中国组织工程研究 第20卷 第15期 2016–04–08出版
Chinese Journal of Tissue Engineering Research April 8, 2016 Vol.20, No.15
ISSN 2095-4344 CN 21-1581/R CODEN: ZLKHAH
2255 ·综述·
www.
CRTER .org
苏钰涵，女，1986年生，内蒙古自治区人，汉族，医师，内蒙古医科大学在读硕士。
通讯作者：翁立新，硕士，教授，研究生导师，内蒙古医科大学病理教研室，内蒙古自治区呼和浩特市 010059；内蒙古医科大学附属医院病理科，内蒙古自治区呼和浩特市 010050
中图分类号:R318 文献标识码:A 文章编号:2095-4344 (2016)15-02255-10 稿件接受：2016-02-09 https://www.doczj.com/doc/be11425131.html,
成纤维细胞生长因子的信号通路
苏钰涵1
，杜 华2
，牛广明3
，王 静4
，翁立新1，2(1
内蒙古医科大学病理教研室，内蒙古自治区呼和浩特市 010059；内蒙古医
科大学附属医院，2病理科，3影像科，内蒙古自治区呼和浩特市 010050；4
内蒙古包头市第四医院ICU ，内蒙古自治区包头市 014030)
引用本文：苏钰涵，杜华，牛广明，王静，翁立新. 成纤维细胞生长因子的信号通路[J].中国组织工程研究，2016，20(15):2255-2264. DOI: 10.3969/j.issn.2095-4344.2016.15.018 ORCID: 0000-0002-2684-4178(翁立新)
文章快速阅读：
文题释义：
成纤维细胞生长因子：成纤维细胞生长因子可以由内皮细胞、平滑肌细胞和巨噬细胞分泌。它的作用是促进内皮细胞的游走和平滑肌细胞的增殖，不能使平滑肌细胞游走。能够促进新血管形成，修复损害的内皮细胞。成纤维细胞生长因子被认为是病灶形成促进因子，但从修复角度看它也有有利的一面。 成纤维细胞生长因子亚科：分泌的信号成纤维细胞生长因子基于生化功能、序列相似性和进化关系可以分为一些亚科：旁分泌的成纤维细胞生长因子的5亚科，内分泌的成纤维细胞生长因子的一个亚科，和细胞内成纤维细胞生长因子的一个亚科。
摘要
背景：在最早的胚胎发育阶段和器官形成期间，成纤维细胞生长因子家族成员的功能是维持祖细胞并介导祖细胞的生长、分化、存活和形态。成纤维细胞生长因子常在成熟的组织通过重新激活信号通路介导代谢功能、组织修复和再生。
目的：总结并讨论成纤维细胞生长因子信号通路对组织和器官的作用。
方法：由第一作者用计算机检索中国期刊全文数据库(CNKI ：2010至2016年)和Medline 数据库(2000至2016年)，检索词分别为“成纤维细胞生长因子，信号通路”和“Fibroblast growth factor ，signaling pathway ”语言分别设定为中文和英文。全面阐述成纤维细胞生长因子的信号通路的研究进展。
结果与结论：①共纳入47篇文献；②哺乳动物成纤维细胞生长因子家族的信号是由18个分泌蛋白组成，这18个分泌蛋白与4个信号酪氨酸激酶成纤维细胞生长因子受体相互作用；③成纤维细胞生长因子配体与受体的相互作用是由蛋白质或辅助因子蛋白多糖和胞外结合蛋白来调节的；④活化的成纤维细胞生长因子受体使特定的酪氨酸残基磷酸化，调节与细胞质接头蛋白、RAS-MAPK 、PI3K-AKT 、磷脂酶C γ和STAT 细胞内信号通路的相互作用，4个结构相关的细胞内非信号的成纤维细胞生长因子相互作用来调节电压门控钠离子通道；⑤结果说明，成纤维细胞生长因子存在所有的组织和器官中，成纤维细胞生长因子信号通路异常与发育缺陷、损害对损伤的反应、导致代谢紊乱和癌症发病相关联。 关键词：
组织构建；组织工程；成纤维细胞生长因子；成纤维细胞生长因子受体；信号通路；Klotho 细胞；硫酸乙酰肝素蛋白多糖；成纤维细胞生长因子结合蛋白1；细胞外调节蛋白激酶；微小RNA ；肺动脉高压；原发性乳腺肿瘤；内蒙古自治区自然科学基金
主题词：
组织工程；成纤维细胞生长因子；肿瘤
基金资助：
内蒙古自治区自然科学基金(NJZY12151)
P .O. Box 10002, Shenyang 110180 https://www.doczj.com/doc/be11425131.html,
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Su Yu-han, Studying for master’s degree, Physician, Department of Pathology, Inner Mongolia Medical University, Hohhot 010059, Inner Mongolia Autonomous Region, China
Corresponding author: Weng Li-xin, Master, Professor, Master’s supervisor, Department of Pathology, Inner Mongolia Medical University, Hohhot 010059, Inner Mongolia Autonomous Region, China; Department of Pathology, Affiliated Hospital of Inner Mongolia Medical University, Hohhot 010050, Inner Mongolia Autonomous Region, China
The fibroblast growth factor signaling pathway
Su Yu-han 1, Du Hua 2, Niu Guang-ming 3, Wang Jing 4, Weng Li-xin 1, 2 (1Department of Pathology, Inner Mongolia Medical University, Hohhot 010059, Inner Mongolia Autonomous Region, China; 2Department of Pathology, 3Department of Radiology, Affiliated Hospital of Inner Mongolia Medical University, Hohhot 010050, Inner Mongolia Autonomous Region, China; 4Intensive Care Unit, Baotou Fourth Hospital, Baotou 014030, Inner Mongolia Autonomous Region, China)
Abstract
BACKGROUND: In the earliest stages of embryonic development and organ formation, fibroblast growth factor family members function as mediating the growth, differentiation, survival, and morphology of progenitor cells. Fibroblast growth factor mediates metabolic function, tissue repair and regeneration in mature tissues by reactivation of signal pathways.
OBJECTIVE: To summarize and explore the role of the fibroblast growth factor signaling pathway in tissues and organs.
METHODS: A computer-based online search was conducted in CNKI and PubMed databases by using the key words of “fibroblast growth factor, signaling pathway” from 2010 to 2016 and 2000 t o 2016, respectively to screen the relevant literatures. The language was limited to both Chinese and English. Research progress in the fibroblast growth factor signaling pathway was summarized.
RESULTS AND CONCLUSION: A total of 47 literatures were included. Mammalian fibroblast growth factor family is composed of 18 secreted signal proteins which interact with 4 tyrosine kinase signal fibroblast growth factor receptors. Interaction of fibroblast growth factor ligand with the receptor is
regulated by a protein or cofactor binding proteoglycans and extracellular proteins. Activation of fibroblast growth factor receptor mediates interaction with cytoplasmic adapter protein, RAS-MAPK, and PI3K-AKT, phospholipase C γ and STAT signaling pathway by phosphorylation on a specific tyrosine residue. Four structurally related intracellular non-signaling fibroblast growth factors regulate the voltage-gated sodium ion channels by their interactions. Fibroblast growth factors exist in almost all tissues and organs, and developmental defects and abnormal activity of this pathway (destruction of organogenesis) is associated with damage response to injury, metabolic disorders and cancer.
Subject headings: Tissue Engineering; Fibroblast Growth Factors; Neoplasms
Funding: the Natural Science Foundation of Inner Mongolia Autonomous Region, China, No. NJZY12151
Cite this article: Su YH, Du H, Niu GM, Wang J, Weng LX. The fibroblast growth factor signaling pathway. Zhongguo Zuzhi Gongcheng Yanjiu. 2016;20(15):2255-2264.
