线粒体是真核细胞内一种重要和独特的细胞器，被称为细胞内的“动力工厂”。线粒体通过氧化磷酸化作用，进行能量转换，为细胞进行各种生命活动提供所需的能量。而且在细胞凋亡及某些代谢途径中也起重要作用。线粒体是细胞内最易受损伤的一个敏感的细胞器，它可显示细胞受损伤的程度。线粒体DNA (mitochondrial DNA, mtDNA) 是独立于细胞核染色体之外的又一个基因组，呈双链环状，拥有相对独立的DNA 复制、转录和翻译系统。mtDNA 结构与复制方式的独特性使其遗传方式与核基因组不同，表现为母系遗传。
线粒体肌病和线粒体脑肌病是一组由线粒体DNA或核DNA缺陷导致线粒体结构和功能障碍、ATP合成不足所致的多系统疾病，病变侵犯以骨骼肌为主的称为线粒体肌病，同时侵犯中枢神经系统的则称为线粒体脑肌病。线粒体脑肌病(mitochondrial encephalopathy, ME)是一组少见的线粒体结构和(或)功能异常所导致的以脑和肌肉受累为主的多系统疾病。其肌肉损害主要表现为骨骼肌极度不能耐受疲劳，神经系统主要表现有眼外肌麻痹、卒中、癫痫反复发作、肌阵挛、偏头痛、共济失调、智能障碍以及视神经病变等，其它系统表现可有心脏传导阻滞、心肌病、糖尿病、肾功能不全、假性肠梗阻和身材矮小等；实验室检查可以发现血清和脑脊液中乳酸含量升高,氧化磷酸化缺陷,骨骼肌细胞内有破碎红纤维(RRF)，分子生物学研究发现mtDNA 遗传缺陷。常见临床症状根据基因突变的比例及位置的不同分为不同类型,如MELAS综合征、MERRF综合征、KSS综合征和Leigh综合征等。
历史演变、分类及基因遗传
历史演变
1958年Kearne-Sayre报道了视网膜色素变性、眼外肌麻痹和心脏传导阻滞的Kearne-Sayre综合征(KSS)。1977年Schapira首先提出线粒体脑肌病后，1980年Fukuhara报道了肌阵挛癫痫并发破碎红纤维(MER-RF)。1983年Johnson提出慢性进行性眼外肌麻痹(CPEO)。1984年Pavlakis报道线粒体脑病、肌病、乳酸血症和卒中样发作(MELAS)。1990年Oldfori报道KSS神经病理改变为脑内神经细胞脱失和海绵状改变。1993年Sparaco发现KSS病人肌肉mtDNA大量缺失。文档来自于网络搜索
分类
1985年DiMauros等提出临床病理和生化明确的(多种酶代谢障碍)的线粒体疾病的分类:
1. 生化明确的线粒体病综合征:
（1）线粒体基质底物利用和传递障碍:其中包括酰基辅酶A脱氢酶缺乏综合征；肉毒碱棕榈转移酶(CPT ⅠⅡ)缺乏综合征；未确定原因肉毒碱缺乏综合征和丙酮酸脱氢酶缺乏综合征。文档来自于网络搜索（2）能量维持和转运异常: 高代谢性肌病(Luft综合征)和线粒体ATP酶缺乏综合征。
（3）线粒体呼吸链障碍：包括复合体Ⅰ缺乏综合征，复合体Ⅲ缺乏综合征和复体Ⅳ缺乏综合征等，其临床表现类型包括致命婴儿型并发眼外肌麻痹(CPO)、坏死性脑脊髓病(Leigh综合征)、卷发脑灰质营养不良综合征(Menke病)和进行性皮层灰质萎缩症(Alpers病)。文档来自于网络搜索
2. 临床病理形态明确(生化未明)疾病综合征: Kearne-Sayre综合征(KSS)、线粒体脑肌病并发乳酸血症和卒中样发作(MELAS)、MERRF综合征(Fukuhara型)、慢性进行性外眼肌麻痹(CPEO)、其他慢性线粒体肌病等。文档来自于网络搜索
基因遗传
遗传型中包括核DNA(nDNA)缺陷和线粒体DNA(mt DNA)缺陷: (1) nDNA缺陷：底物传递障碍,即肉毒碱原发或继发缺失,脂质沉积病；底物利用障碍，如脂肪酸和丙酮酸代谢异常；三羧酸循环障碍，如延胡索酸酶缺乏、二氢脂脱氢酶缺乏、琥珀酸脱氢酶缺乏以及乌头酸酶联合缺陷等；氧化磷酸化偶联障碍，如Luft 综合征；呼吸链缺陷复杂多样，最突出的临床表现为肢体无力和脑源性功能障碍；蛋白引入异常；基因组间信号系统缺陷等。(2) mt DNA缺陷：mt DNA散发和大量重排，如KSS和Pearson综合征；mt DNA传递大量重排，如糖尿病并发耳聋；mt DNA结构基因点突变，如Laber遗传性视神经病(LHON)和共济失调网膜色素变性神经病（NARP)；影响mt DNA合成的基因点突变,如MELAS、MERRF、线粒体心肌病以及糖尿病并发神经性聋等。文档来自于网络搜索
后天获得型包括感染引起Reyc综合征；毒物如1-甲基-4-苯基-1、2、3、6-四氢吡啶(MPTP)和3NPA，还有抗艾滋病药物叠氧胸苷(AZT)以及老龄化等所致异常。文档来自于网络搜索
从遗传学角度看,由于线粒体基因组只控制线粒体中的一部分蛋白质合成,而大多数的蛋白质合成由nDNA调控。因此线粒体疾病遗传类型有两种遗传方式：即孟德尔遗传和母系遗传：文档来自于网络搜索
1. 母系遗传方式: mtDNA严密的母系遗传方式决定突变垂直传代的类型。由母亲传给男女后代。只有女儿可继续传给下代。表面上看类似于孟德尔的常显及伴性(X)连锁类型。母系遗传基因缺陷表达与否取决于“复制分离”和“阈值效应”两方面，这一特征已在LHON、MERRF、MELAS、NARP和糖尿病并发耳聋等得到证实。文档来自于网络搜索
