?评价指南?
编者按：本刊将在2015年内连续刊载《儿科常见疾病中药新药临床试验设计与评价技术指南》中的急性上呼吸道感染、急性支气管炎、支气管哮喘、反复呼吸道感染、厌食、轮状病毒性肠炎、注意缺陷–多动障碍、抽动障碍、遗尿症、手足口病、湿疹11个儿科常见病种的系列指南，敬请期待。
小儿急性上呼吸道感染中药新药临床试验设计与评价技术指南
中华中医药学会儿科分会临床评价学组*
摘要：《儿科常见疾病中药新药临床试验设计与评价技术指南》是中华中医药学会儿科分会临床评价学组制定的、指导儿科中药Ⅱ期、Ⅲ期临床试验和上市后有效性再评价方案设计的、具有病种特色的系列临床评价技术指南，旨在推动儿科中药临床试验设计与评价水平的提高，并为临床提供安全有效的儿童用药。采用世界卫生组织（WHO）推荐的“共识会议法”和美国国立卫生研究院（NIH）发展共识方案（GPP）有关原则，国内全部18个国家药物临床试验机构中医儿科专业的临床儿科专家以及国内相关临床评价专家参加了急性上呼吸道感染、急性支气管炎、支气管哮喘、反复呼吸道感染、厌食、轮状病毒性肠炎、注意缺陷–多动障碍、抽动障碍、遗尿症、手足口病、湿疹11个儿科常见病种指南的起草或多次提出修改建议，历经3年反复完善，最终形成共识，并由中华中医药学会儿科分会于2013年10月发布。指南从研究背景、研究目标、总体设计、诊断标准、受试者的选择、给药方案、安全性评价、有效性评价、试验流程、数据管理与统计分析、质量保证、相关伦理学要求、试验结束后的医疗措施、资料保存等方面阐述了小儿急性上呼吸道感染中药新药临床试验的设计与评价技术要点，期望能为申办者与研究者在临床试验方案设计中提供指导。
关键词：中药新药；小儿急性上呼吸道感染；临床评价；技术指南
中图分类号：R954.73 文献标志码：A 文章编号：1674 - 6376 (2015) 01 - 0008 - 09
DOI: 10.7501/j.issn.1674-6376.2014.05.002
Guideline on evaluation of Chinese materia medica research for treatment of acute upper respiratory tract infection in children
Clinical Evaluation Unit, Pediatric Branch of China Association for Traditional Chinese Medicine, China
Abstract: The series of Guideline on evaluation of Chinese medical research for treatment of common disease in children were issued by Clinical Evaluation Unit, Pediatric Branch of China Association for Traditional Chinese Medicine.. It is developed to assist applicants during the development and re-evaluation of pediatric medicine, in order to provide safer and better medicines for children. The guidelines were developed by all 18 clinical trial institutions of Traditional Chinese medicine (TCM), utilized the "consensus meeting method", which was recommended by WHO, and the consensus development program (GPP) principles of National Institutes of Health (NIH). It involved phases Ⅱ and Ⅲ to post marketing re-evaluation in 11 kinds of pediatric diseases, such as acute upper respiratory infection, acute bronchitis, bronchial asthma, recurrent respiratory tract infections, anorexia, rotavirus gastroenteritis, attention-deficit/hyperactivity disorder, tic disorders, enuresis, hand-foot-and-mouth disease, and eczema. It spent three years form the first draft to the last version, after repeated revise, it was eventually released by CACM in October 2013. This Acute Upper Respiratory Infection Guideline intends to address the position in the main topics of clinical development of new Chinese medicinal products in the treatment of acute upper respiratory tract infection in children. The elaboration included possible claims, clinical study design, patients’ selection, endpoints, safety observation, as well as other significant points. It aims at providing the possible guidance for sponsor and investigators of clinical trials.
Key words: new drugs in Chinese materia medica; acute upper respiratory infection in children; clinical evaluation; guideline
收稿日期：2014-12-28
基金项目：国家重大新药创制项目—“儿科中药新药临床评价研究技术平台规范化建设”（2011ZX09302-006-03）
*通信作者：马融，教授，主任医师，博士生导师，研究方向为儿科中药的临床研究。E-mail: yfyjdb@https://www.doczj.com/doc/b215865446.html,
1 制定依据
根据《药物临床试验质量管理规范》（2003）[1]、《药品注册管理办法》（2007）[2]、《中药注册管理补充规定》（2008）[3]、《中华人民共和国中医药行业标准：中医病证诊断疗效标准》（1995）[4]、中华中医药学会发布的《中医儿科常见病诊疗指南》（2012）[5]、《中药新药临床研究指导原则（试行）》（2002）[6]等制定本指南。
2范围
本指南制订了小儿急性上呼吸道感染临床试验设计与评价技术要点，适用于小儿急性上呼吸道感染中药品种的Ⅱ、Ⅲ期临床试验设计，也可为Ⅳ期临床试验及上市后有效性再评价研究设计提供参考。
3 术语和定义
下列术语和定义适用于本文件。
3.1 急性化脓性扁桃体炎
包括急性滤泡性扁桃体炎和急性隐窝性扁桃体炎。前者炎症侵及扁桃体实质内的淋巴滤泡，引起充血、肿胀甚至化脓；后者扁桃体充血、肿胀，隐窝内充塞有脱落上皮、纤维蛋白、脓细胞、细菌等组成的渗出物，并至隐窝口排出[7]。
3.2不良事件（AE）
指临床试验过程中受试儿童接受一种药品后出现的不良医学事件，但并不一定与治疗有因果关系。
3.3 严重不良事件（SAE）
指在试验药物任何剂量下或在观察期间任何时候出现的以下不良事件，包括需住院治疗、延长住院时间、伤残、影响工作能力、危及生命或死亡、导致先天畸形等事件。
4 设计与评价技术要点
4.1 研究背景
4.1.1概述急性上呼吸道感染是指喉部以上，上部呼吸道的鼻和咽部的急性感染，是小儿最常见的疾病，亦常用“急性鼻咽炎”/“普通感冒”“急性咽炎”“急性扁桃体炎”等名词诊断。病原体以病毒为主，可占原发上呼吸道感染的90%以上，支原体和细菌较少见。病毒感染后，上呼吸道黏膜失去抵抗力，细菌可乘虚而入，并发混合感染。本病幼儿期发病最多，5岁以下小儿平均每人每年发生4～6次，学龄儿童逐渐减少。病情轻重程度也相差很大，一般年长儿较轻，婴幼儿时期则重症较多。婴幼儿在发生急性上呼吸道感染时，要注意高热惊厥和急性腹痛的发生。病程，轻症病例发热时间自1～2 d 至5～6 d不等，但较重者高热可达1～2周，偶有长期低热达数周者，由于病灶未清除，需要较长时间才能痊愈[8]。
4.1.2品种的前期工作基础综述品种药学、药效学、毒性、临床、文献（同类产品及药物组成）研究情况，尤其是对幼年动物和不同年龄段儿童的安全有效性情况，从中发现对本次临床试验有价值的信息，分析品种对人体的可能危险与受益。
4.2 研究目标
4.2.1研究计划小儿急性上呼吸道感染中药新药品种的开发，一般要经历有效性的探索和确证两个阶段。每个阶段都可能设计一个或多个临床试验。因此，制定临床研究策略，做好顶层设计，对于品种的成功开发非常重要。治疗本病的中药新药，多属于第6、7、8类，既往有儿童用药经验。其Ⅱ期探索性试验，一般不推荐进行年龄段分层探索，可以在Ⅱa期临床试验中选择3～5岁高发年龄段做剂量探索，在下一阶段临床试验中再将最佳剂量外推至其他年龄段。
