OR=2.05, 95% CI: 1.05-3.99, P=0.04). GRADE showed that the 3 outcomes were all based on low quality evidence. Conclusions Double-carbapenem therapy can enhance the antibacterial activity against CRE/CRKP infections. Keywords: double-carbapenem, carbapenem-resistant Enterobacteriaceae, carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae, meta-analysis, evidence-based evaluation 作者单位：1. 中国人民解放军第923医院药剂科，南宁 530021； 2. 广西医科大学第一附属医院药学部。 第一作者简介：赖静（1985—），女，硕士，主管药师，主要从事临床药学抗感染研究。 通信作者：张宏亮， E-mail：277749097@https://www.doczj.com/doc/b018923665.html,。 碳青霉烯类抗生素属于非典型β内酰胺类抗生素，与其他典型β内酰胺类药物结构中青霉烯的顺式构象显著不同，具有超广谱极强的抗菌活性，与青霉素结合蛋白亲和力强，能够有效渗透细菌外膜，对大多数β内酰胺酶，包括超广谱β内酰胺
附件2 碳青霉烯类抗菌药物临床应用 评价细则 一、评价细则说明 1.本评价细则是为评价碳青霉烯类抗菌药物临床应用合理性提供参考，供专档管理和督导检查时使用。 2.所指碳青霉烯类抗菌药物包括以下品种：亚胺培南、美罗培南、帕尼培南、比阿培南、厄他培南。 3.评价表中权重分数高的部分仅代表管理侧重点，并不代表在临床应用中权重分数低的部分不重要。 4.评价表分为5部分：适应证、品种选择、给药方案、病原学及疗效评估、会诊权限。 5.每表针对1个病例进行评价，如病例中使用1个以上碳青霉烯类抗菌药物时，进行总体评价。根据不合理情况，予以扣分。 6.评价表共100分，实行扣分制，扣完为止，最低0分。
二、碳青霉烯类抗菌药物临床应用评价细则
[1]适用于MIC≤8μg/ml的CRE感染（如与多黏菌素联用时则CRE的MIC可为16—32μg/ml），使用时应加大剂量、延长输注时间并联合其他抗菌药物。 [2]推荐剂量（见附录） [3]部分地区厄他培南在抗菌药物分级管理目录中属于限制使用级，遇此情况无需进行第五部分评价。
碳青霉烯类抗菌药物推荐给药剂量 1.亚胺培南（剂量以亚胺培南计算） 一般为静脉滴注给药，亦可肌注射给药，严禁静脉注射给药。 （1）静脉给药 ①成人：肾功能正常患者根据感染严重程度、细菌敏感性以及患者体重而定，每日2～3g每6～8小时给药1次；每日最大剂量不得超过50mg/kg或4g，且无资料显示剂量超过4g可提高疗效。 ②肾功能减退成人：肾功能减退患者需调整剂量，生肌酐清除率50～90ml/min者每次0.25～ 0.5g，每6～8小时给药1次；生肌酐清除率10～50ml/min者每次0.25，每6～12小时给药1次；生肌酐清除率6～9ml/min者每次0.125～0.25g，每12小时给药1次。血液透析患者应在透析后给药，连续性非卧床腹膜透析（CAPD）患者剂量与生肌酐清除率< 10ml/min者同，连续肾脏替代疗法（CRRT）每次0.5～1g，每日2次。生肌酐清除率< 20ml/min者超过推荐剂量时癫痫发生率上升。 ③新生儿：<7天新生儿，一次20mg/kg，每12小时1次；7-21天新生儿，一次20mg/kg，每8小时1次；21-28天新生儿，一次20mg/kg，每6小时1次。 ④儿童：1-3个月婴儿，一次20mg/kg，每6小时1次；3个月-18岁或者体重<40kg儿童，一次15mg/kg（最大剂量500mg），每6小时1次；体重≥40kg儿童，一次250-500mg，每6小时1次。 ⑤对肾功能损害的儿童（血清肌酐>2mg/dl），尚无足够的临床资料作为推荐依据。 （2）肌注射 剂量为每次0.5～0.75g，每12小时给药1次。本品0.5g和0.75g应分别溶解于1%利多卡因溶液2ml和3ml中供肌肉注射。 2.美罗培南 ①成人：肾功能正常患者根据感染严重程度、细菌敏感性以及患者体重等而定，常用量为每次 0.5～1g，每8～12小时给药1次；细菌性脑膜炎患者可增至每次2g，每8小时给药1次；每日最大剂量不得超过6g。 ②肾功能减退成人：肾功能减退患者需调整剂量，生肌酐清除率>50～90ml/min者每次1g，每8小时给药1次；生肌酐清除率26～50ml/min者每次1g，每12小时给药1次；生肌酐清除率10～25ml/min者每次0.5g，每12小时给药1次；生肌酐清除率<10ml/min者每次0.5g，每24小时给药1次。血液透析患者剂量为每次0.5g，每24小时给药1次，每次透析结束后应补充0.5g。CAPD患者剂量与生肌酐清除率<10ml/min者同。 ③老年人生肌酐清除率>50ml/min者不需调整剂量，<50ml/min者按肾功能来调整剂量。 ④新生儿：<7天新生儿，一次20mg/kg，每12小时1次；7-28天新生儿，一次20mg/kg，每8小时1次。治疗脑膜炎时：<7天新生儿，一次40mg/kg，每12小时1次；7-28天新生儿，一次40mg/kg，每8小时1次。 ⑤儿童：1个月-12岁或者体重<50kg儿童，一次10mg/kg，每8小时1次；12-18岁或者体重≥50kg 儿童，一次500mg，每8小时1次。治疗院感染肺炎、腹膜炎、血流感染以及中性粒细胞缺乏的感染时，剂量可加倍。治疗脑膜炎时：1个月-12岁或者体重<50kg儿童，一次40mg/kg，每8小时1次；12-18岁或者体重≥50kg儿童，一次2g，每8小时1次。 ⑥对肾功能损害患者，如果肌酐清除率每分钟25-50ml/1.73m2，正常剂量每12小时1次；如果肌酐清除率每分钟10-25ml/1.73m2，正常半量每12小时1次；如果肌酐清除率每分钟
碳青霉烯类抗生素一种非典型beta-内酰胺类抗生素，具有抗菌谱广、抗菌活性强以及对beta-内酰胺酶稳定以及毒性低等特点，对控制耐药菌、产酶菌感染及免疫缺陷者感染发挥着重要作用。其结构与青霉素类的青霉环相似，不同之处在于噻唑环上的硫原子为碳所替代，且C2与C3之间存在不饱和双键；另外，其6位羟乙基侧链为反式构象。研究证明，正是这个构型特殊的基团，使该类化合物与通常青霉烯的顺式构象显著不同，具有超广谱的、极强的抗菌活性，以及对beta-内酰胺酶高度的稳定性。 碳青霉烯类抗生素作用方式都是抑制胞壁粘肽合成酶，即青霉素结合蛋白（PBPs），从而阻碍细胞壁粘肽合成，使细菌胞壁缺损，菌体膨胀致使细菌胞浆渗透压改变和细胞溶解而杀灭细菌。哺乳动物无细胞壁，不受此类药物的影响，因而本类药具有对细菌的选择性杀菌作用，对宿主毒性小。青霉素结合蛋白（PBPs）是存在于细胞浆膜上的蛋白，分两类，一类具有转肽酶和转糖基酶的活性，参与细胞壁的合成，另一类具有羧肽酶活性，与细菌细胞分裂和维持形态有关。近十多年来已证实细菌胞浆膜上特殊蛋白PBPs是此药的作用靶位，亚胺培南与PBP2的亲和力很强，结合后阻碍细胞壁的合成，可使细菌迅速肿胀、溶解，而且其作用很少受接种菌量（PH5.5～8.5）的影响。美罗培南能迅速渗透入肠杆菌科和铜绿假单孢菌靶位，主要是与PBP2和PBP3紧密结合。 国内已经上市的品种有亚胺培南，美罗培南，帕尼培南，法罗培南，厄他培南，比阿培南。抗菌药物出现，总是伴随着细菌耐药性的产生，碳青霉烯类抗