0 引言 Introduction
在最早的胚胎发育阶段和器官形成期间，成纤维细胞生长因子(fibroblast growth factor ，FGF)家族成员的功能是维持祖细胞并介导祖细胞的生长、分化、存活和形态。成纤维细胞生长因子常在成熟的组织通过重新激活信号通路介导代谢功能、组织修复和再生。文章以此总结并讨论成纤维细胞生长因子信号通路中对组织和器官的作用。
1 资料和方法 Data and methods
1.1 资料来源 由第一作者用计算机检索中国期刊全文数据库(CNKI ：2010至2016年)和Medline(2000至2016年)数据库，检索词分别为“成纤维细胞生长因子，信号通路”和“Fibroblast growth factor ，signaling pathway ”语言分别设定为中文和英文。 1.2 纳入和排除出标准
纳入标准：①与成纤维细胞生长因子信号通路机
制相关的文章。②具有原创性的文章。
排除标准：①与本文内容无关的文章。②重复类
研究。
1.3 文献质量评估 共检索到368篇文献，按入选标准筛选，并排除非脊索动物的肌肉发生类研究，成肌因子的非运动性调控类研究和重复性研究，最终共纳入47篇文章。
研究内容由3人独立提取并通过讨论解决分歧。信息记录侧重成纤维细胞生长因子信号通路对组织和器官的作用方面的信息。文献流程图见图1。
2 结果 Results
2.1 通路组分 哺乳动物的成纤维细胞生长因子家族中含有22个基因，并通过成纤维细胞生长因子酪氨酸激酶受体传递信号。分泌的信号成纤维细胞生长因子基于生化功能、序列相似性和进化关系可以分为一些亚科：旁分泌的成纤维细胞生长因子的5亚科，内
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分泌的成纤维细胞生长因子的一个亚科，和细胞内成纤维细胞生长因子的一个亚科[1]。成纤维细胞生长因子15和成纤维细胞生长因子19在脊椎动物中很可能是直系同源基因。该直系同源基因在啮齿类动物被命名为成纤维细胞生长因子15，在其他脊椎动物命名为成纤维细胞生长因子。文章称这些因子为成纤维细胞生长因子15/19。
2.1.1 典型(分泌)的成纤维细胞生长因子
成纤维细胞生长因子1亚科：该成纤维细胞生长因
子1亚科由成纤维细胞生长因子1和成纤维细胞生长因子2组成。这些成纤维细胞生长因子缺少经典的分泌信号肽，但容易从细胞中通过细胞膜直接易位[2]。易位的机理是认为它包含一个复杂的分子伴侣，其中包括突触结合蛋白1和钙结合蛋白S100A13。成纤维细胞生长因子1和成纤维细胞生长因子2在某些细胞的细胞核中也被发现。但成纤维细胞生长因子通过什么运输穿过细胞的机制知之甚少，但被认为是需要结合及活化细胞表面酪氨酸激酶成纤维细胞生长因子受体，酪氨酸激酶成纤维细胞生长因子受体需要将肝素作为辅因子与热休克蛋白90相互作用。有些研究已经表明，细胞外成纤维细胞生长因子1穿过细胞膜，通过胞液移动，并进入细核。成纤维细胞生长因子1的功能主要是调节细胞周期、细胞分化、存活和细胞凋亡成纤维细胞生长因子1是惟一的可激活所有的成纤维细胞生长因子受体剪接变异体的成纤维细胞生长因子。
成纤维细胞生长因子4亚科：成纤维细胞生长因子
4家族由成纤维细胞生长因子4，5，6组成。本亚科的所有成员是都有可裂解的N 端信号肽的分泌蛋白，他们可作为细胞外蛋白质通过结合和激活成纤维细胞生长因子受体来调节生物学效应[3]。这些成纤维细胞生长因子激活成纤维细胞生长因子受体1-3和成纤维细胞生长因子受体4的Ⅲc 部剪接变异体。
成纤维细胞生长因子7亚科：成纤维细胞生长因子
7家族由成纤维细胞生长因子3，7，10，22组成。成纤维细胞生长因子3，7，10，22优先激活成纤维细胞生长因子受体2和成纤维细胞生长因子3和成纤维细胞生长因子10的Ⅲb 期剪接变异体，也激活成纤维细胞生长因子受体1的Ⅲb 期剪接变异体。
成纤维细胞生长因子8亚科：该成纤维细胞生长因
子8亚科由成纤维细胞生长因子8，17，18组成。这个亚科的成员含有1个N 端裂解信号肽。这些成纤维细胞生长因子激活成纤维细胞生长因子受体1-3和成纤维细胞生长因子受体4的Ⅲc 部剪接变异体。
成纤维细胞生长因子9亚科：该成纤维细胞生长因
子9亚家族包括成纤维细胞生长因子9，16，20。这亚科没有典型的N 端信号肽，但含内部疏水序列，内部疏水序列的功能是作为一个非切割的信号，用于将信号传输到内质网。这亚科具有独特的活化性能，活化除了成纤维细胞生长因子受体4和成纤维细胞生长因子受体1，2，3的Ⅲc 部剪接变体还活化成纤维细胞生长因子受体3的Ⅲb 族剪接变体。
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成纤维细胞生长因子15/19亚科(内分泌的成纤维细胞生长因子)：该亚科包括成纤维细胞生长因子15/19，
21，23[4]。这些成纤维细胞生长因子独特之处在于，他们主要功能是作为内分泌因子，因而被称为内分泌成纤维细胞生长因子。与典型的成纤维细胞生长因子相反，内分泌成纤维细胞生长因子与肝素结合具有非常低的亲和性。降低了的肝素结合亲和力有助于从细胞外基质释放并允许这些成纤维细胞生长因子起内分泌因素的作用。然而，内分泌成纤维细胞生长因子用一种成纤维细胞生长因子受体-依赖性的方式调节他们的生物学效应，但受体结合和激活不是肝素作为辅因子，内分泌成纤维细胞生长因子需要Klotho (可罗索)细胞家族的成员：αKlotho (Klotho 细胞)，βKlo tho 和Klotho-LPH 相关蛋白(KLPH)-这也被称为乳糖酶状的Klotho (LCTL)或γKlotho 。αKlotho 和βKlotho 是有1个短的胞质域的< 1 000氨基酸的结构相关的单次跨膜蛋白。成纤维细胞生长因子15/19和成纤维细胞生长因子21传递信号需要βKlotho [5-7]。使用BaF3细胞或肌母细胞L6受体激活体外测定表明，成纤维细胞生长因子19可以激活成纤维细胞生长因子受体1c 、成纤维细胞生长因子受体2c 、成纤维细胞生长因子受体3c 和成纤维细胞生长因子受体4，而成纤维细胞生长因子21只激活成纤维细胞生长因子受体1c 和成纤维细胞生长因子受体3c [8]。有体内研究表明，成纤维细胞生长因子21通过与成纤维细胞生长因子受体1和βKlotho 的相互作用直接调节肝细胞和脂肪细胞的代谢。相比之下，成纤维细胞生长因子19，但不是成纤维细胞生长因子21，可激活成纤维细胞生长因子受体4，成纤维细胞生长因子19的功能是在肝细胞中作为增殖信号和作为胆汁酸合成的调节器，并已涉及到肝细胞癌的病因或进展[9]。成纤维细胞生长因子23信号是通过成纤维细胞生长因子受体1c ，成纤维细胞生长因子受体3c 和成纤维细胞生长因子受体4，连同辅因子αKlotho 的激活而调节[10-11]。 2.1.2 细胞内的成纤维细胞生长因子-成纤维细胞生长因子11亚科 该亚科(成纤维细胞生长因子11、12、13、14)也被称为iFGFs 。iFGFs 是不分泌的，并没有与指定的信号成纤维细胞生长因子受体相互作用。iFGFs 与细胞质电压门控钠通道的羧基末端尾部(Nav)相互作用。在成熟的神经元和可兴奋细胞如心肌细胞的通道发育和离子门控特性中，这种相互作用可能有助于调节在轴突初始段(Nav)通道的亚细
胞定位[12-14]。
2.1.3 成纤维细胞生长因子受体 成纤维细胞生长因子受体的配体结合亲和力和特异性的决定因素免疫球蛋白样结构域Ⅱ和Ⅲ，这些结构域之间的连接区域调节这4个成纤维细胞生长因子受体蛋白质与配体结合特异性[15]。位于免疫球蛋白样结构域Ⅰ和Ⅱ之间的免疫球蛋白样结构域Ⅰ和酸性氨基酸序列(酸性盒)被认为能够抑制配体结合[16]。成纤维细胞生长因子受体1-3产生两个额外的免疫球蛋白样结构域Ⅲ的主要剪接变体，称为Ⅲb 和Ⅲc 。成纤维细胞生长因子受体b 和成纤维细胞生长因子受体c 剪接变体是配体结合特异性必不可少的决定因素。成纤维细胞生长因子受体4的免疫球蛋白样结构域 Ⅲ是不可选地拼接。在其他3个的成纤维细胞生长因子受体间，成纤维细胞生长因子受体2的选择性剪接在功能是上是最重要的。成纤维细胞生长因子受体1拼接和配体结合特性与成纤维细胞生长因子受体2的相同，在发育过程中这两种受体常表现的功能是重复的。成纤维细胞生长因子受体的其他剪接变异体也已经被确定。例如，成纤维细胞生长因子受体1的cDNA 编码免疫球蛋白样结构域Ⅱ和Ⅲ产生分泌成纤维细胞生长因子受体结合结构域，可以在功能上抑制成纤维细胞生长因子受体信号。一个成纤维细胞生长因子受体3剪接变异体的外显子8-10，其编码的跨膜(结构)域，已被确定在正常上皮细胞和某些肿瘤细胞系之间跳跃。此剪接变体产生一个分泌的蛋白，而且它可以与成纤维细胞生长因子配体结合并在功能上抑制成纤维细胞生长因子受体信号。分泌成纤维细胞生长因子的配体结合特异性已经与各种促有丝分裂试验和对成纤维细胞生长因子受体直接测量亲和力进行了比较，结果表明，成纤维细胞生长因子1是可激活所有受体剪接变异体的惟一配体[17]。此分析还表明，成纤维细胞生长因子亚家族成员有着非常相似的结合受体的特异性。
成纤维细胞生长因子受体1和成纤维细胞生长因子受体2的可供选择的剪接变异体的表达以组织特异性的方式进行调节。间质组织表达了成纤维细胞生长因子受体1和成纤维细胞生长因子受体2ⅢC 部剪接变异体，它们通常是被成纤维细胞生长因子配体活化，并且成纤维细胞生长因子配体在上皮细胞中表达，如成纤维细胞生长因子4和成纤维细胞生长因子8亚科成员。相比之下，上皮组织表达成纤维细胞生长因子受体1和成纤维细胞生长因子受体2Ⅲb 的剪接变异体
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与配体(这里的配体通常在间充组织中表达)结合，如成纤维细胞生长因子7亚科成员。这对成纤维细胞生长因子受体的可供选择的剪接变异体的间质表达和相互作用的成纤维细胞生长因子配体相互的表达，对许多器官的发育是必不可少的，特别是那些经历分支形态发生的如肺或唾液腺，并且如胚胎肢芽和皮肤的结构。
虽然互补信号的这种模式是对于一些器官的发育是至关重要的，但它不是通用的。例如，选择性剪接的组织特异性调控对成纤维细胞生长因子受体3较不严格，其中2个剪接变异体是在上皮细胞类型中被发现。成纤维细胞生长因子9亚家族，虽然主要是表达于上皮细胞中，但除了激活成纤维细胞生长因子受体1-3的Ⅲc 部剪接变体，其具有独特的能力是激活成纤维细胞生长因子受体3b 。在一些上皮细胞类型中找到成纤维细胞生长因子10表达，如内耳发育中信号很可能就是以自分泌方式传到上皮细胞。在体节形成中，成纤维细胞生长因子4和成纤维细胞生长因子8在间质体节中表达和传递信号，在新生体节中它们能抑制分化[18]。 2.2 调控途径
