肿瘤与环境关系的研究
赵晓菊
内蒙古医科大学
摘要：研究表明，80%的肿瘤与环境因素有关。环境中的化学、生物、物理因素以及其相互交织引起癌症的发生。与肿瘤有关的环境因素有职业接触、环境污染、食品污染、电磁辐射、不良生活方式、慢性感染等。我们应该积极采取有效的措施，治理环境污染，减少各种有害环境因素，坚持可持续发展的战略，同时倡导健康的生活方式，这是防治癌症的首要任务和根本途径。
关键词：癌症，肿瘤，环境
目前，癌症已经成为我国城市的第一位死因、农村的第二位死因。2000年世界癌症发病1006万人，死亡621万人，现患2241万人。发病与死亡比10年前增长约22%。随着医学科学的发展，人们对癌症病因的认识不断深入。现代医学研究表明，癌症的发生是一个多因素参与的、多途径、多步骤的复杂过程，是环境因素和遗传因素共同作用的结果。单纯由遗传因素所致的癌症大约仅有5%，大多数癌症则归咎于环境因素，它们与遗传性和获得性的易感性共同对癌症的发生发挥作用。DNA修复基因存在遗传性缺陷时，机体对肿瘤的易感性则会大大增强。环境因素和遗传因素在癌症的发生过程中是相互作用的。环境致癌物可以直接作用于DNA分子，损坏基因，而导致基因突变，引起癌症的发生。同时，致癌物代谢酶的某些多会降低机体对环境致癌物进行生物转化的能力，从而促使癌症的发生。研究表明，80%的肿瘤与环境因素有关。不良环境与肿瘤的关系是很复杂的。环境中的化学、生物、物理因素以及其相互交织，可产生对人体间断的或持续的反复的侵袭。
一、化学因素
人们最先认识的肿瘤是化学致癌因素。1761年，英国伦敦的Hill医生通过敏锐的临床观察，发现鼻息肉与吸鼻烟有关。此后不久，英国医生Pott报道他的许多患阴囊癌的患者在孩童是被雇佣为烟囱清扫工，从而推断接触烟煤是烟囊
癌的致病因素。20世纪初日本学者将煤焦油涂于兔子的耳朵上诱发皮肤癌。
职业接触据估计，大约4%～20%的癌症可直接归因于职业暴露。流行病学研究发现，扫烟囱的工人阴囊癌多发；生产联苯胺染料或甲、乙萘胺的工人膀胱癌多发；从事石棉生产的工人支气管肺癌多发；从事X线、同位素工作的人白血病多发；锡矿工人肺癌多发。这些现象的产生是由于职业环境中致癌物的浓度远远高于普通环境，且职业人群接触致癌物的时间早，累积接触的剂量大，从而导致癌症的发病率和死亡率高于普通人群。因此，有效降低职业环境中致癌物的浓度，对于降低职业人群癌症的发病率和死亡率具有治本的作用。饮用水中无机砷在欧洲很多地区，无机砷污染地下水的浓度已经超过WHO所规定的最大值10μg/L。在这些地区，地下水中的无机砷浓度一般在10～200μg/L，但是在匈牙利东部地下水中的无机砷浓度会高过500μg/L。饮用水中含有无机砷已经被证实可以引起皮肤癌、肺癌、以及膀胱癌，而且可能与烟草有着协同作用。一些实验研究发现，饮用水中无机砷的浓度＞10μg/L膀胱癌的危险性会升高。
饮用水中消毒剂氯仿是世界上最为常用的水消毒剂，在水中会发生反应生成很多产物，例如三卤甲烷。消毒剂中的产物浓度，取决于不同的季节、水中温度、地理位置和水中有机物质的量。汇总分析结果显示，饮用水中消毒剂产物的浓度在1μg/L以上，膀胱癌的相对风险增大。
大气污染污染的空气微粒被认为对健康是有毒害作用的，尤其是人类吸入特定的物质（PM）。在欧洲，2000年中位PM10浓度24μg/m3。据统计，居住在严重空气污染环境下的人们患肺癌的危险率（RRS）至少是居住在低污染环境下的1.3～1.5倍。由于空气污染而引起的肺癌占肺癌总数的5%～7%，污染的空气里包含：二氧化氮（NO2）、多环芳香碳氢化合物（PAHs）、甲醛、1,3-丁二烯、苯等。这其中的一些物质，已经被国际癌症研究机构列为工作环境中的Ⅰ类致癌物质。此外，有依据显示，在人体中，这些空气中的污染物质具有可遗传毒性。
室内空气污染人类曾经历了煤烟型和光化学烟雾型空气污染，目前已进入了以室内空气污染为标志的新的污染时期。研究表明，大约68%的人体疾病都与室内空气污染有关。在云南宣威地区，由于家庭炉灶不设烟囱，烟煤燃烧物中含
有的以苯并芘为代表的多环芳烃类物质造成严重的室内空气污染，导致肺癌发病
率增加。室内装修是城乡居民室内环境污染的主要来源之一。甲醛和氡是新装修房屋的室内环境中最主要的隐形杀手。长期接触甲醛会导致鼻腔、口腔、咽喉、皮肤和消化道等多种癌症，而氡则可以引起肺部细胞变异，从而导致肺癌的发病率增高。有报告指出，吸烟所产生的烟草烟雾是对人类最危险的致癌物。从烟草和烟雾分离出的化合物中有60种是肯定的致癌物，或者是癌症的启动剂或促进剂。这些化合物包括焦油、一氧化碳、氰化氢、酚类、氨、甲醛、苯、亚硝胺和尼古丁。吸烟是肺癌的重要病因之一已是众所周知，同时，被动吸烟也可以促使不吸烟者患上肺癌。
石棉居住场所暴露在含有石棉的环境下，例如居住在邻近矿场的位置，或者其它渠道等。暴露也可能来源于安装、移动、修复、分解石棉产品等。人类在居住环境下的石棉暴露程度比起特定职业场所的暴露轻微得多。目前已证实石棉与肺癌和间皮瘤的发生发展有相关性。一项针对居住在石棉环境下的研究显示，高暴露于石棉环境，间皮瘤的相对风险（RR）是8.1（95%可信区间CI：5.3～12），肺癌的RR是1.1（95%可信区间CI：0.9～1.5）
二、生物因素
生物因素（感染源）是人类肿瘤的主要因素之一。在致癌性生物因素中，目前认为病毒是最重要的。认为生物因素可引起肿瘤已有近百年的历史。在20世纪上半叶PeytonRous就证明病毒是人类肿瘤的病因却经历了数十年的漫长历程，目前至少有8种病毒已被证明与人的一些肿瘤相关【8】，但其相关的确定程度
不同。其他致癌的生物因素包括一些细菌和寄生虫。
【9】
食品污染黄曲霉毒素医学研究已经证实，黄曲霉毒素是一种强致癌剂，蓝绿藻毒素是肝癌的促癌剂。在我国的启东和海门等地，玉米、花生等粮食作物的黄曲霉毒素污染率较高，饮用被藻类毒素所污染的沟塘水的比例较高，因此成为肝癌高发区。位于河南省东部的黑河流域由于长期接纳工业废水和生活污水，不仅严重破坏生态系统，还导致其沿岸居民中恶性肿瘤，尤其是肝癌和食管癌的死亡率显著增加。在我国西部某些地区，由于环境中重金属含量超标，引起当地
人群中多种癌症的患者增多，而形成“癌症村”。
食品中工业化物及食物制备过程生成物污染有机氯、其它农药以及家用洗涤剂会增加患肿瘤的几率。有机氯是由多氯化的联苯（PCBS）、农药（DDT）、氯化二噁英和呋喃组成。这些物质很特殊，因为它们可以持续在环境中存在，可以在食物链中蓄积，有迹象显示这些物质具有内分泌干扰特性。目前四氯—p—二噁英已经被国际癌症研究机构（IARC）列为动物实验的致癌物质，它主要影响肿瘤的增长，也被列为人类的致癌物。此外家用洗涤剂的大量应用所造成的化学污染也会增加癌症的发生。资料表明，洗涤剂中较高的氯含量，容易对人体产生危害，而发生急性白血病、恶性淋巴瘤、神经细农药都可能导致癌症的发生，如有机磷酸酯杀虫剂会增加何杰金氏淋巴瘤的发生危险；有机氯杀虫剂会增加白
血病的发生危险。
三、物理因素