2. 孟德尔遗传方式: 常染色体隐性遗传线粒体肌病的多数情况仍为经典的孟德尔遗传类型，包括脂肪酸氧化过程已知的缺陷、丙酮酸羧化酶缺失、三羧酸循环障碍以及呼吸链的一些缺陷等。常染色体显性遗传: mtDNA多发性缺失为常显遗传特点,病人多在30岁发病,其中有些是由于nDNA缺陷改变了线粒体基因组的生物整合而发生mt DNA多发性缺失。性(X)连锁遗传: 典型的性连锁遗传是鸟苷酸甲酰酸酶缺陷(OTC),多数病例为丙酮酸脱氢酶缺陷。男性病人在初生期发生致命性的高氨酸血症。半合子女性病人可以无临床症状或发生阵发性高氨酸血症昏迷。文档来自于网络搜索
线粒体脑肌病的主要临床类型及其基因异常:
1. 线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作（Mitochondrial Encephalomyopathy, Lactic Acidosis and Stroke-like Episodes，MELAS）：近80%病例为A3243G（线粒体编码亮氨酸tRNA）突变, 15%由T3271C 和A3252G 突变引起,不断发现新的突变与其发病相关；文档来自于网络搜索
2. 肌阵挛性癫痫伴破碎红纤维：（Myoclonic Epilepsy and Ragged-Red Fiber Disease, MERRF): 80%～90%是赖氨酸tRNAA8344G突变,少数与T8356C 突变相关；文档来自于网络搜索
3. Kearns-Sayre综合征（KSS）和慢性进行性眼外肌麻痹（Chronic Progressive External Ophthalmoplegia，CPEO): 最常见的原因是mtDNA 8468 和13446 位之间的4977bp 的缺失，研究已经发现多种缺失与其发病相关；文档来自于网络搜索
4. Leigh综合征：最常见的为ATP 酶的亚单位 6 的编码基因上T8993G、T8993C 和T9176C等3
个点突变;文档来自于网络搜索
5. 线粒体肌病：与mtDNA 点突变及缺失重排均有关；
6. 其他：线粒体神经胃肠脑肌病，Leber遗传性视神经病等。其中，A3243G、A8344G、T8993G和
T8993C 突变是研究较多的mtDNA突变。文档来自于网络搜索
临床表现及特点
由于肌肉和脑组织高度依赖氧化磷酸化等代谢,无论nDNA或mt DNA单独缺陷或二者均同时受累,临床出现症状往往是全身性的,只是由于各酶体系缺失受累程度不同而临床表现各有侧重，人为地将线粒体疾病划分为两大类,即线粒体肌病和线粒体脑肌病。文档来自于网络搜索
线粒体肌病的特点:(1)进行性肌病,以肢带或面肩分布型,见于儿童、成年早期;(2)慢性进行性眼外肌麻痹伴有或不伴有肢体肌病;(3)软婴儿伴有或不伴有眼肌麻痹;(4)运动锻练不耐受伴有或不伴有肌球蛋白尿症(非进行性);(5)颈肌无力或近端肢体肌病(老年人呈慢性进行性);(6)线粒体肌病并发脂质代谢异常;(7)线粒体肌病并发糖原异常。文档来自于网络搜索
线粒体脑肌病包括:(1)MELAS综合征;(2)MERRF综合征;(3)KSS综合征; (4)Pearson综合征; (5)Alpers 病;(6)Leigh综合征;(7)Menke病;(8)LHON;(9)NARP;(10)Wolfram综合征。现仅就主要综合征的临床特点概述如下:文档来自于网络搜索
MELAS综合征
即线粒体脑肌病伴乳酸血症和卒中样发作等一组临床症状,多为母系遗传。10岁前发育正常。10～40岁发病,首发症状为运动不耐受、卒中样发作、偏轻瘫、失语、皮层盲或聋。并有肢体无力、抽搐或阵发性头痛、智能低下、痴呆及乳酸血症,肌活检见RRF、异常线粒体和晶格样包涵体。CT可见30%～70%苍白球钙化,MRI皮层有层状异常信号的特征所见。基因检测可见3243或3271核苷酸点突变。MELAS患者卒中样发作急性期主要累及颞顶或颞枕叶,病灶可累及皮质和深部的白质。与缺血性脑梗死不同,MELAS梗死灶与脑动脉灌注供血区分布不一致,主要集中在代谢旺盛的微血管区域,周围水肿不明显,伴有星型胶质细胞增生。MELAS 患者累及神经系统的其他常见症状包括神经性耳聋、偏头痛、认知功能受损、周围神经病、抑郁及一些精神症状等。隐性起病的神经性耳聋常是MELAS的早期表现,常有家系遗传,在未发病的患者亲属中也可发生。随访研究发现超过半数的MELAS患者有不同程度的听力下降和母系遗传的糖尿病和/或耳聋(MIDD)。其次,发病前出现不规则的偏头痛也是MELAS患者早期的常见症状,头痛常发生在疾病的间歇期,推测可能是线粒体能量代谢受损,一方面增加了神经元的兴奋性,另一方面降低了诱发头痛的阈值所致。再次,MELAS患者发病时可有不同程度的认知障碍,包括语言、记忆、定向力障碍等。最常见是前额叶的执行功能受损, MRI上表现为脑干后部、扣带回的缺血样改变,可能与脑皮质神经元变性有关。另外，少部分患者可出现周围神经病，表现轻微感觉异常、袜套样麻木感等，以隐匿性、渐进性起病为主，常累及远端肢体。文档来自于网络搜索