2.2.1 细胞外成纤维细胞生长因子相关辅因子和结合蛋白
硫酸乙酰肝素蛋白多糖：硫酸乙酰肝素蛋白多糖
对典型的成纤维细胞生长因子信号是一种有效的辅因子是目前公认的结论。肝素在1985年被发现其可以增强成纤维细胞生长因子1的生物学活性。并在1991年首次证明它可直接提升成纤维细胞生长因子受体结合力和活性。
硫酸乙酰肝素蛋白多糖可以独立与成纤维细胞生长因子和其受体相互作用，并且提出以协同增加1∶1成纤维细胞生长因子-成纤维细胞生长因子受体二聚体的亲和力，通过结合到一个裂口形态，这个裂隙是在成纤维细胞生长因子上的硫酸乙酰肝素蛋白多糖结合位点和免疫球蛋白样结构域的N -末端区之间
[19]
。此1∶1∶1的成纤维细胞生长因子-硫酸乙酰肝素蛋
白多糖-成纤维细胞生长因子受体复合体导致构象变化，该构象变化使对称的2∶2∶2二聚体稳定。成纤维细胞生长因子受体二聚化然后指导细胞内酪氨酸激酶结构域的并列和激活，随后是激活细胞内信号通路
[20]
。
硫酸乙酰肝素蛋白多糖作为细胞外基质的一个
组成部分，还起到隔离成纤维细胞生长因子和调节其通过组织扩散有效地调节梯度的形状。例如，成纤维细胞生长因子7结合亲和力的差异和成纤维细胞生长因子10对硫酸乙酰肝素蛋白多糖的结合亲和力的差异，在腺器官形成中的上皮分支模式成为差异的基础。
Klotho 家族蛋白：该系列Klotho 细胞是包括3个成
员：αKlotho ，βKlotho 和KLPH [21]。尽管Klotho 细胞蛋白通过以成纤维细胞生长因子-成纤维细胞生长因子受体-Klotho 三元复合物形成作为内分泌的成纤维细胞生长因子的辅助因子，它们也可直接与受体停靠站点为典型成纤维细胞生长因子8家族配体竞争，并且因此可以有效抑制这些典型的成纤维细胞生长因子，同时激活内分泌的成纤维细胞生长因子。
成纤维细胞生长因子结合蛋白：成纤维细胞生长
因子结合蛋白1(Fibroblast growth factor binding protein ，FGFBP1)，在成纤维细胞生长因子结合蛋白1(HBP17)初步的研究中，表明其通过抑制受体结合来抑制这些成纤维细胞生长因子的生物学活性。然而，在随后的研究中，成纤维细胞生长因子结合蛋白1被证明动员成纤维细胞生长因子是通过在细胞外基质的硫酸乙酰肝素蛋白多糖结合位点和目前成纤维细胞生长因子对成纤维细胞生长因子受体而起作用。成纤维细胞生长因子结合蛋白1在几种人类肿瘤中表达，包括乳腺癌和结肠癌，对肿瘤生长成纤维细胞生长因子结合蛋白1可以是限速的，但促血管生成，从而作用以促进肿瘤侵袭。在小鼠中，成纤维细胞生长因子结合蛋白1在结肠、胃、回肠和眼组织大量表达[22]。
2.2.2 细胞内信号转导
胞浆信号通路：成纤维细胞生长因子结合激活成
纤维细胞生长因子受体酪氨酸激酶通过诱导受体二聚化和激酶域1的反式自身磷酸化。对成纤维细胞生长因子受体1，6个酪氨酸残基被顺序磷酸化来完全激活激酶结构域[23]。在激活的第1阶段，Y653被磷酸化，导致酪氨酸激酶活性增加50-100倍。在激活的第2阶段，Y583，然后Y463、Y766和Y585磷酸化。在活化的第3阶段，Y654磷酸化，导致酪氨酸激酶活性增加10倍(总体来说是500-1 000倍)。两个附加酪氨酸残基677和766的磷酸化是必需的，分别与STAT3和磷脂酶C γ(Phospholipase C γ，PLC γ)结合[24]。衔接蛋白-成纤维细胞生长因子受体底物2α (Fibroblast
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growth factor receptor substrate ，FRS2α)停靠在成纤维细胞生长因子受体的近膜区的结合位点，并通过十四酰化固定于细胞膜。
RAS-MAPK ，PI3K-AKT ，PLC γ，信号转导和转录激活(STAT)这4个主要的细胞内信号通路活化的成纤维细胞生长因子受体使衔接蛋白磷酸化[25]。RAS-MAPK 和PI3K-AKT 通路 的激活通过成纤维细胞生长因子受体底物2α的磷酸化而启动。成纤维细胞生长因子受体底物2α磷酸化和细胞外调节蛋白激酶(extracellular regulated protein kinases1/2，ERK1/2)的活化部分依赖于Y463的磷酸化和CRKL 的存在[26]。pY463直接与衔接蛋白CRKL 相互作用，和相关蛋白CRK 有较低亲和力。348-350在 RAS 和PI3K 的下游，成纤维细胞生长因子受体信号被证明可以调节若干MAP 激酶，包括ERK1/2，JNK 和p38[27]。
活化(磷酸化)的成纤维细胞生长因子受体底物2α可结合衔接蛋白、生长因子受体结合蛋白2(GRB2)和酪氨酸磷酸酶SHP2。通过SOS 的补充，生长因子受体结合蛋白2进一步激活RAS-MAPK 途径，以及通过为传递信号的复合物补充GAB1激活PI3K-AKT 途径。RAS-MAPK 途径调节多种靶基因的表达通过激活E26转化特异性(ETS)转录因子。ETV4(PEA3)和ETV5(ERM)是ETS 转录因子，他们常被成纤维细胞生长因子信号转录性的诱导。活化的MAPK 使ETS 转录因子磷酸化从而允许DNA 和靶基因表达调控的相互作用。
与RAS-MAPK 途径相反，PI3K-AKT 途径的功能是来抑制目标分子的活性，如FOXO1、胞质结节性硬化症复合物2和TSC2。FOXO1，促凋亡效应，被AKT 磷酸化灭活，导致其离开细胞核和促进细胞存活。AKT 还激活mTOR 的复合物1，通过TSC2的磷酸化和抑制，最终刺激细胞生长和增殖。PLC γ的磷酸化由激活的成纤维细胞生长因子受体酪氨酸激酶导致的磷脂酰肌醇4，5-二磷酸的水解作用以产生三磷酸肌醇和二酰基甘油。三磷酸肌醇增加细胞内钙离子水平和二酰基甘油激活蛋白激酶C 。衔接蛋白GRB14，也可与活化的成纤维细胞生长因子受体1在多个部位点相互作用，包括pY766。GRB14结合到pY766抑制PLC γ的酪氨酸磷酸化和活化[28]。此外，SRC 同源-2蛋白-SHB ，与pY766相互作用和提高成纤维细胞生长因子受体底物2α的磷酸化作用，提高在脑内皮细胞系对成纤维细胞生长因子的有丝分裂
反应。
活化的成纤维细胞生长因子受体也可以使STAT1、STAT3和STAT5磷酸化和活化，调节STAT 通路靶基因的表达[29]。STAT1在软骨细胞被激活，STAT1活化对初级生长板软骨细胞的成纤维细胞生长因子1的抑制增殖是必要的。但是，使用大鼠软骨肉瘤细胞系，对成纤维细胞生长因子1有反应而停止生长，关于STAT1或MAPK 信号是否调节观察到的生长停滞一直存在争议。在癌细胞中，成纤维细胞生长因子受体3的基因扩增或过表达的条件下，STAT3被磷酸化导致下游靶基因激活。在脑微血管内皮细胞，发现成纤维细胞生长因子信号可激活STAT5，这对于迁移、侵袭和管腔形成是必要的。
2.2.3 成纤维细胞生长因子受体信号抑制剂Sprouty(SPRY)是受体酪氨酸激酶的胞内负调节器，包括成纤维细胞生长因子受体、血管内皮生长因子受体、血小板衍生生长因子受体和神经生长因子受体。SPRY 家族由四个成员组成，SPRY1-SPRY4。大部分Spry 基因在胚胎和成体组织中普遍表达。在成纤维细胞生长因子信号，SPRY 与生长因子受体结合蛋白2相互作用以抑制RAS-MAPK 途径和调节PI3K-AKT 通路[30]。SPRY 功能的失调经常导致人类癌症和自身免疫性疾病。SEF(类似表达成纤维细胞生长因子)是一种跨膜蛋白，其功能是RAS-MAPK 信号通路的成纤维细胞生长因子拮抗剂。SEF 的功能是通过结合到活化的MEK 抑制MEK-MAPK(ERK1/2)复合物的解离，从而阻断激活的MAPK 的核易位。SEF 的细胞外结构域也可以直接与成纤维细胞生长因子受体相互作用来抑制受体磷酸化。
Dusp6(双特异性磷酸酶6)编码一个ERK -特异的MAPK 磷酸酶(MKP3)。Dusp6的表达受成纤维细胞生长因子受体信号而转录上调，Dusp6表达模式很类似于成纤维细胞生长因子的表达模式。Dusp6在体内作为成纤维细胞生长因子受体信号的负反馈调节器是通过在磷酸酪氨酸和磷酸苏氨酸残基上直接使MAPK(ERK1和ERK2)去磷酸化。CBL 是一种E3泛素连接酶，与磷酸化的成纤维细胞生长因子受体底物2α和生长因子受体结合蛋白2形成三元复合体，导致成纤维细胞生长因子受体和成纤维细胞生长因子受体底物2的泛素化和降解，对成纤维细胞生长因子刺激产生反应。 成纤维细胞生长因子受体2活化还可以增加CBL-PI3K 相互作用，导致PI3K 降解和信号减弱。
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继成纤维细胞生长因子受体配体激活之后，SHP2结合到磷酸化的成纤维细胞生长因子受体底物2。SHP2功能是使成纤维细胞生长因子受体底物2和生长因子受体结合蛋白2去磷酸化。然而，通过受体结合生长因子受体结合蛋白2被抑制SHP2活化(通过磷酸化)并接近成纤维细胞生长因子受体[31]。
2.2.4 对成纤维细胞生长因子受体激活的细胞反应的调控 对成纤维细胞生长因子受体信号的细胞反应是由成纤维细胞生长因子受体内在信号特性的差异和为响应配体结合的亚细胞成纤维细胞生长因子受体运输的动力学来调节的。胞质信号通路可通过细胞表面的成纤维细胞生长因子受体和内在的成纤维细胞生长因子受体被有区别的激活而实现。此外，成纤维细胞生长因子受体合成和降解的调节可以调节成纤维细胞生长因子受体信号的强度。有差别的细胞反应是由多个成纤维细胞生长因子受体信号输出的差异造成。例如，成纤维细胞生长因子1刺激肺上皮细胞形成芽导致分枝，而成纤维细胞生长因子7刺激肺上皮细胞形成囊肿状结构[32]。这可能是由于通过成纤维细胞生长因子1和仅成纤维细胞生长因子受体2b 的激活响应于成纤维细胞生长因子7，成纤维细胞生长因子受体2和成纤维细胞生长因子受体4的活化。成纤维细胞生长因子7和成纤维细胞生长因子10非常相似，但仍然可以引起不同的细胞反应。成纤维细胞生长因子10特异性的诱导1个Y734-磷酸化的成纤维细胞生长因子受体2b-PI3K-SH3BP4复合体的形成，这个复合体的形成将成纤维细胞生长因子受体2b 作为目标到循环核内体并控制细胞迁移和上皮分支，而成纤维细胞生长因子7导致成纤维细胞生长因子受体2b 的细胞增殖和降解[33]。
2.2.5 成纤维细胞生长因子和成纤维细胞生长因子受体在细胞核中的作用 两者的成纤维细胞生长因子配体和受体可以定位于细胞核，在那里他们执行传递信号的功能，并使受体酪氨酸激酶分别活化[34]。定位于细胞核的成纤维细胞生长因子1被发现可以刺激DNA 独立合成成纤维细胞生长因子受体，定位于细胞核的 成纤维细胞生长因子2与神经胶质瘤细胞增殖相关。目前尚不清楚成纤维细胞生长因子是否有直接转录的功能，或在细胞核中是否通过与其他分子的相互作用发挥其活性。配体介导的内化，成纤维细胞生长因子受体1可通过与importin β(内输蛋白)相互作用被运送到细胞核。核成纤维细胞生长因子受体1对神