人类对某些致癌的认识已有近百年的历史。目前为止，已经肯定的物理致癌因素主要有电离辐射、紫外线辐射和一些矿物纤维。这些物质天然而普遍地暴露于而且适应宇宙射线和地球本身放射性的辐射，但核工业和核医学等人为的使用核素却大大增加了辐射强度。一些矿物纤维如石棉之所以成为致癌物，更是与它们被开采和商业化使用密不可分。目前一般认为，物理致癌因素主要与某些职业性癌症关系密切，对于人类肿瘤的总负荷而言，其重要性可能远小于生活方式有关的致癌因素。
电磁辐射环境中的辐射也与癌症有关[3]。阳光中的紫外线是诱发皮肤癌的主要原因，人工合成的氟氯烃会引起臭氧层的减少，而增加紫外线的强度，导致皮肤癌的发病率增加。电磁场也与癌症的发生有关。电磁场分为极低频率（1赫兹～1千赫兹）、射频（1兆赫～1G赫兹）、微波（1～300G赫兹）。这些辐射来源于电源线、工厂、医疗产业、家用电器、收音机、电视机、手机等。目前电磁辐射已经被国际癌症研究机构（IARC）列为潜在的人类致癌物质。研究表明，受磁辐射影响的儿童患急性淋巴细胞白血病的可能性明显增大。另外，电磁辐射还与脑肿瘤和乳腺癌的发生有关。
行为生活方式抽烟、酗酒、经常熬夜、维生素缺乏、偏吃肉食，在车水马龙的街头呼吸汽车排放出的废气、甚至在家里厨房炒菜时释放出的油烟雾气等等，都存在着致癌的可能。例如每天以猪、牛、羊等畜肉为主食的人，患肠癌的比例比那些每月只吃几次少量肉食者高2.5倍；患胰腺癌的危险性也随食入肉量的增加而增加。维生素A、B、胡萝卜素缺乏者，罹患肺癌的危险增加3倍；维生素C缺乏者，罹患食道癌、胃癌的危险分别增加2倍和3.5倍；在维生素E 不足的人群中唇癌、口腔癌、皮肤癌、宫颈癌、胃癌、肠癌、肺癌的发生率都会增加。
肿瘤的发生是一个复杂的过程。我们不可能去改造我们的基因，但是我们可以改善我们赖以生存的环境。因此，我们应该积极采取有效的措施，治理环境污染，减少各种有害环境因素，坚持可持续发展的战略，同时，倡导健康的生活方式，这是防治癌症的首要任务和根本途径。
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肿瘤论文
2014120203 临床五班赵晓菊
免疫治疗与肿瘤微环境 原创编译：爱康得生物医学技术（苏州）有限公司医学转化部高级经理Paul Hsu 摘要 癌症免疫疗法近来获得令人振奋的进展，迎来了肿瘤治疗的新时代。免疫治疗可以在晚期癌症患者身上引起比常规化疗更大的空前的持续应答。然而，这一应答仅发生在相对少部分患者身上。免疫治疗的阳性反应通常依赖于肿瘤细胞与肿瘤微环境（TME）内免疫调节的相互作用。在这些相互作用下，肿瘤微环境在抑制或增强免疫应答中发挥着重要的作用。认识免疫治疗与TME间的相互作用不仅是剖析作用机制的关键，也为改善目前免疫治疗的疗效提供新的方法也具有十分重要的意义。在本综述中，我们将着重研究TME如何影响免疫治疗的疗效，以及在某些情况下如何调节TME来改善当前的免疫治疗方案。 前言 通过免疫检查点抑制剂和嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法，癌症免疫治疗在多种癌症患者身上显示出了显著的长期疗效。癌症的常规治疗，如放疗和化疗，通常作用于肿瘤细胞本身，并且可以引发大部分患者的反应。尽管这些常规治疗在初期会产生应答，但是在长期治疗后的癌症晚期常出现复发和耐药。与常规疗法显著不同，免疫疗法通过作用于免疫系统而引发免疫系统抗肿瘤响应。免疫检查点抑制剂临床试验显示出了前所未有的持续响应，尽管这仅限于一小部分患者。因此，免疫治疗首要任务是弄清其详细的作用机制，以及如何将这种积极的响应扩展到更多患者身上。 在体外免疫系统能够识别肿瘤抗原并杀伤肿瘤细胞。然而，要消除机体内形成的肿瘤仅靠识别肿瘤抗原是不够的。一个成型的肿瘤是一个复杂的组织，它不仅由肿瘤细胞组成，还包括也基质细胞，炎症细胞，脉管系统和细胞外基质（ECM），所有这些总和定义为肿瘤微环境（TME）。通过免疫治疗成功控制肿瘤需要免疫系统的激活，效应细胞的扩增，活化的效应细胞浸润到肿瘤组织并破坏肿瘤细胞（图1）。然而TME常阻碍效应淋巴细胞致敏，降低其浸润能力，并抑制浸润的效应细胞，从而导致机体的抗肿瘤作用出现损害。免疫治疗的抗性机制包括如下：（1）抑制性微环境或缺乏抗原刺激/协同刺激的免疫细胞，尤其是T细胞，可能会促使TME内肿瘤的生长和免疫逃逸；（2）生物屏障对肿瘤组织的包裹可导致免疫细胞迁移进肿瘤部位的数量不足；（3）有限的抗原特异性T细胞群短暂激活或耗竭未能抑制肿瘤生长；（4）由于TME的作用肿瘤抗原向引流淋巴结释放不足，淋巴组织内直接或间接抗原递呈量少，导致缺乏T细胞致敏。因此，对免疫治疗与TME间相互作用更好的了
临床肿瘤免疫治疗的应用 首先要清楚什么是免疫治疗：主要作用机制是阻断PD-1和PD-L1之间相互作用，因为这两个蛋白的相互作用，会帮助肿瘤逃脱免疫系统的追杀。通俗的讲就是，正常情况下人体的免疫系统拥有免疫检测点，能够先找出再消灭癌细胞。同时，这些免疫检测点具备「刹车」功能，当检测到正常细胞时便会停止免疫细胞（Ｔ细胞），令Ｔ细胞停止攻击，避免伤害「自己人」。人类免疫系统面对癌细胞时之所以失效，皆因癌细胞非常狡猾地利用这免疫检测点的「刹车」功能，令Ｔ细胞无法攻击癌细胞。目前免疫治疗因作用机制不同分为PD1抗体及PD-L1。PD1抗体有两种：Nivolumab（O药）、Pembrolizumab（K药）。PD-L1抗体三种：Atezolizumab（T药）、Avelumab（B药）、Durvalumab（I药）。目前国内上市并且能够买到的有O药、K药两种。 那么临床应用于哪些癌种呢：由于目前国内只有O药及K药，所以只介绍目前两种药的临床应用， 第一：晚期胃癌和食管癌交界处肿瘤患者发生局部复发或转移，PD-L表达大于1%，至少经过两种系统治疗（包括氟尿嘧啶类和铂类或曲妥珠单抗）无效可以使用。 第二：肺腺癌晚期转移的患者，没有EGFR、ALK突变，没有经过任何化疗，可以直接k药联合培美曲塞+卡铂方案治疗；如果做了PD-L1检测表达大于50%，可单独使用k药，不需要化疗；如果已经接受一线标准化疗，二线使用k药前需要做PD-L1检测，且必须PD-L1阳性才能用；铂类化疗后进展的鳞癌，不管PD-L1阴性或者阳性都可以使用，如果检测PD-L1阳性率越高，说明受益越高。
第三：黑色素瘤：手术不可切除或转移的黑色素瘤，无论有无BRAF突变一线治疗都可以应用PD1。 第四：头颈癌：接受铂类化疗后的头颈鳞癌患者，一线治疗可以用。 第五：膀胱癌：对于晚期转移或者复发的膀胱癌和尿路上皮癌患者来说，适合铂类首选的化疗，二线使用K药或者O药可以。 第六：黑色素瘤：对于手术已经完全切除病灶的和做了淋巴结清扫了的晚期黑色素瘤，不需要化疗，可以直接使用O药。 第七：肝细胞癌癌：晚期肝细胞癌患者索拉非尼耐药，或者不耐受副作用之后可以使用O药或者K药。 第八：结直肠癌患者使用PD1治疗必须满足以下条件： 1. MSI-H（微卫星高度不稳定）或者dMMR（错配修复基因）， 2. 肿瘤发生转移或者局部复发， 3. 经过氟尿嘧啶、奥沙利铂、伊立替康化疗后无效后。 最后：使用k药可以不区分癌种，只要手术不可切除或者转移的实体瘤，同时有MSI-H（微卫星高度不稳定），或者dMMR（错配修复基因），一线治疗后无效病病情进展的都可以应用，但PD1对于神经系统肿瘤比如颅内肿瘤没有相关治疗数据。
