山东省碳青霉烯类抗菌药物临床合理应用与管理专家共识（2019年版）
近年来，随着碳青霉烯类抗菌药物的广泛大量使用，导致细菌对其耐药水平持续上升，而新的抗菌药物研发缓慢，耐药菌感染的发病率日益上升，严重威胁人类健康并使治疗费用明显增加。为促进全省碳青霉烯类抗菌药物临床合理应用与规范管理，根据国家《抗菌药物临床应用指导原则》（卫医发[2015] 43号）、《关于进一步加强抗菌药物临床应用管理遏制细菌耐药的通知》（国卫办医发〔2017〕10号）、《关于印发碳青霉烯类抗菌药物临床应用专家共识等3个技术文件的通知》（国卫办医函〔2018〕822号）、《关于持续做好抗菌药物临床应用管理工作的通知》（国卫办医发〔2019〕12号）等文件精神，山东省药事管理质量控制中心起草编写了本专家共识，由山东省医疗质量控制中心管理办公室与山东省合理用药专家委员会联合发布，旨在为全省各级医疗机构碳青霉烯类抗菌药物临床合理应用与管理提供参考。
一、碳青霉烯类抗菌药物在治疗感染性疾病中发挥着重要作用
碳青霉烯类抗菌药物的抗菌谱广、抗菌活性强，对需氧、厌氧菌均具有抗菌作用，特别是对多重耐药革兰阴性杆菌，如产超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）、头孢菌素酶(AmpC酶)肠杆菌科细菌具有很强的抗菌活性。该类抗菌药物的临床适应证广，在多重耐药菌感染、需氧菌与厌氧菌混合感染、重症感染及免疫缺陷患者感染等的抗菌治疗中发挥着重要作用。
目前我国上市的碳青霉烯类抗菌药物有5个品种：亚胺培南、美罗培南、帕尼培南、比阿培南和厄他培南。厄他培南抗菌谱相对较窄，对铜绿假单胞菌、不动杆菌等非发酵细菌抗菌作用差；其他4个品种的药效学特性相仿。亚胺培南、帕尼培南分别与西司他丁及倍他米隆组成合剂，后二者分别为肾脱氢肽酶抑制剂及近端肾小管有机阴离子输送系统抑制剂，并无抗菌作用。
二、全国及我省革兰阴性杆菌对碳青霉烯类抗菌药物的耐药现状
全国细菌耐药监测数据显示，2017年全国碳青霉烯类耐药大肠埃希菌检出率为1.5%，总体耐药率仍处于较低水平。碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌的检出率平均为9.0%，较2014年上升了2.6个百分点，个别省份检出率最高达到26.9%。老年、儿童和成人患者碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌的检出率依次为10.2%、9.1%和7.8%。碳青霉烯类耐药铜绿假单胞菌检出率平均为20.7%，个别省份检出率最高达到30.2%。碳青霉烯类耐药鲍曼不动杆菌（CRAB）的检出率持续较高，2017年全国平均检出率为56.1%，个别省份检出率最高达到80.4%。
全省细菌耐药监测数据显示，我省2018年碳青霉烯类耐药大肠埃希菌检出率为1.6%，碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌的检出率为4.2%。2018年碳青霉烯类耐药铜绿假单胞菌检出率为
16%，碳青霉烯类耐药鲍曼不动杆菌检出率为55.4%。对二级医院和三级医院进行比较，2018年三级医院碳青霉烯类耐药大肠埃希菌、碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌、碳青霉烯类耐药铜绿假单胞菌和碳青霉烯类耐药鲍曼不动杆菌检出率均高于二级医院。各地市碳青霉烯类耐药大肠埃希菌检出率均低于3.0%，其中潍坊和德州最高（均为2.6%），滨州最低（0.4%）。各地市碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌检出率差异较大，菏泽、济南、聊城、泰安检出率均在5%以上，其中菏泽最高（11.6%），烟台最低（0.7%）。全省碳青霉烯类耐药铜绿假单胞菌检出率均低于30%，济南检出率最高（24.1%），莱芜最低（6.2%）。鲍曼不动杆菌对碳青霉烯类耐药率较高，菏泽、聊城检出率均超过70.0%，其中菏泽最高（77.8%），日照最低（36.0%）[1]。
三、碳青霉烯类抗菌药物临床应用管理
（一）处方权限
碳青霉烯类抗菌药物为特殊使用级抗菌药物，高级职称医师应按年度经本机构抗菌药物临床应用知识和规范化管理培训并考核合格后，方可被授予特殊使用级抗菌药物处方权限，临床应用前需提交特殊使用级抗菌药物会诊申请，经本机构指定的专业技术人员会诊同意后，方可开具处方[2]。碳青霉烯类抗菌药物不得在门诊使用[2]。碳青霉烯类抗菌药物使用当天须在病程中记录致病菌及药物敏感性结果等应用指征、副高及以上医师查房意见和会诊意见等。因抢救生命垂危的患者等紧急情况，确需越级使用抗菌药物时，处方量不得超过1日用量，并详细记录用药指征，于24小时内补办越级使用抗菌药物的必要手续。
（二）病原学送检
使用抗菌药物前应及时留取相应合格标本送病原学送检，指细菌培养（含院外有效病原学证据），包括：痰培养、肺泡灌洗液、支气管毛刷、分泌物培养、引流液培养、无菌体液培养（血、脑脊液、骨髓、关节液、胸腹腔穿刺液等）等，在具备条件时应留取无菌部位标本。治疗中应有对疗效进行评估的动态实验室检查，如血常规、降钙素原及细菌培养等，并据此调整抗菌药物治疗方案。
四、碳青霉烯类抗菌药物临床应用建议
（一）严格掌握药物临床应用适应证。国家卫健委2018年《碳青霉烯类抗菌药物临床应用评价细则》明确碳青霉烯类抗菌药物临床应用适应证：多重耐药但对该类药物敏感的需氧革兰阴性杆菌所致严重感染，包括血流感染、肺炎、上尿路感染、中枢神经系统感染、腹腔感染等；脆弱拟杆菌等厌氧菌与需氧菌混合感染的重症患者；粒缺伴发热等病原菌尚未查明的免疫缺陷患者中重症感染的经验治疗、严重的肺部感染，导致血流动力学不稳定或症状极重患者的经验治疗；耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌(CRE)感染。临床合理应用的重点有：
1. 多重耐药菌所致的重症感染
多重耐药（multidrug-resistant，MDR）是指细菌对潜在有抗菌活性的3类及以上抗菌药物耐药[3]。如多重耐药鲍曼不动杆菌(Multidrug-resistant Acinetobacter baumannii，MDRAB)是指对下列5类抗菌药物中至少3类抗菌药物耐药的菌株，包括：抗假单胞菌头孢菌素、抗假单胞菌碳青霉烯类抗生素、含有β-内酰胺酶抑制剂的复合制剂(包括哌拉西林/他唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦、氨苄西林/舒巴坦)、氟喹诺酮类抗菌药物、氨基糖苷类抗生素[4]。目标性治疗时需判断病原菌是否为多重耐药但对该类药物敏感，同时还要注意判断是否为多重耐药定植或携带，多重耐药菌定植或携带状态不宜使用碳青霉烯类抗菌药物治疗。
“重症感染”是指因感染导致患者出现低血压、低氧血症、脏器功能损害等临床表现，包括血流感染、肺炎、上尿路感染、中枢神经系统感染、腹腔感染等[5]。对于一些轻中度的多重耐药菌感染，宜选择其他类别的抗菌药物，如产ESBL细菌所致的轻中度感染可根据药敏结果选用其他类别抗菌药物[5]。
2. 多重耐药危险因素的需氧革兰阴性杆菌感染
尚未或无法获得病原菌药敏结果时，重症感染患者如有多重耐药革兰阴性杆菌感染风险，也可经验性应用碳青霉烯类抗菌药物。多重耐药革兰阴性杆菌主要包括产超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）肠杆菌科细菌、多重耐药铜绿假单胞菌、多重耐药鲍曼不动杆菌。常见多重耐药的需氧革兰阴性杆菌感染的危险因素见表1-表3。
表1 产超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）肠杆菌科细菌感染的危险因素[6-8]
危险因素
反复使用抗菌药物或前期曾使用三代头孢菌素
住院日延长（≥7天）
曾入住或现入住重症监护病房
留置导管（包括中心静脉或动脉置管、经皮胃或空肠造瘘管、导尿管等）
存在结石或梗阻（如胆道、泌尿道）
既往曾有产ESBLs细菌感染或定植
反复住院（包括护理中心）
严重疾病状态（如器官移植）
基础疾病（糖尿病、免疫功能低下、心脑血管疾病、慢性呼吸系统疾病、肾功能衰竭）
机械通气
年龄≥60岁
肾脏替代治疗
表2 多重耐药铜绿假单胞菌感染的危险因素[9]
危险因素