经元分化和功能是所需的，它是通过激活转录和与循环AMP 效应元件结合蛋白(CREB)的合作而发挥功能。成纤维细胞生长因子受体1的核易位，连同其配体成纤维细胞生长因子2，在复杂的细胞外基质中促进胰腺星状细胞的增殖和变化，胰腺癌细胞的侵袭使得它变得更自由[35]。
2.3 成纤维细胞生长因子和成纤维细胞生长因子受体表
达和传递信号的微小RNA 调控 微小RNA(miRNA)是小
的(21-24个核苷酸)非编码RNA ，其是基因表达的转录后调节。miRNA 参与多种生物学过程，包括发育、分化、细胞增殖、代谢及某些人类疾病(包括代谢紊乱和癌症)[36]。
发育或再生过程中的成纤维细胞生长因子途径活性可通过miRNAs 调节，成纤维细胞生长因子信号miRNA 调节的缺失可导致疾病进展或癌症。在发育过程中，miRNA 能够通过直接调节成纤维细胞生长因子或成纤维细胞生长因子受体的表达影响细胞的分化。例如，在成骨细胞中，miR-338被发现直接调节成纤维细胞生长因子受体2的3’非编码区(UTR)来抑制成纤维细胞生长因子受体2表达。降低的miR-338增加成纤维细胞生长因子受体2表达从而增强了成骨细胞分化[37]。
发育过程中miRNA 通过调节途径的下游效应也可以影响成纤维细胞生长因子信号。例如，miR-17家族直接将肺上皮Stat3和MAPK14作为靶向来调节对成纤维细胞生长因子10-成纤维细胞生长因子受体2b 信号的反应。
在疾病的发病机制，诸如肺动脉高压(PAH)，肺动脉内皮细胞和平滑肌细胞的增生造成肺血管丛的破坏。miR-424和miR-503直接调控(抑制)成纤维细胞生长因子2和成纤维细胞生长因子受体1在肺动脉内皮细胞中的表达。在PAH 中的miR-424和miR-503的低表达导致成纤维细胞生长因子2和成纤维细胞生长因子受体1的增加和随之而来的血管增生[38]。
在数种癌症中，miRNA 表达的减少通常抑制成纤维细胞生长因子表达已被确定为促进癌症进展的潜在机制。例如，在非小细胞肺癌(NSCLC)的miR-152和miR-198表达下调，和成纤维细胞生长因子2中，miR-152的1个直接目标，和成纤维细胞生长因子受体1中，miR-198的1个直接目标，是过表达的，从而导致细胞凋亡减少和增殖和侵袭的增加[39]。
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2.4 在人类和其他哺乳动物中成纤维细胞生长因子和成
纤维细胞生长因子受体的遗传疾病的基因突变 在多发
性骨性联合综合征患者发现成纤维细胞生长因子9是一种常染色体显性错义突变。该突变导致成纤维细胞生长因子9与受体结合显著受损，减少软骨细胞的增殖，增加成骨细胞分化，基质矿化导致关节融合(骨性愈合)。饮食中摄取营养素与肥胖风险和2型糖尿病有关[40-41]。成纤维细胞生长因子21多态性可能与大量营养素消耗、肥胖风险和2型糖尿病有潜在的关联[42]。
在几个颅缝早闭综合征(包括法Pfeiffer 综合征，Jackson-Weiss 综合征和Muenke 综合征)发现成纤维细胞生长因子受体1的功能获得的错义突变。这些都是常染色体显性遗传综合征，影响颅缝闭合和骨骼、软组织表型。有趣的是，Pfeiffer 综合征，Jackson- Weiss 综合征和Muenke 综合征表型也可以由成纤维细胞生长因子受体2(Pfeiffer)或成纤维细胞生长因子受体3(Pfeiffer ，Muenke)激活突变引起的，这表明可能在骨骼发育时这些成纤维细胞生长因子受体的功能冗余或并联造成。
2.5 在癌中成纤维细胞生长因子和成纤维细胞生长因子
受体的突变与表达 成纤维细胞生长因子信号传导途
径的失调已涉及许多类型的人类和动物的癌症。解除管制可以发生在配体或受体的基因/蛋白质表达水平，这是由转录活性或基因扩增引起。放松管制也可能是由成纤维细胞生长因子配体、受体或下游信号传导途径的突变引起。癌症成纤维细胞生长因子信号的更详细的讨论由特纳和格罗斯提出。
2.5.1 成纤维细胞生长因子家族 成纤维细胞生长因子配体激活的机制涉及异常表达，基因扩增导致过度表达或突变会增加组织扩散或增加对成纤维细胞生长因子受体的亲和力。成纤维细胞生长因子异常表达和突变在许多人类癌症已经被观察到[43-44]，也观察到了成纤维细胞生长因子的基因扩增。过度表达和基因扩增导致过度的成纤维细胞生长因子信号，这可能导致癌症的发生或进展。与许多成纤维细胞生长因子配体的致癌性相比，在一些人结肠和子宫内膜癌观察到，缺乏β连环蛋白活化和体细胞成纤维细胞生长因子9突变。此外，缺乏成纤维细胞生长因子22小鼠具有正常的皮肤，但显示在DMBA/TPA 诱导的肿瘤动物模型乳头状瘤形成增加。此例表明，至少在某些情况下，成纤维细胞生长因子信号可能是通过促进细胞分
化而起到抑制肿瘤发生的作用。
2.5.2 成纤维细胞生长因子受体家族 成纤维细胞生长因子受体可以通过基因扩增而导致受体过度表达、激活突变，或通过易位导致活化基因融合而被激活。在20%的小叶乳腺癌、3%的肺腺癌和21%的肺鳞癌已经确定有成纤维细胞生长因子受体1基因扩增[45]。47%的激素抵抗前列腺癌有成纤维细胞生长因子受体1或成纤维细胞生长因子受体2扩增。3%的膀胱癌成纤维细胞生长因子受体3扩增[46]。 成纤维细胞生长因子受体4过度表达(65%的病例)和扩增(成人肿瘤的30%)在肾上腺皮质肿瘤观察到和扩增与较差的预后相关联[47]。在10%的原发性乳腺肿瘤也发现成纤维细胞生长因子受体4扩增。因此，成纤维细胞生长因子受体基因扩增可能是癌症亚型致病的一个主要的部分。
成纤维细胞生长因子受体通过错义突变的激活是另一种常见的肿瘤发生的机制。成纤维细胞生长因子受体2的错义突变已在胃癌和子宫内膜癌中被发现。错义突变的成纤维细胞生长因子受体3在25%的宫颈癌的和35%的膀胱癌已被观察到。有趣的是，这些突变是完全相同的激活突变，其可导致致死性发育不良。
3 小结 Conclusions
研究已经发现成纤维细胞生长因子和成纤维细胞生长因子受体的功能与其他主要的信号通路的相互作用，包括骨形态发生蛋白，WNT ，Notch 和Hedgehog 通路。内分泌成纤维细胞生长因子可调节代谢、脂质和矿物质平衡，并为多种常见疾病提供了潜在的治疗靶点，包括2型糖尿病、慢性肾病和肥胖。由于成纤维细胞生长因子的成纤维细胞生长因子受体的突变、基因融合和的基因扩增从而认识致病的机制，找到软骨发育异常和颅缝早闭综合征，以及各种癌症的治疗方法。未来的方向将着眼于更深的理解成纤维细胞生长因子信号在发育中的作用，并理解在成体组织损伤反应和癌症这些途径中成如何被重新激活。高选择性的药理激动剂和拮抗剂发挥作用，各级成纤维细胞生长因子信号的应提供新的工具来保护组织免受损伤，增强细胞和组织修复，治疗多种代谢性疾病，并抑制癌细胞的发展。
成纤维细胞生长因子常在成熟的组织通过重新激活信号通路介导代谢功能、组织修复和再生，与人
ISSN 2095-4344 CN 21-1581/R CODEN: ZLKHAH
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体的各种代谢性疾病，甚至和癌症相关联。这为以后研究各种疾病的发生、发展提供理论基础。
致谢：感谢导师翁立新教授的悉心教导。特别感谢杜华老师、牛广明教授和王静同学在收集材料与文章撰写中给予的指导帮助。
作者贡献：文章全部作者均参与了文章设计及评估。 利益冲突：所有作者共同认可文章内容不涉及相关利益冲突。
伦理问题：文章内容不涉及伦理问题。
文章查重：文章出版前已经过CNKI 反剽窃文献检测系统进行3次查重。
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文章版权：文章出版前杂志已与全体作者授权人签署了版权相关协议。
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1 PPAR信号通路：过氧化物酶体增殖物激活受体( PPARs) 是与维甲酸、类固醇 和甲状腺激素受体相关的配体激活转录因子超家族核激素受体成员。它们作为脂 肪传感器调节脂肪代谢酶的转录。PPARs由PPARα、PPARβ和PPARγ 3种亚型组成。PPARα主要在脂肪酸代谢水平高的组织，如：肝、棕色脂肪、心、肾和骨骼肌表达。他通过调控靶基因的表达而调节机体许多生理功能包括能量代谢、生 长发育等。另外，他还通过调节脂质代谢的生物感受器而调节细胞生长、分化与 凋亡。PPARa同时也是一种磷酸化蛋白，他受多种磷酸化酶的调节包括丝裂原激活蛋白激酶( ERK-和p38．M APK) ，蛋白激酶A和C( PKA，PKC) ，AM PK和糖原合成酶一3( G SK3) 等调控。调控PPARa生长信号的酶报道有M APK、PKA和G SK3。PPARβ广泛表达于各种组织，而PPAR γ主要局限表达在血和棕色脂肪，其他组织如骨骼肌和心肌有少量表达。PPAR-γ在诸如炎症、动脉粥样硬化、胰岛素抵抗和糖代谢调节，以及肿瘤和肥胖等方面均有着举足轻重的作用， 而其众多生物学效应则是通过启动或参与的复杂信号通路予以实现。鉴于目前人 们对PPAR—γ信号通路尚不甚清，PPARs通常是通过与9-cis维甲酸受体( RXR)结合实现其转录活性的。 2 MAPK信号通路:mapk简介:丝裂原激活蛋白激酶（mitogen—activated protein kinase，MAPK）是广泛存在于动植物细胞中的一类丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。作用主要是将细胞外刺激信号转导至细胞及其核内，并引起细胞的生物化学反应（增殖、分化、凋亡、应激等）。 MAPKs家族的亚族 :ERKs（extracellular signal regulated kinase)：包括ERK1、ERK2。生长因子、细胞因子或激素激活此通路，介导细胞增殖、分化。 JNKs(c-Jun N-terminal kinase)包括JNK1、JNK2、JNK3。此亚族成员能使 Jun转录因子N末端的两个氨基酸磷酸化而失活，因此称为Jun N末端激酶(JNKs)。物理、化学的因素引起的细胞外环境变化以及致炎细胞因子调节此通路。P38 MAPKs：丝氨酸/络氨酸激酶，包括p38 α、p38β、p38γ、p38δ。p38 MAP K参与多种细胞内信息传递过程 ,能对多种细胞外刺激发生反应,可磷酸化其它细胞质蛋白,并能从胞浆移位至细胞核而调节转录因子的活性来改变基因的表达水平 ,从而介导细胞生长、发育、分化及死亡的全过程。 ERK5:是一种非典型的MAPK通路，也叫大MAPK通路，只有一个成员。它可被各种刺激因素激活。不仅可以通过磷酸化作用使底物活化，并且通过C端的物理性结合作用激活底物。 3 ERBB信号途径:ErbB 蛋白属于跨膜酪氨酸激酶的 EGF 受体家族成员。ErbB 的命名来源于在禽红白血病 B( v-Erb-B) 发现的 EGF 受体的突变体,因而 EGF 受体 亦称为“ ErbB1”。人源 ErbB2 称为HER2, 特指人的 EGF 受体。ErbB 家族的