MELAS累及全身其他系统的临床表现有：(1)骨骼肌：肌肉病变是包括MELAS在内的线粒体肌病的常见症状，主要是发作性肌无力伴肌萎缩。3243位点突变的MELAS患者70%左右有反复发作的运动后骨骼肌疲劳症状，在基因突变的患者亲属中，也有20%的人出现运动不耐受症状。另有研究发现，mtDNA的突变比例与最大氧耗量和工作负荷负相关，当突变比例大于50%，肌肉活检往往出现RRF，即线粒体脑肌病的典型病理学改变。(2)心脏系统：心肌组织能量需求较大，因此心肌病常常是MELAS型线粒体脑肌病的临床表现。18%的MELAS患者伴有不同程度的心肌病和充血性心衰，以扩张型和肥厚性心肌病为多。MELAS患者心脏传导异常也很常见，10%的MELAS患者心电图异常，7%的有传导阻滞。尤其是MELAS 儿童患者常以心肌病作为首发症状，而缺乏典型的神经系统脑病表现，容易造成误诊。(3)内分泌系统异常：MELAS患者最常见的内分泌紊乱表现为糖尿病，有研究表明3243A>G位点突变引起的糖尿病大约占胰岛素依赖的2型糖尿病的2%，因此，临床上有母系遗传糖尿病、神经性耳聋的病史，要考虑是否为线粒体疾
病。MELAS基因突变引起的糖尿病在临床上平均发病年龄为38岁，未发病的患者亲属随着年龄的增长，会出现不同程度的糖耐量异常。线粒体疾病引起糖尿病的原因可能是肌肉组织糖代谢紊乱以及肝脏糖异生障碍导致乳酸酸中毒所致。一方面，线粒体功能失调导致异常增高的乳酸进入肝脏，刺激糖异生；另一方面，由于能量依赖的钠钾泵功能下降，ATP产生减少，胰岛B细胞分泌胰岛素减少。MELAS患者内分泌系统异常的另一表现为身材矮小，主要由慢性、全身性能量缺乏造成，还可能与基因突变引起生长激素减少有关。(4)肾脏系统：MELAS患者肾脏系统的改变远没有心脏系统和内分泌系统常见，因此很容易漏诊。最常见肾脏损害位于近端肾小管，如Ton- iDebre-Fanconi征，由于ATP依赖的钠钾泵功能障碍，细胞内外电位差减小导致近端肾小管重吸收障碍，氨基酸、葡萄糖、蛋白、水等不能被重吸收。除此以外，还有肾性蛋白尿和局灶性、节段性肾小球硬化症(FSGS)、间质性肾小球肾炎等，可能是由于线粒体功能失调导致入球小动脉的肌细胞坏死，发生玻璃样变而使肾小球硬化，引起肾脏血流动力学改变。(5)胃肠道系统：MELAS可有不同程度的胃肠道症状，常见表现如便秘和胃痛，偶见反复发作的恶心呕吐，胃肠麻痹，胰腺炎以及由腹泻、便秘引起的渐进性假性肠梗阻等。(6)皮肤病学表现：MELAS患者伴发的皮肤病改变较少，偶见白癜风和色素沉着。文档来自于网络搜索
MERRF综合征
即肌阵挛癫痫发作、小脑共济失调、乳酸血症和RRF，少数有智能低下、痴呆，亦有神经聋、矮小、弓形足等畸形。脑电图显示为棘慢波综合，肌活检见RRF、异常线粒体和包涵体。CT和MRI可见小脑萎缩和大脑白质病变。基因检测可见8 344或8 356核苷酸点突变。文档来自于网络搜索
KSS综合征
视网膜色素变性、心脏传导阻滞和眼外肌麻痹。多在20岁前发病，其他症状可有头痛发作、肢体无力、矮小、智能低下，少数有内分泌功能低下、甲状旁腺功能低、苍白球钙化、MRI皮层和白质异常信号。肌活检少数病人可见RRF和异常线粒体，CT和MRI有的可见基底节钙化和白质病变。基因检测特点为mtDNA 缺失或大量重排。文档来自于网络搜索
CPEO综合征
各年龄均可发病，以儿童或成年早期发病为多。除眼外肌麻痹逐渐加重，少数可伴有肢体无力、消瘦或萎缩。肌活检RRF、异常线粒体和包涵体。基因检测变异大，可见mt DNA缺失或大量重排。文档来自于网络搜索
Leigh病
即主要为复合体Ⅳ细胞色素氧化酶缺乏所致的亚急性坏死性脑脊髓病，多有母系遗传史，2个月至3
岁发病，少数亦有少年发病。较常见的临床表现为喂养困难、共济失调、肌张力低及锥体束征。若脑干受累，可致眼肌麻痹、视力、听力减低。少数可有精神运动性癫痫发作，病理显示双侧对称性基底节和脑干灰质核团损害。影像学MRI有特征所见。肌活检RRF和线粒体包涵体均少见。可见细胞色素C氧化酶缺乏。文档来自于网络搜索
Alpers病
家族性原发性进行性大脑灰质萎缩症。多在出生后几个月发病，少数亦有8岁以后发病，多有家族史。首发症状为癫痫发作，视力、听力减退及皮层盲和皮层聋，可见轻偏瘫、失语、智力低下——痴呆。病理
特点：皮层灰质神经细胞变性脱失，小血管和星形细胞增生，呈层性坏变，MRI可见特征性层状异常信号。肌活检少数可见RRF和异常线粒体。文档来自于网络搜索
Menke病
多在出生后几个月发病，3岁死亡，亦有报道儿童晚期发病，临床表现：卷发、癫痫发作、共济失调、锥体外系或锥体束征、智能低下、发育迟缓。病理特点：脑萎缩神经细胞脱失伴白质病变，小脑Purkinje 细胞特征性改变为树突粗大、变长、分叉多。血铜含量减低，肠粘膜铜量升高。肌活检偶可见RRF和异常线粒体。文档来自于网络搜索
Leber遗传性视神经病(LHON)
突发性双侧视力减低和丧失。其发病高峰年龄为20～24岁，最小5岁发病。多数双侧视力丧失。少数先一眼发病，数周或数月后另眼亦发病。多为球后视神经损害而致失明、黄斑区水肿和视网膜小血管病。男性多见，至少有85%以上为青年男性，具有X-连锁遗传特点。本病多以视神经损伤为主，较少伴有其他神经系统症状和体征，只少数报道伴有共济失调、腱反射亢进、病理征和遗传性周围神经病(CMT)。CT、MRI影像学检查和肌活检多无特征性所见。Wallace于1988年经基因检测发现mt DNA核苷酸(mt)11178点突变，相继已有11个点突变被发现，并已证明与复合体Ⅰ、Ⅲ或Ⅳ相关。文档来自于网络搜索