粒细胞缺乏(粒细胞计数<0.5×109／L
外科引流及全胃肠外营养
住院时间延长(>20天)
插管(包括经鼻胃管、尿路插管、中心静脉置管)
机械通气
既往接受抗菌治疗、化疗和皮质激素治疗
表3多重耐药鲍曼不动杆菌感染的危险因素[4]
危险因素
长时间住院
入住监护室
接受机械通气
侵入性操作
抗菌药物暴露
严重基础疾病
3. 厌氧菌与需氧菌混合感染的重症患者
厌氧菌与需氧菌混合感染多见于支气管扩张合并感染、医院获得性肺炎、脓胸、腹腔感染（包括急性细菌性腹膜炎、腹腔脏器感染以及腹腔脓肿）、盆腔感染、腹腔或盆腔感染引起的血流感染、各部位脓肿、骨关节感染、皮肤软组织感染（涉及消化道和女性生殖道的手术切口感染、糖尿病足、坏死性筋膜炎、褥疮感染等）、口腔感染、颌面部感染、阴道感染[2]及有误吸风险的社区获得性肺炎(CAP)[8]。对于“重症患者”，需要认真鉴别是否存在感染后，再决定是否需要使用抗菌药物，特别是碳青霉烯类药物。
4. 免疫缺陷患者的感染
免疫缺陷病分为原发性免疫缺陷病和继发性免疫缺陷病。原发性免疫缺陷病(primary immunodeficiency，PID)是基因突变导致免疫器官、免疫活性细胞及免疫活性分子(免疫球蛋白、细胞因子、补体和细胞膜表面分子)发生缺陷，最终导致机体免疫功能异常的一组临床综合征[10]。继发性免疫缺陷病有相关危险因素如下表4。
表4 继发性免疫缺陷病危险因素[11-12]
注：1.免疫抑制剂[12-13]包括：阿贝莫司钠，抗淋巴细胞免疫球蛋白，硫唑嘌呤，培拉西普，环孢素，依维莫司，盐酸胍立莫司，伊诺莫单抗，咪唑立宾，霉酚酸酯，莱帕立新，西罗莫司，他克莫司，佑米莫司，伏孢素，佐他莫司，抗胸腺细胞球蛋白，利妥昔单抗，奥法单抗，Inotuzumab ozogamicin，莫罗单抗-CD3，阿仑珠单抗，巴利昔单抗，达克珠单抗，托珠单抗，贝利木单抗，IL-1阻滞剂如阿那白滞素和canakinumab，IL-5阻滞剂如mepolizumab（美泊利单抗）和reslizumab（瑞丽珠单抗），IL-4和IL-3阻滞剂dupilumab，IL-17A阻滞剂如苏金单抗、伊沙珠单抗和布罗达单抗，IL-12和IL23阻滞剂Ustekinumab （优特克单抗），阿巴西普，Belatacept，那他珠单抗，依法珠单抗，芬戈莫德，英夫利昔单抗，阿达木单抗，Certolizumab pegol，戈利木单抗，依那西普，Eculizumab（艾库组单抗），Ibrutinib（依路替尼），Idelalisib，Tofacitinib，Ruxolitinib（鲁索替尼）。
2.粒缺伴发热的定义[14]：（1）中性粒细胞缺乏：患者外周血中性粒细胞绝对计数(ANC)<0.5×109／L或预计48 h后ANC<0.5×109／L。（2）发热：口腔温度单次测定≥38.3℃(腋温≥38.0℃)或≥38.0℃(腋温≥37.7℃)持续超过l h。
5.耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌(CRE)
肠杆菌科细菌满足以下任一条件，该菌即为CRE：①对任一碳青霉烯类抗菌药物耐药，亚胺培南、美罗培南或多立培南的最低抑菌浓度（MIC）≥4mg/ L，或厄他培南MIC≥2 mg/L；
②产碳青霉烯酶；③对于天然对亚胺培南非敏感的细菌（如摩根摩根菌、变形杆菌属、普罗威登菌属），需参考除亚胺培南外的其他碳青霉烯类抗菌药物的MIC[15]。常见的引起人类感染的肠杆菌科细菌如下表5。
表5 常见的引起人类感染的肠杆菌科细菌[16]
对于已知CRE，一般避免继续使用碳青霉烯类抗生素，但对于MIC≤8μg/ml的CRE感染（如与多黏菌素联用时则CRE的MIC可为16-32μg/ml），可以加大剂量、延长输注时间并联合其他抗菌药物。
6. 预防用药
除厄他培南可用于产ESBLs或AmpC酶肠杆菌科细菌感染高危风险患者直结肠择期手术的预防用药外，碳青霉烯类抗菌药物无其他预防用药指征，不可作为预防用药[5]。
7. 品种选择
具有应用碳青霉烯类药物应用指征、临床血流动力学稳定且不考虑非发酵菌感染应首选厄他培南，考虑耐药革兰阴性杆菌所致的中枢神经系统感染应选用美罗培南，不宜选用亚胺培南、比阿培南[5]。儿童不推荐选用比阿培南[5]。美罗培南与厄他培南为妊娠B类药物，有明确指征时可用于孕妇，其他品种为C类[5]。
（二）规范碳青霉烯类抗菌药物用药过程
用药过程包括溶媒选择、用法用量、疗程、药物配伍禁忌、相互作用、联合用药和疗效评估。临床合理应用的重点是：
1. 用法用量
一般用量见附件1。CRE（MIC≤8ug/mL）感染及重症感染应选用推荐剂量较大的亚胺培南和美罗培南，并适当延长滴注时间。美罗培南可2g q8h给药，延长静脉滴注时间至2~3 h[17]；亚胺培南/西司他丁可1g（亚胺培南计）q6h，延长滴注时间至2h[18]。该类药物主要通过肾脏排泄，肾功能不全患者或存在肾功能下降的老年人需要减量使用；肝功能不全患者使用时一般无需剂量调整[5]。
2.疗程
部分感染性疾病推荐疗程见附件2，疾病治疗疗程不等于碳青霉烯类药物治疗疗程，在明确病原及药敏结果时，应当及时进行病情评估，合理采用降阶梯治疗。
3.相互作用
亚胺培南-西司他丁与更昔洛韦联用，可能会有癫痫发作，亚胺培南应避免与更昔洛韦联合使用[5，13]。亚胺培南、美罗培南可引起丙戊酸盐血浆浓度下降（可能无法控制癫痫发作），碳青霉烯类药物均应避免与丙戊酸盐联合使用[5，13]。丙磺舒能抑制肾脏排泄美罗培南，延长美罗培南清除半衰期，血浆浓度增加，不推荐美罗培南与丙磺舒合用[5，13]。
4.联合用药
亚胺培南、美罗培南、比阿培南对除艰难梭菌外的厌氧菌有良好的抗菌活性，在治疗除艰难梭菌之外的厌氧菌时，美罗培南、亚胺培南和比阿培南不需与甲硝唑、替硝唑、奥硝唑联用。
5.病原学及疗效评估
患者主要症状或者体征好转的变化，比如日体温高峰呈下降趋势，或者腹痛减轻，血流动力学好转，以及细菌培养、血常规、PCT动态检查等。
表6 部分碳青霉烯类药物与甲硝唑、替硝唑、奥硝唑抗厌氧菌谱比较[19]
注：本表中：+：表示敏感菌超过60%；空白为无资料
对多重耐药铜绿假单胞菌感染或重症患者常需要以敏感的β-内酰胺类抗生素为基础的联合治疗，β-内酰胺类抗生素与氨基糖苷类或氟喹诺酮类抗菌药物联用可提高对铜绿假单胞菌的抗菌活性[3]。对于碳青霉烯类耐药尤其是广泛耐药革兰阴性菌感染，国内有推荐包含碳青霉烯类药物的联合治疗方案[3]。广泛耐药
（extensively drug resistant, XDR ）是指除1、2类抗菌药敏感外，细菌对几乎所有抗菌药耐药的现象。
表7 包含碳青霉烯类药物的治疗广泛耐药革兰阴性菌（XDR-GNB ）感染的联合用药选择[17]
a 氨基糖苷类包括阿米卡星、异帕米星等。
b 碳青霉烯类包括美罗培南、亚胺培南等。
c 多为多药耐药（MDR）或广泛耐药（XDR）铜绿假单胞菌的体外研究结果或临床病例报道，联合方案的临床资料少。
d 抗PA β-内酰胺类：即抗铜绿假单胞菌β内酰胺类，包括碳青霉烯类（美罗培南、亚胺培南）、头孢他啶、氨曲南、哌拉西林/他唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦。
参考文献
[1]《山东省2018年度细菌耐药监测报告》
[2]《抗菌药物临床应用指导原则》（卫医发[2015] 43号）
[3] 2014多重耐药革兰阴性杆菌感染诊治专家共识
[4] 2012中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识
[5]《关于印发碳青霉烯类抗菌药物临床应用专家共识等3个技术文件的通知》（国卫办医函〔2018〕822号）
[6] 2010产超广谱β内酰胺酶细菌感染防治专家共识
[7] 2014中国产超广谱β-内酰胺酶肠杆菌科细菌感染应对策略专家共识
[8] 2016中国成人社区获得性肺炎诊断和治疗指南
[9] Tumbarello M , Repetto E , Trecarichi E M , et al. Multidrug-resistant Pseudomonas aeruginosa bloodstream infections: risk factors and mortality[J]. Epidemiology and Infection, 2011, 139(11):1740-1749.
