合成工艺的优化 有机合成工艺优化是物理化学与有机化学相结合的产物，是用化学动力学的方法解决有机合成的实际问题，是将化学动力学的基本概念转化为有机合成的实用技术。 转化率是消耗的原料的摩尔数除于原料的初始摩尔数。 选择性为生成目标产物所消耗的原料摩尔数除于消耗的原料的摩尔数。 收率为反应生成目标产物所消耗的原料的摩尔数除于原料的初始摩尔数。 转化率×选择性= 收率 反应中消耗的原料一部分生成了目标产物，一部分生成了杂质，少量原料依然存在于反应体系中。 反应的目标是提高收率，但是影响收率的因素较多，使问题复杂化。 化学动力学的研究目标是提高选择性，即尽量使消耗的原料转化为主产物。 只有温度和浓度是影响选择性的主要因素。在一定转化率下，主副产物之和是一个常数，副产物减少必然带来主产物增加。 提高转化率可以采取延长反应时间，升高温度，增加反应物的浓度，从反应体系中移出产物等措施。
而选择性虽只是温度和浓度的函数，看似简单，却远比转化率关系复杂。因此将研究复杂的收率问题转化为研究选择性和转化率的问题，可简化研究过程。 2．选择性研究的主要影响因素 提高主反应的选择性就是抑制副反应，副反应不外平行副反应和连串副反应两种类型。平行副反应是指副反应与主反应同时进行，一般消耗一种或几种相同的原料，而连串副反应是指主产物继续与某一组分进行反应。主副反应的竞争是主副反应速度的竞争，反应速度取决于反应的活化能和各反应组分的反应级数，两个因素与温度和各组分的浓度有关。因此选择性取决于温度效应和浓度效应。可是，活化能与反应级数的绝对值很难确定。但是我们没有必要知道它们的绝对值，只需知道主副反应之间活化能的相对大小与主副反应对某一组分的反应级数的相对大小就行了。我们知道，升高温度有利于活化能高的反应，降低温度有利于活化能低的反应，因此选择反应温度条件的理论依据是主副反应活化能的相对大小，而不是绝对大小。 （1）温度范围的选择：在两个反应温度下做同一合成实验时，可以根据监测主副产物的相对含量来判断主副反应活化能的相对大小，由此判断是低温还是高温有利于主反应，从而缩小了温度选择的范围。实际经验中，一般采取极限温度的方式，低温和高温，再加上二者的中间温度，可判断出反应温度对反应选择性的影响趋势。 （2）某一组分浓度的选择：在同一温度下（第一步已经选择好的温度下），将某一组分滴加（此组分为低浓度，其他组分就是高浓
收稿日期：2013－04－28 作者简介：朱磊（1987－），男（汉族），江苏泰州人，硕士研究生， E-mail ：qpalzm0523@https://www.doczj.com/doc/bb14916189.html, ；*通讯作者：王浦海（1956－），男（汉族），江苏南京人，研究员，硕士生导师，主要从事药物化学教学与研究，Tel ：（025）58139412，E-mail ：wangpuhai@hotmail．com 。 文章编号：1005－0108（2014）01－0031－03 瑞替加滨的合成工艺改进 朱磊1，王佳乐1，王浦海 2* （1.南京工业大学药学院，江苏南京211816；2.南京工业大学江苏省药物研究所，江苏南京211816）摘要：目的改进抗癫痫药瑞替加滨的合成工艺。方法以对硝基苯胺（2）为起始原料，首先与氯甲酸乙酯反 应得到N -（4-硝基苯基）氨基甲酸乙酯（3），3经还原、氨基保护、硝化、脱保护制得N -（2-硝基-4-氨基苯基）氨基甲酸乙酯（6），6与对氟苯甲醛反应生成N -［2-硝基-4-（4-氟苯基亚甲基氨基）苯基］氨基甲酸乙酯（7）， 7不经分离直接以NaBH 4还原制得N -［2-硝基-4-（4-氟苯基甲基氨基）苯基］氨基甲酸乙酯（8），最后8经三氯化 铁/水合肼还原制得抗癫痫药物瑞替加滨。结果与结论目标化合物的结构经IＲ、1H-NMＲ、13 C-NMＲ和HＲMS （ESI ）谱确证。改进后的工艺操作简单，反应选择性高，成本低，利于工业化生产，总收率为62%（以对 硝基苯胺计）。 关键词：瑞替加滨；抗癫痫药；工艺改进中图分类号：O626；Ｒ914.5文献标志码：A 瑞替加滨（retigabine ，1）化学名为N -［2-氨基-4-（4-氟苯基甲基氨基）苯基］氨基甲酸乙酯， 是由GlaxoSmithKline 和Valeant 制药公司研发的神经元钾离子通道开启剂，是一种全新作用机制的抗癫痫药。该药于2011年3月在欧盟获准上市，2011年6月在美国获准上市，用于成人部分性癫痫发作的辅助治疗。该药对耐药性部分癫痫的发作尤其有效， 可明显降低发作频率，为临床抗癫痫治疗提供了新方法［1－2］ 。本文作者对瑞替加滨的合成工艺进行改进。 1合成路线 文献报道的瑞替加滨的合成方法主要有以下 4种：1）以2-硝基-1，4-苯二胺为原料，与对氟苯甲醛反应后经过两次还原，再与氯甲酸乙酯反应制 得瑞替加滨（二盐酸盐）［3－4］ 。2）以2-硝基-5-氟 苯胺为原料， 与对氟苄胺反应后经还原反应，再与氯甲酸乙酯反应制得瑞替加滨（二盐酸盐）［3］ 。3）以4-氟-1，2-二硝基苯为起始原料，与对氟苄胺反应制得4-（4-氟苯基甲基氨基）-1，2-二硝基苯，经还原、与焦碳酸二乙酯进行酰化制得瑞替加 滨［5－6］ 。4）以N -（4-氨基苯基）氨基甲酸乙酯为原料，经氨基保护、硝化、脱保护，与对氟苯甲醛反 应制得N -［2-硝基-4-（4-氟苯基亚甲基氨基）苯基］ 氨基甲酸乙酯，再经过两次还原反应制得瑞替加滨（二盐酸盐，总收率为44%）［3］ 。 本文作者参考相关文献［3，7－8］ ，在文献［3］报 道的方法基础上，以廉价易得的对硝基苯胺（2） 为起始原料，经取代、还原、氨基保护、硝化、脱保 护、加成消去、还原反应制得瑞替加滨（1），总收率约为62%（以对硝基苯胺计），合成路线见图1 。 Figure 1The improved synthetic route to retigabine 第24卷第1期2014年2月总117期 中国药物化学杂志Chinese Journal of Medicinal Chemistry Vol.24No.1p．31Feb.2014 Sum 117