4.2.2 试验主要目的及其观察指标①针对小儿急性上呼吸道感染中药新药的临床研究，其主要目的有以下几方面：一是缩短病程/热程；二是改善病情；三是缓解症状（包括即时解热）。针对缩短病程目标的药效学基础是抗病毒、抗菌、抗炎、调节免疫等作用，针对缓解症状（全身感染中毒症状和呼吸道局部症状）目标者是解热、止痛、抗组胺、止咳、化痰等作用，而上述两方面作用均可作为改善病情药物的药效学基础。此外，改善中医证候，减少并发症及抗生素使用，也可以作为试验的次要目的。②根据试验主要目的不同，可分别选用疾病痊愈时间/率、完全解热时间/率，主要症状/疾病愈显率、主要症状严重度–时间的曲线下面积（AUC），单项症状（除发热）的起效时间、单项症状等级评分、单项症状消失率/有效率、单项症状严重度-时间的AUC、解热起效时间。③同时还需合理选择观察指标，做安全性评价。
4.3 试验总体设计
4.3.1 基本原则①对照：急性上呼吸道感染90%以上为病毒感染所致，多为自限性病程，在保护受试者安全的前提下，可以选择安慰剂对照。如有公认安全有效、同类可比的药物，也可设计阳性药对照，或三臂试验。②随机与分层：建议采用中心分层的区组随机法，具备条件时也可采用中央随机。
儿童临床试验的分层因素主要是年龄，建议按照用药的年龄段进行分层随机设计，保证组间均衡。③盲法：原则上应采用双盲法。④多中心：临床试验需要在多中心（至少3家）同期进行，具备地域代表性。⑤检验类型：根据试验阶段和对照药品的不同，可以选择差异性检验、优效检验或非劣效检验。
4.3.2 样本量估算确证性试验需要估算有效性评价所需的样本量。样本量的估算，除了设一、二类错误的允许范围外，还要根据临床意义，确定非劣效/优效界值，同时需要该品种或其同类品种前期临床研究数据的支持。
4.4 诊断标准
4.4.1西医诊断标准参照全国防治感冒科研协作座谈会标准[9]。①临床症状：以局部症状为主，全身症状可有或不明显。局部症状，流涕、喷嚏、鼻塞、有时咳嗽、咽痛、声嘶、流泪。全身症状，全身不适、畏寒、发热、头痛、头昏、四肢及腰背酸痛。血象，白细胞数多正常或减少。②临床分型：顿挫型，有上呼吸道症状，在24 h内消失，但鼻分泌物并不增加。轻型，有明显上呼吸道症状，鼻分泌物明显增加，全身症状轻微或无，自然病程2～4 d。中型，局部症状较轻型更严重，且有一定全身症状，如畏寒、发热、头痛、全身不适等，自然病程1周左右。重型，有明显的上呼吸道症状及全身症状，如发热、全身不适、食欲不振、倦怠乏力、头痛，常有咳嗽，鼻部症状较以上各型更为显著。注：a治疗观察对象，选择中型以上病例，但预防对象中除顿挫型诊断为可疑感冒外，其他各型均应统计在内。有条件者进行鼻病毒或其他呼吸道病毒分离，作病原学诊断。b诊断过程中应注意排除过敏性鼻炎、鼻旁窦炎及其他传染病早期。
4.4.2 中医辨证标准参照《中医儿科常见病诊疗指南》（2012）制定。①风寒感冒证：主症，恶寒，发热，鼻塞，流清涕，喷嚏，咽无红肿疼痛，咳嗽。兼症，无汗，痰清稀易咯，面色白，头身痛，口不渴。舌脉指纹，舌淡红，苔薄白，脉浮紧，指纹浮红。具备主症4项＋兼症3项，参考舌脉指纹，即可辨证。②风热感冒证：主症，发热，恶风，鼻塞，流浊涕，喷嚏，咽红肿痛，咳嗽。兼症，有汗或少汗，痰稠色白或黄，面色红赤，哭闹不安或烦躁不宁，头痛，口渴，小便黄赤。舌脉指纹，舌质红，苔薄黄，脉浮数，指纹浮紫。具备主症4项＋兼症4项，参考舌脉指纹，即可辨证。③暑湿伤表证：主症，壮热，鼻塞，喷嚏，咽红肿痛。兼症，汗出热不解，头晕头痛，身重困倦，面色红赤，哭闹不安或烦躁不宁，口渴欲饮或口干不欲饮，纳呆，恶心呕吐，泄泻，小便短赤。舌脉指纹，舌质红，苔黄腻，脉数，指纹紫滞。具备主症2项＋兼症4项，参考舌脉指纹，即可辨证。④兼证：夹痰证，兼见咳嗽较剧，痰多，喉间痰鸣，舌苔厚腻，脉浮滑或滑数；夹滞证，兼见脘腹胀满，不思饮食，口气秽臭，恶心呕吐，吐物酸腐，大便酸臭，或腹痛泄泻，或大便秘结，舌苔垢腻，脉滑；夹惊证，兼见惊惕惊叫，烦躁不宁，甚至骤然两目凝视，肢体抽搐，口唇发绀，舌质红，脉浮弦或弦数。
4.5 受试者的选择
4.5.1 入选标准 ①符合小儿急性上呼吸道感染西医诊断和适应中医证候辨证标准。②年龄：本病各年龄组均可罹患，为观察不同年龄段的疗效和安全性，建议选择1～14岁儿童。③体温（腋温）：若评价药物的解热作用，用药前即刻体温下限一般定在37.5 ℃（发热标准为＞37.2 ℃）；为保护受试者安全（腋温38.5℃以上需加用解热药），同时根据中药特点，一般将入组前24 h内最高体温限定在38.5 ℃。本病患儿一般下午、晚上热势较重，清晨较轻，入组时记录过去24 h内的最高体温，有助于合理判断病情。④病程：一般限定在不超过24～48 h。⑤知情同意过程符合规定，法定代理人或与受试儿童共同签署知情同意书。
4.5.2 排除标准 ①重度营养不良，或伴有其他心血管、肝、肾和造血系统等严重全身性疾病患儿，精神病患儿，对本药过敏患儿。②EB病毒感染、支原体感染、危险度较高的上呼吸道疾病及呼吸道传染病的患儿。③毛细支气管炎、支气管炎、肺炎等下呼吸道感染患儿。④血白细胞总数（WBC）＞参考值上限（ULN）或中性粒细胞（N）＞ULN，考虑细菌感染患儿应排除。⑤有癫痫或高热惊厥病史患儿、反复呼吸道感染患儿也应排除。⑥根据研究者的判断，具有降低入组可能性或使入组复杂化的其他病变或情况，如生活环境不稳定，交通不便等易造成失访的情况。
4.5.3 受试儿童退出（脱落）标准 ①研究者决定退出：a出现过敏反应或严重不良事件，根据医生判断应停止试验者。b试验过程中，患者罹患其他疾病，影响疗效和安全性判断者。c受试儿童依从性差（试验用药依从性＜80%，或＞120%），或自
动中途换药或加用本方案禁止使用的中西药物者。d 各种原因的中途破盲病例。e用药后，患儿病情加重，发展为支气管炎、肺炎，应停止用药，采取有效治疗措施，该患儿完成各项实验室检查，退出试验，按治疗无效病例处理。f随机化后，发现严重违反纳入标准或排除标准者。②受试儿童自行退出：a无论何种原因，患者不愿意或不可能继续进行临床试验，向主管医生提出退出试验要求而中止试验者；b受试儿童虽未明确提出退出试验，但不再接受用药及检测而失访者。
4.5.4 临床试验的中止 指临床试验尚未按计划结束，中途停止全部试验。试验中止的目的主要是为保护受试儿童权益，保证试验质量，避免不必要的经济损失。①申办者、研究者可以中止一项临床试验，但应阐明理由，并通知有关各方。伦理委员会可以终止或暂停已批准的临床试验。国家食品药品监督管理部门可以撤销药品临床研究批件。②中止一项临床试验的理由：a试验中发生严重安全性问题；b试验中发现药物治疗效果较差，甚至无效，不具备临床价值；c试验中发现临床试验方案有重大失误，或者方案虽好，但在实施中发生严重偏差，难以评价药物疗效，应中止试验；d申办者基于其他原因中止试验。
4.5.5 结束全部临床试验的规定 达到方案预先设定的结束临床试验条件或完成计划中的最后1例病例随访，即标志1次临床试验的结束。
4.6给药方案
4.6.1 试验用药品规格、包装和标签的说明 试验药、对照药及其模拟剂应标注名称、剂型、规格、生产单位和批号。药品包装上所附标签应包括药物编号、临床研究批件号、药物名称、适应症、规格、用法用量、贮存条件、生产批号、有效期、药物供应单位、注意事项等内容，并标示“仅供临床研究用”字样。
4.6.2 试验用药品的随机编盲 生物统计学专业人员用统计软件模拟产生随机数字和相应的药品编码，然后按此编码将试验药和对照药进行分类编号、贴签。试验用药随机编码为受试儿童唯一识别码。每一编码药物配一应急信件，用于紧急破盲。监查员与研究者必须自始至终处于盲态。
应急信件密封且有一次性易毁标签等措施，以明示其是否已被拆阅，并随相应编号的临床研究用药品发往各临床试验中心，由该中心负责保存，非必要时不得拆阅，如果拆阅，需注明拆阅者、主要研究者、药物临床试验机构有关负责人员、拆阅日期、原因等，并在《病例报告表（CRF）》中记录。试验结束后所有应急信件（包括已拆阅的）应退还申办单位。
4.6.3 试验用药品的登记与使用记录、递送、分发方式、退回或销毁及保存、储藏条件 试验用药品采取由药剂科统一集中保存的模式，并设不直接参与临床试验的试验用药品管理员（每单位设一专人，负责试验用药品的保存、发放、回收、记录和返还或追还）进行管理。受试者入选后，一般由试验用药品管理员按入选时间的先后顺序和由小到大的药品编号依次发放药物，及时填写《试验用药物使用和回收记录》。试验药物于用药开始时发放，并于最后复诊时回收剩余药物（或空盒）。全部试验结束后，由药品管理员负责将剩余药品集中返还申办单位，或按程序销毁，填写《试验用药销毁证明》存档。
建立试验用药品管理制度，设专柜保管试验用药品，并储藏在通风、干燥、温度适宜的场所，由试验用药品管理员进行统一管理。
4.6.4 试验用药品的清点 每次访视时，观察医生应清点患者接收、服用、剩余和归还的药品数量，并询问是否按时按量服药，有无遗失、漏服、少服等情况，及时记录于《研究病历》，并填写在CRF 中，以用于临床用药依从性的判定。根据受试儿童的依从性，决定该患者是否继续参加临床试验。 4.6.5 用法用量 试验用药品的剂量、给药途径、给药方法和给药次数。
4.6.6 疗程 应考虑主要指标观测的需要。以缩短热程、改善病情、缓解症状为目的，疗程一般3～5 d；以即时解热为目的，重点观察首次用药后4～6 h 的体温变化，为观察反复用药的安全有效性，疗程一般设为3 d；以缩短病程为目的，疗程一般设为7 d，并可规定在用药满72 h后，受试者若达到临床痊愈可随时停药。
4.6.7 合并用药的规定 对于诊前合并用药，应适当限制。发病后应用过抗生素、抗病毒药、糖皮质激素、抗感冒缓释剂等可能严重影响症状评价者，一般不主张纳入观察。疗程中，除腋温超过38.5 ℃可临时加用解热镇痛药外，包括物理降温在内的各种针对性治疗，均应酌情禁用。
4.7安全性评价
4.7.1 试验用药品可能的不良反应 可根据品种自身
特点和前期安全性研究基础（包括同类品种），对可能的毒性靶器官或儿童针对性的安全性指标密切观察。