[10] 2017原发性免疫缺陷病抗感染治疗与预防专家共识
[11] Secondary immunodeficiency due to underlying disease states，environmental exposures，and miscellaneous causes.up to date
[12] Secondary immunodeficiency induced by biologic therapies.
[13]马丁代尔大药典
[14] 2016中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床治疗指南
[15] Centers for disease control and prevention. Facility guidance for control of carbapenem-resistant Enterobacteriaceae （CRE）2015 update[EB/OL]. [2017-07-29]. https：//www. cdc. gov/hai/pdfs/
cre/cre-guidance-508. pdf.
[16] 医学微生物学，人民卫生出版社，贾文祥
[17] 广泛耐药革兰阴性菌感染的实验诊断、抗菌治疗及医院感染控制:中国专家共识[J]. 中国感染与化疗杂志, 2017, 17(1):82-92.
[18] Jaruratanasirikul S，Sudsai T. Comparison of the pharmacodynamics of imipenem in patients with ventilator-associated pneumonia following administration by 2 or 0.5 h infusion[J]．J Antimicmb Chemother，2009，63(3)：560-563．
[19] 国家抗微生物治疗指南第2版
附件1
碳青霉烯类抗菌药物部分品种用法用量推荐1.亚胺培南（剂量以亚胺培南计算）
（1）静脉给药
①肾功能正常成人：
②肾功能减退成人：
③新生儿：
④儿童：
⑤用于CRE剂量
亚胺培南1g q6h，延长滴注时间至2 h。
（2）肌内注射
剂量为每次0.5～0.75g，每12小时给药1次。
2.美罗培南
①肾功能正常成人：根据感染严重程度、细菌敏感性以及患者体重等而定，常用量为每次0.5～1g，每8～12小时给药1次；细菌性脑膜炎患者可增至每次2g，每8小时给药1次；每日最大剂量不得超过6g。
②肾功能减退成人：
③老年人：内生肌酐清除率>50ml/min者不需调整剂量，<50ml/min者按肾功能来调整剂量。
④新生儿：
⑤儿童：
⑥肾功能损害患者
⑥用于CRE的推荐剂量
美罗培南2g q8h给药，延长静脉滴注时间至2~3 h。
3.比阿培南
①成人每次300mg，每12小时1次静脉滴注。重症患者可适当增加剂量，每日最大剂量1.2g。
附件2
部分感染性疾病治疗疗程推荐
附件1 碳青霉烯类抗菌药物临床应用专家共识 近年来,我国碳青霉烯类抗菌药物在临床应用中出现了一些不合理现象,部分细菌对其耐药性呈明显上升趋势。经相关领域专家多次研究论证,对碳青霉烯类抗菌药物的临床应用达成以下共识。 一、碳青霉烯类抗菌药物在治疗感染性疾病中发挥着重要作用 碳青霉烯类抗菌药物的抗菌谱广、抗菌活性强,对需氧、厌氧菌均具有抗菌作用,特别就是对多重耐药革兰阴性杆菌,如产超广谱β—内酰胺酶(ESBL)肠杆菌科细菌具很强抗菌活性。该类药物的临床适应证广,在多重耐药菌感染、需氧菌与厌氧菌混合感染、重症感染及免疫缺陷患者感染等的抗菌治疗中发挥着重要作用。 目前我国上市的碳青霉烯类抗菌药物有5个品种:亚胺培南、美罗培南、帕尼培南、比阿培南与厄她培南。厄她培南抗菌谱相对较窄,对铜绿假单胞菌、不动杆菌等非发酵糖细菌抗菌作用差;其她4个品种的药效学特性相仿。亚胺培南、帕尼培南分别与西司她丁及倍她米隆组成合剂,后二者分别为肾脱氢肽酶抑制剂及近端肾小管有机阴离子输送系统抑制剂,并不起到抗菌作用。 二、碳青霉烯类抗菌药物临床应用存在的问题
(一)碳青霉烯类抗菌药物临床使用量逐年上升。全国抗菌药物临床应用监测网数据显示,自2011年我国开展抗菌药物临床应用专项整治以来,我国住院患者抗菌药物使用率由2011年的59、4%降至2017年的36、8%,抗菌药物使用强度同期由85、1 DDDs/100人·天降至49、7 DDDs/100人·天。多数类别抗菌药物包括第三代头孢菌素、喹诺酮类的使用强度均呈下降趋势,而同期该监测网中心成员单位的碳青霉烯类抗菌药物使用强度由1、83 DDDs/100人·天上升至3、28 DDDs/100人·天。在部分地区存在个别品种应用过多或上升过快的现象。 碳青霉烯类抗菌药物使用量增加的主要原因:1、多重耐药菌感染患者增多。近年来,全球范围内临床分离细菌对抗菌药物的耐药性总体呈上升趋势,因而选择该类药物的几率增加。2、免疫缺陷/免疫抑制治疗患者增多。3、部分医务人员临床应用不合理。 (二)革兰阴性杆菌对碳青霉烯类抗菌药物耐药呈上升趋势。全国细菌耐药监测网显示,2017年全国碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌的检出率平均为9、0%,较2014年上升了2、6个百分点,个别省份检出率最高达到26、9%。老年、儿童与成人患者碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌的检出率依次为10、2%、9、1%与7、8%。碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌(CRAB)的检出率持续较高,2017年全国平均检出率为56、1%,个别省份检出率最高达到 80、4%。 三、碳青霉烯类抗菌药物临床应用的专家建议 (一)严格掌握药物临床应用适应证。《抗菌药物临床应用指
碳青霉烯类抗菌药物临床应用专家共识近年来，我国碳青霉烯类抗菌药物在临床应用中出现了一些不合理现象，部分细菌对其耐药性呈明显上升趋势。经相关领域专家多次研究论证，对碳青霉烯类抗菌药物的临床应用达成以下共识。 一、碳青霉烯类抗菌药物在治疗感染性疾病中发挥着重要作用 碳青霉烯类抗菌药物的抗菌谱广、抗菌活性强，对需氧、厌氧菌均具有抗菌作用，特别是对多重耐药革兰阴性杆菌，如产超广谱β-内酰胺酶(ESBL)肠杆菌科细菌具很强抗菌活性。该类药物的临床适应证广，在多重耐药菌感染、需氧菌与厌氧菌混合感染、重症感染及免疫缺陷患者感染等的抗菌治疗中发挥着重要作用。 目前我国上市的碳青霉烯类抗菌药物有5个品种:亚胺培南、美罗培南、帕尼培南、比阿培南和厄他培南。厄他培南抗菌谱相对较窄，对铜绿假单胞菌、不动杆菌等非发酵糖细菌抗菌作用差;其他4个品种的药效学特性相仿。亚胺培南、帕尼培南分别与西司他丁及倍他米隆组成合剂，后二者分别为肾脱氢肽酶抑制剂及近端肾小管有机阴离子输送系统抑制剂，并不起到抗菌作用。 二、碳青霉烯类抗菌药物临床应用存在的问题 (一)碳青霉烯类抗菌药物临床使用量逐年上升。全国抗菌药物临床应用监测网数据显示，自2011年我国开展抗菌药物临床应用专项整治以来，我国住院患者抗菌药物使用率由2011年的59.4%降至2017年的36.8%，抗菌药物使用强度同期由85.1 DDDs/100人·天降至49.7 DDDs/100人·天。多数类别抗菌药物包括第三代头孢菌素、喹诺酮类的使用强度均呈下降趋势，而同