视网膜色素变性共济失调性周围神经病(NARP)
Holt于1990年报道3代4个家族病例，其临床特点为视网膜色素变性、共济失调、发育迟滞痴呆、抽搐、近端四肢无力伴感觉性周围神经病等不同症状的组合。多在3岁前后发病，有报道其为母系遗传与Leigh 病并发，具有CT、MRI特征性改变，肌活检未证实RRF。文档来自于网络搜索
其他
(1)Wolfram综合征：为糖尿病伴有神经性聋，基因检测mt DNA点突变与MELAS相同，为nt3243；
(2)线粒体周围神经病并胃肠型脑病(MNGIE)：基因检测mt DNA缺失。临床特点为儿童期发病，眼外肌麻痹，感觉运动性神经病，常有假性肠梗阻胃肠道症状。文档来自于网络搜索
病理改变特点
1. 肌肉活检病理所见具有特征性的形态学改变，常规恒冷冰冻切片,MGT染色可见RRF。早在1960
年由Engel首先应用MGT染色发现肌膜下和肌纤维之间呈不规则红染颗粒状改变。最近分子生物学研究表明RRF是mt DNA大量重排或线粒体tRNA基因点突变的相应产物。mt DNA大量重排和mt DNA点突变均影响到线粒体蛋白合成。后天因素所致mt基因损伤,如药物、毒物(AZT、MPTP、3NPA)均可导致RRF 出现。RRF是影响线粒体内蛋白质合成的mtDNA受损伤的形态表现,但是并非所有线粒体疾病均为RRF阳性,nDNA缺陷者RRF可以是阴性的,即使在同一病例中RRF的分布也是不均匀的,有的肌束多,有的肌束甚少;年龄亦有变异,老年病人较年轻病人RRF明显,而且数量多。除MGT染色较好地显示RRF外,HE切片可见散在单个深染颗粒,粗的异常纤维,其他组化染色,如琥珀酸脱氢酶(SDH)、还原型辅酶Ⅰ、四氮唑还原酶(NADH-Tr)均可见阳性RRF。有时COX反应减低。PAS(+)、油红O(+)等见于线粒体肌病合并糖原沉积病或脂质沉积病等。电镜观察可见,在肌膜下线粒体异常增多，并可见晶格状结构形态异常的线粒体包涵体,
更具诊断意义。文档来自于网络搜索
2. 脑部病理改变:线粒体疾病的特点是综合征多、临床表现变异性大,这些综合征与脑损害相关性明显。有关脑病理的研究较肌活检研究少,仅就脑病理所见归纳为如下4型:文档来自于网络搜索
(1) 脑组织广泛受累,可伴有小头畸形和脑室扩大,常见于尿素循环异常和伴有先天性乳酸中毒和脂肪
酸代谢的某些酶缺陷等。病理所见先天性胼胝体发育不良,橄榄核异位和基底节囊性损害。特别多见于有丙酮酸脱氢酶E-A亚基缺陷的婴儿;文档来自于网络搜索
(2) 以大脑皮层灰质损害为主,多累及半球后部颞顶枕叶,以MELAS为多见,其病理特点为皮层多灶性损害。可见神经细胞减少脱失,星形细胞增生和微小血管增多。同时累及皮层下白质可见神经纤维稀疏,轴索髓鞘坏变,有的神经细胞病变以Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ层为重,呈层性坏变,为Alpers病病理所见特点,在MELAS 亦较常见。此种病变改变具有血管性特点,又非按解剖血管血供分布,说明代谢性酶缺失造成此种双重损害的病理基础;文档来自于网络搜索
(3) 脑深部灰质核团对称性损害为主,见于Leigh病,病理可见基底节、丘脑、脑干和小脑顶核神经细胞减少脱失,星形细胞增生和微小血管增多,相应区可见神经纤维减少稀疏。此种苍白球、壳核、尾核对称性病理损害构成MRI特征性表现;文档来自于网络搜索
(4) 海绵状脑病病理改变伴以神经纤维网区的神经纤维减少、稀疏,是脑能量代谢缺陷的组织病理反应。此种病理改变见于中央深部白质(半卵圆中心),多见于KSS病例。有时Menke病亦可见到白质病变。此外,脑内钙质沉积于底节、苍白球,以MELAS和KSS常见。文档来自于网络搜索
辅助检查
电生理检查
肌电图为常用首选检查之一,临床有肌无力、肌萎缩等肌病表现时肌电图检查尤其重要。多数为肌源性改变,少数病例也可见神经源改变或两者兼有,偶见线粒体脑病病人肌电图正常。一些以脑病为主要表现的病人,肌电图亦可见到神经源或肌源性改变。此为肌电图在线粒体疾病的特征性所见。各种诱发电位检查,对各种脑病综合征的病变部位也具有辅助诊断作用。脑电图在伴有抽搐、癫痫样发作的线粒体脑病具有重要意义,其中以皮层损害为主的MELAS、MERRF、Alpers病不仅具有弥散全脑性脑电失律,亦可有局灶性改变,特别可见癫痫脑电图特有的棘慢波综合、尖波慢波综合。而Leigh病、KSS和Menke病的脑电图改变则相对较轻,局灶或特征性改变较少。有些病人发病之初,虽有发作性头痛,尚未出现脑损害,脑电图不仅可见弥散性全脑失律,亦可见明显局灶性病变,而线粒体肌病CPEO的脑电图却较少有阳性所见。心电图检查对KSS 具有重要诊断意义。对母系遗传线粒体肌病合并心脏病变(MiMyCa)也具有重要辅助诊断意义。文档来自于网络搜索
血清乳酸检查