肿瘤微环境变化在肿瘤免疫耐受中的作用 收稿日期：2015-10-11；修回日期：2016-02-05基金项目：国家自然科学基金资助（81372407）通讯作者：褚玉新，E -mail ：347952582@https://www.doczj.com/doc/bd941140.html, 宋启斌，褚玉新，胡钦勇 （武汉大学人民医院肿瘤中心，湖北武汉430060） 摘要：肿瘤微环境是肿瘤细胞生活的特殊环境，由肿瘤间质、邻近细胞、血管、周边多种免疫细胞和免疫分子组成。肿瘤微环境中这些重要组分的变化在肿瘤生长、侵袭、转移和免疫耐受中扮演着关键的角色。深入研究肿瘤微环境变化有可能阐明肿瘤免疫耐受的产生机制，并探索更加有效的免疫治疗方法。关键词：肿瘤微环境；免疫耐受；肿瘤细胞 中图分类号：R730.3 文献标识码：A 文章编号：1004-0242（2016）10-0794-05doi ：10.11735/j.issn.1004-0242.2016.10.A010 Tumor Microenvironmental Change in Cancer Im -mune Tolerance SONG Qi -bin ，CHU Yu -xin ，HU Qin -yong （Cancer Center ，Renmin Hospital of Wuhan University ，Wuhan 430060，China ） Abstract ：Tumor microenvironment is the special environment of cancer cells ，which com -prises tumor stromal ，adjacent cells ，vessel ，surrounding immune cells and molecules.Tu -mor microenvironmental change plays a vital role in cancer progress ，invasion ，metastasis ，and immune tolerance.Further investigation of tumor microenvironment change may clarify the mechanism of tumor immune tolerance ，and investigate more effective immunotherapy.Key words ：tumor microenvironment ；immune tolerance ；cancer cell 肿瘤微环境(tumor microenvironment ，TME)是肿瘤细胞生活的特殊环境，由肿瘤间质、邻近的各种组织细胞、微血管、多种免疫细胞和免疫分子组成［1］。肿瘤间质主要包括细胞外基质和间质细胞［2］。微血管主要是肿瘤微血管和淋巴管。邻近的细胞主要是肿瘤相关成纤维细胞(cancer -associated fibroblast ， CAF)、肿瘤相关巨噬细胞(tumor associated macrophage ，TAM)、骨髓来源细胞(bone marrow de -rived cell ，BMDC)、淋巴细胞、血管内皮细胞、周细胞等［1］。免疫分子主要有细胞间黏附分子(intercellular adhesion molecule 1，ICAM1)、血管细胞黏附分子(vascular cell adhesion molecule 1，VCAM1)、整合素(integrin)、乏氧诱导因子1α(hypoxia induced factor 1α，HIF1α)、血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor ，VEGF)、趋化因子配体12(chemokine (CXC motif)ligand 12，CXCL12)、TGF β、IL -1β、IL -6、IL -8、IL -10和GM -CSF 等［3，4］。肿瘤微环境与肿瘤的 发生发展、侵袭转移有密切关系，而且在以干扰肿瘤微环境为基础的过继细胞免疫治疗中发挥了重要作用。如果改变肿瘤的微环境，肿瘤生长则可受到抑制［4］。因此，对肿瘤微环境充分认识，控制肿瘤生长的微环境，将会对肿瘤的治疗开辟更加宽广的道路。 1 肿瘤间质 1.1 细胞外基质 细胞外基质(extracellular matrix ，ECM)由肿瘤微 环境中的多种细胞产生，主要成分包括蛋白质、糖蛋白、蛋白多糖、黏多糖等，编织了一个错综复杂的纤
肿瘤免疫治疗-CAL-FENGHAI.-(YICAI)-Company One1
肿瘤免疫治疗 正常情况下，免疫系统可以识别并清除肿瘤微环境中的肿瘤细胞，但为了生存和生长，肿瘤细胞能够采用不同策略，使人体的免疫系统受到抑制，不能正常的杀伤肿瘤细胞，从而在抗肿瘤免疫应答的各阶段得以幸存。[1-2]肿瘤细胞的上述特征被称为免疫逃逸，为了更好地理解肿瘤免疫的多环节、多步骤的复杂性，陈和提出了肿瘤-免疫循环的概念。肿瘤-免疫循环分为以下七个环节：1、肿瘤抗原释放；2、肿瘤抗原呈递；3、启动和激活效应性T细胞；4、T细胞向肿瘤组织迁移；5、肿瘤组织T细胞浸润；6、T细胞识别肿瘤细胞；7、清除肿瘤细胞。这些环节任何地方出现异常均可以导致抗肿瘤-免疫循环失效，出现免疫逃逸。不同肿瘤可以通过不同环节的异常抑制免疫系统对肿瘤细胞的有效识别和杀伤从而产生免疫耐受，甚至促进肿瘤的发生、发展。 肿瘤免疫治疗就是通过重新启动并维持肿瘤-免疫循环，恢复机体正常的抗肿瘤免疫反应，从而控制与清除肿瘤的一种治疗方法。包括单克隆抗体类免疫检查点抑制剂、治疗性抗体、癌症疫苗、细胞治疗和小分子抑制剂等。近几年，肿瘤免疫治疗的好消息不断，目前已在多种肿瘤如黑色素瘤，非小细胞肺癌、肾癌和前列腺癌等实体瘤的治疗中展示出了强大的抗肿瘤活性，多个肿瘤免疫治疗药物已经获得美国FDA （Food and Drug Administration, FDA）批准临床应用。肿瘤免疫治疗由于其卓越的疗效和创新性，在2013年被《科学》杂志评为年度最重要的科学突破[3]。 中文名 肿瘤免疫治疗 外文名 Tumor immunotherapy 目录 1分类 2肿瘤生物标记物 分类 （一）单克隆抗体类免疫检查点（immune checkpoint inhibitor）抑制剂 1. PD-1/PD-L1通路与PD-1/PD-L1抑制剂 抗程序性死亡蛋白1（programmed death 1, PD-1）抗体是目前研究最多，临床发展最快的一种免疫疗法。PD-1起作用在免疫反应的效应阶段，其表达于活化的T细胞，B细胞及髓系细胞，其有两个配体，即程序性死亡分子