摘要 细胞信号转导的存在及其过程是近年细胞生物学、分子生物学和医学领域的研究热点之一。细胞信号转导异常与肿瘤等多种疾病的发生、发展和预后直接相关。综述与肿瘤发生相关的几条主要信号通路, 阐明它们的作用机制对于探索肿瘤发病机制并最终攻克肿瘤具有重要的意义。 关键词:肿瘤;细胞信号转导
Abstract The existence and the process of cell signal transduction is one of the hot topics in cell biology, molecular biology and medicine. Cell signal transduction is directly related to the occurrence, development and prognosis of many diseases, such as cancer. Summary of several major signaling pathways associated with tumor development, to clarify their role in the pathogenesis of cancer and to explore the ultimate tumor has important significance. Key word: tumor cell signal transduction
前言 信号转导(signal transduction)是20世纪90年代以来生命科学研究领域的热点问题和前沿。信号转导的基本概念是细胞外因子通过与受体(膜受体或核受体)结合,所引发细胞内的一系列生物化学反应,直至细胞生理反应所需基因的转录表达开始的过程[1]。随着癌基因和抑癌基因的发现,细胞信号转导通路的阐明,极大地丰富了人们对细胞癌变机制的认识。通过对癌基因产物(癌蛋白,oncopro- tein)功能的分析,发现许多癌蛋白位于正常细胞信号转导通路的不同部位,对促进细胞分裂增殖起着重要的作用。在肿瘤发生发展的过程中,由于正常的基因调控紊乱,可导致细胞信号传递网络的异常。与正常细胞相比,往往一些通路处于异常活跃状态, 而有一些通路却传递受阻。 1与肿瘤发生相关的几条主要信号通路 1.1 Hedgehog信号通路:Hedgehog信通路是近年来备受关注的一个调控胚胎发育的信号转导途径,而且与人类肿瘤的发生与发展紧密相关。Hedgehog信号通路的异常激活可以导致多种肿瘤的形成, 如基底细胞癌、髓母细胞瘤、肺小细胞癌、胰腺癌、前列腺癌、胃肠道恶性肿瘤等[2]。Hedgehog信号通路主要由3部分组成:Hh信号肽(Shh、Ihh、Dhh)、跨膜受体(Ptch、Smo)和下游转录因子(Gli)。在正常状态下,Hh蛋白由其经过自我裂解产生的N末端裂解物(Hh-N)与胆固醇或脂酰基结合, 附着于细胞模表面。Hh信号通路的激活是通过配体Hh与跨膜蛋白Ptch结合, 进而解除Ptch对另一跨膜蛋白Smo的抑制作用,Smo再通过下游转录 因子Gli来调控基因转录。Hedgehog信号通路成员Shh、Ptch、Smo和Gli-1在结肠癌、胰腺癌及结肠腺瘤细胞中有不同程度的表达, 环靶明(Smo受体特异性小分子抑制剂)对Smo高表达细胞的生长有明显抑制作用,从而说明Hedgehog信号通 路可能在部分消化道肿瘤细胞中被活化[3]。在肝癌组织和肝癌细胞系中,Ihh、Ptch、Smo、Gli基因的转录和蛋白表达可检测到差异,环靶明可使Hedgehog信号转导通路各成员的表达出现不同程度的降低,从而说明原发性肝癌中Hedgehog 信号转导通路是活化的,并且环靶明有阻断Hedgehog信号转导通路的作用[4]。 1.2 Wnt信号通路:Wnt信号通路是一条在进化上保守的信号途径,在胚胎发育和中枢神经系统的形成中起关键作用,可调控细胞的生长、迁移和分化。目前研究表明,在乳腺癌、结直肠癌、胃癌、肝癌、黑色素瘤及子宫内膜癌、卵巢癌中都存在Wnt信号通路异常[5]。Wnt信号通路主要分为3种类型:(1)经典的Wnt 信号途径:通过β-连环蛋白(β-catenin)核易位。激活靶基因的转录活性。(2)细胞平面极性途径:此途径涉及RhoA蛋白和Jun激酶,主要控制胚胎的发育时间和空间。在细胞水平上,此途径通过重排细胞骨架来调控细胞极性。(3)Wnt/Ca2+途径:此途径可诱导细胞内Ca2+浓度增加并激活Ca2+敏感的信号转导组分,如信赖钙调蛋白的蛋白激酶Ⅱ、钙调蛋白敏感的蛋白磷酸酶和活化T细胞核因子NF-AT。在Wnt通路中任何一步发生障碍都可致癌。一是组成Wnt信号途径的蛋白、转录因子或基因被破坏或变异导致该途径关闭或局部途径异常活跃;二是过多的Wnt
干货细胞信号通路图解之MAPK通路【值得珍藏】 科研小助手原创，转载请注明来源。公众号内回复“Cell Signaling Pathway”获取全套信号通路图本文由百度贴吧nosce吧吧主黄杰投稿一、MAPK信号通路： （1）有丝分裂原激活的蛋白激酶(MAPK)是一族在真核生物中非常保守的丝/苏氨酸蛋白激酶，在许多细胞活动中起作用，如生长增殖，细胞分化，细胞运动或死亡。MAPK级联信号传导由3 个不同层次的分子所组成。MAPK被MAPK的激 酶( MAPKK)磷酸化后激活，MAPKK被MAPKK的激酶(MAPKKK )磷酸化而激活。而MAPKKK通过与小GTPase 和/或其他蛋白酶相互作用而被激活，从而将MAPK和细胞 表面的受体以及胞外的信号联系在一起。 （2）许多参与生长和分化的受体都能够激活MAPK/ERK信号通路，比如说受体酪氨酸激酶(RTK)，整合素，和离子通道。响应特定信号所涉及到的具体分子会相差很大，但通路的结构是一致的，那就是接头分子(adaptor，如Shc, GRB2, Crk等)将鸟苷酸交换因子(SOS, C3G 等)和受体连接在一起，然后把信号向小GTP 结合蛋白(Ras, Rap1)传递，后者又激活核心的级联反应，这是由一个MAPKKK( Raf) ，一个MAPKK( MEK1/2)和MAPK( Erk)所构成的。活化的ERK 二聚体能调节胞浆中的目标分子，也可以转移到细胞核中，然
后对一系列转录因子进行磷酸化以调节基因表达。SciRes（3）很多外部的刺激都能够激活G蛋白偶联受体(GPCR)。在受体活化以后，G 蛋白将GDP 转换成GTP ，然后结合了GTP的α和β/γ亚基从受体脱离开，启动信号向胞内的传导。与不同亚型的异质三聚体G 蛋白结合的受体可以采取不同 的手段激活小G 蛋白/MAPK级联反应，至少有三个不同家族的酪氨酸激酶参与其中。Src家族激酶响应活化的PI3Kγ，而后者被β/γ亚基激活。它们还能够响应受体的内化，受体酪氨酸激酶的交叉活化，以及有Pyk2 和/或FAK参与的整 合素途径信号。GPCRs同样可以通过PLCβ去激活PKC 和CaMKII ，对下游的MAPK通路可以有激活或抑制的影响。SciRes（4）压力激活的蛋白激酶(Stress-activated protein kinase, SAPK)或称Jun氨基端激酶(Jun amino-terminal kinase, JNK) 是MAPK的家族成员，能被一系列的环境压力，炎症细胞因子，生长因子和GPCR激动剂所激活。压力信号通过Rho家族的小GTP 酶(small GTPase)向这条级联通路传导，这些小GTP酶包括(Rac, Rho, cdc42) 。和其他的MAPK情况一样，靠近膜的激酶是一个MAPKKK，一般 是MEKK1-4 ，或者是一个混合激酶去磷酸化并激活 MKK4(SEK)或MKK7，它们是SAPK/JNK的激酶。另外，MKK4/7也可以被生发中心激酶(germinal center kinase, GCK)以一种GTPase 依赖的方式激活。活化后的
1 JAK-STAT 信号通路 1) JAK 与STAT 蛋白 JAK-STAT 信号通路是近年来发现的一条由细胞因子刺激的信号转导通路，参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等许多重要的生物学过程。与其它信号通路相比，这条信号通路的传递过程相对简单，它主要由三个成分组成，即酪氨酸激酶相关受体、酪氨酸激酶JAK和转录因子STAT。 (1) 酪氨酸激酶相关受体( tyrosine kinase associated receptor ) 许多细胞因子和生长因子通过JAK-STAT 信号通路来传导信号，这包括白介素2?7 (IL-2?7 )、GM-CSF (粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子)、GH (生长激素)、EGF (表皮生长因子)、PDGF (血小板衍生因子)以及IFN (干扰素)等等。这些细胞 因子和生长因子在细胞膜上有相应的受体。这些受体的共同特点是受体本身不具有激酶活性，但胞内段具有酪氨酸激酶JAK 的结合位点。受体与配体结合后，通过与之相结合的JAK 的活化，来磷酸化各种靶蛋白的酪氨酸残基以实现信号从胞外到胞内的转递。 (2) 酪氨酸激酶JAK ( Janus kinase ) 很多酪氨酸激酶都是细胞膜受体，它们统称为酪氨酸激酶受体( receptor tyrosine kinase, RTK )，而JAK 却是一类非跨膜型的酪氨酸激酶。JAK 是英文Janus kinase 的缩写，Janus 在罗马神话中是掌管开始和终结的两面神。之所以称为两面神激酶，是因为JAK既能磷酸化与其相结合的细胞因子受体，又能磷酸化多个含特定 SH2结构域的信号分子。JAK蛋白家族共包括4个成员：JAK1、JAK2、JAK3以及Tyk2，它们在结构上有7个JAK同源结构域(JAK homology domain, JH )，其中JH1结构域为激酶区、JH2结构域是“假”激酶区、JH6和JH7是受体结合区域。 (3) 转录因子STAT ( signal transducer and activator of transcription ) STAT 被称为“信号转导子和转录激活子”。顾名思义，STAT在信号转导和转录激活上发挥了关键性 的作用。目前已发现STAT家族的六个成员，即STAT1-STAT6。STAT蛋白在结构上可分为以下几个功能区段：N-端保守序列、DNA结合区、SH3结构域、SH2结构域及C-端的转录激活区。其中，序列上最保守和功能上最重要的区段是SH2结构域，它具 有与酪氨酸激酶Src的SH2结构域完全相同的核心序列“ GTFLLRFSS ”。 2) JAK-STAT 信号通路 与其它信号通路相比，JAK-STAT 信号通路的传递过程相对简单。信号传递过程如下：细胞因子与相应的受体结合后引起受体分子的二聚化，这使得与受体偶联的JAK激酶相互接近并通过交互的酪氨酸磷酸化作用而活化。JAK激活后催化受体上的酪氨酸残 基发生磷酸化修饰，继而这些磷酸化的酪氨酸位点与周围的氨基酸序列形成“停泊位