合成工作总结 2011年11月份，我来到xxxx任研究助理一职，主要参与了一下项目（由于所作产品均 为原公司所属专利，故简化叙述反应，见谅）： 一、詹氏钌催化剂中间体的合成： 1、ts肼+苯甲醛?苯腙 苯腙+醇钠?重氮夜； rc-102（rc为钌催化剂项目号）+重氮液?rc-103. 此反应为原产物与重氮液反应生成一个双键 2、烯配体的合成 r-oh?r-cl?r-pph3cl?r-= 这个反应是制备磷叶立德并与多聚甲醛反应生成一个双键 3、rc-102+ppcy3?rc-202 这个反应比较简单，是一个基团置换的反应,该反应所得产物稀释后会发生溶胀现象，处 理比较麻烦 4、rc-203+炔醇?rc-303 此反应炔醇与钌催化剂中间体反应生成一个带两个双键的五元环 5、苯+异丙基酰氯??????异丙基苯甲酰 酰化反应，制备炔醇的一部分 二、hcv丙肝新药中间体的合成 1、五元杂环+格氏试剂 这个反应的反应机理其实是格氏试剂与酰胺反应，与n相连的键断开，由于n是五元环 上的杂原子，这个反应为一个开环反应。反应在低温下进行，这可能是格氏试剂不与所得产 物的活性基团羰基、乙酯基不反应的原因 2、上述产物的还原 这个产物含酯基，选用三乙酰氧基硼氢化钠做还原剂，反应为原料的羰基先与ts肼反应 生成踪再还原去掉羰基。 3、上述产物的水解 产物上的酯基水解为酸 alcl3、甲苯 ??③????????④4、r+多聚甲醛+苄胺?r/\nhbn①?????②??? 上面分别涉及到上苄胺、苄胺与苯甲酸甲酯缩合关环、脱甲基、苯上两相邻羟基与dcm 反应关环 ……… ……… …… 醇的碱溶液hbr\hclk2co3/nmp/dcm篇二：有机合成心得 有机合成心得（1）-引言 做有机合成，感觉最深刻的是关键要有一个灵活的头脑和丰富的有机合成知识，灵活的 头脑是天生的，丰富的有机合成知识是靠大量的阅读和高手交流得到的。二者缺一不可，只 有有机合成知识而没有灵活的头脑把知识灵活的应用，充其量只是有机合成匠人，成不了高 手，也就没有创造性。只有灵活的头脑而没有知识，只能做无米之炊。一个有机合成高手在 头脑中掌握的有机化学反应最少应为300个以上，并能灵活的加以运用，熟悉其中的原理（机 理），烂熟于胸，就像国学大师烂熟四书五经一样，看到了一个分子结构，稍加思索，其合成 路线应该马上在脑中浮现出来。 有机合成心得（2）－基本功的训练
科教兴国实验十六过氧化钙的制备与含量分析 一、实验目的 1. 掌握制备过氧化钙的原理及方法。 2. 掌握过氧化钙含量的分析方法。 3. 稳固无机制备及化学分析的基本操作。 二、实验原理 1.过氧化钙的制备原理 CaCl2在碱性条件下与H2O2反应（或Ca（OH）2、NH4Cl溶液与H2O2反应） 得到CaO2·8H2O沉淀,反应方程式如下： CaCl2 + H2O2 + 2 NH3·H2O + 6 H2O ══ CaO2·8H2O + 2NH4Cl 2.过氧化钙含量的测定原理 利用在酸性条件下,过氧化钙与酸反应生产过氧化氢,再用KMnO4标准溶液滴定,而测得其含量,反应方程式如下： 5 CaO2 + 2 MnO4- + 16H+══ 5Ca2+ + 2Mn2+ +5O2↑+ 8 H2O 三、实验步骤 1.过氧化钙的制备 称取7.5g CaCl2·2 H2O,用5mL水溶解,加入25mL30%的H2O2,边搅拌边滴加由5mL浓NH3·H2O和20mL冷水配成的溶液,然后置冰水中冷却半小时。抽滤后用少量冷水洗涤晶体2-3次,然后抽干置于恒温箱,在150℃下烘0.5-1h,转入干燥器中冷却后称重,计算产率。 2.过氧化钙含量的测定 准确称取0.2g样品于250mL锥瓶中,加入50mL水和15mL 2mol·L-1HCl,振荡使溶解,再加入1mL 0.05 mol·L-1MnSO4,立即用0.02mol·L-1的KMnO4标准溶液滴定溶液呈微红色并且在半分钟内不褪色为止。平行测定三次,计算CaO2% 。 四、数据记录与处理 1.产率（%） 2. CaO2% 五、注意事项 1. 反应温度以0-8℃为宜,低于0℃,液体易冻结,使反应困难。 2．抽滤出的晶体是八水合物,先在60℃下烘0.5小时形成二水合物,再在140℃下烘0.5小时,得无水CaO2。 六、问题与思考 1. 所得产物中的主要杂质是什么？如何提高产品的产率与纯度？ 2. CaO2产品有哪些用途？ 3. KMnO4滴定常用H2SO4调节酸度,而测定CaO2产品时为什么要用HCl,对测定结果会有影响吗？如何证实？ 4. 测定时加入MnSO4的作用是什么？不加可以吗？ 1 / 1
氧化钙，作为一种无机化合物，在很多方面或者领域都有着广泛的运用，一直都深受市场的欢迎。但是，我们在使用前要明确氧化钙的一些性质特点，这样才能最大限度地去发挥应该有的作用。下面，我们就来看看具体的介绍吧。 1、性质 物理性质 白色或带灰色块状或颗粒。溶于酸类、甘油和蔗糖溶液，几乎不溶于乙醇。相对密度3.32～3.35。熔点2572℃。沸点2850℃。折光率1.838。 化学性质 氧化钙为碱性氧化物，对湿敏感。易从空气中吸收二氧化碳及水分。与水反应生成氢氧化钙（Ca（OH）2）并产生大量热，有腐蚀性。具体化学公式为：CaO+H2O=Ca（OH）2。 2、生产方法 石灰石煅烧法 将石灰石粗碎至150mm，并筛除30～50mm以下的细渣。无烟煤或焦炭要求粒度在50mm 以下，其中所含低熔点灰分不宜过多，其无烟煤或焦炭的加入量为石灰石的7.5%～8.5%。将经筛选的石灰石及燃料定时、定量由窑顶加入