期该监测网中心成员单位的碳青霉烯类抗菌药物使用强度由 1.83 DDDs/100人·天上升至3.28 DDDs/100人·天。在部分地区存在个别品种应用过多或上升过快的现象。 碳青霉烯类抗菌药物使用量增加的主要原因:1.多重耐药菌感染患者增多。近年来，全球范围内临床分离细菌对抗菌药物的耐药性总体呈上升趋势，因而选择该类药物的几率增加。2.免疫缺陷/免疫抑制治疗患者增多。3.部分医务人员临床应用不合理。 (二)革兰阴性杆菌对碳青霉烯类抗菌药物耐药呈上升趋势。全国细菌耐药监测网显示，2017年全国碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌的检出率平均为9.0%，较2014年上升了2.6个百分点，个别省份检出率最高达到26.9%。老年、儿童和成人患者碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌的检出率依次为10.2%、9.1%和7.8%。碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌(CRAB)的检出率持续较高，2017年全国平均检出率为56.1%，个别省份检出率最高达到80.4%。 三、碳青霉烯类抗菌药物临床应用的专家建议 (一)严格掌握药物临床应用适应证。《抗菌药物临床应用指导原则(2015年版)》明确碳青霉烯类抗菌药物临床应用适应证:多重耐药但对本类药物敏感的需氧革兰阴性杆菌所致严重感染;脆弱拟杆菌等厌氧菌与需氧菌混合感染的重症患者;病原菌尚未查明的严重免疫缺陷患者感染的经验治疗。对照这3个适应证，临床合理应用的重点有: 1.“重症感染”是指因感染导致患者出现低血压、低氧血症、脏器功能损害等临床表现的患者。而对于“重症患者”，则需要认真鉴别是否存在感染后，再决定是否需要使用抗菌药物，特别是碳青霉烯类药物。
项目名称：2019年兵团《抗菌药物临床应用与管理》、《医疗纠纷预防和处理条例》全员培训 碳青霉烯类抗菌药物介绍试题答案 1、下列关于碳青霉烯类药物的特点说法错误的是（c ） A、对绝大多数G+与G-、需氧菌与厌氧菌均具有良好的抗菌作用 B、产ESBL 菌株所致严重感染的首选药 C、甲氧西林敏感的葡萄球菌、肺炎球菌、链球菌属、粪肠球菌的作用优于头孢他啶 D、对于沙雷菌属、不动杆菌、绿脓杆菌、产碱杆菌等的抗菌作用大多优于头孢他啶 E、各种厌氧菌包括脆弱类杆菌的作用优于甲硝唑、克林霉素和氯霉素 1、下列关于药物的构效关系描述错误的是（b ） A、亚胺培南——肾毒性大，易代谢，需与酶抑制剂联用；R位碱性强，易导致神经毒性 B、美罗培南——肾毒性低，酶稳定；R位碱性降低，抗G-菌的活性增高、神经毒性降低 C、厄他培南——肾毒性低，酶稳定； R位提高蛋白结合率，半衰期延长；神经毒性降低 D、厄他培南——肾毒性低，酶稳定；R位碱性降低，抗G-菌的活性增高、神经毒性降低 E、比阿培南——肾毒性低，酶稳定；几乎无神经毒性 关于碳青霉烯类的不良反应的描述错误的是（b ） A、超剂量应用时此类药物易诱发神经毒性，其中亚胺培南发生率较高，而美罗培南、厄他培南和比阿培南发生率较低，故亚胺培南不适用于中枢神经系统的感染 B、超剂量应用时此类药物易诱发神经毒性，发生率约为10 %-30% C、较严重的不良反应是神经系统毒性，如头痛、惊厥、癫痫、肌阵挛、意识障碍等 D、可导致皮疹、瘙痒、发热、休克等过敏反应，因此过敏体质者应慎用 E、主要为恶心、呕吐、腹痛、腹泻等胃肠道反应以及血液学方面的嗜酸性细胞增多、白细胞减少、中性粒细胞减少、血小板减少或增多、血红蛋白减少等，并可致抗人球蛋白试验阳性，转氨酶升高，血胆红素或碱性磷酸酶升高，但一般能为患者所耐受 窗体底端
碳青霉烯类抗菌药物和替加环素使用管理规定根据《抗菌药物临床应用管理办法》、《抗菌药物临床应用指导原则（2015 年版）》和《2017年抗菌药物临床合理应用督导工作表》的要求，制定本管理流程。 一、严格控制碳青霉烯类抗菌药物和替加环素的使用 碳青霉烯类抗菌药物和替加环素使用条件和程序包括：碳青霉烯类抗菌药物和替加环素选用应从严控制，患者病情需要应用碳青霉烯类抗菌药物和替加环素，应具备严格临床用药指征或确凿依据。 1．有药敏支持； 2．经科室讨论和有关专家会诊同意； 3．处方需经具有副高级以上专业技术职务任职资格医师开具。 临床应用碳青霉烯类抗菌药物和替加环素应当严格掌握用药指征，经抗菌药物管理工作组指定的专业技术人员会诊同意后，由具有相应处方权医师开具处方。 碳青霉烯类抗菌药物和替加环素会诊人员由具有抗菌药物临床应用经验的感染性疾病科、呼吸科、重症医学科、微生物检验科、药学部门等具有高级专业技术职务任职资格的医师、药师或具有高级专业技术职务任职资格的抗菌药物专业临床药师担任。 碳青霉烯类抗菌药物和替加环素不得在门诊使用。 二、临床科室使用碳青霉烯类抗菌药物和替加环素相关规定 1．住院患者确需使用碳青霉烯类抗菌药物和替加环素的，由临床科室提出会诊申请，由指定的具有高级技术职务任职资格的专家进行会诊，确定是否使用，包括碳青霉烯类抗菌药物和替加环素品种、使用剂量、疗程及预后等。 2．经会诊确需使用的，临床科室须填写《特殊使用级抗菌药物申请表》，由会诊专家签名、具有高级专业技术任职资格的医师开具处方方可使用。 3．使用过程中，严密观察患者用药反应，对于出现严重不良反应的，立即停药，并积极救治。 4．紧急情况下未经会诊同意或需越级使用的，处方量不得超过1日用量，并做好相关病历记录。 5．按月填写《医疗机构碳青霉烯类抗菌药物及替加环素使用情况信息表》，报临
亚胺培南：对粪肠球菌仅具抑菌作用，对甲氧西林耐药葡萄球菌、青霉素耐药粪肠球菌和屎肠球菌则无抗菌活性。多数黄杆菌属、嗜麦芽窄食单胞菌和部分洋葱伯克霍尔德菌则对本品耐药。本品对大多数厌氧菌具很强抗菌活性。显示对革兰阴性菌具有抗生素后效应，其作用时间因细菌而异，其中对铜绿假单胞菌的抗生素后效应时间最长。亚胺培南与氨基糖苷类药物联合应用对肠球菌属和部分铜绿假单胞菌菌株具协同作用，与氟喹诺酮类药物联合应用对部分铜绿假单胞菌菌株亦具协同作用。由于本品可能导致惊厥等严重中枢神经系统不良反应，不宜用于中枢神经系统感染。 帕尼培南：对革兰阳性菌抗菌活性略强于亚胺培南，对粪肠球菌的MIC90为0.78mg/L，对屎肠球菌和甲氧西林耐药葡萄球菌无抗菌活性。黄杆菌属、嗜麦芽窄食单胞菌和部分洋葱伯克霍尔德菌对本品不敏感。对大多数厌氧菌具很强抗菌活性，与亚胺培南相仿或稍强。帕尼培南对革兰阳性菌和革兰阴性菌均具抗生素后效应。本品在正常脑脊液中含量低，但在炎性脑脊液中可达到治疗多数敏感菌的有效浓度。 美罗培南：增强其对需氧革兰阴性菌的抗菌活性并减轻了其肾毒性及中枢神经系统毒性。美罗培南对革兰阳性菌抗菌活性与亚胺培南相比稍逊，对粪肠球菌的MIC90为8 mg/L，而对甲氧西林耐药葡萄球菌则无抗菌活性。美罗培南对肠杆菌科细菌抗菌活性较亚胺培南强2～8倍。对铜绿假单胞菌的抗菌活性较亚胺培南强2～4倍。黄杆菌属、嗜麦芽窄食单胞菌和部分洋葱伯克霍尔德菌对本品亦不敏感。本品对大多数厌氧菌具很强抗菌活性，与亚胺培南相仿或稍强。由于本品引致癫痫等严重中枢神经系统不良反应发生率较亚胺培南低，本品可适用于细菌性脑膜炎，尤其是耐药革兰阴性杆菌或青霉素中介肺炎链球菌所致脑膜炎。本品与中枢神经系统γ-氨基丁酸受体亲和力远较亚胺培南为低，故癫痫等中枢神经系统不良反应发生率亦比后者低。用药期间如发生癫痫等中枢神经系统症状，应及时减少剂量或停药。 厄他培南：其血浆半衰期较长，可一天一次给药；本品对铜绿假单胞菌、不动杆菌属等糖不发酵菌抗菌作用差。厄他培南对甲氧西林敏感金葡菌、肺炎链球菌、化脓性链球菌等革兰阳性菌具高度抗菌活性，但稍逊于亚胺培南；甲氧西林耐药葡萄球菌、肠球菌属对本品耐药。本品对肠杆菌科细菌的抗菌活性显著优于亚胺培南。但铜绿假单胞菌、不动杆菌属等细菌对本品耐药。
碳青霉烯类抗菌药物临床应用 专家共识 近年来，我国碳青霉烯类抗菌药物在临床应用中出现了一些不合理现象，部分细菌对其耐药性呈明显上升趋势。经相关领域专家多次研究论证，对碳青霉烯类抗菌药物的临床应用达成以下共识。 一、碳青霉烯类抗菌药物在治疗感染性疾病中发挥着重要作用 碳青霉烯类抗菌药物的抗菌谱广、抗菌活性强，对需氧、厌氧菌均具有抗菌作用，特别是对多重耐药革兰阴性杆菌，如产超广谱β—内酰胺酶（ESBL）肠杆菌科细菌具很强抗菌活性。该类药物的临床适应证广，在多重耐药菌感染、需氧菌与厌氧菌混合感染、重症感染及免疫缺陷患者感染等的抗菌治疗中发挥着重要作用。 目前我国上市的碳青霉烯类抗菌药物有5个品种：亚胺培南、美罗培南、帕尼培南、比阿培南和厄他培南。厄他培南抗菌谱相对较窄，对铜绿假单胞菌、不动杆菌等非发酵糖细菌抗菌作用差；其他4个品种的药效学特性相仿。亚胺培南、帕尼培南分别与西司他丁及倍他米隆组成合剂，后二者分别为肾脱氢肽酶抑制剂及近端肾小管有机阴离子输送系统抑制剂，并不起到抗菌作用。 二、碳青霉烯类抗菌药物临床应用存在的问题