1 JAK-STAT信号通路 1) JAK与STAT蛋白 JAK-STAT信号通路是近年来发现的一条由细胞因子刺激的信号转导通路，参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等许多重要的生物学过程。与其它信号通路相比，这条信号通路的传递过程相对简单，它主要由三个成分组成，即酪氨酸激酶相关受体、酪氨酸激酶JAK和转录因子STAT。 (1) 酪氨酸激酶相关受体（tyrosine kinase associated receptor） 许多细胞因子和生长因子通过JAK-STAT信号通路来传导信号，这包括白介素2?7（IL-2?7）、GM-CSF（粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子）、GH（生长激素）、EGF （表皮生长因子）、PDGF （血小板衍生因子）以及IFN（干扰素）等等。这些细胞因子和生长因子在细胞膜上有相应的受体。这些受体的共同特点是受体本身不具有激酶活性，但胞内段具有酪氨酸激酶JAK的结合位点。受体与配体结合后，通过与之相结合的JAK的活化，来磷酸化各种靶蛋白的酪氨酸残基以实现信号从胞外到胞内的转递。 (2) 酪氨酸激酶JAK（Janus kinase） 很多酪氨酸激酶都是细胞膜受体，它们统称为酪氨酸激酶受体（receptor tyrosine kinase, RTK），而JAK却是一类非跨膜型的酪氨酸激酶。JAK是英文Janus kinase的缩写，Janus在罗马神话中是掌管开始和终结的两面神。之所以称为两面神激酶，是因为JAK既能磷酸化与其相结合的细胞因子受体，又能磷酸化多个含特定SH2结构域的信号分子。JAK蛋白家族共包括4个成员：JAK1、JAK2、JAK3以及Tyk2，它们在结构上有7个JAK同源结构域（JAK homology domain, JH），其中JH1结构域为激酶区、JH2结构域是“假”激酶区、JH6和JH7是受体结合区域。(3) 转录因子STAT（signal transducer and activator of transcription）STAT被称为“信号转导子和转录激活子”。顾名思义，STAT在信号转导和转录激活上发挥了关键性的作用。目前已发现STAT家族的六个成员，即STAT1-STAT6。STAT蛋白在结构上可分为以下几个功能区段：N-端保守序列、DNA结合区、SH3结构域、SH2结构域及C-端的转录激活区。其中，序列上最保守和功能上最重要的区段是SH2结构域，它具有与酪氨酸激酶Src的SH2结构域完全相同的核心序列“GTFLLRFSS”。 2) JAK-STAT信号通路 与其它信号通路相比，JAK-STAT信号通路的传递过程相对简单。信号传递过程如下：细胞因子与相应的受体结合后引起受体分子的二聚化，这使得与受体偶联的JAK
目录 actin肌丝 (5) Wnt/LRP6 信号 (7) WNT信号转导 (7) West Nile 西尼罗河病毒 (8) Vitamin C 维生素C在大脑中的作用 (10) 视觉信号转导 (11) VEGF，低氧 (13) TSP-1诱导细胞凋亡 (15) Trka信号转导 (16) dbpb调节mRNA (17) CARM1甲基化 (19) CREB转录因子 (20) TPO信号通路 (21) Toll-Like 受体 (22) TNFR2 信号通路 (24) TNFR1信号通路 (25) IGF-1受体 (26) TNF/Stress相关信号 (27) 共刺激信号 (29) Th1/Th2 细胞分化 (30) TGF beta 信号转导 (32) 端粒、端粒酶与衰老 (33) TACI和BCMA调节B细胞免疫 (35) T辅助细胞的表面受体 (36) T细胞受体信号通路 (37) T细胞受体和CD3复合物 (38) Cardiolipin的合成 (40) Synaptic突触连接中的蛋白 (42) HSP在应激中的调节的作用 (43) Stat3 信号通路 (45) SREBP控制脂质合成 (46) 酪氨酸激酶的调节 (48) Sonic Hedgehog (SHH)受体ptc1调节细胞周期 (51) Sonic Hedgehog (Shh) 信号 (53) SODD/TNFR1信号 (56) AKT/mTOR在骨骼肌肥大中的作用 (58) G蛋白信号转导 (59) IL1受体信号转导 (60) acetyl从线粒体到胞浆过程 (62) 趋化因子chemokine在T细胞极化中的选择性表达 (63) SARS冠状病毒蛋白酶 (65) SARS冠状病毒蛋白酶 (67) Parkin在泛素-蛋白酶体中的作用 (69)
mTOR信号通路图 mTOR可对细胞外包括生长因子、胰岛素、营养素、氨基酸、葡萄糖等多种刺激产生应答。它主要通过PI3K/Akt/mTOR途径来实现对细胞生长、细胞周期等多种生理功能的调控作用。正常情况下，结节性脑硬化复合物-1(TSC-1)和TSC-2形成二聚体复合物，是小GTP 酶Rheb(Ras-homolog enriched in brain)的抑制剂，而Rheb是mTOR活化所必需的刺激蛋白，因此TSC-1/TSC-2在正常情况下抑制mTOR的功能。当Akt活化后，它可磷酸化TSC-2的Ser939和Thr1462，抑制了TSC-1/TSC-2复合物的形成，从而解除了对Rheb 的抑制作用，使得mTOR被激活。活化的mTOR通过磷酸化蛋白翻译过程中的某些因子来参与多项细胞功能，其中最主要的是4EBP1和P70S6K。
在整个PI3K/Akt/mTOR信号通路中，有一条十分重要的负反馈调节剂就是10号染色体上缺失与张力蛋白同源的磷酸酶基因(phosphatase and tensin homology deleted on chromosome 10, PTEN)。PTEN是一个肿瘤抑制基因，位于人染色体10q23。它有一个蛋白酪氨酸磷酸酶结构域，在这条通路中可以将PI-3，4-P2与PI-3，4，5-P3去磷酸化，从而负调节PI3K下游AKt/mTOR信号通路的活性。 本信号转导涉及的信号分子主要包括 IRS-1，PI3K，PIP2，PIP3，PDK1，PTEN，Akt，TSC1，TSC2，Rheb，mTOR，Raptor，DEPTOR，GβL，p70S6K，ATG13，4E-BP1，HIF-1，PGC-1α，PPARγ，Sin1，PRR5，Rictor，PKCα，SGK1，PRAS40，FKBP12，Wnt，LRP，Frizzled，Gαq/o，Dvl，Erk，RSK，GSK-3，REDD1，REDD2，AMPK，LKB1，RagA/B，RagC/D等。
山东农业大学学报(自然科学版),2015,46(4):514-518VOL.46N0.42015 Journal of Shandong Agricultural University(Natural Science Edition)doi:10.3969/j.issn.1000-2324.2015.04.007 细胞凋亡的信号通路 谢昆,李兴权 红河学院生命科学与技术学院,云南蒙自661199 摘要:细胞凋亡是细胞程序性死亡的一种方式，与自噬和坏死有明显的区别。细胞凋亡的信号途径比较复杂，在凋亡诱导因子的刺激下经历不同的信号途径。本文就细胞凋亡的三条信号通路——线粒体途径、内质网途径和死亡受体途径做一综述，以便为人们进一步了解细胞凋亡发生的机制，从而对癌症及其他一些相关疾病的治疗奠定基础。关键词:细胞凋亡;信号通路;线粒体途径;内质网途径;死亡受体途径 中图法分类号:R329.2+8文献标识码:A文章编号:1000-2324(2015)04-0514-05 The Signal Pathway of Apoptosis XIE Kun,LI Xing-quan Department of Life Science and Technology/Honghe University,Mengzi661199,China Abstract:Apoptosis is a process of programmed cell death which distinguishes from autophagy and necrosis.The signal pathways of apoptosis are complex and different under apoptosis induced factor stimulating.Three kinds of signal pathways of apoptosis including Mitochondrial pathway,Endoplasmic Reticulum pathway and Death Receptor pathway were summarized in this review in order to make people further comprehend the mechanism of apoptosis，so that it should make a basis for us all to treat cancer and other related diseases. Keywords:Apoptosis;signal pathway;Mitochondrial pathway;Endoplasmic Reticulum pathway;Death Receptor pathway 细胞凋亡是细胞程序性死亡（Program cell death，PCD）中特有的一种细胞死亡方式，是细胞在一系列内源性基因调控下发生的自然或生理性死亡过程。Kerr等1972年最早提出了凋亡（apoptosis）和坏死（necrosis）的概念[1]，随后Paweletz等对其进行了详细的描述[2,3]。