窑内，于900～1200℃煅烧，再经冷却即得成品。在煅烧工序副产二氧化碳。 纯硝酸溶解大理石 将其煮沸驱除干净CO?。向热溶液中加入石灰乳，过滤除去Cu、Fe、Mg 等氢氧化物沉淀，加热滤液当其接近沸腾时通入CO?产生Ca（HCO?）?，Ca（HCO?）?的量相当于加入的Ca（OH）?的量。煮沸该溶液，Ca（HCO?）?即分解成碳酸钙沉淀，并携带痕量的Fe。滤液中的Ca（NO?）?经冷却后加入1/3体积的浓氨水和浓的（NH?）?CO?则另有CaCO?沉淀下来。将CaCO?沉淀洗涤干燥，放在石英坩埚中在电炉上灼烧即得纯的氧化钙。若要制得高纯氧化钙，则应先将高纯硝酸钙与高纯碳酸铵合成碳酸钙：将沉淀精制后，先于烘箱中烘干，再经灼烧，于1000℃恒温8h，取出稍冷后，干燥保存，制得的产品为99.999%的高纯氧化钙。 碳酸钙煅烧法 先将碳酸钙与盐酸反应生成氯化钙，再加入氨水进行中和，静置沉淀，过滤，再加入碳酸氢钠反应生成碳酸钙沉淀，经离心分离脱水，干燥后，进行煅烧，经粉碎，筛选，制得药用氧化钙成品。 看到这里，对于氧化钙的性质和生产方法，大家应该稍微有了一点粗浅的了
过氧化钙的制备 一．实验目的 1．了解过氧化钙的制备原理和方法； 2．练习无机化合物制备的一些操作； 二．实验原理 本实验以大理石，过氧化氢为原料，制备过氧化钙。大理石的主要成分是碳酸钙，还含有其他金属离子（铁，镁）及不溶性杂质。首先制取纯的碳酸钙固体，再将碳酸钙溶于适量的盐酸中。在低温和碱性条件下，与过氧化氢反应值得过氧化钙。 CaCO3+2HCl=CaCl2+CO2+H2O CaCl2+H2O2+6H2O+2NH3·H2O=CaO2·8H2O+2NH4Cl 从溶液中制得的过氧化氢含有结晶水，其结晶水的含量随制备方法不同而有变化，最高可以达到八个结晶水，含结晶水的过氧化钙呈白色，在100度下脱水生成米黄色的无水过氧化钙。 三．实验步骤 （1）称取5g大理石，溶于25ml浓度为6mol/L的硝酸溶液中。 反应方程式：CaCO3 + 2H+ = Ca2+ + CO2! + H20 将溶液加热至沸腾。然后，加50ml水稀释并用1：1氨水调节溶液的PH值至弱碱性。再将溶液煮沸，趁热常压过滤，弃去沉淀。 所用氨水：1.5ml 反应方程式：Mg(2+)+2NH3·H2O=Mg(OH)2↓+2NH4(+) Fe3+ + 3NH3·H2O == Fe(OH)3↓+ 3NH4+ Al3+ +3NH3.H2O=Al(OH)3↓+3NH4+ 另取8g碳酸铵固体，溶于35ml水中，在不断搅拌下，将它缓慢加到上述热的硝酸钙滤液中，再加5ml浓氨水。搅拌后放置片刻，减压过滤，用热水洗涤沉淀数次，最后将沉淀抽干，得碳酸钙固体。 母液：44.5ml 反应方程式：Ca（2+）+CO3(2+)=CaCO3↓ （2）将新制的碳酸钙置于烧杯中，逐滴加入浓度为6mol/L的盐酸，直至烧杯中仅剩余极少量的CaCO3固体为止。 反应方程式：CaCO3+2H+ =Ca2+ +CO2↑+H2O 将溶液加热煮沸，趁热常压过滤以除去未溶的碳酸钙。另外，量取30ml浓度为6%的过氧化氢溶液，将它加入15ml1:1氨水中，将所得的CaCl2溶液和氨水—过氧化氢溶液都置于冰水浴中冷却。 溶液充分冷却后，在剧烈搅拌下，将氯化钙溶液逐滴加入氨水—过氧化氢溶液中（滴加时溶液仍至于冰水浴中冷却）。加完后继续在冰水浴内放置半小时，然后减压过滤，用少量冰水（蒸馏水）洗涤晶体2~3次。晶体抽干后，取出置于烘箱内在150度下烘30分钟。最后冷却、称重、计算产率。 母液：139.ml 反应方程式：CaCL2 + 2NH3·H2O+6H2O=CaO2·8H2O+2NH4Cl 四．问题与讨论 链状碳酸钙： 链状纳米碳酸钙是一种力学性能优异的新型复合步枪增韧剂。它的基本特点是长径比颗粒状填料相比长。用它改性塑料不仅可大幅度改善塑料的力学性能，使其获得优越的弯曲弹性模量、弯曲强度和尺寸确定性，还可改善塑料制品的加工性能、热性能及表
摘要 本文综述了过氧化钙的合成方法。过氧化钙的制备方法有氢氧化钙法、氧化钙法、钙盐法、空气阴极法、喷雾法等。通过添加稳定剂，提高了过氧化氢的利用率和产品中过氧化钙的含量。本文还综述了过氧化钙的应用进展，它可用于水产养殖、畜牧业，种植业、食品工业、医用用品等方面。像食品和饲料添加剂、水果和蔬菜保鲜剂等,应用极其广泛。 关键词：过氧化钙；合成；应用 \