（一）碳青霉烯类抗菌药物临床使用量逐年上升。全国抗菌药物临床应用监测网数据显示，自2011年我国开展抗菌药物临床应用专项整治以来，我国住院患者抗菌药物使用率由2011年的59.4%降至2017年的36.8%，抗菌药物使用强度同期由85.1 DDDs/100人·天降至49.7 DDDs/100人·天。多数类别抗菌药物包括第三代头孢菌素、喹诺酮类的使用强度均呈下降趋势，而同期该监测网中心成员单位的碳青霉烯类抗菌药物使用强度由1.83 DDDs/100人·天上升至3.28 DDDs/100人·天。在部分地区存在个别品种应用过多或上升过快的现象。 碳青霉烯类抗菌药物使用量增加的主要原因：1.多重耐药菌感染患者增多。近年来，全球范围内临床分离细菌对抗菌药物的耐药性总体呈上升趋势，因而选择该类药物的几率增加。2.免疫缺陷/免疫抑制治疗患者增多。3.部分医务人员临床应用不合理。 （二）革兰阴性杆菌对碳青霉烯类抗菌药物耐药呈上升趋势。全国细菌耐药监测网显示，2017年全国碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌的检出率平均为9.0%，较2014年上升了2.6个百分点，个别省份检出率最高达到26.9%。老年、儿童和成人患者碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌的检出率依次为10.2%、9.1%和7.8%。碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌（CRAB）的检出率持续较高，2017年全国平均检出率为56.1%，个别省份检出率最高达到 80.4%。 三、碳青霉烯类抗菌药物临床应用的专家建议
碳青霉烯类抗生素耐药状况比较 【摘要】目的：比较铜绿假单胞菌（PA）对主要的碳青霉烯类抗生素的耐药率，阐明耐药机理，为临床用药提供参考依据。方法：查阅国内中文核心期刊医学杂志，遴选2006～2009年报道的相关药敏实验数据，作统计处理与分析。结果：PA对亚胺培南与美罗培南的耐药率依序是21.29%（1389/6524）、24.34%(556/2284,)。其差异具有统计学意义（x2=9.1627，p＜0.01）。结论：临床抗PA感染使用碳青霉烯类抗生素可首选亚胺培南。亚胺培南耐药菌株可形成多重耐药，其耐药机理主要是因其产生金属酶，携带有金属酶的整合子在PA间快速播散。 【关键词】铜绿假单胞菌；耐药性；碳青霉烯类抗生素 主要的碳青霉烯类抗生素有亚胺培南、美罗培南，在临床抗PA感染中有较为满意的疗效。本文旨在比较两者对PA的耐药状况，为临床用药提供参考依据。 1、材料与方法 查阅国内中文核心期刊和统计源期刊医学杂志，遴选2006年至2009年所报道的相关资料，将文中所报道的亚胺培南、美罗培南的药敏实验数据进行归类和数据处理，根据被测菌株数，推算还原耐药菌株数，按文献累加被测菌株数和耐药菌株数，计算总的耐药率[1－6]。然后将PA对亚胺培南与美罗培南的耐药率作比较，即进行卡方检验，计算X2值，求P值，并阐明耐药机理。 2、结果见下表 3、讨论 3.1 根据上述结果可知，亚胺培南耐药率（21.29%）低于美罗培南的耐药率（2 4.34%），两者之间的差异具有统计学意义（X2=9.1627，P＞0.01）。 临床使用碳青霉烯类抗生素宜首选亚胺培南。但PA对亚胺培南的耐药率仍比较高，可见PA对亚胺培南的耐药问题不容忽视。 3.2 PA对亚胺培南等碳青烯类抗生素产生耐药的机理是：①PA产生金属酶，尤其是IMP型金属酶是我国临床感染检出率最高的金属酶，此金属酶属于β内酰氨酶类，可水解碳青霉烯类抗生素，且不受酶抑制剂的影响[7]。这是PA对碳青霉烯类抗生素耐药的主要机制之一。产金属酶的基因位于PA质粒或染色体上，并能以基因盒的形式由整合子携带，从而导致耐药性在细菌间快速传播。整合子也是导致PA多重耐药的主要原因。②主动外排系统过度表达也是导致PA 产生多重耐药的原因之一[8]。外排泵MexAB-OprM、MexXY-OprM高度表达与调控基因mexP、mexZ发生变异有关。
碳青霉烯类抗菌药物临床应用评价细则
附件2 碳青霉烯类抗菌药物临床应用 评价细则 一、评价细则说明 1.本评价细则是为评价碳青霉烯类抗菌药物临床应用合理性提供参考，供专档管理和督导检查时使用。 2.所指碳青霉烯类抗菌药物包括以下品种：亚胺培南、美罗培南、帕尼培南、比阿培南、厄他培南。 3.评价表中权重分数高的部分仅代表管理侧重点，并不代表在临床应用中权重分数低的部分不重要。 4.评价表分为5部分：适应证、品种选择、给药方案、病原学及疗效评估、会诊权限。 5.每张表针对1个病例进行评价，如病例中使用1个以上碳青霉烯类抗菌药物时，进行总体评价。根据不合理情况，予以扣分。 6.评价表共100分，实行扣分制，扣完为止，最低0分。
二、碳青霉烯类抗菌药物临床应用评价细则
注释： [1]适用于MIC≤8μg/ml的CRE感染（如与多黏菌素联用时则CRE的MIC可为16—32μg/ml），使用时应加大剂量、延长输注时间并联合其他抗菌药物。 [2]推荐剂量（见附录） [3]部分地区厄他培南在抗菌药物分级管理目录中属于限制使用级，遇此情况无需进行第五部分评价。
附录 碳青霉烯类抗菌药物推荐给药剂量 1.亚胺培南（剂量以亚胺培南计算） 一般为静脉滴注给药，亦可肌内注射给药，严禁静脉注射给药。 （1）静脉给药 ①成人：肾功能正常患者根据感染严重程度、细菌敏感性以及患者体重而定，每日2～3g每6～8小时给药1次；每日最大剂量不得超过50mg/kg或4g，且无资料显示剂量超过4g可提高疗效。 ②肾功能减退成人：肾功能减退患者需调整剂量，内生肌酐清除率50～90ml/min者每次0.25～0.5g，每6～8小时给药1次；内生肌酐清除率10～50ml/min者每次0.25，每6～12小时给药1次；内生肌酐清除率6～9ml/min者每次0.125～0.25g，每12小时给药1次。血液透析患者应在透析后给药，连续性非卧床腹膜透析（CAPD）患者剂量与内生肌酐清除率< 10ml/min者同，连续肾脏替代疗法（CRRT）每次0.5～1g，每日2次。内生肌酐清除率< 20ml/min者超过推荐剂量时癫痫发生率上升。 ③新生儿：<7天新生儿，一次20mg/kg，每12小时1次；7-21天新生儿，一次20mg/kg，每8小时1次；21-28天新生儿，一次20mg/kg，每6小时1次。 ④儿童：1-3个月婴儿，一次20mg/kg，每6小时1次；3个月-18岁或者体重<40kg儿童，一次15mg/kg （最大剂量500mg），每6小时1次；体重≥40kg 儿童，一次250-500mg，每6小时1次。 ⑤对肾功能损害的儿童（血清肌酐>2mg/dl），尚无
《医院药学高级教程》 近来病历抽查发现头孢西丁和拉氧头孢这两种药，使用比例上升趋势增长较快。随着该药品的使用增多，临床疗效反应有所下降，为防止耐药菌的产生，建议临床根据药敏结果合理选择抗菌药物，并注意： 头孢西丁属头霉素类，抗菌谱类似第二代头孢菌素，对革兰阴性菌作用强，对厌氧菌有效及对β-内酰胺酶稳定，比较适用于需氧菌和厌氧菌的混合感染，但头霉素类药物对革兰阳性菌的作用不及第一代头孢菌素。静脉给药可发生血栓性静脉炎、过敏性皮炎等不良反应，对于高血压患者症状加重等。孕妇应该仅在必需的情况下才使用，对于哺乳期妇女头孢西丁可低浓度分泌进入乳汁，使用的时候应该给予警告。（妇产科使用比例最高）拉氧头孢为半合成氧头孢烯类，其抗菌活性与头孢三代类似，对革兰阳性球菌和阴性球菌的作用与头孢他啶相同，对铜铝假单胞菌的作用不及头孢他啶，对厌氧菌的的抗菌作用明显强于第1,2,3代头孢菌素类，常见的不良反应有皮疹，药物热等过敏反应，青霉素过敏者、孕妇、哺乳期妇女慎用。老年人缺乏维生素K，使用拉氧头孢增加出血倾向，用药期间可适当补充维生素B，维生素K预防。（儿科使用比例最高）