生素虽然刚开始使用时，细菌的耐药性相当低，对常见病原菌的敏感率很高，但碳青霉烯类与其他抗菌药物一样，在临床应用后即出现耐药菌株。目前临床上已出现亚胺培南、美罗培南等碳青霉烯类药物的耐药菌株。 细菌对碳青霉烯类抗菌药物耐药的机制主要有以下几种： 1.外膜孔蛋白减少或丢失伴高水平beta-内酰胺酶的持续产生 外膜的通透性对药物进入菌体至关重要，抗生素可以通过通道蛋白直接扩散进入胞内，并到达菌体内的相应作用部位，从而达到抑菌或杀菌的作用。外膜蛋白的表达缺失或减少时阻止药物顺利到达菌体内，可以使碳青霉烯类药物MIC值升高，当合并产ESBL或ampC酶时则使细菌对碳青霉烯类药物产生高水平耐药。 2.碳青霉烯酶产生 碳青霉烯酶是指所有能明显水解亚胺培南、美罗培南等碳青霉烯类抗生素的beta-内酰胺酶。BUSH-JM分类方法根据生化特征或氨基酸序列的同源性性将beta-内酰胺酶分为4类。第一类为头孢菌素水解酶（Amp-C酶），由染色体介导；第二类为青霉素酶和超广谱酶，其中2f亚群是由沙雷菌属与肠杆菌属产生的非金属碳青霉烯酶；第三类为可水解碳青霉烯抗生素的金属酶，为碳青霉烯酶；第四类为其他不能被克拉维酸完全抑制的青霉素酶。Ambler分类方法根据于beta-内酰胺酶的特殊性、动力学参数及其基因的核苷酸序列，将beta-内酰胺酶分为A、B、C、D四类。其中A、B、D三类为碳青霉烯酶。 A类为丝氨酸酶，活性部位为丝氨酸残基，属于Bush分群中的2f亚组。包括阴沟肠杆菌和黏质沙雷菌种由染色体介导的NMC-A、IMI、SME以及肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌中质粒介导的KPC、GES酶。这类酶都是青霉素
《医院药学高级教程》 近来病历抽查发现头孢西丁和拉氧头孢这两种药，使用比例上升趋势增长较快。随着该药品的使用增多，临床疗效反应有所下降，为防止耐药菌的产生，建议临床根据药敏结果合理选择抗菌药物，并注意： 头孢西丁属头霉素类，抗菌谱类似第二代头孢菌素，对革兰阴性菌作用强，对厌氧菌有效及对β-内酰胺酶稳定，比较适用于需氧菌和厌氧菌的混合感染，但头霉素类药物对革兰阳性菌的作用不及第一代头孢菌素。静脉给药可发生血栓性静脉炎、过敏性皮炎等不良反应，对于高血压患者症状加重等。孕妇应该仅在必需的情况下才使用，对于哺乳期妇女头孢西丁可低浓度分泌进入乳汁，使用的时候应该给予警告。（妇产科使用比例最高）拉氧头孢为半合成氧头孢烯类，其抗菌活性与头孢三代类似，对革兰阳性球菌和阴性球菌的作用与头孢他啶相同，对铜铝假单胞菌的作用不及头孢他啶，对厌氧菌的的抗菌作用明显强于第1,2,3代头孢菌素类，常见的不良反应有皮疹，药物热等过敏反应，青霉素过敏者、孕妇、哺乳期妇女慎用。老年人缺乏维生素K，使用拉氧头孢增加出血倾向，用药期间可适当补充维生素B，维生素K预防。（儿科使用比例最高）
头霉素、氧头孢烯类：相似抗菌，区别应用 基层医院 2013年7月15日D11版 文张永信(复旦大学附属华山医院传染病科教授) β-内酰胺类抗生素除了青霉素类与头孢菌素类外，还有一大组其他β-内酰胺类抗生素，包括β-内酰胺酶抑制剂（复合剂）、头霉素类、氧头孢烯类、碳青霉烯类和单环类，其分子结构中均含有β-内酰胺环。其中头霉素类与氧头孢烯类的抗菌谱和临床适应证有不少相似之处。 抗菌特点：性似头孢、同中存异 头霉素类和氧头孢烯类所含的品种，其药名中都有“头孢”两字，原因是该两类药分别具有第二代和第三代头孢菌素类似的分子结构和抗菌谱，但抗菌作用均较头孢菌素弱。头霉素类对革兰阴性杆菌（包括大肠杆菌、流感嗜血杆菌、奇异变形杆菌、沙门菌属、志贺菌属、肺炎克雷伯菌、产气杆菌等）、革兰阴性球菌（包括卡他莫拉菌、淋球菌、脑膜炎球菌等）和革兰阳性菌（包括甲氧西林敏感的葡萄球菌、链球菌、白喉杆菌等）均有良好的抗菌作用。而氧头孢烯类对肠杆菌科细菌作用强，对绿脓杆菌、沙雷菌属等其他革兰阴性菌和葡萄球菌、链球菌等革兰阳性球菌也有一定作用。 