4.7.2 安全性评价指标 ①临床不良事件（症状、体征、疾病、综合征）；②血、尿、便常规，肝肾功能[谷氨酸转氨酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、总胆红素（TBIL）、直接胆红素（DBIL）、碱性磷酸酶（ALP）、γ-谷氨酰转肽酶（γ-GT），血肌酐（Cr）、肾小球滤过率（e-GFR）等]，心电图等。
4.7.3 不良事件的记录和判断 在《研究病历》和CRF中设置“AE记录表”，要求研究者如实填写AE 的发生时间、严重程度、持续时间、采取的措施和转归。判断AE与试验药物的关系。
AE与试验药物因果关系判断，采用卫生部药物不良反应监察中心制定的药品与不良反应（ADR）因果关系判断标准[10]。因果判断的有关指标：①开始用药时间与可疑不良反应出现时间有无合理的先后关系。②可疑的不良反应是否符合该药物已知的不良反应类型。③所可疑的不良反应是否可以用相关的病理状况、合并用药、现用疗法、曾用疗法来解释。④停药或降低用量，可疑不良反应能否减轻或消失。⑤再次接触同样药物后是否再次出现同样反应。因果关系判断标准见表1，将肯定、很可能、可能、可疑4项视为药物的不良反应。
发生AE时，研究者可根据病情决定采取的措施，一般采取的方法有：①观察，不中止试验药物；
②观察并中止试验药物，不用补救治疗；③中止试验药物，给予补救治疗。所有不良事件都应当追踪调查，详细记录处理经过及结果，直至受试儿童得到妥善解决或病情稳定，化验出现异常者应追踪至恢复正常或用药前水平。追踪到妥善解决或病情稳定，追踪方式可以根据不良事件的轻重选择住院、门诊、家访、电话、通讯等多种形式。如果临床试验中出现大范围的非预期不良反应，药品监督管理部门、伦理委员会可以视情况决定暂停或者中止临床试验。申办者和临床试验单位在接到通知后立即停止临床试验并记录在案。
表 1 因果关系判断标准指标
Table 1 Standard of causation-judging 指标 肯定很可能可能可疑不可能
1 + +++-
2 + ++--
3 - - ± ± +
4 + +± ± -
5 + ？？？-
+-肯定，--否定，±-难以肯定或否定，？-情况不明。
+-affirmation, –-negation,±-difficult to affirm or deny, ?-unknown 4.7.4 严重不良事件的处理 ①SAE的报告：在试验中如出现SAE，必须立即报告主要研究者，试验单位主管部门，并填写“SAE报告表”，在24 h内上报国家食品药品监督管理部门、省级药品监督管理部门和卫生行政管理部门、申办者及批准本次临床试验的伦理委员会，并在报告上签名及注明日期。申办者还应及时向各参研单位通报，并保证满足所有法律法规要求的报告程序。上市后再评价药品的SAE或群体不良事件报告，应按有关国家有关法规执行。②SAE的处理措施：当患者发生紧急情况时，试验单位的主要研究者可拆阅患者服药相应编号的应急信件（需有两位证人在场，并做相应的记录），称为紧急破盲。破盲结果应通知临床研究负责单位、申办者和监查员，并根据药物及所出现的症状对患者做相应的处理。研究者应在CRF中记录破盲的理由、注明日期并签字。
4.7.5 未缓解的不良事件 所有在疗程结束时尚未完全缓解的AE，均应追踪观察至妥善解决或病情稳定。安全性检测指标如血、尿、便常规、肝肾功能等，若治疗后出现异常，对于可疑结果要及时复查，以除外检测误差。对于确实发生的异常检测结果进行因果分析，做出判断，并随访复查至恢复正常或治疗前水平。
4.8 有效性评价
4.8.1 基线指标 人口学资料、病程/热程、病情等。
4.8.2 诊断指标 胸片、血白细胞及分类、相关病原学检查等。
4.8.3 有效性观察指标与时点 根据试验目的及试验阶段的不同选择主要观察指标。①疾病痊愈时间/率，治疗后每24 h（1 d）评价1次/治疗终点评价。②完全解热时间/率，治疗后每4～8h记录1次/治疗终点评价。③主要症状/疾病愈显率，治疗终点评价。④主要症状严重度-时间的AUC，治疗后每24 h（1 d）记录1次，治疗终点评价。⑤各单项症状（除发热）的起效时间，基线、治疗后每24 h记录1次。⑥解热起效时间，观察用药后4～6 h 体温变化，每0.5～1 h记录1次。⑦中医证候积分和/疗效，基线、中间访视点及治疗终点记录并评价。
⑧各单项中医症状等级评分、消失率/有效率，基线、中间访视点及治疗终点记录并评价。⑨各单项症状严重度-时间的AUC，治疗后每24 h（1 d）记录1次，治疗终点评价。⑩并发症发生率、抗生素和解热镇痛药使用情况，治疗终点评价。
4.8.4 基于证候的症状体征分级量化 参照《中医儿科常见病诊疗指南》（2012）、《中药新药临床研究指导原则（试行）》（2002）制定。标注见表2。 4.9试验流程
本病自然病程短，无法设置导入期。至少设置基线、治疗观察结束两个时点。根据指标评价需要，治疗观察期内可以设置中间访问时点。门诊受试者，需要每日记录1次或多次者，应设立受试者日志。根据品种特点、试验目的和指标观察需要，考虑是否设置有效性随访。试验中出现AE，应随访至恢复正常或稳定。
4.10 数据管理和统计分析
4.10.1 数据管理 ①数据的采集：采集门诊患者第一手临床试验数据资料应记录于专门设计的《研究病历》中。《研究病历》为受试儿童医疗源文件，记录和审核要求包括：a研究者必须在诊治受试儿童同时书写《研究病历》，保证数据记录及时、完整、准确、真实。b《研究病历》做任何有证据的更正时
表2基于中医证候的症状体征分级量化标准
Table2Quantitative classification standard of symptomes and signs based on TCM syndroms 症状体征 正常 轻 中 重
发热
诊前24 h最高腋温
≤37.2 ℃诊前24 h最高腋温37.3～37.9 ℃
诊前24 h最高腋温
38～38.5 ℃
诊前24 h最高腋温＞38.5 ℃
恶风/寒无略感恶风寒，喜偎母怀恶风寒，须加衣被明显恶风寒，加衣被仍不解
鼻塞无轻微鼻塞，不影响呼吸鼻塞，呼吸鼻鸣鼻塞不通，张口呼吸
流清涕无偶有少量流清涕间断流清涕流清涕不止，量多
流浊涕无流涕白浊，量少流涕白浊，量多流涕黄浊，量多
喷嚏无偶有喷嚏间断喷嚏喷嚏连连
咽红肿痛无咽轻度充血，不痛或微痛咽充血水肿，疼痛吞咽时明显
咽充血水肿，咽痛较剧，吞咽
困难
咳嗽无偶尔咳嗽间断咳嗽，不影响休息和睡眠昼夜频繁咳嗽，影响休息和睡眠咯痰清稀无痰稀不黏量少，或偶及喉间痰鸣痰稀不黏量稍多，或时有喉间痰鸣痰清稀量多，或喉间痰声漉漉痰稠无痰黏量少痰黏稠，易咯痰黏稠，难咯
头痛无轻微头痛，时作时止头痛，持续不止头痛重，影响活动
身痛无轻微身痛，时作时止身痛，持续不止身痛重，活动不利
头晕无轻微头晕，时作时止头晕，持续不止头晕重，影响活动
烦躁哭闹/烦
躁不宁
无偶尔哭闹时有无故哭闹昼夜烦躁哭闹
口渴欲饮无口微渴口渴口渴喜饮
口干不欲饮无口微干口干口干不欲饮
小便黄赤/短
赤
无尿色偏黄尿量或次数减少，色黄尿量或次数明显减少，色深黄身重困倦无稍有身重疲乏，不影响活动身重疲乏，不愿活动身重疲乏明显，嗜卧
纳呆/不思饮
食
无不思乳食厌恶进食拒食
恶心呕吐无恶心每日呕吐1～2 次每日呕吐＞2次
泄泻无溏便稀水便水样便
脘腹胀满无轻度腹胀，平卧低于胸部腹部胀满，平卧平于胸部腹部胀满明显，平卧高于胸部口气秽臭无轻微口臭近旁可闻及口臭口臭令人难近
大便酸臭无大便较平时味大大便臭秽难闻大便臭秽，难以忍受
腹痛无偶有、轻微时有频繁
大便秘结无大便头干大便干，条状大便干如球状，数日1次
惊惕惊叫无神情不安，易哭时作惊惕惊惕惊叫
只能划线，旁注改后的数据，由研究者签名并注明日期，不得擦除、覆盖原始记录。c门诊受试儿童的原始化验单粘贴在《研究病历》上。d每一位受试儿童治疗与随访结束后，研究者应将《研究病历》、《知情同意书》、《患儿日志卡》等交本单位主要研究者审核、签名，然后交机构有关部门复审并存于机构资料档案室，发现问题及时处理并记录。②数据的报告：CRF由临床研究者填写，完成的CRF由监查员审查后，第一联交数据统计单位，进行数据录入与管理工作。第一联移交后，CRF的内容不再作修改。也可采用电子CRF。按数据管理计划，各中心可由主要研究者指定专人承担“电子CRF录入员”工作，负责初审《研究病历》的记录以及登录填报电子CRF的工作。③数据库的监查：监查员的人数与访视频度必须满足临床试验的质控要求。监查员审核每份《研究病历》，并逐份填写“监查员审核页”。④数据的录入、核查和锁定：a建立数据库，数据录入与管理由数据管理单位负责。采用标准数据库（如Epidata、Access等），进行数据录入与管理。为保证数据的准确性，应由两个数据管理员独立进行双份录入并校对。b核查数据，数值范围和逻辑检查，如有疑问填写疑问解答表（DRQ），并通过临床监查员向研究者发出询问，研究者应尽快解答并返回，数据管理员根据研究者的回答进行数据修改，确认与录入，必要时可以再次发出DRQ。c数据的锁定，完成盲态核查报告后，锁定数据库。在盲态核查会议上，由主要研究者、申办者、监查员、数据管理员和生物统计专业人员对受试儿童签署知情同意书、试验过程盲态保持情况和试验过程的紧急揭盲情况作出审核，并对数据库核查报告中的有关问题作出决议，确定每例数据所进入的分析数据集，并写出盲态审核报告。⑤数据可溯源性的规定：应保存质量控制性文件，如数据一致性检查，数值范围和逻辑检查的原始记录，盲态核查时的原始记录、研究者与监查员之间交流的疑问记录等。按照GCP的规定期限保存所有原始档案，并备份电子数据。⑥揭盲方法：研究数据全部核查完毕并锁定后，由主要研究者、统计人员和申办方共同讨论《统计分析计划书》，并做第一次揭盲（如果实施二级揭盲），三方人员在盲底签字。揭盲后，对数据库的任何修改，需由临床研究负责人、生物统计学家和数据管理员共同达成书面同意方可进行。
4.10.2 统计分析 ①数据集的定义：a全分析数据