头霉素、氧头孢烯类：相似抗菌，区别应用 基层医院 2013年7月15日D11版 文张永信(复旦大学附属华山医院传染病科教授) β-内酰胺类抗生素除了青霉素类与头孢菌素类外，还有一大组其他β-内酰胺类抗生素，包括β-内酰胺酶抑制剂（复合剂）、头霉素类、氧头孢烯类、碳青霉烯类和单环类，其分子结构中均含有β-内酰胺环。其中头霉素类与氧头孢烯类的抗菌谱和临床适应证有不少相似之处。 抗菌特点：性似头孢、同中存异 头霉素类和氧头孢烯类所含的品种，其药名中都有“头孢”两字，原因是该两类药分别具有第二代和第三代头孢菌素类似的分子结构和抗菌谱，但抗菌作用均较头孢菌素弱。头霉素类对革兰阴性杆菌（包括大肠杆菌、流感嗜血杆菌、奇异变形杆菌、沙门菌属、志贺菌属、肺炎克雷伯菌、产气杆菌等）、革兰阴性球菌（包括卡他莫拉菌、淋球菌、脑膜炎球菌等）和革兰阳性菌（包括甲氧西林敏感的葡萄球菌、链球菌、白喉杆菌等）均有良好的抗菌作用。而氧头孢烯类对肠杆菌科细菌作用强，对绿脓杆菌、沙雷菌属等其他革兰阴性菌和葡萄球菌、链球菌等革兰阳性球菌也有一定作用。 头霉素类与氧头孢烯类对包括脆弱类杆菌在内的各种厌氧菌均有良好的抗菌活性(后者的作用更优)，这是与头孢菌素的不同点之一。而且，这两类抗生素对细菌产的β-内酰胺酶，包括对部分超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）很稳定，其稳定性优于多数头孢菌素，因此可用于产酶菌、耐药菌感染。 1.头霉素类 国内主要应用的品种为头孢西丁和头孢美唑。两者相比，头孢美唑除了对脆弱类杆菌的作用稍次于头孢西丁外，对需氧革兰阳性菌与阴性菌及其他厌氧菌的作用均优于头孢西丁，且对酶的稳定性也较头孢西丁强。以相同的剂量给药后，头孢美唑的血药浓度明显高于头孢西丁。总体上，头孢美唑效果较优，但难以透过血脑屏障。
碳青霉烯类抗菌药物临床应用 评价细则 价
及配伍 效评估 抗菌药物处方与会诊[3]
[1]适用于MIC≤8μg/ml的CRE感染（如与多黏菌素联用时则CRE的MIC可为16—32μg/ml），使用时应加大剂量、延长输注时间并联合其他抗菌药物。 [2]推荐剂量（见附录） [3]部分地区厄他培南在抗菌药物分级管理目录中属于限制使用级，遇此情况无需进行第五部分评价。 附录 碳青霉烯类抗菌药物推荐给药剂量 1.亚胺培南（剂量以亚胺培南计算） 一般为静脉滴注给药，亦可肌内注射给药，严禁静脉注射给药。 （1）静脉给药 ①成人：肾功能正常患者根据感染严重程度、细菌敏感性以及患者体重而定，每日2～3g每6～8小时给药1次；每日最大剂量不得超过50mg/kg或4g，且无资料显示剂量超过4g可提高疗效。 ②肾功能减退成人：肾功能减退患者需调整剂量，内生肌酐清除率50～90ml/min 者每次0.25～0.5g，每6～8小时给药1次；内生肌酐清除率10～50ml/min者每次0.25，每6～12小时给药1次；内生肌酐清除率6～9ml/min者每次0.125～0.25g，每12小时给药1次。血液透析患者应在透析后给药，连续性非卧床腹膜透析（CAPD）患者剂量与内生肌酐清除率< 10ml/min者同，连续肾脏替代疗法（CRRT）每次0.5～1g，每日2次。内生肌酐清除率< 20ml/min者超过推荐剂量时癫痫发生率上升。 ③新生儿：<7天新生儿，一次20mg/kg，每12小时1次；7-21天新生儿，一次20mg/kg，每8小时1次；21-28天新生儿，一次20mg/kg，每6小时1次。 ④儿童：1-3个月婴儿，一次20mg/kg，每6小时1次；3个月-18岁或者体重<40kg儿童，一次15mg/kg（最大剂量500mg），每6小时1次；体重≥40kg 儿童，一次250-500mg，每6小时1次。 ⑤对肾功能损害的儿童（血清肌酐>2mg/dl），尚无足够的临床资料作为推荐依据。 （2）肌内注射 剂量为每次0.5～0.75g，每12小时给药1次。本品0.5g和0.75g应分别溶解于1%利多卡因溶液2ml和3ml中供肌肉注射。 2.美罗培南 ①成人：肾功能正常患者根据感染严重程度、细菌敏感性以及患者体重等而定，常用量为每次0.5～1g，每8～12小时给药1次；细菌性脑膜炎患者可增至每次2g，每8小时给药1次；每日最大剂量不得超过6g。 ②肾功能减退成人：肾功能减退患者需调整剂量，内生肌酐清除率>50～ 90ml/min者每次1g，每8小时给药1次；内生肌酐清除率26～50ml/min者每次1g，每12小时给药1次；内生肌酐清除率10～25ml/min者每次0.5g，每12小时给药1次；内生肌酐清除率<10ml/min者每次0.5g，每24小时给药1次。血液透析患者剂量为每次0.5g，每24小时给药1次，每次透析结束后应补充0.5g。CAPD患者剂量与内生肌酐清除率<10ml/min者同。 ③老年人内生肌酐清除率>50ml/min者不需调整剂量，<50ml/min者按肾功能来调整剂量。
碳青霉烯类抗生素一种非典型beta-内酰胺类抗生素，具有抗菌谱广、抗菌活性强以及对beta-内酰胺酶稳定以及毒性低等特点，对控制耐药菌、产酶菌感染及免疫缺陷者感染发挥着重要作用。其结构与青霉素类的青霉环相似，不同之处在于噻唑环上的硫原子为碳所替代，且C2与C3之间存在不饱和双键；另外，其6位羟乙基侧链为反式构象。研究证明，正是这个构型特殊的基团，使该类化合物与通常青霉烯的顺式构象显著不同，具有超广谱的、极强的抗菌活性，以及对beta-内酰胺酶高度的稳定性。 碳青霉烯类抗生素作用方式都是抑制胞壁粘肽合成酶，即青霉素结合蛋白（PBPs），从而阻碍细胞壁粘肽合成，使细菌胞壁缺损，菌体膨胀致使细菌胞浆渗透压改变和细胞溶解而杀灭细菌。哺乳动物无细胞壁，不受此类药物的影响，因而本类药具有对细菌的选择性杀菌作用，对宿主毒性小。青霉素结合蛋白（PBPs）是存在于细胞浆膜上的蛋白，分两类，一类具有转肽酶和转糖基酶的活性，参与细胞壁的合成，另一类具有羧肽酶活性，与细菌细胞分裂和维持形态有关。近十多年来已证实细菌胞浆膜上特殊蛋白PBPs是此药的作用靶位，亚胺培南与PBP2的亲和力很强，结合后阻碍细胞壁的合成，可使细菌迅速肿胀、溶解，而且其作用很少受接种菌量（PH5.5～8.5）的影响。美罗培南能迅速渗透入肠杆菌科和铜绿假单孢菌靶位，主要是与PBP2和PBP3紧密结合。 国内已经上市的品种有亚胺培南，美罗培南，帕尼培南，法罗培南，厄他培南，比阿培南。抗菌药物出现，总是伴随着细菌耐药性的产生，碳青霉烯类抗
生素虽然刚开始使用时，细菌的耐药性相当低，对常见病原菌的敏感率很高，但碳青霉烯类与其他抗菌药物一样，在临床应用后即出现耐药菌株。目前临床上已出现亚胺培南、美罗培南等碳青霉烯类药物的耐药菌株。 细菌对碳青霉烯类抗菌药物耐药的机制主要有以下几种： 1.外膜孔蛋白减少或丢失伴高水平beta-内酰胺酶的持续产生 外膜的通透性对药物进入菌体至关重要，抗生素可以通过通道蛋白直接扩散进入胞内，并到达菌体内的相应作用部位，从而达到抑菌或杀菌的作用。外膜蛋白的表达缺失或减少时阻止药物顺利到达菌体内，可以使碳青霉烯类药物MIC值升高，当合并产ESBL或ampC酶时则使细菌对碳青霉烯类药物产生高水平耐药。 2.碳青霉烯酶产生 碳青霉烯酶是指所有能明显水解亚胺培南、美罗培南等碳青霉烯类抗生素的beta-内酰胺酶。BUSH-JM分类方法根据生化特征或氨基酸序列的同源性性将beta-内酰胺酶分为4类。第一类为头孢菌素水解酶（Amp-C酶），由染色体介导；第二类为青霉素酶和超广谱酶，其中2f亚群是由沙雷菌属与肠杆菌属产生的非金属碳青霉烯酶；第三类为可水解碳青霉烯抗生素的金属酶，为碳青霉烯酶；第四类为其他不能被克拉维酸完全抑制的青霉素酶。Ambler分类方法根据于beta-内酰胺酶的特殊性、动力学参数及其基因的核苷酸序列，将beta-内酰胺酶分为A、B、C、D四类。其中A、B、D三类为碳青霉烯酶。 A类为丝氨酸酶，活性部位为丝氨酸残基，属于Bush分群中的2f亚组。包括阴沟肠杆菌和黏质沙雷菌种由染色体介导的NMC-A、IMI、SME以及肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌中质粒介导的KPC、GES酶。这类酶都是青霉素