线粒体疾病血清乳酸值的升高也是重要诊断筛选指标。安静状态乳酸值若大于1.8～2.0 nm,即为异常。特别是运动后乳酸值升高更有意义。血清乳酸与丙酮酸的比值异常被认为是细胞内氧化还原代谢的指标。此比值小于20为正常,在呼吸链缺陷时升高。通常情况下脑脊液乳酸值低于血清值,病理状态下可升高,仅见于MELAS等脑组织损害明显疾病,其他类型线粒体疾病可见血清乳酸升高而脑脊液乳酸值无明显升高。血清乳酸运动试验方法:安静状态取血后,令病人作运动试验(可上楼梯运动5分钟或两级台阶上下运动5分钟),取血测乳酸,与运动前乳酸值对比,升高4.0 nm以上为异常。幼儿或瘫痪病人运动试验时亦可用葡萄糖刺激
试验。具体方法为实验前取血测乳酸,口服葡萄糖2 g/kg之后90分钟,乳酸升高2倍以上为异常。文档来自于网络搜索
影像学(CT、MRI)检查
影像学(CT、MRI)的某些特征所见对线粒体脑肌病的临床诊断具有重要辅助作用。MELAS可见两侧半球后部即颞、顶、枕叶皮层多发卒中样异常信号, 但其特点不按解剖血管分布,累及皮层和皮层下白质,可见皮层的层状异常信号,Alpers病亦常见到上述征象。Leigh病的CT和MRI特征性所见为对称性双侧基底节、丘脑、脑干等灰质核团损伤的异常信号;而KSS则见散在的既见于灰质又见于白质的异常信号。文档来自于网络搜索
分子生物学进展和基因检测方法
近年随着遗传学和分子生物学的飞速发展，对线粒体脑肌病发病机制的探索取得了显著进展。首先Anderson等于1987年完成了mtDNA的全部序列分析，Holt于1988年发现线粒体肌病的肌肉组织中mtDNA 大片段缺失，同年Wallace报道了第一例LHON病人的mtDNA点突变，Zeviani报道了mtDNA缺失与KSS 的关系。Schon于1988年发现KSS病人mtDNA缺失与13个碱基对的重复序列相连。Zeviani阐明了核基因与线粒体基因组间信号系统缺陷是造成常染色体遗传的CPEO的主要原因。1990年3个线粒体脑病MERRF、MELAS、NARP的mtDNA点突变被确定。1991年又发现了2个MELAS突变位置一样，即发生在tRNA Leu(UUR)基因上的新的点突变3271T-C碱基置换突变。另一个为累及心肌、骨骼肌而不影响中枢神经系统的MiMyCa综合征。1993年Santorelli报道了Leigh病患者的mtDNA新突变点。DeVivo等总结发现34例LHON至少与11mtDNA点突变有关，NARP的点突变与Leigh病相同。1993年DeVivo在分子水平上提出新的基因分类。1992年由Pearson和Ballinger提出线粒体肌病新类型糖尿病合并神经性聋。1994年Kadowaki, Van den Ouweland分别证实此综合征具有与MELAS一样的tRNA Leu(UUR)的3243核苷酸位点的点突变。[1]文档来自于网络搜索
疾病治疗
虽然近几年对本病分子基础的认识突飞猛进，但治疗选择仍然有限，目前主要依靠支持疗法，而不是纠正根本缺陷。几种比较有前景的治疗方法已由小规模的非随机试验证实。文档来自于网络搜索
药物治疗
1. 联合用药目前所用药物大致分为以下 4 方面:
（1）清除氧自由基: 辅酶Q10、艾地苯醌、维生素C、维生素E等;
（2）减少毒性产物: 二氯乙酸、二甲基甘氨酸等;
（3）通过旁路传递电子: 辅酶Q10、艾地苯醌、琥珀酸盐、维生素K 等;
（4）补充代谢辅酶: 肌酸、肉碱、烟酰胺、硫胺素、核黄素等。辅酶Q10 和维生素 C 可以使维生素 E 保持活性状态，辅酶Q10 又可以促进能量代谢; 二氯乙酸和维生素B1 从不同方面作用于丙酮酸脱氢酶复合物，组合运用可以加速氧化代谢，减少乳酸生成; 辅酶Q10 和琥珀酸均能作为电子载体直接为复合酶Ⅱ和Ⅲ传递电子，故复合酶I 缺陷的患者可以联合使用; 抗氧化剂作用于呼吸链的各个环节，可保护各种复合酶不被氧自由基破坏。因此多年前便开始联合用药治疗ME。另外ME 是由于氧化磷酸化呼吸链
的完整性被破坏所致的疾病，因此给予改善能量代谢的各种药物有助于患者症状的缓解。但明确线粒体氧化磷酸化链条中的某个因素缺乏非常困难，因此多种辅酶、维生素等改善能量代谢的药物组成的“鸡尾酒”疗法成了近些年治疗ME 的主要方法。文档来自于网络搜索
2．L-精氨酸作为氧化亚氮( NO) 前体可诱发血管舒张，从而减少MELAS 征患者的卒中样发作。Kubota 的研究表明MELAS 卒中样发作急性期给予L-精氨酸治疗后症状改善，磁共振波谱分析显示顶叶皮质乳酸峰降低、N-乙酰天门冬氨酸( NAA) 峰正常，这些都提示L -精氨酸可改善线粒体能量状态及细胞活力。还有研究表明L-精氨酸可通过影响谷氨酸的吸收和γ-氨基丁酸的释放调节神经元的兴奋性。虽然L-精氨酸的安全性和确切作用尚需长期随机对照试验来证实，但其为临床工作带来了希望。[2]文档来自于网络搜索
运动疗法
运动训练作为ME 有希望的治疗选择，包括阻力和耐力训练。( 1) 阻力训练: 理论基础是基因漂移学说。当mtDNA发生突变时就会导致细胞内同时存在野生型和突变型mtDNA，即异质性。但mtDNA 突变的比例必须超过一个阈值，才能发生病变，对肌肉特定mtDNA 突变患者的两项研究证实了这种学说，这些患者骨骼肌卫星细胞检测不到突变mtDNA，阻力训练可以激活融合于骨骼肌纤维中的静态卫星细胞，增加野生型mtDNA/突变型mtDNA 的比例和纠正一些骨骼肌纤维的生化缺陷。最近报道，8 名mtDNA 缺失患者进行12w 的阻力训练后，虽然突变DNA 水平没有明显下降，但肌力、氧化能力和卫星细胞的比例都增加了。( 2) 耐力训练:规律的有氧耐力运动可以提高组织毛细血管的密度、增加血管的通透性及线粒体呼吸链的酶活性。以肌病为主要表现的ME 患者，有氧耐力运动可以提高肌力。文档来自于网络搜索