集（FAS），包括随机入组、至少用药一次、并至少有一次访视记录的全部受试者，用全分析数据集进行意向性分析（ITT）。对主要疗效评价指标的缺失值，采用最近一次观测数据结转到试验最终结果的方法（LOCF法）。b符合方案数据集（PPS），包括遵守试验方案、基线变量没有缺失、主要变量可以测定、没有对试验方案有重大违反的全部受试者。c 安全数据集（SS），至少接受一次治疗，且有安全性指标志录的实际数据，退出病例不作数据结转。
②统计分析方法：a定量数据，以均数、标准差、最小值、中位数、最大值、上四分位数（Q1）、下四分位数（Q3）、95%置信区间（95%CI）描述，或中位生存时间；b定性数据，以频数表，百分率或构成比描述。各组间的比较，定性资料可采用卡方检验、Fisher精确概率法，Wilcoxon秩和检验或Kruskal-wallis检验；定量资料符合正态分布采用t 检验、配对t检验，偏态分布采用Wilcoxon秩和检验、Wilcoxon符号秩和检验；时序资料采用log-rank 检验。若考虑重要的非处理因素的影响，可分别采用检验、logistic回归分析、Cox回归分析。假设检验均采用双侧检验，除特别说明外，各组间整体比较检验水准=0.05、P＜0.05将认为检验的差别具有统计学意义。③统计分析计划：试验方案确定后，由统计分析人员与主要研究者共同讨论制定《统计分析计划书》。a数据集划分情况；b基线可比性分析（FAS、PPS），描述并比较人口学资料及其他基线特征值，考察组间可比性；c有效性分析（FAS、PPS），重点描述并比较主要疗效指标，分析重要的非处理因素影响；描述并比较次要疗效指标；d安全性分析（SS），描述各组、各年龄段的用药程度；各组临床不良事件比较及其清单；SAE和重要不良事件的个例描述与分析；各组理化检查指标比较（“正常–异常”、“异常–异常加重”的例数和异转率），列出实验室指标异常病例和临床解释；各组生命体征及其他体格检查比较。
4.11质量控制与保证
4.11.1 关于病原学检测 急性上呼吸道感染可由多种病毒、细菌等病原微生物引起。不同的病原微生物导致者，其病程及转归存在较大差异。若评价药物的缩短病程作用，必须考虑基线病原分布的均衡情况，否则可能会导致评价结论的失真。因此，鼻咽拭子的细菌培养和病毒病原学检测不可或缺。若属于单一种类病毒导致的病种（如流感），病毒病
原学检测甚至可以作为主要有效性评价指标。
咽拭子病毒检测主要有以下两种方法：①病毒分离。从呼吸道分泌物标本中培养分离出的病毒，此为病毒感染的金标准。但检测所需时间较长，无法做出快速诊断，检测阳性率不高，阴性结果不能作为排除病毒感染诊断的依据。②聚合酶链反应（PCR）。PCR的前提条件是必须合成具有特异性的DNA引物，此检测技术快速、准确、重复性好，且特异性和敏感性很高，但PCR反应受到多种因素的影响，也易受交叉感染。目前，国内临床试验多采用呼吸道病毒荧光标记PCR检测法[11]。
4.11.2 试验前的研究者培训 ①方案和中医分级量化标准的培训等。②受试儿童脱落后，研究者采取积极措施（如登门、预约随访、电话、信件等）尽可能与受试儿童联系，询问理由、记录最后一次服药时间、完成所能完成的评估项目。
4.11.3 提高受试者依从性的措施 ①采用先进的实验室检测方法，尽量减少采血量，或采用非创伤性标本。②合理设置观察时点，尽量减少随访次数。
③门诊患者作“受试者日志”。根据指标检测需要，确定观测时点。例如，为准确评价完全解热时间，建议每6 h或8 h设一观察时点测量体温，同时记录两个观测时点之间的最高体温，因为完全解热时间的组间差异在8 h以内临床意义有限；对于解热起效时间（单次用药）的评价，建议首次用药后每0.5 h或1 h记录1次体温，连续记录4～8 h，设计观察时间不宜延至第二次用药后；单项症状指标，宜记录24 h内的最严重情况。
4.11.4 监查与稽查 由申办者任命监查员，保证临床试验受试儿童的权益受到保障，试验记录与报告的资料准确、完整无误，保证试验遵循已批准的方案、GCP和相关法规。各级药品监督管理部门或申办者可以组织对项目的稽查。
4.11.5 受试者的依从性判定 在临床试验过程中，受试者的依从性主要是按规定用药，应使受试者及其家长充分理解按时服药的重要性，严格按规定用药，避免自行加用其他治疗方法。试验用药依从性的判定，一般采用药物计数法：试验用药依从性＝实际应用量/方案要求应用量×l00%。
4.12 试验相关的伦理学要求
4.12.1 试验方案的伦理审查 ①本临床试验方案由主要研究者与申办者共同制定，报伦理委员会审批后实施。若方案在临床试验实施过程中进行修订，需再次报请伦理委员会审批后实施。如发现涉及本试验用药的重要新资料则必须将知情同意书作书面修改送伦理委员会批准后，再次取得受试者的知情同意。②各试验中心约定，本研究项目在试验开始前由临床研究负责单位伦理委员会审查方案的科学性和伦理合理性。各分中心审查方案在本机构的可行性，包括研究者的资格和经验、设备与条件。③若发生SAE时，各中心伦理委员会应及时召开会议进行审查，并将审查结论通报其他中心伦理委员会。
④参加单位伦理委员会认为，为保护受试者而必须做出的修改方案的建议，应形成书面文件并通报给负责整个研究计划的研究机构或申办者，供其考虑和采取相应的行动，以确保所有其他受试者都能得到保护，各中心的研究都遵循同一方案。
4.12.2 风险-受益评估 受试儿童和社会将可能从本项研究中得到的受益包括：①患儿的病情有可能获得改善。②本研究可能开发出一种新的治疗药物，用于患有相似病情的其他病人。③试验期间患儿所用药物和所进行的理化检查均免费并将获得免费的医疗服务。
受试儿童参加本试验可能面对的风险包括：①给予治疗及撤出治疗的风险；②疾病本身的风险；
③潜在的侵害与不可逆不良反应等风险，尽管所有治疗药物都有可能产生副作用。临床试验方案由有经验的儿科专业研究者精心设计，并遵循风险和不适、痛苦最小化的原则。另外，在试验中，研究者有权根据自己的判断中止该病例的临床试验；同时可根据合并用药规定以及中止与退出研究的标准，保护受试者的健康与利益。
4.12.3 受试儿童招募 通过网上发布信息、院内发布广告等方式，向有意向者介绍本项研究，体检后筛选符合标准的受试者，合格者签署知情同意书，入选者随机分组。招募受试儿童布告和研究简介需提交伦理委员会审查。
4.12.4 受试儿童的医疗和保护 ①各中心选择具有丰富的儿童临床医疗经验，经过相应培训的研究者负责受试儿童的医疗服务，做出与临床试验相关的医疗决定。②儿童参加临床试验可得到相应的免费医疗（如试验药物、理化检查、门诊挂号、额外或延长的住院、AE的医疗等）。③在受试儿童自愿退出时，应提供可供选择的治疗措施。根据可能出现的意外情况，制定相应的应急处理预案。④申办者应与研究者迅速分析所发生的SAE，采取必要的
措施以保证受试者的安全和权益，并及时向药品监督管理部门报告，同时向涉及同一药品临床试验的其他研究者通报。⑤申办者对试验相关的损害或死亡承担治疗的费用及相应的经济补偿，申办者应向研究者提供法律上和经济上的担保，但由医疗事故导致者除外。
4.12.5 受试儿童隐私的保护 只有参与临床试验的研究人员和监查员才可能接触到受试儿童的个人医疗记录，他们在签署的研究者声明或保密承诺中将包括保密内容。伦理委员会与药品监督管理部门有权查阅临床试验记录。数据处理时将采用数据匿名的方式，省略可识别受试者个体身份的信息。受试儿童的医疗记录保存在有严格安全保密措施的药物临床试验机构的资料档案室。
4.12.6 知情同意和知情同意书的签署 本病多见于学龄前儿童，故知情同意的过程应由其父母或法定代理人代为决定，但在受试儿童能够认知的范围内尽可能尊重儿童的意愿。在筛选合格后，研究者需说明有关临床试验的详细情况，包括试验目的、试验流程、可能的受益与风险、受试者的权利与义务等，使其充分理解并有充足的时间考虑，在所提问题均得到满意答复后表示同意，并由法定代理人或与受试儿童共同自愿签署“知情同意书”[12]。
4.13试验结束后的随访和医疗措施
试验结束后上呼吸道感染未愈，应积极采取措施予以诊治。未达到治愈者，可按其它医疗方法继续治疗，费用由患者自理，结束患者与研究者的合作关系。患者在试验期间出现与试验药物导致的ADR，在给药周期结束后，其ADR仍未治愈者，按有关规定，由申办者负责其治疗费用。ADR结束后，结束患者与研究者的合作关系。
4.14 试验总结与资料保存
临床研究负责单位负责完成《临床试验多中心总结报告》，各参加单位完成《临床试验分中心小结表》，盖章后由申办单位和各临床试验单位存档。临床试验单位保存所有试验资料，包括所有原始的有患儿父母或法定代理人签名的知情同意书、原始病历、CRF及药物分发的详细记录等，应保存至临床试验工作结束后5年。申办者应保存临床试验资料（包括CRF）至试验药物被批准上市后5年。 4.15任务分配与预期进度
4.16 各方承担的职责及其他有关规定
申办者、临床研究单位及其研究者，必须按照GCP的规定以及本方案的约定，承担相应的职责。
4.17申办者的名称和地址，进行试验的场所，研究者的姓名、资格和地址
主持本指南制定的专家：马 融、胡思源、
丁 樱、向希雄、杨京华、薛 征。
参与本指南审定的专家（以姓氏笔画为序）：
马丙祥、王有鹏、王俊宏、王雪峰、丛 丽、刘 虹、闫慧敏、孙远岭、孙轶秋、李荣辉、李新民、肖和印、吴振起、何 平、张 伟、张葆青、陈永辉、周 盈、郑 健、顾明达、徐荣谦、高树彬、高修安、郭振武、常 克、董幼祺、程 燕、虞坚尔、熊 磊、魏小维。
整理：李井锋。
参考文献
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范 [EB/OL]. (2003-08-06] [2010-01-01]. http://www.
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充规定的通知 [EB/OL]. (2008-01-07) [2010-01-01].
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同意书的设计与操作 [J]. 药物评价研究, 2014, 37(2): 163-165.