在形态学上，凋亡表现为核浓缩、细胞质密度增高、染色质凝聚、核膜破裂、核内DNA断裂、细胞集聚成团、形成凋亡小体(Apoptosome)等特征，这些凋亡小体最终被巨噬细胞清除，但不会引起周围细胞的炎症反应，另外，凋亡发生在单个细胞之间[4,5]。坏死，通常是由相邻的多个细胞之间发生细胞肿胀，细胞核溶解，细胞膜破裂，细胞质流入到细胞间质中，并伴发一系列的炎症反应，从而与凋亡表现为本质性区别[6,7]。 目前认为，凋亡发生的途径分为三种。第一种是线粒体途径，也称为内源性途径，该途径包括两类，第一类需要通过激活Caspase通路促进凋亡，在一序列凋亡诱导因素刺激下，线粒体中的Cyt C（细胞色素C）释放至细胞质中，从而与Apaf-1(Apoptosis protease activating factor1，凋亡蛋白酶活化因子1)结合形成多聚体，形成的多聚体再进一步与凋亡起始分子Caspase-9结合形成凋亡小体，凋亡小体激活Caspase-9，从而激活下游的凋亡执行分子Caspase-3，Caspase-6和Caspase-7等诱导细胞凋亡的级联反应；第二类是不依赖于Caspase途径的，通过线粒体释放AIF（Apoptosis induce factor，凋亡诱导因子）直接诱导凋亡的发生。但是在细胞内，直接检测AIF比较困难，而且AIF的变化不一定能代表凋亡发生的程度，因为引起凋亡发生的途径不一。第二种是死亡受体途径（也称为外源性途径），经由死亡受体（如TNF，Fas等）与FADD的结合而激活Caspase-8和caspase-10，进一步激活凋亡执行者caspase-3,6,7，从而促进凋亡的发生；第三条途径是内质网途径，内质网应激（蛋白质错误折叠或未折叠、内质网胁迫）会导致细胞内钙超载或钙离子稳态失衡一方面激活caspase-12，caspase-12进一步激活caspase-9而促进凋亡的发生，另一方面诱导Bcl-2(B细胞淋巴瘤蛋白)家族中促凋亡蛋白Bax和Bak的激活诱导凋亡[8]。 1凋亡的线粒体途径 在哺乳动物中，由于凋亡的激活需要线粒体中细胞色素C（CytC）的释放，因此CytC由线粒体膜间隙释放到细胞质中的多少可以作为判断凋亡发生强弱的指标之一。有研究认为，CytC的释放是通过Bcl-2家族调控线粒体膜透化（Mitochondrial outer membrane permeabilization，MOMP），科学 收稿日期:2013-03-07修回日期:2014-09-11 基金项目:云南省科技厅应用基础研究面上项目(2010ZC151) 作者简介:谢昆(1975-),男,云南富民人,博士研究生,研究方向为动物生物化学与分子生物学.E-mail:xk_biology2@https://www.doczj.com/doc/be11425131.html, 数字优先出版:2015-06-03https://www.doczj.com/doc/be11425131.html,
1PPAR信号通路：过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARs)是与维甲酸、类固醇和甲状腺激素受 体相关的配体激活转录因子超家族核激素受体成员。它们作 为脂肪传感器调节脂肪代谢酶的转录。PPARs由PPARα、PPARβ和PPARγ3种亚型组成。PPARα主要在脂肪酸代谢水平高的组织，如：肝、棕色脂肪、心、肾和骨骼肌表达。他通过 调控靶基因的表达而调节机体许多生理功能包括能量 代谢、生长发育等。另外，他还通过调节脂质代谢的生物感受器而调节细胞生长、分化与凋亡。PPARa同时也是一种磷酸化蛋白，他受多种磷酸化酶的调节包括丝裂原激活蛋白激酶(ERK-和 p38．MAPK)，蛋白激酶A和C(PKA，PKC)，AMPK和糖原合成酶一3(GSK3)等调控。调控PPARa 生长信号的酶报道有MAPK、PKA和GSK3。PPARβ广泛表达于各种组织，而PPARγ主 要局限表达在血和棕色脂肪，其他组织如骨骼肌和心肌有少量表达。PPAR-γ在诸如炎症、动 脉粥样硬化、胰岛素抵抗和糖代谢调节，以及肿瘤和肥胖等方面 均有着举足轻重的作用，而其众多生物学效应则是通过启动或参与的复杂信号 通路予以实现。鉴于目前人们对PPAR—γ信号通路尚不甚清，PPARs通常是通过与9-cis维 甲酸受体(RXR)结合实现其转录活性的。 2MAPK信号通路:mapk简介:丝裂原激活蛋白激酶（mitogen—activatedproteinkinase，MAPK）是广泛存在于动植物细胞中的一类丝氨酸/苏氨酸蛋 白激酶。作用主要是将细胞外刺激信号转导至细胞及其核内，并引起细胞的生物化学反 应（增殖、分化、凋亡、应激等）。 MAPKs家族的亚族:ERKs（extracellularsignalregulatedkinase) ：包括 ERK1、ERK2。生长因子、细胞因子或激素激活此通路，介导细胞增殖、分化。 JNKs(c-JunN-terminalkinase)包括JNK1、JNK2、JNK3。此亚族成员能使Jun转录因子N末 端的两个氨基酸磷酸化而失活，因此称为JunN末端激酶(JNKs)。物理、化学的因素引起的 细胞外环境变化以及致炎细胞因子调节此通 路。 P38MAPKs：丝氨酸/络氨酸激酶，包括p38α、p38β、p38γ、p38δ。p38MAPK参与多种细胞内信息传递过程,能对多种细胞外刺激发生反应,可磷酸化 其它细胞质蛋白,并能从胞浆移位至细胞核而调节转录因子的活性来改变基因的表达水平,从而 介导细胞生长、发育、分化及死亡的全过程。 ERK5:是一种非典型的MAPK通路，也叫大MAPK通路，只有一个成员。它可 被各种刺激因素激活。不仅可以通过磷酸化作用使底物活化，并且通过C端的物理性结合作用 激活底物。 3ERBB信号途径:ErbB蛋白属于跨膜酪氨酸激酶的EGF受体家族成员。ErbB的命名来源于在禽 红白血病B(v-Erb-B)发现的EGF受体的突变体,因而EGF
Hedghog信号通路与肿瘤发生 【关键词】 Hedgehog Signaling Pathway Patched Smoothened Cubitus interruptus Gli 0 引言 Hh是由英文“刺 猬”(hedgehog)简写而来的。这类基因最早是在果蝇里发现，果蝇和其他动物一样身体分成多个节段，幼虫的每个节段内一部分有毛、一部分无毛，Hh基因突变使无毛部分变成有毛部分，所以被戏称为“刺猬”基因。果蝇Hh基因是美国霍普金斯大学毕淇实验室在90年代初克隆的，在果蝇只有一个Hh基因，以后多个实验室在高等动物发现有三个Hh基因。Hedgehog通路不仅在胚胎正常发育中起着重要作用，通路的异常还可引发畸形和肿瘤。本文就Hedgehog通路的构成、途径及在胚胎发育和肿瘤形成中的作用、肿瘤治疗的进展进行综 述。 1 Hedgehog通路的基本构成 1.1 Hedgehog蛋白家 族果蝇只有一个hedgehog基因，脊椎动物有3种hedgehog基因，包括：Desert hedgehog(Dhh), Indian hedgehog(Ihh), Sonic hedgehog(SHh)。Dhh与果蝇的Hedgehog基因的关系最近；Ihh和SHh之间的关系较 近。 Hedgehog蛋白是一种分泌蛋白，必须经过自身的修饰才能获得活性。 Hh蛋白包含一个N端信号结构域，和一个C端催化结构域。C端催化结构域可以共价结合胆固醇，并使其结合到N端信号结构域，再将N端信号结构域一个半胱氨酸棕榈酰化，这个过程需要Skinny hedgehog酰基转移酶。从鸡的sonic hedgehog (SHh)蛋白出发,用BLAST法找到其在人、小鼠、大鼠等脊椎动物的同源蛋白共16个,组成Hedgehog蛋白家族。 1.2 Patched(Ptch)蛋白 Ptch蛋白是细胞表面接受Hh信号蛋白的受体，具有二种功能，一是与Hh结合，二是抑制Smoothened(Smo)。在人类中Patched基因有两个同源基因， Ptch1、 Ptch2，分别编码Ptch1、 Ptch2蛋白。 Ptch2细胞内的氨基和羧基端结构域与Ptch1不同，包括在羧基端区域缺少150个氨基酸残基。 1.3 Smoothened（Smo）蛋白 Smo基因编码一个有1024个氨基酸组成的蛋白质，它的作用是Hh信号的转换器。Smo蛋白有7个疏水跨膜区，1个细胞外氨基端区域和1个细胞内的羧基端区域。Smo蛋白具有一些与G结合蛋白受体的相似性，与蜿蜒蛋白的Frizzled家族有同源性。当没有Hh 蛋白时，Ptch通过下游信号抑制Smo。当Hh蛋白结合到Ptch时，Smo可以上调下游基因表达[1]。 1.4 Patched和Smoothened之间的关 系关于Patched和Smoothened(Smo)之间关系有四种解释: (1) Ptch通过下游信号抑制Smo。Hh蛋白与Ptch结合通过构象改变减轻了对Smo的抑制，使之可以调整下游信号。(2) 假设是Hh通过引起Ptch/Smo复合体分裂来激活Smo。(3) Ptch通过一种可播散的媒介来抑制Smo，Hh结合到Ptch后改变了媒介的活性，使Smo激活。(4) Ptch通过一种小分子物质催化来抑制Smo，Hh结合Ptch后，Smo与Ptch和小分子物质分离从而被激活 [2]。 1.5 Cubitus interruptus(Ci)和Gli蛋白，Costal 2(Cos2)蛋白，Fused(Fu)激酶，Suppressor of Fused(Sufu)的复合体在果蝇中具有锌指结构的Cubitus interruptus(Ci)基因是脊椎动物中Gli基因家族的同源基因，它们所编码的蛋白在Hh通路中起着关键作用。 Ci是一种 155kDa有5个锌指结构的蛋白质。它有两种形式，一种是截去75kDa的抑制剂，另一种是全长155kDa的催化剂。结构上有Sufu结合区(SF)，锌指DNA结合区(ZF)，核定位信号(NLS)，分裂点，核输出信号(NES)，磷酸化点(P)，
最新细胞各种信号通路《Cell》 SnapShots are handy reference guides, carefully designed to highlight the key information on a particular topic on one page. SnapShots present up-to-date tables of nomenclature and glossaries, full signaling pathways, and schematic diagrams of cellular processes.Snapshots in red are FREE[/B]. Actin Regulators I[/url] Actin Regulators II[/url]