饮食疗法
对不同缺陷的ME 患者应用不同的饮食疗法: ( 1) 丙酮酸脱氢酶缺失患者，给予生酮饮食( 碳水化合物降低，脂肪含量升高) ，可使患者线粒体生物合成增加和异质性向野生型mtDNA 转变增加; ( 2) 肉毒碱缺陷患者，应限制脂肪摄入;( 3) 丙酮酸羧化酶缺失患者，推荐高蛋白、高碳水化合物、低脂肪饮食。以上均能使患者临床症状获得不同程度的改善。文档来自于网络搜索
基因治疗
基因治疗策略包括降低突变型mtDNA/野生型mtDNA的比例、使用错位表达及异质表达、输入其他同源性基因以及利用限制性内切酶修复突变型mtDNA 等。如用人胞质体( 含正常线粒体无细胞核的细胞) 对缺陷细胞( 含缺陷mtRNA，呼吸链功能减退的细胞) 进行基因补救治疗，能成功地使缺陷细胞呼吸链功能恢复正常; 另外核酸肽对线粒体基因缺陷也有一定治疗作用，把特异性地核酸肽输入到缺陷细胞中使核酸肽特异性的抑制突变mtDNA 的复制，而使正常mtDNA 得到复制。近些年发现了新的基因突变致病，其可能对潜在的治疗策略有所帮助。文档来自于网络搜索
细胞移植
成肌细胞移植是近年来兴起的一种治疗方法。细胞生物学研究表明成肌细胞相互融合成肌小管而发育成成熟的肌纤维。如将患者肌细胞与正常肌细胞在体外融合，然后输入到患者体内，一般选用多点肌肉注射的方式，患者体内就可能有更多的野生mtDNA。或许将来能应用于临床治疗。文档来自于网络搜索
遗传治疗
核转移是将携有突变mtDNA 的卵母细胞的核DNA 转移到含正常mtDNA 的去核卵母细胞中，体外受精后植入子宫内。由于存在伦理和安全性等方面的问题，这种方法还有待于进一步的研究证实。文档来自于网络搜索
激活过氧化物酶体增殖物
激活受体γ(PPAR) / 过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1α(PGC-1α)信号通路调控
PPAR/PGC-1α信号通路是一种潜在的治疗选择。PPARs 是调节代谢途径基因表达程序的核受体超家族成员之一，其通过PGC-1α调节线粒体生物合成，PPAR -γ活化后可提高细胞维持线粒体潜力的能力，因此活化PPAR/PGC-1α通路可通过增加线粒体生物合成发挥治疗作用。另外贝特类药物可诱导PGC-1α在心脏和骨骼肌中表达。文档来自于网络搜索
去除有毒的代谢产物
线粒体神经胃肠脑肌病( MNGIE) 是由于胸腺嘧啶核苷磷酸化酶( TP) 基因突变致该酶活性基本消失，出现所催化的底物脱氧胸苷及脱氧尿苷显著增加，使线粒体核苷库不平衡，高浓度的脱氧胸苷及脱氧尿苷可使MNGIE 患者mtDNA复制紊乱而出现丢失、多片段缺失和点突变。最近有一项以TP 缺陷小鼠( 小鼠的大脑发展成mtDNA 部分缺失、脑病和呼吸链复合物的缺陷) 为对象的研究报道，这些小鼠经过血液透析降低循环中的脱氧胸腺嘧啶核苷量以及减少肾脏重吸收脱氧胸腺嘧啶核苷有一定的疗效，但处理后不久其代谢产物又重新积累，不能达到持久的疗效。[3]文档来自于网络搜索
疾病护理
心理护理
该病病程长，对家庭和患者本人带来极大的痛苦。患者反应迟钝、淡漠、智力下降而导致性格孤僻、社交障碍。医护人员应多与患者沟通，并向患者解释可能出现的临床表现，解除患者的思想顾虑，帮助其树立战胜疾病的信心。同时向家属解释患者的性格特点，以取得理解，并保持对患者良好的心理支持。文档来自于网络搜索
癫痫的护理
为患者提供安静、安全的环境。床边不放置锐利物品，备有氧气、吸引器、缠有纱布的压舌板，两侧使用床栏，以免坠床。按医嘱使用抗癫痫药物，同时做好家属的健康教育，指导家属发生癫痫发作的应急处理。做好相关药物指导，不要自己停药，要按医嘱服药，定期复查肝肾功能。癫痫发作用安定静脉推注时一定要缓慢推注，以防发生中枢性呼吸抑制。文档来自于网络搜索
功能障碍护理
患者表现为肢体活动无耐力，言语、认知功能障碍。语言功能和认知功能障碍大大降低了患者的日常生活能力，生活质量也随之降低。因此，从疾病早期就给予这方面的护理是很关键而且必要的。注意加强
患者语言功能锻炼，并指导家属保持耐心。同时注意患者安全，线粒体脑肌病由于ATP 合成不足，导致患者活动无耐力，外出或如厕需有人陪伴，严防摔伤、跌倒、坠床。文档来自于网络搜索迄今为止ME 的治疗选择仍然是有限的，辅酶Q10 的补充与运动训练是目前比较有希望的治疗方法; 调查结果表明，调整不同缺陷的ME 患者的饮食均可获得不同程度的改善;同时近年来提出的改良“鸡尾酒”疗法，虽然其确切疗效需扩大样本进一步研究，但它给ME 患者带来了新的希望。利用活化
PPAR/PGC-1α途径增加线粒体的生物合成可能成为一个不错的选择，甚至可能成为最有希望的疗法; 基因治疗及细胞移植越来越受关注; 多种阻止母系遗传的方法也或许是将来的一个发展方向。而目前最大挑战是将这些积极的结果和其他新的战略转变成安全有效的疗法，让广大患者获益。文档来自于网络搜索