附件1 中药新药临床研究一般原则 一、概述 依据《药品注册管理办法》,为体现中医药特色,遵循中医药研究规律,继承传统,鼓励创新,进一步提高中药新药临床试验的水平与质量,推动中药新药的研究与发展,特制定本指导原则。 本指导原则就是为中药新药临床试验的设计、实施与评价提供一般性方法学指导。 本指导原则就是在2002年《中药新药临床研究指导原则(试行)》的基础上,基于中药新药临床试验现状,结合近年来中医药学、现代医学、临床流行病学、医学统计学等的新进展,参考国内外相关指导原则而制定。 本指导原则强调中药新药的临床试验需符合伦理学原则,充分保护受试者的安全;强调中药新药临床试验就是以研究药物的临床价值为目标;强调在启动临床试验时,根据药物的潜在临床作用制定整体临床试验计划的重要性;强调临床试验过程应具有逻辑性,应重视早期探索性研究,不同阶段的各项临床试验应具有明确、具体的试验目的;强调临床试验过程中应重视获取的阶段性研究数据,不断地进行风险/受益评估,及时调整下一步研究计划,
以降低研发风险。 本指导原则强调客观地评价中药新药的临床疗效及其特点,确证性临床试验有效性应以临床结局指标或公认的替代指标进行评价。强调重视中药新药的安全性研究,修订了心、肝、肾重要脏器安全性评价的具体要求,对于长期治疗不危及生命疾病的药物需延长疗程进行安全性研究。明确了中药新药开展风险/受益评估的要求、风险/受益评估的原则以及临床价值在风险/受益评估中的重要性。 本指导原则强调临床试验设计与实施过程中的质量控制,列出了需要关注的影响临床试验质量的常见因素,提出了中药新药临床试验用安慰剂研制的要求。 需要说明的就是,本指导原则旨在提供一般性方法学指导,不排斥其她科学方法的合理应用。申请人如果能够以充分的证据说明本指导原则以外的方法具备科学性与合理性,同样可以获得认可。申请人还应关注疾病诊断、治疗方法的不断进步,药品注册相关法规的修订完善,在临床试验设计与实施过程中作出相应的调整。 二、伦理学及受试者的保护 尊重、保护受试者的权益、安全与健康就是临床试验伦理学的基本原则。 中药新药临床试验的设计与实施应符合《赫尔辛基宣言》等
附件1 证候类中药新药临床研究技术指导原则 证候（简称证）是对疾病（泛指非健康）发展到一定阶段的病因、病性、病位及病势等的高度概括，具体表现为一组有内在联系的症状和体征，是中医临床诊断和治疗的依据。为了更好地传承和发扬中医药特色和优势，国家药品监督管理局根据药品注册相关法规，特制定《证候类中药新药临床研究技术指导原则》（以下简称《指导原则》）。 证候类中药新药是指主治为证候的中药复方制剂新药。《指导原则》旨在为证候类中药新药临床试验的开展和有效性、安全性评价提供基础性指导，其正文内容中的每一个原则性要求都可以随着后续研究的不断深入，进一步丰富和发展为更详实具体的技术标准。 一、证候类中药新药的处方来源及基本要求 证候类中药新药的处方应来源于临床实践，符合中医药理论，体现理、法、方、药相一致的原则。证候类中药新药申请临床试验应有充分的人用历史证明性文献材料，包括处方来源、组方合理性、临床应用情况（包括提供临床实践完善处方的演变过程）、功能主治、用法用量等相关内容。如拟开发的证候类中药新药是来源于中医临床经验的积累，针对临床常见基本证候的，应提供相关证明；如是源于医案中对比分析研究所发现的相对成
熟有效的处方，应提供典型医案和系列医案；如具有一定临床研究基础且有相应数据证明的成熟有效的处方，应提供相关临床研究总结报告，该总结报告应明确具体中医证候、疗效特点和安全性信息；如是源于国家科技立项的临床研究成果，应提供临床研究部分的总结资料及相关的成果鉴定材料。 证候类中药新药立项开发时，应注意评估与已上市同类药品的临床价值差异，以明确其是否具备临床开发价值。 二、证候类中药新药的临床定位 证候类中药新药临床应定位于消除、改善或控制具有内在关联性的一组疾病的主要临床症状、体征等，也可定位于通过证候改善达到疾病治疗等目的。 三、证候类中药新药的证候诊断 拟开发新药的中医证候确定应有与之相关的临床实践基础，并应遵循中医药理论。 中医证候诊断标准可以参照有关国家标准、行业标准或团体标准等进行制定，如无适用的诊断标准，可自行制定并经专家论证达成共识。证候诊断构成要素可采用定性或半定量方式，或主次症的方法，鼓励制定具有中医特色的证候诊断量表，并可根据具体研究内容辅以客观诊断指标。 四、证候类中药新药的基本研究思路及试验设计 （一）基本研究思路 证候类中药新药临床研究可有多种模式，如单纯中医证候研究模式、中医病证结合研究模式或中医证统西医病的研究模式，
附件 中药新药治疗流行性感冒临床研究 技术指导原则 一、概述 流行性感冒（Influenza）简称流感，是由流感病毒引起的一种急性呼吸道传染病，发病率高，传染性强，容易引起暴发流行或大流行。临床特点是起病急，表现为发热、乏力、全身肌肉酸痛，可有鼻塞、流涕和喷嚏等症状。 流感病毒可分为甲（A）、乙（B）、丙（C）三型，其中甲型流感病毒容易发生变异，为人类流感的主要病原，常引起大流行和中小流行。乙型流感病毒变异较少，可引起暴发或小流行。丙型流感病毒较稳定，常引起散发病例。流感具有一定的季节性，我国北方地区流行高峰一般发生在冬春季；而南方地区可全年流行，以冬春季和夏季为流行高发季节。本指导原则主要针对季节性甲型流感、乙型流感为主的药物研发和试验设计，对丙型流感也可参照实施。 根据流行性感冒的发病特点和临床表现，与中医学医籍中记载的“时行感冒”“风温”“时疫”等近似，病因以时邪疫毒为主，常挟有时令六淫之邪“合邪”为患；病机为邪袭卫表，肺失宣降。临 —1—
床上常见的证候类型有风热犯卫证、风寒束表证、表寒里热证、湿热壅滞证等。 本指导原则是用于指导中药新药治疗流感的临床试验设计、实施和总结中的一般性原则，不能代替研究者的临床实践。由于不同年份或地域流行的流感病毒类型可能不同，流感病毒也可能出现变异，临床表现、证候类型、治则治法等各有不同。因此，临床试验应根据法规与技术要求，结合研究药物的临床背景情况、处方来源、立题依据、组方特点、临床定位以及非临床研究结果，确定临床试验目的，并在非临床研究结果基础上，结合学科进展以及临床实际，遵照药物临床试验质量管理规范要求，以科学的精神、严谨的态度，合理制定临床试验方案，以确保能够评价试验药物的安全性、有效性。 需要特别说明的是，本指导原则中所指流感仅包括自然情况下发生的，病因未明确者不列入本指导原则范围。同时，研究者要提供证明研究期间属地发生流感流行的依据，如辖区地（市）级以上疾病预防控制中心（CDC）提供的能证实本地发生流感流行的证明性材料，材料应载明研究期间属地流感流行的强度与流感毒株类型构成，以说明受试者属地流感流行的真实性。 本指导原则所提出的要求，只是药品监管部门目前较为一致的看法和认识，具有阶段性的特点；除了药品监管法规和技术要求中所规定的，不要求必须强制执行。采用本指导原则以外的方 —2—
附件1： 中药、天然药物注册分类及申报资料要求 本附件中的中药是指在我国传统医药理论指导下使用的药用物质及其制剂。 本附件中的天然药物是指在现代医药理论指导下使用的天然药用物质及其制剂。 一、注册分类及说明 （一）注册分类 1.未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成份及其制剂。 2.新发现的药材及其制剂。 3.新的中药材代用品。 4.药材新的药用部位及其制剂。 5.未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂。 6.未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂。 7.改变国内已上市销售中药、天然药物给药途径的制剂。 8.改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂。 9.仿制药。 （二）说明 注册分类1～6的品种为新药，注册分类7、8按新药申请程序申报。 1.“未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成份及其制剂”是指国家药品标准中未收载的从植物、动物、矿物等物质中提取得到的天然的单一成份及其制剂，其单一成份的含量应当占总提取物的90%以上。 2.“新发现的药材及其制剂”是指未被国家药品标准或省、自治区、直辖市地方药材规范（统称“法定标准”）收载的药材及其制剂。 3.“新的中药材代用品”是指替代国家药品标准中药成方制剂处方中的毒性药材或处于濒危状态药材的未被法定标准收载的药用物质。 4.“药材新的药用部位及其制剂”是指具有法定标准药材的原动、植物新的药用部位及其制剂。 5.“未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂”是指国家药品标准中未收载的从单一植物、动物、矿物等物质中提取的一类或数类成份组成的有效部位及其制剂，其有效部位含量应占提取物的50％以上。 6.“未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂”包括： 6.1中药复方制剂； 6.2天然药物复方制剂； 6.3中药、天然药物和化学药品组成的复方制剂。 中药复方制剂应在传统医药理论指导下组方。主要包括：来源于古代经典名方的中药复方制剂、主治为证候的中药复方制剂、主治为病证结合的中药复方制剂等。 天然药物复方制剂应在现代医药理论指导下组方，其适应症用现代医学术语表述。 中药、天然药物和化学药品组成的复方制剂包括中药和化学药品，天然药物和化学药品，以及中药、天然药物和化学药品三者组成的复方制剂。 7.“改变国内已上市销售中药、天然药物给药途径的制剂”是指不同给药途径或吸收部位之间相互改变的制剂。