肿瘤微环境与免疫治疗耐药的关系及应对（完整版） 恶性肿瘤是威胁人类生命及健康的主要难题之一。既往针对肿瘤的治疗多集中在肿瘤细胞本身，近年兴起的免疫治疗则主要通过调节人体自身的免疫系统来完成抗肿瘤作用，为恶性肿瘤的治疗带来了革命性的进展。根据不同的作用机制将肿瘤免疫治疗分为六类，包括针对细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)、程序性细胞死亡蛋白-1(PD-1)及其配体(PD-L1)等的免疫检查点抑制剂治疗；嵌合抗原受体T细胞免疫疗法；肿瘤疫苗；溶瘤病毒；靶向CD3的双特异性抗体blinatummoab；免疫激动剂等。但是，目前在临床实践中，免疫治疗仅能给20%～30%的患者带来持久的生存获益，大部分患者会面临免疫治疗耐药的问题。因此，免疫治疗目前面临的最大瓶颈是缺乏对优势人群的精准预测和原、继发耐药机制的系统研究与应对，导致免疫治疗的过度或不足。新近对于肿瘤及肿瘤微环境(TME)之间相互作用的深入认识，赋予了免疫治疗新的契机。研究认为免疫治疗的阳性反应通常依赖于肿瘤细胞和TME中免疫调节剂之间的动态相互作用。越来越多研究显示TME的抑制性变化及异质性特点对肿瘤的发生发展、疗效差别及耐药性有巨大影响。 TME是一个复杂的生态系统，由各种类型的细胞及它们的分泌产物(如细胞因子、趋化因子)和细胞外基质的其他非细胞成分组成，具有明显的异质性、动态性和复杂的细胞间关联。效应性免疫细胞、抑制性免
疫细胞、间质成分等均在不同环节与肿瘤细胞增殖和侵袭增加、耐药性增加和抗肿瘤免疫力降低有关，所以阐明TME网络中各方面协调或抑制免疫反应的机制对逆转免疫耐药十分重要。本文通过总结TME 的起源、动态性抑制性变化、异质性特点及其对免疫应答影响的研究，从TME角度寻求优化免疫治疗疗效的应对策略。 01 肿瘤微环境的形成与发展 人体正常组织周围的微环境本是机体防御肿瘤的重要屏障，能有效抑制肿瘤生长。而定植于正常组织的肿瘤细胞，可通过募集肿瘤相关成纤维细胞(CAF)、调控免疫细胞及其分泌因子、血管内皮细胞形成新生血管等方式，改变肿瘤细胞周围的微环境，形成TME。TME一般由基质成分、细胞成分和可溶性因子三部分构成。在肿瘤生长的早期，由肿瘤细胞募集和激活的免疫细胞及相关基质成分可形成抑瘤的炎性微环境，阻碍肿瘤的发展。但是随着肿瘤细胞的不断增殖和持续免疫激活反应，TME发生动态变化：免疫效应细胞出现耗竭或重塑从而无法发挥正常功能；肿瘤细胞利用免疫系统的负性调控机制形成免疫抑制状态；再加上肿瘤相关成纤维细胞的活化、免疫细胞迁移、抑制性细胞因子释放、肿瘤脉管形成等多方面因素，形成了全方位的免疫抑制性TME，可以在肿瘤的发生发展及耐药中起到促进肿瘤免疫逃逸、恶化、增加侵袭力、拮抗治疗等作用。 02
肿瘤微环境的文献综述 发表时间：2019-09-23T13:12:43.510Z 来源：《医师在线》2019年6月11期作者：杜家乐张翠英通讯作者 [导读] 癌症不仅仅是大量的恶性细胞，而是复杂的“流氓”器官，其中许多其他细胞被招募并且可被转化的细胞破坏。 杜家乐张翠英通讯作者 （内蒙古医科大学研究生学院；内蒙古呼和浩特 010050 ） （内蒙古自治区人民医院肿瘤内科；内蒙古呼和浩特010070 ） 【摘要】癌症不仅仅是大量的恶性细胞，而是复杂的“流氓”器官，其中许多其他细胞被招募并且可被转化的细胞破坏。恶性和非转化细胞之间的相互作用产生肿瘤微环境（TME）。肿瘤微环境对肿瘤的转移及生长至关重要，本文将对生肿瘤微环境做一综述。 【关键词】肿瘤微环境 T细胞 B细胞 引言 细胞间通讯由细胞因子，趋化因子，生长因子以及炎症和基质重塑酶的复杂和动态网络驱动，TME中细胞的进化，结构和活性与伤口愈合和炎症的过程有许多相似之处，但巨噬细胞等细胞也存在于与慢性炎症状态无关的癌症中。TME中细胞的进化，结构和活性与伤口愈合和炎症的过程有许多相似之处，但巨噬细胞等细胞也存在于与慢性炎症状态无关的癌症中。其中一个原因是炎症和伤口愈合过程在恶性细胞的致癌突变下游被激活。许多TME的共同特征表明，靶向非恶性细胞或其通讯介质可以应用于不同的肿瘤类型，并且还可以补充其他治疗选择。[1] 1.T淋巴细胞 TME内有许多不同的T细胞群渗入肿瘤区域，浸润性肿瘤边缘和引流淋巴器官。其中，细胞毒性CD8 +记忆T细胞（CD8 + CD45RO +），通常是抗原'经历'并且能够杀死肿瘤细胞，与良好的预后密切相关。CD4 + T细胞由CD4 + T辅助细胞1（TH1）细胞支持，其特征在于产生细胞因子白细胞介素-2（IL-2）和干扰素γ（IFN-c）; TME中大量的这些也与良好的预后相关。最常被描述为肿瘤促进的CD4 + T细胞是免疫抑制性T调节细胞（Tregs），其特征在于FOXP3和CD25的表达（Hsieh等，2012）。组成型和诱导型Tregs通过产生IL-10，转化生长因子β（TGF-b）和细胞介导的细胞毒性T淋巴细胞抗原4（CTLA4）接触，抑制肿瘤细胞的识别和清除，发挥免疫抑制功能。[2] 2.B淋巴细胞 B细胞可以在肿瘤的侵袭边缘发现，但在引流淋巴结和TME附近的淋巴结构中更常见。 B细胞浸润??到TME与一些乳腺癌和卵巢癌的良好预后相关。产生IL-10的B细胞的免疫抑制群体，称为调节性B细胞（Bregs）或B10细胞，增加肿瘤负荷并抑制炎症诱导的皮肤癌中的肿瘤特异性免疫应答。[3] 3.自然杀伤细胞（NK细胞） 先天细胞毒性淋巴细胞，自然杀伤（NK）细胞和自然杀伤T（NKT）细胞也渗入肿瘤基质，但未发现与肿瘤细胞接触。对于许多癌症，例如结肠直肠癌，胃癌，肺癌，肾癌和肝癌，它们似乎预示着良好的预后[4]。 4. 肿瘤相关巨噬细胞（TAMs） 肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的活性通常是促肿瘤发生的，TAMs是恶性细胞迁移，侵袭和转移的专性伴侣，有临床前和临床证据表明TME中丰富的TAMs与预后不良有关。巨噬细胞和肿瘤微环境之间的双向相互作用塑造了它们的表型和对环境条件的响应。肿瘤缺氧很重要，因为许多TAM在肿瘤的缺氧和/或坏死区域积聚。认为这些区域通过释放缺氧诱导的化学引诱物如血管内皮生长因子（VEGF），内皮素和内皮单核细胞活化多肽II（EMAP2，也称为AIMP1）来吸引TAM。[5] 5.髓源性抑制细胞（MDSCs） 髓源性抑制细胞（MDSCs）目前被定义为抑制性免疫细胞群，其在多种小鼠和人类癌症中的数量增加。人MDSCs的表征很困难，因为它们的表型变化很大。小鼠和人MDSC通过一氧化氮合酶2（NOS2）和精氨酸酶（ARG1）的表达抑制CD8 + T细胞活化它们还诱导Tregs的发展和巨噬细胞极化为TAM样表型。[6] 6. 树突细胞（DC） 树突细胞（DC）在抗原加工和呈递中具有重要功能。在TME中发现的DC被认为是有缺陷的，即它们不能充分刺激对肿瘤相关抗原的免疫应答。TME的缺氧和炎性微环境进一步损害DC功能以激活免疫功能，并且已发现一些DC抑制肿瘤部位的T细胞应答。[7] 7. 淋巴管内皮细胞 肿瘤通过VEGFC或VEGFD的产生驱动淋巴管生成或淋巴管增生.