附件2 碳青霉烯类抗菌药物临床应用 评价细则 一、评价细则说明 1?本评价细则是为评价碳青霉烯类抗菌药物临床应用合理性提供参考，供专档管理和督导检查时使用。 2?所指碳青霉烯类抗菌药物包括以下品种：亚胺培南、美罗 培南、帕尼培南、比阿培南、厄他培南。 3.评价表中权重分数高的部分仅代表管理侧重点，并不代表 在临床应用中权重分数低的部分不重要。 4?评价表分为5部分：适应证、品种选择、给药方案、病原学及疗效评估、会诊权限。 5?每张表针对1个病例进行评价，如病例中使用1个以上碳青霉烯类抗菌药物时，进行总体评价。根据不合理情况，予以扣分。 6?评价表共100分，实行扣分制，扣完为止，最低0分。
、碳青霉烯类抗菌药物临床应用评价细则
注释:
[1] 适用于MIC W 8卩g/m的CRE感染（如与多黏菌素联用时则CRE的MIC可为16—32卩g/m）, 使用时应加大剂量、延长输注时间并联合其他抗菌药物。 [2] 推荐剂量（见附录） [3] 部分地区厄他培南在抗菌药物分级管理目录中属于限制使用级，遇此情况无需进行第五部分评价。
附录 碳青霉烯类抗菌药物推荐给药剂量 1. 亚胺培南（剂量以亚胺培南计算） 一般为静脉滴注给药，亦可肌内注射给药，严禁静脉注射给药。 （1）静脉给药 ①成人：肾功能正常患者根据感染严重程度、细菌敏感性以及患者体重而定，每日2?3g每6?8 小时给药1次；每日最大剂量不得超过50mg/kg或4g,且无资料显示剂量超过4g可提高疗效。 ②肾功能减退成人：肾功能减退患者需调整剂量，内生肌酐清除率50?90ml/min者每次0.25? 0.5g，每6?8小时给药1次；内生肌酐清除率10?50ml/min者每次0.25，每6?12小时给药1 次；内生肌酐清除率6?9ml/min者每次0.125?0.25g，每12小时给药1次。血液透析患者应在透析后给药，连续性非卧床腹膜透析（CAPD ）患者剂量与内生肌酐清除率＜ 10ml/min者同，连 续肾脏替代疗法（CRRT）每次0.5?1g,每日2次。内生肌酐清除率＜ 20ml/min者超过推荐剂量时癫痫发生率上升。 ③新生儿：＜7天新生儿，一次20mg/kg，每12小时1次；7-21天新生儿，一次20mg/kg，每8 小时1次；21-28天新生儿，一次20mg/kg，每6小时1次。 ④儿童：1-3个月婴儿，一次20mg/kg，每6小时1次；3个月-18岁或者体重＜40kg儿童，一次 15mg/kg （最大剂量500mg）,每6小时1次；体重＞40kg儿童，一次250-500mg ,每6小时1次。 ⑤对肾功能损害的儿童（血清肌酐＞2mg/dl）,尚无足够的临床资料作为推荐依据。 （2）肌内注射 剂量为每次0.5?0.75g，每12小时给药1次。本品0.5g和0.75g应分别溶解于1%利多卡因溶液2ml和 3ml中供肌肉注射。 2. 美罗培南 ①成人：肾功能正常患者根据感染严重程度、细菌敏感性以及患者体重等而定，常用量为每次 0.5?1g,每8?12小时给药1次；细菌性脑膜炎患者可增至每次2g,每8小时给药1次；每日 最大剂量不得超过6g。 ②肾功能减退成人：肾功能减退患者需调整剂量，内生肌酐清除率＞50?90ml/min者每次1g,每 8小时给药1次；内生肌酐清除率26?50ml/min者每次1g,每12小时给药1次；内生肌酐清除率10?25ml/min者每次0.5g，每12小时给药1次；内生肌酐清除率＜10ml/min者每次0.5g，每24小时给药1次。血液透析患者剂量为每次0.5g,每24小时给药1次，每次透析结束后应补充 0.5g。CAPD患者剂量与内生肌酐清除率＜10ml/min者同。 ③老年人内生肌酐清除率＞50ml/min者不需调整剂量，＜50ml/min者按肾功能来调整剂量。 ④新生儿：＜7天新生儿，一次20mg/kg，每12小时1次；7-28天新生儿，一次20mg/kg，每8 小时1次。治疗脑膜炎时：＜7天新生儿，一次40mg/kg，每12小时1次；7-28天新生儿，一次40mg/kg，每8小时1次。 ⑤儿童：1个月-12岁或者体重＜50kg儿童，一次10mg/kg ,每8小时1次；12-18岁或者体重＞50kg 儿童，一次500mg，每8小时1次。治疗院内感染肺炎、腹膜炎、血流感染以及中性粒细胞缺乏 的感染时，剂量可加倍。治疗脑膜炎时：1个月-12岁或者体重＜50kg儿童，一次40mg/kg，每8 小时1次；12-18岁或者体重＞50kg儿童，一次2g，每8小时1次。 ⑥对肾功能损害患者，如果肌酐清除率每分钟25-50ml/1.73m2,正常剂量每12小时1次；如果肌酐清除
铜绿假单胞菌对碳青霉烯类耐药的机制及临床研究[关键词] 铜绿假单胞菌；耐药性；美罗培南；亚胺培南 各种抗假单胞菌药物在治疗铜绿假单胞菌感染过程中或治疗后可出现不同程度的耐药导致治疗失败，但各种药物诱导耐药的相对危险性可有差异。了解铜绿假单胞菌对碳青霉烯类耐药的机制，及时掌握新的耐药动向及其相关因素，有助于制定切合实际的控制耐药方案。 1铜绿假单胞菌对碳青霉烯类耐药的机制 OprD为铜绿假单胞菌外膜孔道蛋白，可被动性摄取碱性氨基酸，亦可渗透碳青霉烯类药物。对亚胺培南的渗透率为736nm／s，对美罗培南为73nm／s，表明亚胺培南透入铜绿假单胞菌比美罗培南快10倍。OprD丢失后，两者的渗透率分别为6nm／s及5.5nm／s，对亚胺培南的MIC从1-2mg／L上升到8-32mg ／L，对美罗培南的MIC从0.12～0.5mg／L上升到2~4mg／L。铜绿假单胞菌OprD丢失或下降是介导对亚胺培南耐药的主要机制，对美罗培南的影响较少可能与通过尚未确定的通道进入菌体有关。因单纯OprD丢失不影响对非碳青霉烯类药物的敏感性，属窄谱耐药机制。 亚胺培南为强力β-内酰胺酶诱导剂，诱导铜绿假单胞菌产生Bush IB-内酰胺酶，Bush I酶可快速水解抗假单胞菌头孢菌素类及青霉素类药物，但对亚胺培南只具缓慢水解作用。铜绿假单胞菌外膜孔道蛋白(OprD)丢失可引起对亚胺培南耐药，但若单纯OprD丢失而无β一内酰胺酶参入，则对亚胺培南的MIC只由0.25mg ／L增至0.5mg／L，若OprD丢失同时伴口一内酰胺酶的作用，则可使其MIC 增至16mg／L，表明β-内酰胺酶与渗透性改变介导对亚胺培南耐药具协同作用。美罗培南比亚胺培南对β-内酰胺酶更稳定，OprD丢失伴β-内酰胺酶作用仅使铜绿假单胞菌对美罗培南的MIC增至2-4mg／L。产金属β-内酰胺酶的菌株亦可能需要OprD丢失才对碳青霉烯类耐药，虽然产金属酶类药物仍属少见，但正在成为铜绿假单胞菌对亚胺培南及美罗培南高度耐药的原因，并可能成为今后严重的问题。 MexB蛋白为广谱泵，位于胞浆膜中，OprM为孔道蛋白通过外膜的出口，MexA为连接蛋白。在mexR位nalB突变导致MexAB-OprM上调最为常见。MexAB—OprM具天然清除双歧性分子(对胞浆膜有损害作用)的功能，并演变具特殊性。因亚胺培南无嗜脂苯或杂环侧链，故MexB不能识别亚胺培南，亦不能外排，但美罗培南具有2’杂环侧链，可被MexB识别，并被外排。MexAB-OprM 上调是介导对美罗培南耐药的主要机制，可使美罗培南的MIC从0.12～0.5mg ／L上升到2-4mg／L。MexAB-OprM高表达能影响对美罗培南的抗菌活性，而对亚胺培南则无影响。还有MexXY-OprM及MexCD—OprJ上调都可引起对美罗培南敏感性降低，亦不影响对亚胺培南的敏感性，且与MexAB-OprM一样都可引起对喹诺酮类及其他β-内酰胺酶类耐药，MexXY-OprM上调还可引起对氨基苷类耐药。另一泵出系统MexEF-OprN是由nfxc突变上调，不常见，对美罗