Abstract This article summarized the calcium superoxide synthetic method. The calcium superoxide preparation method has the calcium hydroxide law, the calcium oxide law, the calcium salt law, the air negative pole law, the atomization law and so on. Through the increase stabilizer, raised in the hydrogen peroxide use factor and the product the calcium superoxide content. This article also summarized the calcium superoxide application progress, it may use in the aquaculture, the animal husbandry, aspects and so on crop production, food industry, medical thing. likely food and the feed additive, the fruit and vegetable antistaling agent and so on, the application is extremely widespread. Key words: Calcium superoxide; Synthesis; Using
有机合成工艺优化 1．合成工艺的优化主要就是反应选择性研究有机合成工艺优化是物理化学与有机化学相结合的产物，是用化学动力学的方法解决有机合成的实际问题，是将化学动力学的基本概念转化为有 机合成的实用技术。 首先分清三个基本概念转化率、选择性、收率。转化率是消耗的原料的摩尔数除于原料的初始摩尔数。选择性为生成目标产物所消耗的原料摩尔数除于消耗的原料的摩尔数。收率为反应生成目标产物所消耗的原料的摩尔数除于原料的初始摩尔数。可见，收率为转化率与选择性的乘积。可以这样理解这三个概念，反应中消耗的原料一部分生成了目标产物，一部分生成了杂质，为有效好的原料依然存在于反应体系中。生成目标产物的那部分原料与消耗的原料之比为选择性，与初始原料之比为收率，消耗的原料与初始原料之比为转化率。 反应的目标是提高收率，但是影响收率的因素较多，使问题复杂化。化学动力学的研究目标是提高选择性，即尽量使消耗的原料转化为主产物。只有温度和浓度是影响选择性的主要因素。在一定转化率下，主副产物之和是一个常数，副产物减少必然带来主产物增加。提高转化率可以采取延长反应时间，升高温度，增加反应物的浓度，从反应体系中移出产物等措施。而选择性虽只是温度和浓度的函数，看似简单，却远比转化率关系复杂。因此将研究复杂的收率问题转化为研究选择性和转化率的问题，可简化研究过程。 2．选择性研究的主要影响因素提高主反应的选择性就是抑制副反应，副反应不外平行副反应和连串副反应两种类型。 平行副反应是指副反应与主反应同时进行，一般消耗一种或几种相同的原料，而连串副反应是指主产物继续与某一组分进行反应。主副反应的竞争是主副反应速度的竞争，反应速度取决于反应的活化能和各反应组分的反应级数，两个因素与温度和各组分的浓度有关。因此选择性取决于温度效应和浓度效应。可是，活化能与反应级数的绝对值很难确定。但是我们没有必要知道它们的绝对值，只需知道主副反应之间活化能的相对大小与主副反应对某一组分的反应级数的相对大小就行了。我们知道，升高温度有利于活化能高的反应，降低温度有利于活化能低的反应，因此选择反应温度条件的理论依据是主副反应活化能的相对大小，而不是绝对大小。 （1）温度范围的选择：在两个反应温度下做同一合成实验时，可以根据监测主副产物的相对含量来判断主副反应活化能的相对大小，由此判断是低温还是高温有利于主反应，从而缩小了温 度选择的范围。实际经验中，一般采取极限温度的方式，低温和高温，再加上二者的中间温度， 可判断出反应温度对反应选择性的影响趋势。 （2）某一组分浓度的选择：在同一温度下（第一步已经选择好的温度下），将某一组分滴加（此组分为低浓度，其他组分就是高浓度）或一次性加入（此组分为高浓度，其他组分就是低 浓度）进行反应，就可根据监测主副产物的相对含量来判断该组分是低浓度还是高浓度有利于主 反应。确定了某一组分的浓度影响，接下来就是研究该组分的最佳配比问题。相同的条件下，再 确定其他组分浓度的影响。 （3）溶剂的影响： （4）酸碱强度的影响： （5）催化剂的影响： 3．定性反应产物 动力学研究方法要求副反应最小，而其他方法要求主反应最大。因此研究反应的选择性， 搞清副反应的产物结构是必要地前提。在条件允许的情况下，应尽量分析反应混合物的全部组 分，包括主产物，各种副产物，分析他们在气相色谱、液相色谱或薄层色谱上的相对位置和相对 大小。从而可以看出各组分的相对大小及各组分随温度和浓度条件不同的变化。对不同的副反应 采取不同的抑制方法。 （1）首先搞清反应过程中那些副产物生成；（2）重点找出含量较多的副产物的结构，因 为只有抑制了主要副反应，才能显著提高主反应的选择性；（3）根据主要副产物的结构，研究
第1章 绪论／1、精细化工及相关行业的概念 初始原料：煤、石油、天然气、生物有机质（农林副产） 基础有机原料：乙烯、丙烯、丁二烯、苯、（甲苯）、二甲苯、（乙炔、萘）、合成气（CO + H2）等。 2.2 亲电取代反应→ 2.2.3 芳香族亲电取代定位规律→（1）影响定位的主要因素 2.2.3 芳香族亲电取代定位规律 （1） 影响定位的主要因素 ■ 已有取代基的性质: ①极性效应 ②空间效应 ■ 亲电试剂的性质——也包括： ①极性效应 ②空间效应 ■ 反应条件：主要－温度、催化剂和溶剂。 上述因素中，最重要的是已有取代基的极性效应。芳香取代反应中，苯系亲电取代反应研究的最多，也最重要。 2.2 亲电取代反应→ 2.2.3 芳香族亲电取代定位规律→（2）两类定位基 （2）两类定位基 已有取代基 Z 对新取代基 E 的定位作用有两种： ■第一类定位基 邻、对位定位基：-O-、-N(CH3)3、-NH2、 -OH 、-OCH3、-NHCOCH3、-OCOCH3、-F 、-Cl 、-Br 、 -I 、 -CH3、-CH2Cl 、-CH2COOH 、-CH2F 等。 ■第二类定位基 间位定位基：-N+(CH3)3、-CF3、 -NO2、-C≡N 、 -SO3H 、-COOH 、-CHO 、-COOCH3、-COCH3、 -CONH2、-N+H3、-CCl3。 上节回顾 2.2 亲电取代反应 芳香族亲电取代反应历程 大多数亲电取代反应是按照经过σ配合物中间产物的两步历程进行的。其通式如下： 2.3 亲核取代反应→ 2. 3.2 反应影响因素→（4）溶剂的影响 （4）溶剂的影响 SN1反应的第1步是一个中性的化合物离解为两个带有不同电荷的离子，因此极性溶剂有利于反应的进行。 SN2反应中，因为极性溶剂与亲核试剂可以形成氢键，亲核试剂与反应物形成过渡态时，必须首先消耗能量破坏氢键，所以反应在不形成氢键的溶剂中进行，反应速度较快。 2.4 消除反应→ 2.4.3 影响消除反应的因素→（2）反应条件的影响 ■ 温度的影响：提高温度有利于消除反应。 6.2.1 硝化剂的活泼质点 硝化剂：硝化反应中能够生成硝基正离子（NO2+）的试剂。 NO2+是亲电硝化反应的真正进攻质点。 具有X －NO2的化合物，可产生NO2+离子： 离解的难易程度，决定于 X －NO2 分子中X 的吸电子能力： ① X 吸电子能力越强，越易形成 NO2+ 离子，硝化能力也愈强。 ② X 吸电子能力的大小可由 X- 的共轭酸的酸度来表示。 Z 邻位 E Z 对位E Z 间位E X NO 2 X - + NO 2+ A r + H E k 2 ArE + H + Ar －H + E + k 1 k -1 A r + H E σ配合物 第一步 第二步
有机合成工艺优化方法学---心得 1．合成工艺的优化主要就是反应选择性研究 有机合成工艺优化是物理化学与有机化学相结合的产物，是用化学动力学的方法解决有机合成的实际问题，是将化学动力学的基本概念转化为有机合成的实用技术。 首先分清三个基本概念转化率、选择性、收率。转化率是消耗的原料的摩尔数除于原料的初始摩尔数。选择性为生成目标产物所消耗的原料摩尔数除于消耗的原料的摩尔数。收率为反应生成目标产物所消耗的原料的摩尔数除于原料的初始摩尔数。可见，收率为转化率与选择性的乘积。可以这样理解这三个概念，反应中消耗的原料一部分生成了目标产物，一部分生成了杂质，为有效好的原料依然存在于反应体系中。生成目标产物的那部分原料与消耗的原料之比为选择性，与初始原料之比为收率，消耗的原料与初始原料之比为转化率。 反应的目标是提高收率，但是影响收率的因素较多，使问题复杂化。化学动力学的研究目标是提高选择性，即尽量使消耗的原料转化为主产物。只有温度和浓度是影响选择性的主要因素。在一定转化率下，主副产物之和是一个常数，副产物减少必然带来主产物增加。提高转化率可以采取延长反应时间，升高温度，增加反应物的浓度，从反应体系中移出产物等措施。而选择性虽只是温度和浓度的函数，看似简单，却远比转化率关系复杂。因此将研究复杂的收率问题转化为研究选择性和转化率的问题，可简化研究过程。 2．选择性研究的主要影响因素 提高主反应的选择性就是抑制副反应，副反应不外平行副反应和连串副反应两种类型。平行副反应是指副反应与主反应同时进行，一般消耗一种或几种相同的原料，而连串副反应是指主产物继续与某一组分进行反应。主副反应的竞争是主副反应速度的竞争，反应速度取决于反应的活化能和各反应组分的反应级数，两个因素与温度和各组分的浓度有关。因此选择性取决于温度效应和浓度效应。可是，活化能与反应级数的绝对值很难确定。但是我们没有必要知道它们的绝对值，只需知道主副反应之间活化能的相对大小与主副反应对某一组分的反应级数的相对大小就行了。我们知道，升高温度有利于活化能高的反应，降低温度有利于活化能低的反应，因此选择反应温度条件的理论依据是主副反应活化能的相对大小，而不是绝对大小。 （1）温度范围的选择：在两个反应温度下做同一合成实验时，可以根据监测主副产物的相对含量来判断主副反应活化能的相对大小，由此判断是低温还是高温有利于主反应，从而缩小了温度选择的范围。实际经验中，一般采取极限温度的方式，低温和高温，再加上二者的中间温度，可判断出反应温度对反应选择性的影响趋势。 （2）某一组分浓度的选择：在同一温度下（第一步已经选择好的温度下），将某一组分滴加（此组分为低浓度，其他组分就是高浓度）或一次性加入（此组分为高浓度，其他组分就是低浓度）进行反应，就可根据监测主副产物的相对含量来判断该组分是低浓度还是高浓度有利于主反应。确定了某一组分的浓度影响，接下来就是研究该组分的最佳配比问题。相同的条件下，再确定其他组分浓度的影响。 （3）溶剂的影响： （4）酸碱强度的影响： （5）催化剂的影响： 3．定性反应产物 动力学研究方法要求副反应最小，而其他方法要求主反应最大。因此研究反应的选择性，搞清副反应的产物结构是必要地前提。在条件允许的情况下，应尽量分析反应混合物的全部组分，包括主产物，各种副产物，分析他们在气相色谱、液相色谱或薄层色谱上的相对位