中药新药临床研究的技术要求 来源:SFDA 中药新药的临床研究包括临床试验和生物等效性试验，临床试验分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期，临床研究须符合我国《药品临床试验管理规范》（GCP）的有关规定。 中药新药临床研究的技术要求 中药新药的临床研究包括临床试验和生物等效性试验，临床试验分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期，临床研究须符合我国《药品临床试验管理规范》（GCP）的有关规定。 一、临床试验 （一）I期临床试验 1．目的初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度，在具有技术可行性时需进行药物代谢动力学研究，为制定给药方案提供依据。 2．适应范围对于一、二类及《新药审批办法》规定的某些三、四、五类新药，应进行Ⅰ期临床试验。 3．试验设计试验方案由申办者和研究者共同商定。必须由有经验的合格的医师及相关学科的专业技术人员根据中医药理论，结合临床实际进行设计。 （1）临床研究单位国家药品监督管理局确定的具有Ⅰ期临床试验条件的药品临床研究基地。 （2）受试对象选择健康志愿者，特殊病证可选择志愿轻型患者。 年龄：一般以18-50岁为宜。性别：一般男女例数最好相等。健康状况：必须经过健康检查，除一般体格检查外，并经血、尿、粪便常规化验和心、肝、肾功能检查，均属正常者。并注意排除有药物、食物过敏史者。妊娠期、哺乳期、月经期，及嗜烟、嗜酒者亦应除外。注意排除可能影响试验结果和试验对象健康的隐性传染病等。受试例数：20-30例。 （3）给药方案剂量确定应当慎重，以保证受试者安全为原则。应当充分考虑中医药特点将临床常用剂量或习惯用量作为主要依据。亦可参考动物试验剂量，制定出预测剂量。然后用其1/5量作为初试剂量；对动物有毒性反应的药物或注射剂的剂量，可取预测量的1/10～1/5量作为初试剂量。试验应事先规定最大剂量，可参照临床应用该类药物单次最大剂量设定。从初试起始量至最大量之间视药物的安全范围大小，应根据需要确定几个剂量级别，试验从低剂量至高剂量逐个剂量依次进行。如在剂量递增过程中出现了不良反应，虽未达到规定的最大剂量，亦应终止试验。在达到最大剂量时，虽无不良反应亦应终止试验。一个受试者只能接受一个剂量的试验。首先进行单次给药安全性考察，是否需要多次给药及给 药次数应依据该药特性和疗程等因素确定。 4．不良反应的判断与处理确定不良事件与药物是否存在因果关系，可从以下几方面
药物临床试验方案设计的标准操作规程 目的 建立临床试验方案设计和制订的标准操作规程，确保试验方案的科学性和可行性。 适用范围 适用于本机构开展的所有临床试验方案。 操作规程 1.试验方案的设计准备 临床试验开始前必须制订临床试验方案。方案的设计准备包括如下内容： （1）查看国家食品药品监督管理总局有关该临床试验的正式批文; （2）学习相关法规文件; （3）学习掌握该试验药物临床前研究的全部报审资料（包括药物的处方组成、质量标准、供临床医师参阅的药理、毒理研究结论及有关文献的综述等）和已经完成的临床研究资料; （4）查阅国内外有关该试验药物临床研究现状的参考文献，重点是与研究药物主台病症有关的诊断标准、症状体征分级量化标准、观察指标、疗效标准等文献资料。各项标准应以国际或国内最新执行的行业标准为准。 2.起草方案
试验方案由申办者、主要研究者、临床药理专家和统计专家共同起草。试验方案主要包括下述三部分内容。 （1）方案首页 1）在方案首页上方写有“**药*期临床试验方案”。 2）在方案首页下方有该项研究的题目。题目能体现该临床试验的试验药和对照药名称、治疗病症、设计类型和研究目的。 3）首页上应注明申办者试验方案编号（或国家食品药品监督管理总局批准临床试验的批准文号）、申办者单位名称、本次临床研究的负责单位、试验方案的设计者姓名、以及方案制订和修正时间。如果是多中心研究，还可增加一页列出参加临床试验的医院名称和各中心负责研究者姓名、资格和地址等。还应列出本次临床试验的临床监查员姓名。 （2）方案摘要可方便研究者对方案的快速了解。内容可包括试验药物名称、研究题目、试验目的、有效性评价指标（包括主、次要指标）、安全性评价指标、受试者数量、给药方案和试验进度安排等。 （3）方案正文 1）临床试验的题目和立题理由。 2）试验的目的和目标。 3）试验的背景。包括试验用药品的名称、非临床研究中有临床意义的发现和与该试验有关的临床试验的发现、已知对人体的可能危险与受益。 4）进行试验的场所，申办者的姓名和地址。试验研究者的姓名、
中药新药临床试验存在的几个问题 关键词：中药新药临床试验存在问题点击次数：发表于：2008-10-22 00:00 来源：中国临床试验与研究网 中药新药临床试验存在的几个问题 孙学东(中国中医研究院广安门医院) ―、临床试验的分期与中药的特点 分期的依据 ICH―E8：合理的药物开发的要素在于提出重要的问题并用恰当的研究来回答这些问题。 ICH―E8：药物开发是一个逻辑性较强的循序渐进的过程，在这一过程中，早期小规模研究的信息用于支持规模更大、目的性更强的后续研究。 中药临床试验分期： 99．11．《中药新药研究的技术要求》以前按三期执行。现行的《药品注册管理办法》规定如下： I期临床试验：初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为指定给药方案提供依据。 Ⅱ期临床试验：治疗作用初步评价阶段。其目的是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为Ⅲ期临床试验设计和给药方案的确定提供依据。此阶段的设计可以根据研究目的，采用多种形式，包括随机盲法对照试验。 Ⅲ期临床试验：治疗作用确证阶段。其目的是进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请获得批准提供充分依据。试验一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验。 Ⅳ期临床试验：新药上市后由申请人自主进行的应用研究阶段。。其目的是考察在广泛应用条件下的药物的疗效和不良反应；评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系；改进给药剂量等。 分期的意义： ICH―E8：应该指出的是研究分期并不能为临床试验的分类提供足够的依据，因为同一类试验可能发生在几个不同的分期中。应明确的是分期的概念仅是一种描述，而不是必须的模式。同样应明确的是，按时间顺序分期的概念并不意味着研究按固定的顺序进行。 单个临床试验： 有明确目的经过科学设计的独立试验。
中药新药临床研究有效性的评价 关键词：中药新药临床研究有效评价点击次数：发表于：2008-12-03 00:00 来源：中国临床试验与研究网 中药新药临床研究有效性的评价 安红梅季光(上海中医药大学附属龙华医院) 摘要：中药新药临床研究的复杂性要求有一个客观的评价过程，以确认整个研究方案设计与实施过程的规范与质量，从而判断研究结果的科学性。在此过程中要重视中医药特色，体现中医药各学科差异，同时结合临床流行病学、循证医学及相关交叉学科的方法来进一步提高现有的研究、评价水平。 关键词：中药新药临床研究有效性评价 1．中药新药临床研究的特点 中药新药的临床研究与中医药学自身发展和特点是分不开的，中医临床实践经历了临床个案总结、经验总结、临床回顾总结、临床对照试验、临床随机对照试验等发展过程，但由于中医临床研究起步较晚，中医基础理论研究迟滞不前，其临床研究整体水平是不高的。虽然近年研究促进了中医辨证论治的客观化、标准化、规范化的发展，但涉及中医证侯疗效的客观评价方法没有全面建立，以及辨证论治、中药组方的灵活性及其组方内在组分相互作用的复杂性以及因制剂工艺不同而发生的作用变化等，使中医药临床研究的复杂性增加。加之中药新药临床研究要求相对稳定，其一个固定不变的方药，很难切中临床多种多样、千变万化的病证。中药治疗疾病不仅有量效关系，更注重证效关系，根据不同的兼证而加减，从某种程度上来讲，这些都增大了中药临床试验有效性研究、评价的难度。 但临床疗效总归是衡量新药的金指标。根据中药新药临床研究内容，其有效性的评价主要包括两个方面：药物临床试验结果是否真实可靠，是否确有疗效，其疗效的特色之处；产生此疗效临床试验方案、试验过程的各个方面是否科学、规范，以及此疗效评价的方法是否科学合理，此试验对某一学科临床试验的规范和发展是否起到借鉴作用等。因而其研究和评价是相互关联的，贯穿在新药临床研究的每一个步骤中。 2．临床试验设计前的综合评价 中药新药研究选题来源一般是经验方、医院中药制剂或长期的科学实验方。其治疗所起左右因处方不同而异，对新药处方进行评价，以传统的理论及用药原则为标准，强调突出中医药特色，以发展创新为标准，抑制“同类方”及低水平重复，在理论标准(理法方药、君臣佐使、传统理论的发展等)的基础上结合既往的科学实验及临床研究等大量实践(如组方治则
第13章临床试验设计 思考与练习参考答案 一、最佳选择题 1. 赫尔辛基宣言问世的年份是（ D ）。 A. 1961年 B. 1962年 C. 1963年 D. 1964年 E. 1965年 2. 以下未参加ICH的国家是（ E ）。 A. 美国 B. 日本 C. 加拿大 D. 欧盟 E. 澳大利亚 3. 我国《药品注册管理办法》规定，新药Ⅱ期临床试验,试验组病例数不得少于（ B ）。 A. 60 B. 100 C. 200 D. 300 E. 400 4. 在一般临床试验中，通常受试者的服药量在（ C ）以下，认为依从性比较差。 A. 60% B. 70% C. 80% D. 90% E. 95% 5. 在注册药品的临床试验中，盲底可以保存在（A）处。 A.申办者 B.研究者 C.监察员 D.统计人员 E.稽查员 二、思考题 1.临床试验通常分为哪四期，各期的主要目的分别是什么？ 答：Ⅰ期临床试验：初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据。 Ⅱ期临床试验：治疗作用初步评价阶段。其目的是初步评价药物对目标适应证患者的治疗作用和安全性，也包括为Ⅲ期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的采用多种形式，包括随机盲法对照临床试验。 Ⅲ期临床试验：治疗作用确证阶段。其目的是进一步验证药物对目标适应证患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请的审查提供充分的依据。试验一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验。 Ⅳ期临床试验：新药上市后由申请人进行的应用研究阶段。其目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应、评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等。 2.在临床试验开始之前，应做哪些必要的准备工作？
药物临床试验方案设计规范 版本号页数9页 起草人起草日期年月日审核人审核日期年月日批准人批准日期年月日颁布日期年月日起效日期年月日 威海市立医院 药物临床试验机构