头霉素类与氧头孢烯类对包括脆弱类杆菌在内的各种厌氧菌均有良好的抗菌活性(后者的作用更优)，这是与头孢菌素的不同点之一。而且，这两类抗生素对细菌产的β-内酰胺酶，包括对部分超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）很稳定，其稳定性优于多数头孢菌素，因此可用于产酶菌、耐药菌感染。 1.头霉素类 国内主要应用的品种为头孢西丁和头孢美唑。两者相比，头孢美唑除了对脆弱类杆菌的作用稍次于头孢西丁外，对需氧革兰阳性菌与阴性菌及其他厌氧菌的作用均优于头孢西丁，且对酶的稳定性也较头孢西丁强。以相同的剂量给药后，头孢美唑的血药浓度明显高于头孢西丁。总体上，头孢美唑效果较优，但难以透过血脑屏障。
碳青霉烯类抗菌药物临床应用 评价细则 价
及配伍 效评估 抗菌药物处方与会诊[3]
[1]适用于MIC≤8μg/ml的CRE感染（如与多黏菌素联用时则CRE的MIC可为16—32μg/ml），使用时应加大剂量、延长输注时间并联合其他抗菌药物。 [2]推荐剂量（见附录） [3]部分地区厄他培南在抗菌药物分级管理目录中属于限制使用级，遇此情况无需进行第五部分评价。 附录 碳青霉烯类抗菌药物推荐给药剂量 1.亚胺培南（剂量以亚胺培南计算） 一般为静脉滴注给药，亦可肌内注射给药，严禁静脉注射给药。 （1）静脉给药 ①成人：肾功能正常患者根据感染严重程度、细菌敏感性以及患者体重而定，每日2～3g每6～8小时给药1次；每日最大剂量不得超过50mg/kg或4g，且无资料显示剂量超过4g可提高疗效。 ②肾功能减退成人：肾功能减退患者需调整剂量，内生肌酐清除率50～90ml/min 者每次0.25～0.5g，每6～8小时给药1次；内生肌酐清除率10～50ml/min者每次0.25，每6～12小时给药1次；内生肌酐清除率6～9ml/min者每次0.125～0.25g，每12小时给药1次。血液透析患者应在透析后给药，连续性非卧床腹膜透析（CAPD）患者剂量与内生肌酐清除率< 10ml/min者同，连续肾脏替代疗法（CRRT）每次0.5～1g，每日2次。内生肌酐清除率< 20ml/min者超过推荐剂量时癫痫发生率上升。 ③新生儿：<7天新生儿，一次20mg/kg，每12小时1次；7-21天新生儿，一次20mg/kg，每8小时1次；21-28天新生儿，一次20mg/kg，每6小时1次。 ④儿童：1-3个月婴儿，一次20mg/kg，每6小时1次；3个月-18岁或者体重<40kg儿童，一次15mg/kg（最大剂量500mg），每6小时1次；体重≥40kg 儿童，一次250-500mg，每6小时1次。 ⑤对肾功能损害的儿童（血清肌酐>2mg/dl），尚无足够的临床资料作为推荐依据。 （2）肌内注射 剂量为每次0.5～0.75g，每12小时给药1次。本品0.5g和0.75g应分别溶解于1%利多卡因溶液2ml和3ml中供肌肉注射。 2.美罗培南 ①成人：肾功能正常患者根据感染严重程度、细菌敏感性以及患者体重等而定，常用量为每次0.5～1g，每8～12小时给药1次；细菌性脑膜炎患者可增至每次2g，每8小时给药1次；每日最大剂量不得超过6g。 ②肾功能减退成人：肾功能减退患者需调整剂量，内生肌酐清除率>50～ 90ml/min者每次1g，每8小时给药1次；内生肌酐清除率26～50ml/min者每次1g，每12小时给药1次；内生肌酐清除率10～25ml/min者每次0.5g，每12小时给药1次；内生肌酐清除率<10ml/min者每次0.5g，每24小时给药1次。血液透析患者剂量为每次0.5g，每24小时给药1次，每次透析结束后应补充0.5g。CAPD患者剂量与内生肌酐清除率<10ml/min者同。 ③老年人内生肌酐清除率>50ml/min者不需调整剂量，<50ml/min者按肾功能来调整剂量。