有机合成的心得体会 1. 学习化学反应主要的任务：了解各种正电性的基团和负电性的基团。这些正电性的基团和负电性的基团称之为合成子。 2. 如果产物要从水中结晶出来，且在水溶液中的溶解度又较大，可尝试加入氯化钠、氯化铵等无机盐，降低产物在水溶液中的溶解度。 3. 有时可用两种不互溶的有机溶剂作为萃取剂，例如反应在氯仿中进行，可用石油醚或正己烷作为萃取剂来除去一部分极性小的杂质，反过来可用氯仿萃取来除去极性大的杂质。 4. 两种互溶的溶剂有时加入另外一种物质可变的互不相容，例如，在水作溶剂的情况下，反应完毕后，可往体系中加入无机盐氯化钠，氯化钾使水饱和，此时加入丙酮，乙醇，乙腈等溶剂可将产物从水中提取出来。 5. 提高转化率可以采取改变反应时间、温度、反应物的浓度，以及从反应体系中移出产物等措施来实现。 （1）温度范围的选择 在两个反应温度下做同一合成实验时，可以根据监测主副产物的相对含量来判断主副反应活化能的相对大小，由此判断是低温还是高温有利于主反应，从而缩小了温度选择的范围。 在低温有利于主反应的过程中，随着反应的进行，反应物的浓度逐渐降低，反应速度逐渐减慢，为保持一定的反应速度和转化率以保证生产能力，就必须逐渐缓慢升温以加速化学反应的进
行，直至转化率达到目标，这才实现最佳控温的效果。 （2）某一组分浓度的选择 在同一温度下（第一步已经选择好的温度下），将某一组分滴加（此组分为低浓度，其他组分就是高浓度）或一次性加入（此组分为高浓度，其他组分就是低浓度）进行反应，就可根据监测主副产物的相对含量来判断该组分是低浓度还是高浓度有利于主反应。 （3）加料方式的选择 滴加的功能有两个，（1）对于放热反应，可减慢反应速度，使温度易于控制。(2) 控制反应的选择性，对每种原料都应采取是滴加还是一次性加入对反应选择性影响的研究。如果滴加有利于选择性，则滴加时间越慢越好。如不利选择性的提高，则改为一次性的加入。 备注：温度效应、浓度效应对反应选择性的影响是个普遍存在的一般规律，但在不同的具体实例中体现出特殊性，有时某一种效应更重要，而另一种效应不显著。因此必须具体问题具体分析，在普遍的理论原则指导下解决特殊的问题。
关于化工工艺流程优化的分析 摘要：工艺流程的优化属于化工系统工程学研究的范围，它主要是研究在一定的条件下，如何用最合适的生产路线和生产设备，以及最节省的投资和操作费用，合成最佳的工艺流程。工艺流程也是实现产品生产的技术路线，通过对工艺流程的研究及优化，能够尽可能的挖掘出设备的潜能，找到生产瓶颈，寻求解决的途径，以达到产量高、功耗低和效益高的生产目标。 关键字：工艺流程，优化 一、化学工艺、化工工艺流程基本概念 化学工艺，即化工技术或化学生产技术，指将原料物主要经过化学反应转变为产品的方法和过程，包括实现这一转变的全部措施。化学工艺在高等学校的课程设置中，有工业化学和化学工艺学，两种课程仅在名称上不同，其内容均与上述化学生产技术的一般内容大体相似。化学生产过程一般地可概括为三个主要步骤：①原料处理。为了使原料符合进行化学反应所要求的状态和规格，根据具体情况，不同的原料需要经过进化、提浓、混合、乳化或粉碎（对固体原料）等多种不同的预处理。②化学反应。这是生产的关键步骤。经过预处理的原料，在一定的温度、压力等条件下进行反应，以达到所要求的反应转化率和收率。反应类型是多样的，可以是氧化、还原、复分解、磺化、异构化、聚合、焙烧等。通过化学反应，获得目的产物或其混合物。③产品精制。将由化学反应得到的混合物进行分离，除去副产物或杂质，以获得符合组成规格的产品。以上每一步都需在特定的设备中，在一定的操作条件下完成所要求的化学的和物理的转变。 化工工艺流程是由若干个具有独立的化工过程的工序所组成的，其结构一般都比较复杂，如果对整个工艺流程寻优，则涉及的影响因素及变量的数目太多，而不容易做出优化结论，如果把流程分解成一若干化工过程表示的工序，先对每个单一的化工过程寻优，则可运用有关的化学工程理论进行优化分析。在生产过程控制中，工艺优化是以原有生产工艺为基础，通过对生产流程、工艺条件、原辅料的深入研究，针对生产关键、工艺薄弱环节,组织技术人员改进工艺，使生产成本降低，生产过程、工艺条件达到最优化。对生产工艺流程的优化，除了技术上的参数优化调整、设备优化改造外，要想获得更大的突破、尤其是解决瓶颈
实验十六过氧化钙的制备与含量分析 一、实验目的 1. 掌握制备过氧化钙的原理及方法。 2. 掌握过氧化钙含量的分析方法。 3. 巩固无机制备及化学分析的基本操作。 二、实验原理 1.过氧化钙的制备原理 CaCl2在碱性条件下与H2O2反应（或Ca（OH）2、NH4Cl溶液与H2O2反应） 得到CaO2·8H2O沉淀，反应方程式如下： CaCl2 + H2O2 + 2 NH3·H2O + 6 H2O ══ CaO2·8H2O + 2NH4Cl 2.过氧化钙含量的测定原理 利用在酸性条件下，过氧化钙与酸反应生产过氧化氢，再用KMnO4标准溶液滴定，而测得其含量，反应方程式如下： 5 CaO2 + 2 MnO4- + 16H+══ 5Ca2+ + 2Mn2+ +5O2↑+ 8 H2O 三、实验步骤 1.过氧化钙的制备 称取7.5g CaCl2·2 H2O，用5mL水溶解，加入25mL30%的H2O2，边搅拌边滴加由5mL浓NH3·H2O和20mL冷水配成的溶液，然后置冰水中冷却半小时。抽滤后用少量冷水洗涤晶体 2-3次，然后抽干置于恒温箱，在150℃下烘0.5-1h，转入干燥器中冷却后称重，计算产率。 2.过氧化钙含量的测定 准确称取0.2g样品于250mL锥瓶中，加入50mL水和15mL 2mol·L-1HCl，振荡使溶解，再加入1mL 0.05 mol·L-1MnSO4，立即用0.02mol·L-1的KMnO4标准溶液滴定溶液呈微红色并且在半分钟内不褪色为止。平行测定三次，计算CaO2% 。 四、数据记录与处理 1.产率（%） 2. CaO2% 五、注意事项 1. 反应温度以0-8℃为宜，低于0℃，液体易冻结，使反应困难。 2．抽滤出的晶体是八水合物，先在60℃下烘0.5小时形成二水合物，再在140℃下烘