诊疗计划 1.脑病三维持：维持血气、血糖、组织器官灌流及心率，维持能量供给； 2.脑病早期限液量，保静，保暖； 3.维持水电解质平衡，保持内环境稳定； 4.给予CTP10mg/天，疗程7-10天改善脑细胞代谢； 5.对症治疗：特福猛50-100mg/kg，实予100mg，q12h静点抗感染； 能量合剂改善细胞代谢； 给予光疗，监测血胆红素水平； 6.给予新生儿抚触早期干预 请上级医师指导诊疗 .维生素K1预防出血. .合理喂养:洗胃过程顺利后予早产奶开奶喂养,及时补液补充生理需要量,保证每日热卡摄 入. 2.新生儿暖台保暖保静,监测体温,血压,体重,呼吸,血糖,每日出入量,注意有无呼吸暂停等情 况,及时对症支持治疗.新生儿抚触促进患儿生长发育. 3.能量合剂静点调节细胞代谢 4.目前患儿血CRP略高,但是患儿为双胎,反应尚可,无明显感染中毒表现,不除外生产刺激 暂时性升高的可能,进一步寻找感染病灶,予头孢二代头孢孟多50-100mg/kg实予每次100mg, 每12小时一次静点防治感染. 5.积极完善相关检查:如CRP,血常规,超声心动,头颅CT,头颅B超等协诊重要脏器情况. 6.向家长交代病情:目前患儿为早产儿(适于胎龄儿),双胎A,早产儿有可能出现呼吸暂停,胃 食管反流等情况,随时可危及生命,交叉感染不能完全避免,费用较贵,住院时间较长,家长表示 理解并支持治疗. 新生儿吸入性肺炎 主诉：呼吸促8小时。 现病史：患儿于入院前7小时（即生后1小时）出现呼吸促，偶吐沫，无青紫，呻吟样呼吸困难等表现，外院曾给吸氧治疗，无明显好转。即转来我院。于门诊查血常规白细胞2.0×109/L,中性61%,淋巴43%,血红蛋白123g/L.网织红0.67%,血型“O”＂“”，胸片：两肺纹理增多，模糊，可见小斑片状阴影，右肺可见水平叶间裂。以收入院。 患儿自发病以来，精神反应稍弱，无哭声尖直及抽搐，未开奶，生后2小时排尿，排胎便，量正常。 诊断 新生儿吸入性肺炎（羊水吸入性）任何原因导致胎儿宫内或产时缺氧，由于低氧血症刺激胎儿呼吸中枢，出现喘息样呼吸，羊水被吸入呼吸道，很快被毛细血管吸收，羊水中的皮脂和脱落的角化上皮细胞在肺泡内可引起化学性和机械性的刺激而发生弥漫性肺炎。该患儿母亲试产失败后行剖宫产，患儿有可疑缺氧史，且生后不久出现呼吸系统症状，入院后查体呼吸促，双肺可闻及中小水泡音，结合胸片两肺内带可见小斑片状阴影，新生儿吸入性肺炎诊断成立。结合羊水清亮，考虑为羊水吸入性，待入院后观察呼吸系统表现及监测胸片进一步协助诊断。 新生儿肺炎（宫内或产时感染性） 该患儿有呼吸系统表现，血常规示白细胞偏高，且以中性粒细胞增高为主，其母有胎膜早破史，应注意新生儿肺炎（宫内或产时感染性），但患儿一般情况好，无感染中毒表现及宫内感染的其他器官受累表现（如小头畸形，黄疸，肝脾肿大等）故目前暂不考虑，待入院后观察病情，查血CRP, TORCH等协助除外。
意识障碍的诊断与鉴别诊断 意识是大脑功能活动的综合表现，不仅反映觉醒状态，还可反映机体的思维、情感、记忆、定向力以及行为等多项神经、精神功能。意识障碍是指人对周围环境及自身状态的识别和感知环境能力出现障碍。临床工作中意识障碍比较常见，多涉及各个学科及机体的各个系统。由于起病急、病情严重、病死率高，已受到医务人员的高度重视。意识障碍的病因很多，短时间内迅速明确意识障碍的诊断及其产生的病因，对于开始有效的治疗与改善预后十分重要。 1意识障碍的分类 （1）急性意识障碍是由急性全身性疾病所致；（2）间歇性发作性意识障碍是一种短暂而频繁发作的意识障碍，常见的原因是晕厥、癫癎与惊厥；（3）慢性意识障碍是由于广泛的脑血管疾病、感染、CO中毒、外伤、缺氧等所致的意识障碍。 2意识障碍的发病机制 （1）幕上局灶性病变：导致意识障碍的主要原因是大脑皮质、皮质边缘网状激活系、丘脑非特异性投射系、间脑中央部、中脑的上行网状激活系等结构的病变；（2）幕下局灶性病变：当病变累及脑桥-中脑之间的上行网状激活系就可导致不能觉醒而出现意识障碍、延髓受压、水肿或出血时，可出现中枢性呼吸、循环障碍而继发脑缺氧、缺血而出现意识障碍，病变进一步加重时可波及脑桥、中脑的上行网状激活系；（3）代谢-中毒性病变：脑的必需物质供应不足、内源性代谢紊乱或外源性有毒物质抑制或破坏大脑皮质和脑干上行网状激活系，引起上行网状激活系与抑制系统平衡失调而致意识障碍；（4）弥漫性病变：通过上述多种发病机制引起意识障碍。 3意识障碍的定位诊断 根据患儿的意识障碍情况、呼吸类型、瞳孔大小、对光反射、睫-脊髓反射、眼球活动（如眼脑反射）、眼前庭反射、压迫眶上切迹引起肢体运动状态以及其他相关试验以确定意识障碍的部位（大脑半球、间脑、中脑-上桥脑阶段、下桥脑-上延脑阶段、延脑阶段），以便观察病情变化、开始有效的治疗、更准确的判断预后（见表1）。 4昏迷严重程度的判定 昏迷是最严重的意识障碍，是指意识持续中断或完全丧失，是临床上常见的危急症状之一。为了对昏迷程度进行准确评价，一般临床上常用改良的Glasgow昏迷评分量表（1995年5月于太原，见表2）、修改的婴儿意识水平评分法或美国耶鲁大学儿科制定的昏迷分期量表等。准确的昏迷程度判定有助于昏迷的治疗及分析预后。 5意识障碍的症状诊断 对于意识障碍的患儿，医生主要应当明确的问题是患儿是否存在意识障碍，其程度如何，病因是什么。意识障碍的主要诊断依据如下：