Antibiotic Inhibition of Protein Synthesis I[/url] Antibiotic Inhibition of Protein Synthesis II[/url] ENHANCED[/url]
Auxin Signaling and Transport Bacterial Appendages I Bacterial Appendages II B7/CD28 Costimulation
BCL-2 Proteins Ca2+-Calcineurin-NF A T Signaling
Ca2+-Dependent Transcription in Neurons Cell-Cycle Regulators I
细胞信号传导通路 1. 信息传导通路的基本组成 人体细胞之间的信息转导可通过相邻细胞的直接接触来实现，但更重要的也是更为普遍的则是通过细胞分泌各种化学物质来调节自身和其他细胞的代谢和功能，因此在人体中，信息传导通路通常是由分泌释放信息物质的特定细胞、信息物质（包含细胞间与细胞内的信息物质和运载体、运输路径等）以及靶细胞 （包含特异受体等）等构成。 信号转导通常包括以下步骤： 释放信息物质→信息物质经扩散或血循 环到达靶细胞→与靶细胞的受体特异性 结合→受体对信号进行转换并启动细胞 内信使系统→靶细胞产生生物学效应 【1】。通过这一系列的过程，生物体对外界刺激作出反应。 3. 信息物质及其分类 信息物质可分为细胞间信息物质与细胞内信息分子。 凡由细胞分泌的调节靶细胞生命活动的化学物质统称为细胞间信息物质，即第一信使，按照细胞分泌信息物质的方式又可将细胞间信息物质分为神经递质、内分泌激素、局部化学介质和气体信号分子。在细胞内传递细胞调控信号的化学物质称为细胞内信息物质，其组成多样化。通常将Ca2+、cAMP、cGMP、DAG、IP3、Cer、花生四烯酸及其代谢物等这类在细胞内传递信息的小分子化合物称为第二信使。责细胞核内外信息传递的物质称为第三信使，能与靶基因特异序列结合，发挥着转录因子或转录调节因子的作用。 研究发现一些信息物质能与位于分泌细胞自身的受体结合而起调节作用，称为自分泌信号。如肝癌细胞能分泌多种血管生成因子，其中VEGF是目前发现的刺激肿瘤血管形成最重要的促进因子，研究表示，肿瘤细胞分泌的VEGF除选择性作用于肿瘤血管内皮细胞上的特异性VEGF受体（Flt-1和KDR），通过酪氨酸激酶介导的信号转导，调控内皮细胞分化和血管形成外，肿瘤细胞自身也有VEGF受体的表达，而且针对VEGF及其受体的干预措施可以改变这些肿瘤细胞的体外增殖活性和其他生物学特征，这些研究表示肿瘤中存在VEGF的自分泌机制【2】。自分泌所产生的信息物质也具有其独特而重要的生理功能。4. 受体分类及与受体相关的信息转导途径 受体是细胞膜上或细胞内能识别生物活性分子并与之结合的成分，他能把识别和接受的信号正确无误地放大并传递到细胞内部，进而引起生物学效应。存在于细胞质膜上的受体称为膜受体，化学本质绝大部分是糖镶嵌蛋白；位于胞液和细胞核中的受体称为胞内受体，它们
肿瘤细胞的信号转导通路 信号传导通路是将胞外刺激由细胞表面传入细胞内，启动了胞浆中的信号转导通路，通过多种途径将信号传递到胞核内，促进或抑制特定靶基因的表达。 一、MAPK信号通路 MAPK信号通路介导细胞外信号到细胞内反应。 丝裂原活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinase，MAPK)主要位于细胞浆，很多生长因子所激活，活化后既可以磷酸化胞浆内的靶蛋白，也能进入细胞核作用于对应的转录因子，调节靶基因的表达。 调节着细胞的生长、分化、分裂、死亡各个阶段的生理活动以及细胞间功能同步化过程，并在细胞恶变和肿瘤侵袭转移过程中起重要作用，阻断MAPK途径是肿瘤侵袭转移的治疗新方向。 MAPK信号转导通路是需要经过多级激酶的级联反应，其中包括3个关键的激酶，即MAPK激酶激酶（MKKK）→MAPK激酶（MKK）→MAPK。 （一）MKKK： 包括Raf、Mos、Tpl、SPAK、MUK、MLK和MEKK等，其中Raf又分为A-Raf、B-Raf、Raf-1等亚型； MKKK是一个Ser/Thr蛋白激酶，被MAPKKKK、小G蛋白家族成员Ras、Rho激活后可Ser/Thr磷酸化激活下游激酶MKK。MKK识别下游MAPK分子中的TXY序列（“Thr-X-Tyr”模序，为MAPK第Ⅷ区存在的三肽序列Thr-Glu-Tyr、Thr-Pro-Tyr或Thr-Gly-Tyr），将该序列中的Thr和Tyr分别磷酸化后激活MAPK。
注：TXY序列是MKK活化JNK的双磷酸化位点，MKK4和MKK7通过磷酸化TXY 序列的第183位苏氨酸残基(Thr183)和第185位酪氨酸残基(Tyr185)激活JNK1。 （二）MKK：包括MEK1-MEK7，主要是MEK1/2； （三）MAPK： MAPK是一类丝氨酸/苏氨酸激酶，是MAPK途径的核心，它至少由4种同功酶组成，包括：细胞外信号调节激酶(Extracellular signal Regulated Kinases，ERK1/2）、C-Jun 氨基末端激酶（JNK）/应激激活蛋白激酶（Stress-activated protein kinase，SAPK）、p38（p38MAPK）、ERK5/BMK1(big MAP kinase1)等MAPK亚族，并根据此将MAPK 信号传导通路分为4条途径。 1、MAPK /ERK通路：即Ras-to-MAPK（Ras/MAPK）通路。 细胞外信号调节激酶(extracellular signal regulated kinase，ERK)包括5个亚组，ERK3/4和ERK5。ERK1/2与细胞增殖最为密切,其上游激酶为MAPK激酶(MEK1/2)，MEK1与细胞分化有关,而MEK2与细胞增殖有关。 ERK1/2是MAPK系统主要的、经典的通路，也是研究较多的一条通路，ERK1/2的活化是将细胞丝裂原信号从细胞膜表面受体转导至细胞核的关键，参与调节细胞周期及促进细胞增殖分化。 ERK1/2（ERK1/ERK2）包括两种异构体ERK1和ERK2，相对分子量分别为44kD和42kD，它们有将近90%的同源性。ERK1/2为脯氨酸导向的丝氨酸/苏氨酸激酶，可以使脯氨酸相邻的丝氨酸/苏氨酸磷酸化。 未激活的ERK1/2位于胞浆内，激活后迅速进入细胞核内，再激活与其偶联的转录因子（Elk-1、c-Myc、Jun、c-Fos、ATF2等），通过调节各自靶基因mRNA的转录及翻译过
肿瘤信号转导基因芯片包含了与肿瘤形成15个信号转导通路特定标志物基因。这些信号通路包括：MAPK通路、WNT通路、Hedgehog通路、STAT通路、应激通路（DNA损伤通路、p53通路、缺氧通路、热激通路、及p38 / JNK通路）、炎症通路（Cox-2通路与NF-κB 通路）、survival通路（NF-κB通路与PI3K / AKT通路）、激素通路（雌激素与雄激素通路），以及抗细胞增殖通路（TGFβ通路）。肿瘤的特征取决于原发组织及遗传和环境因素。每种肿瘤都是特定的信号通路组合的激活或失活所致。对多重信号通路的分析可以快速了解决定肿瘤生成的可能路径。这张芯片不仅用于检测与特定肿瘤相关的信号通路，而且可用于检测肿瘤类型。使用这一芯片试剂盒检测RNA实验标本，操作者通过简便的杂交反应技术，即可同时检测上述和肿瘤形成相关的信号转导通路内标志物基因的表达水平变化。 Androgen Pathway: CDK2, CDKN1A (p21Waf1/p21Cip1), EGFR, FOLH1, KLK2 (hGK2), KLK3 (PSA), TMEPAI. Cox-2 Pathway: FOS, HSPA4 (hsp70), MCL1, PPARG, PTGS2 (Cox-2), TNFRSF10B (DR5). DNA Damage / p53 Pathways: BAX, BCL2, CDKN1A (p21Waf1/p21Cip1), GADD45A (gadd45), HIF1A, HSPA4 (hsp70), IGFBP3, MDM2, PIG3, TNFRSF6 (Fas), TNFRSF10B (TrailR/DR5), TRAF1, WIG1. Estrogen Pathway: BCL2, BRCA1, CTSD (cathepsin D), EGFR, PGR (PR), ZNF147 (Efp). Hedgehog Pathway: BMP2, BMP4, EN1 (engrailed), HHIP, FOXA2 (HNF3B), PTCH, PTCH2, WNT1, WNT2, WSB1. Hypoxia Pathway: ADRA1B, CDKN1A, EDN1, EPO, HK1, HMOX1 (HO-1), IGFBP3, NOS2A (iNOS), SLC2A1, TF, TFRC, VEGF. Inflammation / NF-κB Pathways: ICAM1, IL2, LTA (TNFb), NF-ΚB1 (NF-κB), NF-ΚBIA (IκBa), NOS2A (iNOS), PECAM1, TNF (TNFa), VCAM1. MAP Kinase Pathway: COL1A1 (Collagen I), EGR1 (egr-1), FOS (c-fos), JUN (c-jun). PI-3 Kinase / AKT Pathways: BCL2, CCND1 (cyclin D1), FN1 (fibronectin), HIF1A, JUN (c-jun), MMP7 (matrilysin), MYC (c-myc), TNFSF10 (TRAIL) STAT Pathway: A2M (a2macroglobulin), BCL2, BCL2L1 (Bcl-XL), CSN2 (b –casein), CXCL9 (MIG), IL4, IL4R, IRF1, MMP10 (stromelysin-2), NOS2A (iNOS). Stress / Heat Shock Pathways: HSF1 (tcf5), HSPA4 (hsp70), HSPB1 (hsp27), HSPB2, HSPCA (hsp90) Stress / p38 & JNK Pathways: ABCB1 (Mdr1), ATF2, COL1A1 (Collagen I), DUSP1 (MKP1), ENPP2 (Autotaxin), FOS, HSPA4 (hsp70), HSPA5 (Grp78), HSPB1 (hsp27), HSPB2, MYC, TP53.