1.碳青霉烯类抗菌药物临床应用专家共识 2.碳青霉烯类抗菌药物临床应用评价细则 3.替加环素临床应用评价细则 附件1 碳青霉烯类抗菌药物临床应用 专家共识 近年来，我国碳青霉烯类抗菌药物在临床应用中出现了一些不合理现象，部分细菌对其耐药性呈明显上升趋势。经相关领域专家多次研究论证，对碳青霉烯类抗菌药物的临床应用达成以下共识。 一、碳青霉烯类抗菌药物在治疗感染性疾病中发挥着重要作用 碳青霉烯类抗菌药物的抗菌谱广、抗菌活性强，对需氧、厌氧菌均具有抗菌作用，特别是对多重耐药革兰阴性杆菌，如产超广谱β—内酰胺酶（ESBL）肠杆菌科细菌具很强抗菌活性。该类药物的临床适应证广，在多重耐药菌感染、需氧菌与厌氧菌混合感染、重症感染及免疫缺陷患者感染等的抗菌治疗中发挥着重要作用。 目前我国上市的碳青霉烯类抗菌药物有5个品种：亚胺培南、美罗培南、帕尼培南、比阿培南和厄他培南。厄他培南抗菌谱相对较窄，对铜绿假单胞菌、不动杆菌等非发酵糖细菌抗菌作用差；其他4个品种的药效学特性相仿。亚胺培南、帕尼培南分别与西司他丁及倍他米隆组成合剂，后二者分别为肾脱氢肽酶抑制剂及近端肾小管有机阴离子输送系统抑制剂，并不起到抗菌作用。 二、碳青霉烯类抗菌药物临床应用存在的问题 （一）碳青霉烯类抗菌药物临床使用量逐年上升。全国抗菌药物临床应用监测网数据显示，自2011年我国开展抗菌药物临床应用专项整治以来，我国住院患者抗菌药物使用率由2011年的59.4%降至2017年的36.8%，抗菌药物使用强度同期由85.1 DDDs/100人·天降至49.7 DDDs/100人·天。多数类别抗菌药物包括第三代头孢菌素、喹诺酮类的使用强度均呈下降趋势，而同期该监测网中心成员单位的碳青霉烯类抗菌药物使用强度由1.83 DDDs/100人·天上升至3.28 DDDs/100人·天。在部分地区存在个别品种应用过多或上升过快的现象。 碳青霉烯类抗菌药物使用量增加的主要原因：1.多重耐药菌感染患者增多。近年来，全球范围内临床分离细菌对抗菌药物的耐药性总体呈上升趋势，因而选择该类药物的几率增加。2.免疫缺陷/免疫抑制治疗患者增多。3.部分医务人员临床应用不合理。 （二）革兰阴性杆菌对碳青霉烯类抗菌药物耐药呈上升趋势。全国细菌耐药监测网显示，2017年全国碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌的检出率平均为9.0%，较2014年上升了2.6个百分点，个别省份检出率最高达到26.9%。老年、儿童和成人患者碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌的检出率依次为10.2%、9.1%和7.8%。碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌（CRAB）的检出率持续较高，2017年全国平均检出率为56.1%，个别省份检出率最高达到80.4%。 三、碳青霉烯类抗菌药物临床应用的专家建议 （一）严格掌握药物临床应用适应证。《抗菌药物临床应用指导原则（2015年版）》明确碳青霉烯类抗菌药物临床应用适应证：多重耐药但对本类药物敏感的需氧革兰阴性杆菌所致严重感染；脆弱拟杆菌等
山东省碳青霉烯类抗菌药物临床合理应用与管理专家共识（2019年版） 近年来，随着碳青霉烯类抗菌药物的广泛大量使用，导致细菌对其耐药水平持续上升，而新的抗菌药物研发缓慢，耐药菌感染的发病率日益上升，严重威胁人类健康并使治疗费用明显增加。为促进全省碳青霉烯类抗菌药物临床合理应用与规范管理，根据国家《抗菌药物临床应用指导原则》（卫医发[2015] 43号）、《关于进一步加强抗菌药物临床应用管理遏制细菌耐药的通知》（国卫办医发〔2017〕10号）、《关于印发碳青霉烯类抗菌药物临床应用专家共识等3个技术文件的通知》（国卫办医函〔2018〕822号）、《关于持续做好抗菌药物临床应用管理工作的通知》（国卫办医发〔2019〕12号）等文件精神，山东省药事管理质量控制中心起草编写了本专家共识，由山东省医疗质量控制中心管理办公室与山东省合理用药专家委员会联合发布，旨在为全省各级医疗机构碳青霉烯类抗菌药物临床合理应用与管理提供参考。 一、碳青霉烯类抗菌药物在治疗感染性疾病中发挥着重要作用 碳青霉烯类抗菌药物的抗菌谱广、抗菌活性强，对需氧、厌氧菌均具有抗菌作用，特别是对多重耐药革兰阴性杆菌，如产超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）、头孢菌素酶(AmpC酶)肠杆菌科细菌具有很强的抗菌活性。该类抗菌药物的临床适应证广，在多重耐药菌感染、需氧菌与厌氧菌混合感染、重症感染及免疫缺陷患者感染等的抗菌治疗中发挥着重要作用。 目前我国上市的碳青霉烯类抗菌药物有5个品种：亚胺培南、美罗培南、帕尼培南、比阿培南和厄他培南。厄他培南抗菌谱相对较窄，对铜绿假单胞菌、不动杆菌等非发酵细菌抗菌作用差；其他4个品种的药效学特性相仿。亚胺培南、帕尼培南分别与西司他丁及倍他米隆组成合剂，后二者分别为肾脱氢肽酶抑制剂及近端肾小管有机阴离子输送系统抑制剂，并无抗菌作用。 二、全国及我省革兰阴性杆菌对碳青霉烯类抗菌药物的耐药现状 全国细菌耐药监测数据显示，2017年全国碳青霉烯类耐药大肠埃希菌检出率为1.5%，总体耐药率仍处于较低水平。碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌的检出率平均为9.0%，较2014年上升了2.6个百分点，个别省份检出率最高达到26.9%。老年、儿童和成人患者碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌的检出率依次为10.2%、9.1%和7.8%。碳青霉烯类耐药铜绿假单胞菌检出率平均为20.7%，个别省份检出率最高达到30.2%。碳青霉烯类耐药鲍曼不动杆菌（CRAB）的检出率持续较高，2017年全国平均检出率为56.1%，个别省份检出率最高达到80.4%。 全省细菌耐药监测数据显示，我省2018年碳青霉烯类耐药大肠埃希菌检出率为1.6%，碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌的检出率为4.2%。2018年碳青霉烯类耐药铜绿假单胞菌检出率为
碳青霉烯类、替加环素等 特殊使用级抗菌药物管理规定 一、目的 加强我院抗菌药物临床应用管理，规范抗菌药物临床应用行为。 二、依据 根据《抗菌药物临床应用管理办法》、《抗菌药物临床应用指导原则（2015年版）》和《2017年抗菌药物临床合理应用督导工作表》的要求，制定本管理流程。 三、适用范围 临床医师在诊疗活动中需开具特殊使用级抗菌药物时。 四、职责 一、严格控制碳青霉烯类和替加环素等抗菌药物的使用 碳青霉烯类和替加环素等抗菌药物的使用条件和程序包括：碳青霉烯类抗菌药物和替加环素选用应从严控制，患者病情需要应用碳青霉烯类抗菌药物和替加环素，应具备严格临床用药指征或确凿依据。 1．有药敏支持； 2．经科室讨论和有关专家会诊同意； 3. 处方需经具有副高级以上专业技术职务任职资格医师开具 临床应用碳青霉烯类和替加环素等抗菌药物应当严格掌握用药指征，经抗菌药物管理工作组指定的专业技术人员会诊同意后，由具有相应处方权医师开具处方。 碳青霉烯类抗菌药物和替加环素会诊人员由具有抗菌药物临床
应用经验的感染性疾病科、呼吸科、重症医学科、微生物检验科、药学部门等具有高级专业技术职务任职资格的医师、药师或具有高级专业技术职务任职资格的抗菌药物专业临床药师担任。 碳青霉烯类和替加环素等抗菌药物不得在门诊使用 二、临床科室使用碳青霉烯类和替加环素等抗菌药物相关规定 1．住院患者确需使用碳青霉烯类和替加环素等抗菌药物的，由临床科室提出会诊申请，由指定的具有高级技术职务任职资格的专家进行会诊，确定是否使用，包括碳青霉烯类抗菌药物和替加环素品种、使用剂量、疗程及预后等。 2．经会诊确需使用的，临床科室须填写《特殊使用级抗菌药物申请表》，由会诊专家签名、具有高级专业技术任职资格的医师开具处方方可使用。 3．使用过程中，严密观察患者用药反应，对于出现严重不良反应的，立即停药，并积极救治。 4．紧急情况下未经会诊同意或需越级使用的，处方量不得超过1日用量，并做好相关病历记录。 5.按月填写《医疗机构碳青霉烯类及替加环素等抗菌药物使用情况信息表》，报临床药学室汇总，进行碳青霉烯类抗菌药物及替加环素使用情况分析。 三、管理责任 1．权限的控制，在应用程序上实行电脑程序严格把关，医院信息科通过电脑程序控制，将本院抗菌药物设有标识，碳青霉烯类和替