肺性脑病诊断与治疗 肺性脑病（简称肺脑），是慢性肺心病最常见最严重的并发症之一，由于呼吸功能衰竭导致缺氧、二氧化碳潴留而引起的精神障碍，神经症候的一种综合征。其死亡率高，晚期死亡率高达60%，在肺心病患者死亡原因中占首位。 一. 肺性脑病常见诱因： 1急性上、下呼吸道感染。 2 ?使用过量镇静剂。 3.肺心病使用高浓度吸氧。 4?自发性气胸。 二. 诊断： 根据第三次全国肺心病专业会议修订的肺脑诊断标准： 1. 慢性肺、胸膜疾患，有呼吸功能衰竭，出现缺氧，二氧化碳潴留的临床表现。 2. 具有意识障碍，神经精神症状或体征，临床上根据病情的轻重将肺性脑病分成三型 （见慢性肺原性心脏病诊疗常规）。 3. 动脉血气分析PaQ<6.0kPa（45mmHg）, PaCQ>9.33kPa （70mmHg）并除外其 它原因引起的神经精神症状。 三. 鉴别诊断： 1. 脑动脉硬化症：两者均多见于老年人，脑动脉硬化症常有高血压，糖尿病史， 较长时间动作反应迟钝，脑CT常有脑萎缩表现。肺性脑病患者是在原有疾病基础上出现缺氧，二氧化碳潴留后才产生神经精神症状。 2. 感染中毒性脑病：神经系统的表现与感染中毒表现相平行，常伴有脑膜刺激征， 颅压高，感染控制后，神经症状随之好转。 3. 电解质紊乱：常伴有低钠、低钾、低镁、低氯血症，当电解质紊乱得以纠正后神经 症状消失。 四. 治疗： （一）呼吸衰竭的处理： 1. 合理氧疗：应立即给予持续低流量吸氧1-3升/分，氧浓度25-33%。吸氧方式可使 用单鼻导管，双鼻导管，氧气面罩等。 2. 积极控制呼吸道感染：肺性脑病的发生常在多年慢性肺心病的基础上，此类病 人几乎均使用过多种抗生素，对抗生素耐药情况多见，故应首选青霉素800万 U+氧哌嗪青霉素12.0g，每日一次静点，对青霉素过敏患者可首选红霉素1.25g+ 氯霉素1.0g，每日一次静点，并尽快做痰培养，寻找对病原菌敏感的抗生素。如痰培养为金黄色葡萄球菌，应首选万古霉素0.8-1.6g,每日一次静点，并监 测肾功能。如痰培养以G-杆菌为主，应选用喹诺酮类药物或头抱三代抗生素。 3. 保持呼吸道通畅： （1）支气管扩张剂： A .氨茶碱0.5g放在5%葡萄糖液250-500ml中静点并口服氨茶碱控释片（舒 弗美）0.2g,每日二次。使血中茶碱浓度达到最有效浓度。但要注意氨茶碱胃肠 道反应的副作用。 B. B 2激动剂：可使用博利康尼2.5mg,每日三次；全特宁4-8mg,每日二 次；美喘清50卩g,每日二次。
诊断与鉴别诊断 一、脑梗死： 诊断 本病的诊断要点为：①中老年患者；多有脑血管病的相关危险因素病史；②发病前可有TIA；③安静休息时发病较多，常在睡醒后出现症状；④迅速出现局灶性神经功能缺失症状并持续24小时以上，症状可在数小时或数日内逐渐加重；⑤多数患者意识清楚，但偏瘫、失语等神经系统局灶体征明显；⑥头颅CT早期正常，24~48消失后出现低密度灶。 鉴别诊断 1. 脑出血发病更急，数分钟或数小时内出现神经系统局灶定位症状和体征，常有头痛、呕吐等颅内压增高症状及不同程度的意识障碍，血压增高明显。但大面积脑梗死和脑出血，轻型脑出血与一般脑血栓形成症状相似。可行头颅CT以鉴别。 2. 脑栓塞起病急骤，数秒钟或数分钟内症状达到高峰，常有心脏病史，特别是心房纤颤、细菌性心内膜炎、心肌梗死或其他栓子来源时应考虑脑栓塞。 3. 颅内占位某些硬膜下血肿、颅内肿瘤、脑脓肿等发病也较快，出现偏瘫等症状及体征，需与本病鉴别。可行头颅CT或MRI鉴别。 二、蛛网膜下腔出血 诊断
突然发生的剧烈头痛、恶心、呕吐和脑膜刺激征阳性的患者，无局灶性神经缺损体征，伴或不伴意识障碍，应高度怀疑本病，结合CT证实脑池与蛛网膜下腔内有高密度征象可诊断为蛛网膜下腔出血。如果CT检查未发现异常或没有条件进行CT检查时，可根据临床表现结合腰穿CSF呈均匀一致血性、压力增高等特点作出蛛网膜下腔出血的诊断。 鉴别诊断 1、脑出血深昏迷时与SAH不易鉴别，脑出血多于高血压，伴有偏瘫、失语等局灶性神经功能缺失症状和体征。原发性脑室出血与重症SAH临床难以鉴别，小脑出血、尾状核头出血等因无明显肢体瘫痪易于SAH混淆，仔细的神经功能检查、头颅CT和DSA检查可资鉴别。 2、颅内感染各种类型的脑膜炎如结核性、真菌性、细菌性和病毒性脑膜炎等，虽有头痛、呕吐和脑膜刺激征，但常先有发热，发病不如SAH急骤，CSF形状提示感染而非出血，头CT无蛛网膜下腔出血表现等特点可以鉴别。 3、瘤卒中或颅内转移瘤约1.5%脑肿瘤可发生瘤卒中，形成瘤内或瘤旁血肿合并SAH，癌瘤颅内转移、脑膜癌病或CNS白血病有时可谓血性CSF，但根据详细的病史、CSF检出瘤/癌细胞及头部CT 可以鉴别。 4、其他有些老年人SAH起病以精神症状为主，起病较缓慢，头痛、颈强直等脑膜刺激征不明显，或表现意识障碍和脑实质损害症状较重，容易漏诊或误诊，应注意询问病史及体格检查，并行头颅CT或CSF检查以明确诊断。