虽然肿瘤细胞可以侵入现有的淋巴管，但如果恶性细胞或巨噬细胞分泌高水平的VEGF或VEGFD，则TME将具有广泛的淋巴管发芽，收集淋巴管的扩大和淋巴结淋巴管生成。TME中的淋巴管内皮细胞和由它们形成的淋巴管在恶性细胞的传播中具有重要作用，有新的证据表明它们还通过机械调节TME和改变宿主对肿瘤的免疫应答来影响癌症的进展。[8] 8.总结 TME在制定新的癌症治疗方案中的重要性现在显而易见。在癌症治疗期间针对TME的几个不同方面可能使治疗达到“临界点”，其中肿瘤促进和抑制性免疫系统被禁用或重新编程，其混乱的血液供应被正常化或被破坏，并且随着恶性细胞被破坏，未被发现的新抗原被重新唤醒的免疫系统所识别。 参考文献 [1]Grivennikov, S. I., Greten, F. R. and Karin, M. (2010).Immunity, inflammation, and cancer. Cell 140, 883-899. [2]Fridman, W. H., Page`s, F., Saute`s-Fridman, C. andGalon, J. (2012). The immune contexture in human tumours: impact on clinical outcome. Nat. Rev. Cancer 12,298-306. [3]Schioppa, T.and Balkwill, F. R. (2011). B regulatory cells and the tumor-promoting actions of TNF-a during squamous carcinogenesis. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 108, 10662- 10667. [4]Tachibana, T. (2005). Increased intratumor Valpha24-positive natural killer T cells: a prognostic factor for primary colorectal
World Journal of Cancer Research 世界肿瘤研究, 2019, 9(3), 98-103 Published Online July 2019 in Hans. https://www.doczj.com/doc/bd941140.html,/journal/wjcr https://https://www.doczj.com/doc/bd941140.html,/10.12677/wjcr.2019.93014 The Current Strategies and Developing Directions of Tumor Immunotherapy Yuwei Hu1, Yuan Tan1, Yanzhu Yao1, Yuting He1, Yu Xiong1, Qiongwen Liang1, Yingxi Shi1, Huozhen Hu2* 1School of Medicine UESTC, Chengdu Sichuan 2College of Life Science, Sichuan University, Chengdu Sichuan Received: Jul. 2nd, 2019; accepted: Jul. 19th, 2019; published: Jul. 26th, 2019 Abstract With the continuous development of oncology, immunology and molecular biology, tumor immuno-therapy and transformation research have made great achievements, bringing revolutionary changes to the anti-tumor treatment models. The development potential of immunotherapy is huge, and it will become a key weapon for precision medicine in the future, but it also faces many challenges. This re-view will discuss the current strategies and development directions of immunotherapy from specific and non-specific tumor adoptive immunotherapy, immunological checkpoint blockade (ICIs) etc. Keywords Tumor, Immunotherapy, Adoptive Cellular Immunotherapy, Tumor Vaccine, Immune Checkpoint 肿瘤的免疫治疗现状及发展方向 胡雨薇1，谭源1，姚妍竹1，何雨婷1，熊雨1，梁琼文1，时樱溪1，胡火珍2* 1电子科技大学医学院，四川成都 2四川大学生命科学学院，四川成都 收稿日期：2019年7月2日；录用日期：2019年7月19日；发布日期：2019年7月26日 摘要 随着肿瘤学、免疫学及分子生物学等学科的不断发展，肿瘤免疫治疗及转化研究也取得了巨大的成就，为抗肿瘤治疗模式带来了革命性的改变。免疫治疗发展潜力巨大，今后也将成为精准医疗的关键武器，但目前也面临着诸多挑战。本文将从特异性的及非特异性的肿瘤过继免疫治疗、免疫检验点阻断(ICIs)等几个方面来论述免疫治疗的现状及发展方向。 *通讯作者。
中国肿瘤生物治疗杂志http ：//www．biother．org Chin J Cancer Biother ，Apr．2012，Vol．19，No．2 DOI ：10．3872/j．issn．1007-385X．2012．02．001 ·专家论坛· 肿瘤微环境中免疫与炎症的调节 黄波（华中科技大学同济医学院生物化学与分子生物学系，湖北武汉430030） 黄波，教授、博士生导师。于2002年获生物化学与分子生物学专业博士学位后，分别在瑞典Karo-linska Institute 、加拿大University of Calgary 及美国Mount Sinai School of Medicine 从事博士后研究工作，2006年初回国后在华中科技大学同济医学院从事肿瘤免疫的研究。近年来，在阐明肿瘤免疫抑制微环境的成因及其机制、调节性T 细胞的清除及应用、以肿瘤微环境为靶点的肿瘤治疗等方面取得了一系列原创性成果。