有机合成工艺小试到中试放大之关键 在生产过程中凡直接关系到化学合成反应或生物合成途径的次序，条件（包括物料配比、温度、反应时间、搅拌方式、后处理方法及精制方法等）通称为工 艺条件。 一、研发到生产的三个阶段 1、小试阶段：开发和优化方法 2、中试阶段：验证和使用方法 3、工艺验证/商业化生产阶段：使用方法，并根据变更情况以绝对是否验证 注：批量的讨论：中试批量应不小于大生产批量的十分之一 二、小试阶段 对实验室原有的合成路线和方法进行全面的、系统的改革。在改革的基础上通过实验室批量合成，积累数据，提出一条基本适合于中试生产的合成工艺路线。小试阶段的研究重点应紧紧绕影响工业生产的关键性问题。如缩短合成路线，提高产率，简化操作，降低成本和安全生产等。 1、研究确定一条最佳的合成工艺路线：一条比较成熟的合成工艺路线应该 是：合成步骤短，总产率高，设备技术条件和工艺流程简单，原材料来源充裕而 且便宜。 2、用工业级原料代替化学试剂：实验室小量合成时，常用试剂规格的原料 和溶剂，不仅价格昂贵，也不可能有大量供应。大规模生产应尽量采用化工原料和工业级溶剂。小试阶段应探明，用工业级原料和溶剂对反应有无干扰，对产品的产率和质量有无影响。通过小试研究找出适合于用工业级原料生产的最佳反应 条件和处理方法，达到价廉、优质和高产。 3、原料和溶剂的回收套用：合成反应一般要用大量溶剂，多数情况下反应 前后溶剂没有明显变化，可直接回收套用。有时溶剂中可能含有反应副产物，反应不完全的剩余原料，挥发性杂质，或溶剂的浓度改变，应通过小试研究找出回收处理的办法，并以数据说明，用回收的原料和溶剂不影响产品的质量。原料和溶剂的回收套用，不仅能降低成本，而且有利于三废处理和环境卫生。
实验 过氧化钙的制备及含量分析 一、目的要求 1.掌握制备过氧化钙的原理及方法。 2.掌握过氧化钙含量的分析方法。 3.巩固无机制备及化学分析的基本操作。 二、原理 过氧化钙有较强的漂白、杀菌、消毒和增氧等作用。广泛应用于环保、医疗、农业、水产养殖、食品、冶金、化工等领域。由于它在生产和使用过程中均对环境无污染，被誉为环境友好型产品。 过氧化钙为白色或淡黄色结晶粉末，在室温干燥条件下很稳定，加热到300℃才分解为氧化钙及氧。它难溶于水，可溶于稀酸生成过氧化氢。 过氧化钙可用氯化钙与过氧化氢及碱反应，或氢氧化钙、氯化铵与过氧化氢反应来制取。在水溶液中析出的为O H O C 228a ?,再于150℃左右脱水干燥，即得产品。 过氧化钙含量分析可利用在酸性条件下，过氧化钙与酸反应生成过氧化氢，用标准4n O KM 溶液滴定,而测得其含量。 O H O H NH O H C C 22322262l a +?++═Cl NH O H O C 42228a +? +-++H O M O C 16n 2a 542═O H O M C 22228)g (5n 2a 5+++++ =)a (2O C ωs 1 -44m mol g 08.72)n ()n (c 25 ???O KM V O KM 三、实验用品 仪器:电子天平、酸式滴定管。 试剂:)s (2l a 22O H C C ?,22O H 溶液(ω)为0.30，浓氨水,HCl 溶液(21mol -?L ),MnSO 4 溶液(0.05 1mol -?L ),4n O KM 标准溶液(0.02 1mol -?L )。 材料:冰。 四、实验步骤 1. 过氧化钙制备 称取O H C C 222l a ?7.5 g,用5 mL 水溶解，加入25 mL 质量分数ω为0.30的22O H 溶液，边搅拌边滴入由5 mL 浓氨水和20 mL 冷水配成的溶液，置冰水中冷却0.5 h 。过滤,用少量冷水洗涤晶体2~3次，晶体抽干后，取出置于烘箱内在150℃下烘45分钟~1 h 。冷却后称量，计算产率。 2. 过氧化钙含量分析 准确称取0.15g 左右产物3份，分别置于250 mL 锥形瓶中，各加入50 mL 蒸馏水和15mL
我从事有机合成工艺研发工作三年的体会 作者：ttyhhecheng(优化合成) 时间过得真快！转眼之间我已经在Bristol-Myers Squibb从事有机合成工艺优化(process R&D)工作三年了，这三年，感谢公司的栽培，我顺利完成了从学校毕业生到有机合成工艺优化专家的转变。因为此前我一直都在学校读书，这个转变对我个人而言也是真正实现学以致用的开端，我在此把三年来的经历和体会作个总结，兴许新的有机合成化学毕业生看了能有所得。 2004年三月，我刚入公司第一天，我就被安排做新API的路线优化和第一批临床原料的合成，虽然这只是一个四步的合成工艺，但在不到三个月的时间，我完成了从最佳工艺路线的挑选，建立各步合成反应中控标准，定型API分离方案，下车间放大生产(1.5kg, 50L) 的所有工作，就这样在很短的时间内对工艺优化所牵涉到的各方面问题有了全面接触，例如如何挑选API路线(我学到的第一课是最短的不一定是最好的)，如何运用统计学原理迅速地优化多变量反应，如何运用自下而上的原理帮助确定分离方案，如何处理收率和质量的关系，如何检验工艺的可重复性，等等。。。 现在回想起来，这是一个学习强度非常高的时期，一方面我得做大量实验优化各步工艺，提高我运用合成化学理论知识解决实际问题的能力；另一方面我得迅速熟悉PR&D各部门间交流对话的机制和快节奏的决策过程，定出符合FDAcGMP工业标准的生产放大方案并付诸实施。从我这最初三个月的经历来看，我们部门实行的是通过压担子--在完成任务的同时完成对新人的培养的策略，我个人的成长经历说明这一策略是非常成功的。