药物临床试验方案设计规范 临床试验方案叙述试验的背景、理论基础和目的，试验设计、方法和组织，包括统计学考虑、试验执行和完成的条件。因此临床试验方案的设计应包含以上内容明确具体描述。临床试验方案是临床试验的主要文件，应由研究者（Investigator）与申办者（Sponsor）在临床试验开始前共同讨论制定。方案必须由参加临床试验的主要研究者及申办者签章并注明日期。临床试验方案必须报伦理委员会审批后方能实施。临床试验中，若确有需要，可按规定程序对试验方案作修正。 一、目的 建立试验方案设计和制订的标准操作规程，确保试验方案的规范性与可行性。 二、范围 所有由本院牵头或协助参加的新药临床试验。 三、内容 1 方案封面 1）方案的首页上方应注明“××药×期临床试验方案”。 2）临床试验的题目。 3）试验方案版本编号、版本日期和CFDA批准临床试验的批准文号。 4）申办者单位名称、临床研究的负责单位、试验方案的设计者、统计分析单位与负责人、方案的制定和修改时间。 2 目录 对整个方案标题建立索引目录，以便于研究者查阅。 3 方案摘要 内容包括试验研究题目、试验目的、药物的名称、入选标准、病例数、给药方案（药物分组的用法用量、疗程）、有效性评价（主要、次要指标）、安全性评价指标、试验进 度安排等。 4 缩略语表 对试验方案内容中所涉及到的专业术语的缩略语提取解释。 5 试验研究流程图 6研究者、申办者和监查员对本试验声明与签字 7方案正文 1）试验背景 叙述研究药物的研究背景、组成、适应病症、非临床研究中有潜在意义（疗效性和安全性）的新发现、临床试验中与临床试验药物有关的新发现摘要、已知的和潜在的风
临床实验设计原则 设立对照，研究对象随机分组和盲法是临床实验设计三项原则。 一、设立对照 有比较才干鉴别。某种治疗办法只有与其她治疗办法比较，才干理解其优劣。因而，设立对照是科学地评价一项治疗办法必不可少。 （一）设立对照意义 1.科学地评估药物疗效临床医学虽较前有了长足进展，当前依然有不少疾病（特别是慢性病）自然史不能预测，而判断某一患者预后尤为困难。临床医生正是运用疾病自然史和预日后评价疗效。如在某些急性自限性疾病，像上呼吸道感染或胃肠炎等，患者虽然不治疗也可因其自然转归，症状可消失而自愈。在慢性非自限性疾病时，其自然史也会浮现缓和、复发、缓和和活动交替过程，如系统性红斑狼疮，在用药物治疗该病时，若未设对照组，则极易将疾病缓和误以为是药物疗效。 2.排除非研究因素对疗效影响临床实验中，除研究因素外，研究对象所具备其她因素如年龄、性别、疾病类型、病程、严重限度和治疗经历等均可影响疗效。研究人员欲排除上述各种非研究因素对疗效影响，进而拟定研究因素真实疗效，只有设立对照才干做到。 3.拟定治疗毒副反映可靠办法药物临床实验中，某些患者浮现不同限度异常反映是常用。临床医师应能对的地判断上述反映是疾病自身体现，还是药物毒副作用，这只有与对照组比较才干做到。国外学者曾开展一项研究以观测安妥明、烟酰胺等降脂药对冠心病患者长期疗效。服药过程中一某些患者浮现心律失常。可是研究人员仅依照上述资料无法判断异常症状是疾病自然现象，还是药物副作用，因未同步设立对照。设立后则发现服上述两种降脂药组与对照药组心律失常发生率分别为33.3%、32.7%和28.2%。经记录学解决显示前两种药心律失常发生率与对照药差别无记录学意义。显然，只有设立对照组才干拟定降脂药副作用。因而，未设对照临床实验报告毒副作用，我胶有理由对其待怀疑态度。 （二）对照类型 临床上惯用对照类型如下：
中药新药药学研究技术要求 第一部分中药新药分类及申报资料项目 本文中的中药是指在我国传统医药理论指导下使用的药用物质及其制剂。 本文中的天然药物是指在现代医药理论指导下使用的天然药用物质及其制剂。 一、注册分类及说明 （一）注册分类 1、未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成分及其制剂。 2、新发现的药材及其制剂。 3、新的中药材代用品。 4、药材新的药用部位及其制剂。 5、未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂。 6、未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂。 7、改变国内已上市销售中药、天然药物给药途径的制剂。 8、改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂。 9、已有国家标准的中药、天然药物。 （二）说明 注册分类1～8的品种为新药，注册分类9的品种为已有国家标准的药品。 1、“未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成分及其制剂”是指国家药品标准中未收载的从植物、动物、矿物等物质中提取得到的天然的单一成份及其制剂，其单一成份的含量应当占总提取物的90%以上。 2、“新发现的药材及其制剂”是指未被国家药品标准或省、自治区、直辖市地方药材规范（统称“法定标准”）收载的药材及其制剂。 3、“新的中药材代用品”是指替代国家药品标准中药成方制剂处方中的毒性药材或处于濒危状态药材的未被法定标准收载的药用物质。 4、“药材新的药用部位及其制剂”是指具有法定标准药材的原动、植物新的药用部位及其制剂。 5、“未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂”是指国家药品标准中未收载的从植物、动物、矿物等物质中提取的一类或数类成份组成的有效部位及其制剂，其有效部位含量应占提取物的50％以上。 6、“未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂”包括： 6.1 传统中药复方制剂； 6.2 现代中药复方制剂； 6.3 天然药物复方制剂；
郑州大学本科毕业论文 专业 姓名 准考证号 论文题目 20 年月日 注：准考证号、姓名要规范填写并准确无误
目录 一、中药发展现状 (2) 二、中药学发展的趋势 (2) 三、未来中药学的基本特征 (3) 四、面向21世纪中药新药研究、开发的思考 (4) 五、中药的不良反应多有几种原因引起 (5) 六、提高中药质量及管理减少不良反应的发生 (7) 七、测试分析方法的现代化是提高中药新药研制水平的保证 (8) 八、小结 (9) 九、参考文献 (10)
中药新药研究与开发的现状及思考 【论文摘要】理性看待中药毒性，合理应用中药。凡是药品都具有利害两重性，毒性多是不合理用药引起的，临床上不合理用药主要是药物的滥用、乱用和误用，而合理用药就是有效、安全、经济的使用药物。总结追求安全有效目标的措施。【论文关键词】中药新药；研究开发；现状；方法 现今社会是个科学技术发展突飞猛进的时代，科学发展的综合化，技术发展的高新化以及高新科技的产业化是21世纪科学技术发展的主要特征，这一趋势将在新药研究开发中得到充分的体现。本文试论世纪之交中药新药研究开发现状及思考，以期加快中药新药创新的步伐。 中药是天然品，很多人认为是安全的，有些慢性病人喜欢多用中药，甚至常吃中成药。似乎认为有病治病，无病保安康，实际上并非如此。凡是药品都具有利害两重性，中药也不能滥用。 一、中药发展现状 中药研究开发是国际热门课题，国际市场每年药用植物及制品(包括保健品等)的交易额超过300亿美元；日本是较重视中药研究开发的国家，年销售额达1500亿日元美国国会1994年批准了把草药列为《饮食补充剂》的法案之后，1997年又制定了“植物药在美批准法”(草案)，不再要求草药产品是已知结构的单体纯品，而可以是成分固定、疗效稳定、安全可靠的复方混合制剂。德国在欧洲是传统药年销售额最大国家，达22亿美元。 我国的中药新药研究开发已走上科学化、规范化、标准化和法制化的轨道。至今已有1 141种中药新药通过注册，其中一类新药占11．5%，二类占6．5%，三、四类各占40%，五类占2%。反映新药研制水平的一二类新药的数量明显偏少；对于三类新药的研制也多相重复，忽视了发展创新、基础研究及科研水平的提高；研制的整体水平不高，低水平重复现象严重。尽管如此，新药仍取得了很高的经济效益，占整个药品销售额10%以上，利润大约在20%以上。 中药的发展前景十分广阔，已受到世界的瞩目。中国已向美国FDA进行了首次的复方中药注册申请，并分别于1997年12月和1998年3月通过了“复方丹参滴丸”和“银杏灵”新药临床研究(IND)预审，实现了中药的历史性突破，随之而来将会有更多成熟的中药品种进入世界。 二、中药学发展的趋势 1、中药理论研究系统化没有理论，中医药学不可能存在到今天；没有理论，中医药科研教学等学术机构就没有存在的必要。中药理论除了中医的阴阳、脏象
药物临床试验方案设计规范 版本号 1.0 页数9页 起草人起草日期年月日审核人审核日期年月日批准人批准日期年月日颁布日期年月日起效日期年月日 威海市立医院 药物临床试验机构
药物临床试验方案设计规范 临床试验方案叙述试验的背景、理论基础和目的，试验设计、方法和组织，包括统计学考虑、试验执行和完成的条件。因此临床试验方案的设计应包含以上内容明确具体描述。临床试验方案是临床试验的主要文件，应由研究者（Investigator）与申办者（Sponsor）在临床试验开始前共同讨论制定。方案必须由参加临床试验的主要研究者及申办者签章并注明日期。临床试验方案必须报伦理委员会审批后方能实施。临床试验中，若确有需要，可按规定程序对试验方案作修正。 一、目的 建立试验方案设计和制订的标准操作规程，确保试验方案的规范性与可行性。 二、范围 所有由本院牵头或协助参加的新药临床试验。 三、内容 1 方案封面 1）方案的首页上方应注明“××药×期临床试验方案”。 2）临床试验的题目。 3）试验方案版本编号、版本日期和CFDA批准临床试验的批准文号。 4）申办者单位名称、临床研究的负责单位、试验方案的设计者、统计分析单位与负责人、方案的制定和修改时间。 2 目录 对整个方案标题建立索引目录，以便于研究者查阅。 3 方案摘要 内容包括试验研究题目、试验目的、药物的名称、入选标准、病例数、给药方案（药物分组的用法用量、疗程）、有效性评价（主要、次要指标）、安全性评价指标、试验进 度安排等。 4 缩略语表 对试验方案内容中所涉及到的专业术语的缩略语提取解释。 5 试验研究流程图 6研究者、申办者和监查员对本试验声明与签字 7方案正文 1）试验背景 叙述研究药物的研究背景、组成、适应病症、非临床研究中有潜在意义（疗效性和
. 国家食品药品监督管理总局关于发布中药新药临床研究一般原则等4个技术指导原则 的通告（2015年第83号） 为进一步指导、规范中药新药的临床研究，国家食品药品监督管理总局组织制定了《中药新药临床研究一般原则》《中药新药治疗原发性骨质疏松症临床研究技术指导原则》《中药新药治疗中风临床研究技术指导原则》《中药新药治疗恶性肿瘤临床研究技术指导原则》，现予发布。特此通告。 附件：1.中药新药临床研究一般原则 2.中药新药治疗原发性骨质疏松症临床研究技术指导原则 3.中药新药治疗中风临床研究技术指导原则 4.中药新药治疗恶性肿瘤临床研究技术指导原则 食品药品监管总局 2015年11月3日附件1 中药新药临床研究一般原则 (2015年11月3日-CFDA发布) 一、概述 (5) 二、伦理学及受试者的保护 (6) .