作为通信作者或第一作者在Blood 、 EMBO Rep 、Cancer Res 、J Immunol 、Clin Cancer Res 、J Biol Chem 、PLoS One 等国际主流杂志发表论文27篇，并受邀为Oncogene 、Cancer Metastasis Rev 、Cell Mol Immunol 等杂志撰写综述。先后受邀在第6届中日双边肿瘤学峰会（北海道）、第70届日本肿瘤学年会（名古屋）、 第2届Treg 和Th17国际大会（上海）、第二届中日韩免疫学研讨会（大阪）、第二届中德免疫学峰会（北京）上作学术报告。E-mail ：tjhuangbo@hotmail．com ［摘 要］免疫和炎症构成肿瘤微环境的两大核心，但两者之间关系并不清楚。髓源抑制性细胞（myeloid derived suppressor cell ，MDSC ）和调节性T 细胞（regulatory T cell ，Treg ）等抑制性细胞趋化至肿瘤部位可抑制炎症，而非介导肿瘤免疫逃逸；肥大细胞则通过对MDSC 和Treg 的调节，介导免疫和炎症的对话；作为肿瘤微环境中基本信号通路的Toll 样信号可以直接调节免疫和炎症， 并通过微颗粒途径精细调控肿瘤炎症的稳定。不管肿瘤炎症和免疫的关系如何复杂而交错，一般认为，肿瘤微环境的抗肿瘤免疫和炎症呈现出一种负相关关系，即在肿瘤的早期，免疫反应较强而炎症较弱；但在肿瘤的后期，免疫反应较弱而炎症较强。 ［关键词］肿瘤微环境；免疫；炎症；调节机制［中图分类号］R730．2；R730．3 ［文献标志码］A ［文章编号］1007- 385X （2012）02-0111-05［基金项目］国家自然科学基金资助项目（No．30871020）；新世纪大学优秀人才计划资助项目（No．NCET-08-0219）；国家自然科学基金国际合作项目（No．30911120482）。Project supported by the National Natural Science Foundation of China （No．30871020），the Program for New Century Ex-cellent Talents in University （No．NCET-08-0219），and the International Cooperationand Exchange of the National Natural Science Foundation of China （No．30911120482） ［网络出版］http ：//www．cnki．net /kcms /detail /31．1725．R．20120328．1620．010．html Regulation of immune response and inflammation in tumor microenvironment HUANG Bo （Department of Biochemistry and Molecular Biology ，Tongji Medical College ，Huazhong University of Science and Technology ，Wuhan 430030，Hubei ，China ） ［Abstract ］Immune response and inflammation composes two cores of tumor microenvironment．However the relationship between them remains elusive．Studies corroborate the idea that the mission of myeloid derived suppressor cells （MDSCs ）and regulatory T cells （Tregs ）that migrate to tumor sites is to suppress inflammation rather than mediate tumor immune eva-sion．Mast cells ，however ，mediate the crosstalk of immune response and inflammation by regulating MDSCs and Tregs．In addition ，Toll-like signaling ，as the basic signaling pathway in tumor microenvironment ，may directly regulate immune re-sponse and inflammation ，maintaining inflammatory homeostasis through microparticle pathways．Despite the very complex relationship between immune response and inflammation ，we suggest that antitumor immune response and inflammation are negatively correlated and time dependent．At the early stage of tumor ，antitumor immune responses are dominant．Later ，the bias favors inflammation in tumor microenvironment． ［Key words ］tumor microenvironment ；immune response ；inflammation ；regulatory mechanism ［Chin J Cancer Biother ，2012，19（2）：111-115］ · 111·
肿瘤微环境在肿瘤侵犯和转移中的作用 [摘要]肿瘤的发生和转移与肿瘤细胞所处的内外环境有着密切关系。肿瘤微环境不仅包括肿瘤所在组织的结构、功能和代谢，而且亦与肿瘤细胞自身的(核和胞质)内在环境有关。肿瘤细胞可以通过自分泌和旁分泌，改变和维持自身生存和发展的条件，促 进肿瘤的生长和发展。全身和局部组织亦可通过代谢、分泌、免疫、结构和功能的改变，限制和影响肿瘤的发生和发展。肿瘤与环境，两者既是相互依存，相互促进，又 是相互拮抗，相互斗争的。它是现代肿瘤生物学的一个关键和核心的问题。近年来由 于肿瘤细胞学和分子生物学的进展，人们对于肿瘤和环境的相互关系有了更加深入的了解。这不仅对于认识肿瘤的发生、发展、转移等有着重要的意义，而且对于肿瘤的 诊断、防治和预后亦有着重要的作用。 [关键词]肿瘤微环境，肿瘤转移，肿瘤治疗 肿瘤微环境是由癌细胞和多种基质细胞、细胞因子、趋化因子等组成。其中基质细胞包括成纤维细胞、免疫细胞、内皮细胞、骨髓来源未成熟细胞等；细胞因子如TNF、VEGF、IL-1等；趋化因子如CXCL12、CCL27、CCL21等。 