当然，成功实施这一策略的前提条件是部门内有很好的团队精神，新手能及时地得到资源上，人际关系上的帮助。在此我一方面要感谢公司对我的信任，让我直接负责新API的工艺研发，另一方面，我也要向我的很多同事致以由衷的谢意！我能迅速胜任重担是和他们对我的无私的指导和帮助分不开的。从我个人成长来说，我深切体会到不管在哪里，多做少说是新手树立良好第一印象适应公司氛围的关键，不管是老中老美，大家总还是尊重勤恳干活的人的。 在完成了第一个项目后，领导征询我的意见是否愿意领兵做一个重要的中间体工艺放大工作。这个项目和第一个完全不同，反应了有机合成工艺优化工作的极具挑战性的另一侧面，即如何啃下硬骨头。第一个项目事务繁杂但技术难度并不大，其中的挑战性在于如何依据实际情况分清工作主次，在有限的时间内作出合理决策。这第二个项目的核心内容是技术攻关，即如何将一个非常复杂的化学反应优化放大，完成三百公斤规模的生产。值得一提的是，这个放大生产是要在外包商的车间完成，这其中就还牵涉到如何顺利完成技术转移的任务。当时我工作了还不到四个月，确实并没有体察到完成这个任务所要求的方方面面的能力，只因为对这任务的技术上的挑战性充满兴趣，二话没说就接受了。现在回想起来，那时真有点不知天高地厚，豪气干云的意思，根本没想过万一做不下来会如何如何。 这个中间体的合成包括了三个主要步骤：先是高温(140摄氏度)下进行三加二环加成反应得到消旋产物的dimer，然后将dimer转化成消旋性产物，最后将消旋性产物拆分成所需的旋光性对映体。在我接手之前，通过多批次的办法已经合成过40公斤，这时的平均收率在16%左右。但我的任务是要生产300公斤。从前的工艺是行不通的。主要的问题有：高温下的环加成反应重复性差，收率和立体选择性变化幅度大；需进行两步分离，而消旋性产物盐的分离有极大难度(当时用了两天的离心时间)；最后拆分工艺也不稳定，析出的晶体的旋光纯度随结晶时间的延长而逐步下降。所以要顺利实现这个放大，我必需解决这三个技术难题：1，如何确保高温反应的高收率和重现性；2，如何解决中间体的分离难题或者更进一步干脆省略中间体的分离步骤；3，如何建立稳定的拆分工艺。而这三个难题实际上是相关的，第一个难题的解决是解决第二个和第三个难题的基础。明确这个关系后，我们三人攻关小组现聚焦第一关。我们利用了在线红外波谱仪详细研究了高温下环加成反应机理，搞清了反应物配比，浓度，溶剂成分，温度和升温速率等变量对主反应和几个副反应的影响，把反应实时收率从80%提高到95%左右，同时实现了高重复性。第一步的高收率也意味着在这一步产生较低杂质，这样为省略中间体的分离(纯化)步骤奠定了基础，也为建立起稳定的拆分工艺提供了良好原料。就这样，我们用了近五个月的时间，把一个两步分离，平均收率16%的工艺改进成一步分离，单反应罐操作，平均收率30%的稳定工艺，并顺利地实现了对外包商的技术转移和规模生产。 在优化这一复杂反应过程中，方法论方面我有两点重要体会，第一，在技术攻关时，一定要站在战略性的高度来详尽分析各个矛盾，找到主要矛盾，集中所有资源先解决主要矛盾，只有这样才能高屋建瓴，
二、原理： 本实验以大理石、过氧化氢为原料，制备过氧化钙。大理石的主要成分是碳酸钙，还含有其他金属离子及不溶性杂质。首先制取纯的碳酸钙固体，再将碳酸钙溶于适量的盐酸中，在低温和碱性条件下，与过氧化氢反应制得过氧化钙。 从溶液中制得的过氧化钙含有结晶水，其结晶水的含量随制备方法不同而有所变化,最高可达8个结晶水,含结晶水的过氧化钙呈白色，在100 C下脱水生成米黄色的无水过氧化钙。加热至350 C右，过氧化钙迅速分解，生成氧化钙，并放出氧气。 实验中采用量气法测定过氧化钙含量。称取一定量的无水过氧化钙，加热使之完全分解，并在一定温度和压力下，测量放出的氧气体积，根据反应方程式和理想气体状态方程式计算产品中过氧化钙的含量。三、实验内容： （1）制取纯的碳酸钙： 量取实验“二氧化碳的制备及分子量测定冶中的氯化钙废液20mL(或者称取5g 大理石溶于20mL 6mol·L-1的盐酸溶液中，反应减慢后，将溶液加热至60 ~80 C，待反应完全)，加50mL 水稀释，往稀释后的溶液中滴加2 ~3mL 6%的过氧化氢溶液，并用6mol·L-1的氨水调节溶液的pH 至弱碱性，以除去杂质铁，再将溶液用小火煮沸数分钟，趁热过滤。另取7.5 g碳酸铵固体，溶于35mL 水中，在不断搅拌下，将其慢慢加入到上述热的滤液中，同时加入
（2）过氧化钙的制备: 将以上制得的碳酸钙置于烧杯中，逐滴加入6mol·L-1的盐酸,直至烧杯中仅剩余极少量的碳酸钙固体为止，将溶液加热煮沸，趁热过滤除去未溶的碳酸钙。 另外量取30mL 6%的过氧化氢，加入到15mL 浓氨水中，将制得的氯化钙溶液和过氧化氢-氨水混合液分别置于冰水中冷却。 待溶液充分冷却后，在剧烈搅拌下将氯化钙溶液逐滴滴入过氧化氢-氨水溶液中(滴加时溶液仍置于冰水浴内)。滴加完后，继续在冰水浴内放置半小时，观察白色的过氧化钙晶体的生成；抽滤，用5mL 无水乙醇洗涤2 ~ 3 次，将晶体抽干。 将抽干后的过氧化钙晶体放在表面皿上，于烘箱内在105 C下烘1h，最后取出冷却，称重，计算产率。 将产品转入干燥的小烧杯中，放于干燥器，备用。 （3）过氧化钙的定性检验 取少量自制的过氧化钙固体于试管中，加热。将带有余烬的卫生香伸入试管，观察实验现象，判断是否为过氧化钙。 （4）过氧化钙含量的测定 按右边装置图将量气管与水准管用橡皮管连接，旋转量气管上方的三通活塞，使量气管与大气相通，向水准管内注入水，并将水准管上下移动，以除去橡皮管内的空气。