三、中药新药临床试验的特点 (7) 四、中药新药临床试验计划的制定及研发风险的控制 (8) （一）药物的临床定位 (8) （二）临床试验设计方法的科学性 (9) （三）早期探索性临床试验 (9) （四）临床试验质量控制 (9) 五、风险/受益评估 (10) （一）开展风险/受益评估的要求 (10) （二）风险/受益评估重点 (12) （三）风险/受益评估原则 (13) 六、中药新药Ⅰ期人体耐受性试验设计 (15) （一）I期人体耐受性试验设计要点 (15) （二）不良事件/不良反应的观察与判断 (22) （三）Ⅰ期耐受性试验的总结要点 (22) （四）Ⅰ期耐受性试验中应注意的问题 (23) 七、中药新药临床试验设计的一般考虑 (24) （一）试验目的 (24) （二）临床试验设计方法 (25) （三）受试者的选择与退出 (34) （四）对照的设置 (39) （五）样本量 (40) （六）给药方案 (41) （七）基线和均衡性 (43) （八）有效性指标观测与评价 (46) （九）安全性指标观测与评价 (53) （十）随访 (67) （十一）试验的中止 (69)
新药临床试验时间、费用及其他工作 规划概要 起草人： ****年**月**日
一、试验背景： ************公司（申办者）计划进行一个治疗*******药的有效性和安全性的随机试验，申办者（预计/已经）在****年**月**日获得国家药品监督管理局的临床试验批件。为保证有****例合格病人完成整个试验，需要入组****例病人，申办者授权*************CRO公司负责试验的项目管理、监查和统计工作。试验按照中国GCP要求、国家法规和*************CRO公司操作规范（SOP）实施。 二、其他说明： 三、试验大纲： 这是一个双盲、随机、平行对照****期临床试验。****例合格病人将被随机分在2组，进行****天的治疗疗程。根据申办者要求，试验进行***********等试验室检查****次。四、负责范围： 为完成本报价，我们做出如下一些假设： 4.1选择*******************城市中的5家医院为临床试验中心。 4.2主要研究者负责撰写试验方案。 4.3************CRO公司负责设计病例报告表和病史记录册。 4.4监查员的试验前培训将在*******城市进行。 4.5研究者会议将在*******城市进行。 4.6其他中心的伦理委员会接受主要研究者中心的伦理委员会批件。 4.7每家中心入组****例病人。 4.8试验前后进行***********等试验室检查****次。 4.9入组周期为*****周。 4.10试验中将和申办单位项目负责人进行电话会议和项目进展会议。 4.11试验前后每个中心各有****次中心访问以启动—开展—关闭中心。 4.12试验开始前每个中心召开启动会以确保试验准备完毕。 4.13监查员每****天进行一次常规中心访问，每个中心共计****次。 4.14项目负责人每****周递交一份试验进度报告。 4.15预计本试验有****个严重不良事件。 4.16病例报告分****批运送统计人员。 4.17数据管理人员在收到病例报告表****天后发出数据疑问表。 4.18项目负责人在****个中心和办公室进行质量保证检查。
精品文档 附件1 中药新药临床研究一般原则 一、概述 依据《药品注册管理办法》，为体现中医药特色，遵循中医药研究规律，继承传统，鼓励创新，进一步提高中药新药临床试验的水平和质量，推动中药新药的研究与发展，特制定本指导原则。 本指导原则是为中药新药临床试验的设计、实施和评价提供一般性方法学指导。 本指导原则是在2002年《中药新药临床研究指导原则（试行）》的基础上，基于中药新药临床试验现状，结合近年来中医药学、现代医学、临床流行病学、医学统计学等的新进展，参考国内外相关指导原则而制定。 本指导原则强调中药新药的临床试验需符合伦理学原则，充分保护受试者的安全；强调中药新药临床试验是以研究药物的临床价值为目标；强调在启动临床试验时，根据药物的潜在临床作用制定整体临床试验计划的重要性；强调临床试验过程应具有逻辑性，应重视早期探索性研究，不同阶段的各项临床试验应具有明确、具体的试验目的；强调临床试验过程中应重视获取的阶段
性研究数据，不断地进行风险/受益评估，及时调整下一步研究计划，以降低研发风险。 本指导原则强调客观地评价中药新药的临床疗效及其特点，确证性临床试验有效性应以临床结局指标或公认的替代指标进行评价。强调重视中药新药的安全性研究，修订了心、肝、肾重要脏器安全性评价的具体要求，对于长期治疗不危及生命疾病的药物需延长疗程进行安全性研究。明确了中药新药开展风险/受益评估的要求、风险/受益评估的原则以及临床价值在风险/受益评估中的重要性。 本指导原则强调临床试验设计与实施过程中的质量控制，列出了需要关注的影响临床试验质量的常见因素，提出了中药新药临床试验用安慰剂研制的要求。 需要说明的是，本指导原则旨在提供一般性方法学指导，不排斥其他科学方法的合理应用。申请人如果能够以充分的证据说明本指导原则以外的方法具备科学性和合理性，同样可以获得认可。申请人还应关注疾病诊断、治疗方法的不断进步，药品注册相关法规的修订完善，在临床试验设计与实施过程中作出相应的调整。 二、伦理学及受试者的保护 尊重、保护受试者的权益、安全和健康是临床试验伦理学的基本原则。 —2 —
中药新药研发临床评价若干问题探讨 本文对我国中药新药研发临床评价相关问题进行了梳理和分析，如临床研究阶段的分期和动态性、疗效评价指标、上市后再评价等，认为中药新药研发必须重视临床疗效，科学合理进行临床评价。本文为中药新药研发提供了借鉴。 Abstract：This article summarized and analyzed problems about clinical evaluation of new traditional Chinese medicine，including the staging and dynamics in clinical research stage，indexes of therapeutic evaluation，and post-marketing revaluation. It also proposed that the research and development of new traditional Chinese medicine should attach importance to clinical efficacy and conduct clinical evaluation reasonably. The article provides references for research and development of new traditional Chinese medicine. Key words：traditional Chinese medicine；research and development of new medicine；clinical evaluation 在科技进步和学科发展带动下，目前中药新药研发的水平已有了较大提升，取得一定成就，但能在国际市场上长期广泛应用的中药新药品种与临床需求相较还不多。为此，笔者对我国目前中药新药研发临床评价存在的相关问题进行分析，探讨临床评价的关键点，以期对中药新药研发提供借鉴。 1 中药新药研发临床评价问题分析 1.1 临床疗效未体现分阶段的动态评价 目前，我国中药新药研发和审评过程与美国食品药品监督管理局（FDA）有所不同，FDA采取“宽进严出”政策，即申请新药Ⅰ期临床试验较易，申请新药证书很难，新药在各期临床试验过程中淘汰率很高，体现了“以疗效为中心”的新药研发宗旨，也体现了动态监管的机制。我国对新药临床前研究工作的要求较高，对临床研究过程监管较严，但对新药临床研究基础和处方成熟度的关注不够。在进入临床试验阶段后，Ⅰ～Ⅳ期临床试验按照评价化学药的要求进行，直到研究结束、申报全套资料，分期管理的理念未能充分体现；特别是在疗效评价中，根据中药新药功能主治选择受试者，对所评价的中药新药的最佳适应症方面探索不足。由于设计理念上未最大程度发挥中医药治疗特点，削足适履现象比较普遍。 中药新药研发能否打破现行阶段划分，不再以实验室药效学证据为前提，而是建立以临床疗效为导向的评估机制，加入0期的临床试验，解决安全无害的问题，在早期临床阶段将疗效、剂量和最佳疗效的人群确定好，之后再进行药效或机理探索，乃至临床疗效的确证性研究。 如果临床疗效和最佳人群无法确定，就无需进行药效机理探索及继续临床研究。
中药临床试验方案设计与中药临床试验的实施、监查 崔天红 一、中药新药临床研究的特点 1、与化学药品比较基于不同的理伦体系、研究内容与方法、效应评价。 2、西医：对症、局部治疗、外因的作用、单一活性化合物对单一靶点的作用，作用立竿见影。 3、中医：治本、标本兼治对整体的作用、多种成分对机体的多向调节作用，作、作用在于调节机体平衡、调动机体内因。 二、试验目的 1、制定试验方案的前提 试验方案是实验成功与否的标志。设计方案是临床试验总体规划的极其重要环节。试验方案是试验结束后进行资料分析的重要依据。设计不同的试验方案，直接影响试验结论，试验方案设计是创造性思维和劳动。 2、主要目的 2、次要目的 三、试验分期 1、Ⅰ期临床试验：临床药理学试验、人体耐受性试验、人体药物代谢动力学试验。 2、Ⅱ期临床试验：探索性试验 3、Ⅲ期临床试验：验证性试验 4、Ⅳ期临床试验：上市后监测 四、试验药品的管理 1、药品的包装 2、试验药品的运送、接收、使用、储藏、剩余药品的回收与销毁 3、监查员检查记录全过程 4、试验用药不得在市场上销售，保证所有试验用药品仅用于临床
试验的受试者 五、伦理学要求 1、赫尔辛基宣言 2、知情同意书 3、伦理委员会批准 六、诊断标准 1、西医疾病诊断标准 2、中医疾病诊断标准 3、中医证候诊断标准 4、相关症状的量化方法 七、疗效判定标准 1、疾病疗效判定标准 2、中医证候疗效判定标准 3、单项症状疗效判定标准 八、选择对照药 1、阳性对照药：注意功能主治、适应症 2、安慰剂 九、观察指标 1、人口学资料 2、一般体格检查 3、疗效性指标 4、安全性指标 十、给药方案 1、给药剂量 2、给药时间 3、给药途径 4、疗程 5、合并用药
小儿反复呼吸道感染中药新药临床试验设计与评价技术指南 中华中医药学会儿科分会临床评价学组* 摘要：《儿科常见疾病中药新药临床试验设计与评价技术指南》是中华中医药学会儿科分会临床评价学组制定的、指导儿科中药Ⅱ、Ⅲ期临床试验和上市后有效性再评价方案设计的、具有病种特色的系列临床评价技术指南，旨在推动儿科中药临床试验设计与评价水平的提高，并为临床提供安全有效的儿童用药。采用世界卫生组织（WHO）推荐的“共识会议法”和美国国立卫生研究院（NIH）发展共识方案（GPP）有关原则，国内全部18个国家药物临床试验机构中医儿科专业的临床儿科专家以及国内相关临床评价专家参加了急性上呼吸道感染、急性支气管炎、支气管哮喘、反复呼吸道感染、厌食、轮状病毒性肠炎、注意缺陷–多动障碍、抽动障碍、遗尿症、手足口病、湿疹11个儿科常见病种指南的起草或多次提出修改建议，历经3年反复完善，最终形成共识，并由中华中医药学会儿科分会于2013年10月发布。本指南从研究背景、研究目标、总体设计、诊断标准、受试者的选择、给药方案、安全性评价、有效性评价、试验流程、数据管理与统计分析、质量保证、相关伦理学要求、试验结束后的医疗措施、资料保存等方面阐述了小儿反复呼吸道感染中药新药临床试验的设计与评价技术要点，期望能为申办者与研究者在临床试验方案设计中提供指导。 关键词：中药新药；小儿反复呼吸道感染；临床评价；技术指南 中图分类号：R985 文献标志码：A 文章编号：1674 - 6376 (2015) 03 - 0238 - 06 DOI: 10.7501/j.issn.1674-6376.2015.03.002 Guideline on evaluation of new drug of Chinese materia medica for treatment of recurrent respiratory tract infections in children Clinical Evaluation Unit, Pediatric Branch of China Association for Traditional Chinese Medicine, Tianjin 300193, China Abstract: The series of Guideline on Evaluation of Chinese Materia Medica for Treatment of Common Disease in in Children were issued by Clinical Evaluation Unit, Pediatric Branch of China Association for Traditional Chinese Medicine. It is developed to assist applicants during the development and re-evaluation of pediatric medicine, in order to provide the safer and better medicines for children. The guidelines were developed by all 18 clinical trial institutions of traditional Chinese medicine (TCM), utilized the "consensus meeting method", which was recommended by WHO, and the consensus development program (GPP) principles of National Institutes of Health (NIH). It involved phases Ⅱ and Ⅲ to post marketing re-evaluation in 11 kinds of pediatric diseases, such as acute upper respiratory infection, acute bronchitis, bronchial asthma, recurrent respiratory tract infections (RRTI), anorexia, rotavirus gastroenteritis, attention-deficit/hyperactivity disorder, tic disorders, enuresis, hand-foot-and-mouth disease, and eczema. It spent three years form the first draft to the last version, after repeated revise, it was eventually released by CACM in October 2013. This RRTI Guideline intends to address the position in the main topics of clinical development of new Chinese medicinal products in the treatment of acute bronchitis in children. The elaboration included possible claims, clinical study design, patients’ selection, endpoints, safety observation, as well as other significant points. It aims at providing the possible guidance for sponsor and investigators of clinical trial. Key words: new drugs of Chinese materia medica; recurrent respiratory tract infections in children; clinical evaluation; guideline 1 制定依据 根据《药物临床试验质量管理规范》（2003）[1]、《药品注册管理办法》（2007）[2]、《中药注册管理补充规定》（2008）[3]、《ICH药品注册的国际技术要求》[4]、《反复呼吸道感染的临床概念和处理原则》（2008）[5]、《儿童咳嗽中西医结合诊治专家共识》（2010）[6]、《中医儿科常见病诊疗指南》（2012）[7]、《中药新药临床研究指导原则（试行）》（2002）[8]等制定本指南。 2范围 本指南制订了小儿反复呼吸道感染临床试验设计与评价技术要点，适用于小儿急性上呼吸道感染 收稿日期：2014-04-26 基金项目：国家重大新药创制项目—“儿科中药新药临床评价研究技术平台规范化建设”（2011ZX09302-006-03） *通信作者：马融，教授，主任医师，博士生导师，研究方向为儿科中药的临床研究。E-mail: yfyjdb@https://www.doczj.com/doc/b215865446.html,