长期以来，研究肿瘤侵犯和转移的重点放在了肿瘤细胞本身所固有的黏附和迁移能力上：肿瘤细胞本身通过黏附和蛋白酶的水解功能等突破细胞间连接、基底膜和基质间隙等组织屏障，在迁移过程中又借助纤溶酶和众多基质金属蛋白酶(MMP)完成对周围组织的重塑，从而实现了侵犯和转移。 然而近年的研究发现：肿瘤微环境中的基质细胞对肿瘤侵袭和转移的形成起着重要的促进作用。基质细胞可以通过产生趋化因子、生长因子和基质降解酶以促进血管生成和基底膜破坏，使肿瘤的侵袭能力增强；另外，在肿瘤的转移过程中伴随着宿主骨髓来源的相关细胞向肿瘤原发部位和预转移部位的定向流动，这些细胞要么留存在原发瘤中，在肿瘤微环境中发育为相关基质细胞，促进肿瘤细胞的增值和侵袭；要么在远处预转移部位形成特殊的肿瘤预转移微环境，为肿瘤细胞的定向转移提供适宜的存活和增殖微环境。原发灶和转移灶中基质细胞的主动迁移促进了肿瘤细胞的侵袭和转移能力（图1-1）[1]。 肿瘤微环境中存在着大量的细胞因子和趋化因子，它们对于肿瘤的侵袭和转移也起着至关重要的作用。如TNF 可以通过多种不同的路径来调节肿瘤的进展[2]：低浓度的TNF能够对肿瘤细胞起到直接的作用；与趋化因子网络相互作用诱导表达CXCR4；刺激上皮间质转换[3]。CX CL12与其受体CXCR4相互作用参与肿瘤细胞的增殖、存活、血管生成，并且能够促进肿瘤 进行器官特异性的远处转移。目前发现至少在23种上皮、间叶和造血来源的肿瘤细胞和组织中检测到CXCR4表达[4,5]。 近来我们研究也发现Lewis肺癌细胞从接种到小鼠皮下开始，在体内连续传代过程中肿瘤侵犯和肺转移能力逐渐增强。如把体内反复传代的肿瘤组织重新放在体外培养一段时间以去除基质细胞，再次把纯化的肿瘤细胞接种到小鼠体内，其侵犯和转移能力又恢复到细胞株首次皮下接种的水平，如继续体内传代，侵犯和转移会重新经历从弱到强的演变过程。研究发现随着体内连续传代的进行，肿瘤组织中的血管密度和炎症细胞在增加，SDF-1/CXCR4、HIF-1、OPN和NF-kB等分子的表达也在增强[6,7]。结果提示基质细胞和趋化因子所组成的庞大网络是促进肿瘤侵犯和转移的重要因素，原发灶肿瘤微环境的改变促成了肿瘤的远处转移。
综 述 Zongshu 《中外医学研究》第17卷 第22期（总第426期）2019年8月- 184 - Chinese and Foreign Medical Research Vol.17, No.22 August , 2019 *基金项目：2017年度皖南医学院省级大学生创新创业训练计划项目(项目编号：201710368173) 2018年度皖南医学院国家级大学生创新创业计划项目(项目编号：201810368020) ①皖南医学院 安徽 芜湖 241000 肿瘤免疫治疗的研究现状及应用 * 王贝茹① 张思远① 魏陈秋① 【摘要】 与以往通过常规手术、放疗、化疗不同，肿瘤免疫治疗是一种通过激活机体自身免疫系统来对抗肿瘤的治疗方式。近年来，抗肿瘤免疫因其疗效显著而备受瞩目。目前，抗肿瘤免疫治疗已包括多种治疗策略，主要有免疫检查点抑制疗法、过继免疫细胞治疗、肿瘤疫苗等多种治疗手段，是较为经典且值得深入研究的科研方向。因此，本文对临床应用较为经典的肿瘤免疫疗法的研究现状及应用加以概括和评述。 【关键词】 免疫治疗； 免疫检查点抑制； 过继免疫细胞疗法； 肿瘤疫苗 doi：10.14033/https://www.doczj.com/doc/bd941140.html,ki.cfmr.2019.22.079 文献标识码 A 文章编号 1674-6805(2019)22-0184-03 The Current Situation and Application of Anti-tumor Immunotherapy/WANG Beiru，ZHANG Siyuan，WEI Chenqiu/.//Chinese and Foreign Medical Research，2019，17(22)：184-186 【Abstract】 Different from conventional surgery，radiotherapy and chemotherapy，tumor immunotherapy is a method of anti-tumor therapy by activating the body ’s autoimmune system.In recent years，anti-tumor immunity has attracted much attention because of its remarkable effect.At present，anti-tumor immunotherapy has included a variety of treatment strategies，including immunological checkpoint inhibition therapy，adoptive immune cell therapy，tumor vaccine and other treatment methods，which is a more classical and worthy of further research direction.Therefore，the research current situation and application of classical tumor immunotherapy in clinic are summarized and reviewed. 【Key words】 Immunotherapy； Immune checkpoint inhibitors； Adoptive immunotherapy； Tummor vaccine First-author ’s address：Wannan Medical College，Wuhu 241000，China 近年来，恶性肿瘤的发病率逐年提高，对人类的健康产生威胁。传统的治疗方法首要包括手术、放疗、化疗，但这三种治疗方式除直接杀伤肿瘤细胞以外，也对人体的正常组织细胞造成难以控制的损伤，使得肿瘤患者在治疗过程中要承受很大的痛苦，且治疗效果欠佳。因此，许多国内外医学和科研工作者在孜孜不倦地寻求一种新的治疗方法来弥补传统治疗上的不足。随着近代生物化学、医学免疫学、细胞分子生物学等有关学科理论和应用的迅速发展，肿瘤免疫治疗的临床应用得到了深入研究，为肿瘤患者的治疗带来新的希望。而应用当前的肿瘤免疫疗法主要包括靶向免疫检查点治疗、过继性免疫细胞疗法以及肿瘤疫苗等多种方法[1]。因肿瘤免疫治疗手段具有较高的疗效性和安全性，其已经成为国内外肿瘤治疗领域当中颇具研究前景的方向之一。本文就经典抗肿瘤免疫疗法的研究现状及应用进行综述，以期能够为相关研究提供新的思路。1 肿瘤免疫治疗的研究现状 肿瘤免疫治疗是指通过激活机体的细胞免疫系统和体液免疫系统的内在能力，从而直接靶向攻击肿瘤细胞，达到控制肿瘤发展和杀灭肿瘤的目的。借此，肿瘤免疫治疗成为继手术治疗，放疗和化疗之后的一种新型治疗方法[2]。这种疗法同时联合手术、放疗、化疗等治疗手段可以明显提高恶性肿瘤患者的存活率，在实践中呈现出常规放化疗方法无可比拟的优势。 美国科学家詹姆斯·艾利森(James P Allision)和日本免疫学 家本庶佑(Tasuku Honjo)教授在2018年被授予诺贝尔生理学或医学奖，以表彰他们在癌症免疫治疗方面所做出的贡献，他们的研究发现创立了癌症疗法的一个全新理念，给肿瘤患者带来了生存的希望[3]。目前，肿瘤免疫治疗在黑色素瘤、卵巢癌、结直肠癌、肺癌等恶性肿瘤的治疗中都已经取得了重大突破[4-5]。 近年来，随着国际上肿瘤免疫治疗水平的快速发展，我国也随之进入了研究抗肿瘤免疫治疗的热潮[6]。在国内应用于临床的肿瘤免疫疗法中，主要有：抗体靶向治疗药物、肿瘤疫苗、过继免疫细胞疗法等治疗手段。但由于我国起步较晚，肿瘤免疫治疗水平与国外相比仍有较大进步空间。例如：针对免疫检查点的靶向治疗目前尚缺乏与之相关的临床数据，过继免疫细胞回输治疗规模几乎均局限于实验室层面，而对于肿瘤疫苗相关的临床研究仍亦缺乏大量的能够佐以证明的临床研究数据[7]；另外，对于如何增强肿瘤疫苗的免疫原性、如何制备同时激活CD4+T 细胞与CD8+T 细胞的肿瘤疫苗、如何克服肿瘤的免疫逃逸、如何结合不同的免疫效应细胞以获得高效免疫应答等[8]，都是肿瘤免疫治疗急需解决的问题。2 肿瘤免疫治疗的主要分类2.1 免疫检查点治疗 通过阻断肿瘤免疫检查点的方法是近年来治疗癌症较为有效的策略之一，现已经成为肿瘤研究和治疗领域的热点。随着免疫学等相关学科研究的逐渐发展，人们发现T 细胞表面具有许多的共刺激分子和共抑制分子，共同精准调控T 细胞的活化[9]。靶向免疫检查点治疗的基本原理就是通过采用共抑制分子或配体的拮抗剂以及其他药物来阻断信号通路，解除肿瘤患者的免疫抑制，进而刺激细胞毒性T 细胞的活化，增强其杀伤肿瘤细胞的能力[10]。在2018年诺贝尔医学奖得主发现免疫检查点疗法以前，其临床发展的进展都不大，但是目前关于“免疫
檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨 ［10］Sadanandam A，Lyssiotis CA，Homicsko K，et al．A colorectal cancer classification system that associates cel- lular phenotype and responses to therapy［J］．Nat Med， 2013，19（5）：619－625． ［11］中国全科医学编辑部．2014年NCCN结直肠癌临床指南更新要点［J］．中国全科医学，2014，17（30）： 3539－3540． ［12］Deijen CL，Velthuis S，Tsai A，et al．COLOＲⅢ：a multicentre randomised clinical trial comparing transanal TME versus laparoscopic TME for mid and low rectal cancer［J］．Surg Endosc，2015．Epub ahead of print．［13］Aguiar PN Jr，Tadokoro H，Forones NM，et al．MMＲdeficiency may lead to a high immunogenicity and then an improvement in anti-PD-1efficacy for metastatic colo- rectal cancer［J］．Immunotherapy，2015，7（11）：1133－ 1134． 收稿日期：2016-01-04 作者简介：肖鹏（1985-），男，安徽合肥人，助理研究员，博士，从事炎性反应和肿瘤微环境研究．·肿瘤免疫学· 恶性肿瘤免疫治疗的现状及展望 肖鹏1，曹雪涛2，3，王青青3 （1．浙江大学医学院附属邵逸夫医院生物医学研究中心，浙江杭州310003； 2．中国医学科学院基础医学研究所，北京100005；3．浙江大学免疫学研究所，浙江杭州310058） 关键词：肿瘤/治疗；T细胞；癌症疫苗；细胞因子类 中图分类号：Ｒ73；Ｒ730．5文献标志码：A文章编号：1001-1692（2016）01-0005-05 从肿瘤的发生学上来说，肿瘤细胞是由正常细胞转变而来的，这种从“自己”到“非己”的过程往往会受到机体免疫系统的严密监视，被有效的免疫应答所清除。然而肿瘤细胞能够利用多种机制和途径抑制免疫细胞的活性，如阻断CD8+T细胞和自然杀伤细胞（natural killer cell，NK）对其识别和杀伤，甚至驯化免疫系统来促进其生长和转移，使肿瘤微环境中的免疫系统处于耐受状态，主要体现在肿瘤特异性效应T淋巴细胞失能、NK细胞杀伤活性降低、树突状细胞成熟和抗原提呈功能受阻、调节性T细胞聚集、髓系抑制性细胞的比例异常升高、巨噬细胞发生表型和功能的转变等各个方面［1］。宿主免疫系统对肿瘤细胞的增殖、上皮间充质转化、侵袭、转移等各个环节均有重要影响。近年来由于肿瘤学、免疫学以及分子生物学等相关学科的理论和技术快速发展和交叉渗透，随着对机体抗肿瘤免疫应答的深入了解，以及对肿瘤免疫逃逸机制和肿瘤微环境的深入认识，肿瘤免疫治疗的新策略和新思路已得到进一步的研究和拓展，肿瘤的免疫疗法受到前所未有的重视，在实践中其体现出常规疗法所无可比拟的优势，如对患者器官的损伤小、治疗不良反应小、不易产生耐药、对残存肿瘤细胞的清除更加有效等。肿瘤免疫治疗的临床研究突飞猛进，2013年，Science杂志将肿瘤的免疫治疗列于十大科学突破的首位［2］。本文就当前恶性肿瘤免疫治疗领域中最受关注的治疗策略的研究进展与面临的挑战加以概括和评述。 1靶向T细胞共抑制分子的单抗治疗 T细胞的激活、发挥效应功能需要表面共刺激分子，如CD28等提供活化信号。相反，T细胞表面还有若干共抑制分子，当其和相应的配体结合后，传递的信号能够抑制T细胞活化，导致T细胞增殖、分泌细胞因子、杀伤肿瘤细胞的功能下调［3］，以维持免疫的稳态，也被称为免疫检查点（immune check point）。肿瘤特异性T细胞表面往往高表达共抑制分子，因此处于失能状态。基于这一原理，可以采用共抑制分子（或配体）的单克隆抗体来阻断其信号，达到活化T细胞的目的。细胞毒T淋巴细胞相关抗原4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4）和程序性死亡分子1及其配体（pro-grammed death1/programmed death-ligand1，PD-1/ PD-L1）是目前临床上此类单抗中最常用的靶向免疫检查点，并在恶性黑色素瘤等类型肿瘤的临床治疗中显示令人振奋的结果［3］。其中CTLA-4单抗ipilimumab已被FDA批准用于治疗晚期黑色素瘤； · 5 · 实用肿瘤杂志2016年第31卷第1期DOI:10.13267/https://www.doczj.com/doc/bd941140.html,ki.syzlzz.2016.01.003