以提高卡马西平释放为目的的固体自微乳化药物传递多孔载体系统的鉴定与评价
摘要：这项研究的目的，是为了审查固体自微乳化给药系统（SSMEDDS）是否可以成为难溶性药物卡马西平（CBZ）的潜在给药系统。自微乳化给药系统（SMEDDS），可以使用表面活性剂聚氧乙烯20脱水山梨醇单油酸酯（聚山梨醇酯80，吐温80），以及助表面活性剂PEG-40氢化蓖麻油（克列莫佛RH40），以及辛酸/癸酸甘油三酯（Mygliol 812）（o）。四个不同高比表面积的吸附剂：硅酸铝镁UFL2，硅酸铝镁FL2(硅酸铝镁)，Sylysia 320和Sylysia 350（多孔硅）。表面活性剂的微乳区域与助表面活性剂的比例（Km）为1:1并且，为了进一步调查SMEDDS和SC/O的比例为8:2的被选出来备用。为CBZ选出的SMEDDS溶解能力为33.771±0.041 mg/ml。在水含量从10%到60%（w/w）变化时进行空载和CBZ-加载的SMEDDS的流变测量。发现CBZ在水稀释研究系统中的流变学行为收到了很大的影响。光子相关光谱已经表明CBZ加载的SMEDDS系统能够生产微型乳剂。SSMEDDS改善了CBZ的释放率，但是，吸附剂的类型也显著的影响CBZ的释放率。负载有不同的硅酸铝镁吸附剂的SSMEDDS，CBZ的释放率随着比表面积的增加而减少，主要是因为，滞留在孔内部的液态SMEDDS是逐步释放到溶媒中的。多孔硅吸附剂在释放速度方面与物理混合物是没有区别的。在物理混合物中，CBZ的含量是12.5%（w/w），无定性的CBZ则表现出更高的溶出度。
1.介绍
卡马西平，5H-二苄基二硒（b，f）氮杂环-5-酰胺（图1），它广泛的应用于抗癫痫药物，在精神运动性癫痫和三叉神经痛的治疗方便效果显著（Goodman et al,2001）。固体剂型的CBZ口服给药后，胃肠道吸收缓慢且不规则，主要是因为它在水中的溶解度较低（24℃时溶解度0.17 mg/ml），导致生物利用不完全（El-Zein et al,. 1988;Gavini et al., 2006;Kobayashi te al., 2000）。根据生物药剂学分类系统，CBZ，作为有高渗透性的难溶药物，被分类为2级（Lindenberg et al., 2004）。由于CBZ的吸收受到了溶解度的限制，改善CBZ的溶解特性有可能增加吸收率并提高口服生物利用度（Hu et al., 2003）。在甲醇，PEG 400，或者2-吡咯烷酮中溶解CBZ，或者将其吸附到有较大表面积载体，譬如说二氧化硅或者交联聚维酮，能够改善其溶解特性（Friedrich et al., 2006）。此外，介孔二氧化硅材料SBA-15和MCM-41，都具有大的表面积，已经被应用于防止药物结晶，从而提高CBZ的体外释放率（Speybroeck et al., 2009;Ambrogi et al., 2008）。将CBZ 结合到自微乳化药物传递系统SMEDDS，同样可以提高溶出度（Do Thi et al., 2009）。脂类剂型的发展，特别是SMEDDS，在环孢素山地的成功发展以后，已经得到了较高的关注（Vanderscher和Meinzer,1994）。
结合过的亲脂性的药物，能够溶解，而不是沉淀（非晶型的或者是晶型的）状态，因此促进了进口服给药的释放过程（Craig et al., 1995）。SMEDDS代表了油，表面活性剂，助表面活性剂，有时代表助溶剂和药物（Pouton和Porter, 2008）各向同性混合物。用水稀释的SMEDDS形成透明溶液，以小于50nm的微滴进行热力学稳定分散（Gursoy和Benita,2004）。直径小于100nm粒子在胃肠道的吸
收速率，比微米尺寸粒子的吸收速率高250倍（Desai te al., 1996）。体外自微乳化需要搅拌，口服给药以后，可以由胃和肠道提供消化动力（Constantinides，1995）。然而，作为一个传递系统，SMEDDS受到一些限制，譬如稳定性，制造方法，与填充胶囊壳的相互作用，储存温度（Nazzal和Wang，2001.，Chang et al。，1988）。
在较低温度下，有效成分和一些赋形剂可能沉淀下来，当温度升到室温后又可溶解（Kovacs et al。，1996）。为了克服以上提到的潜在问题，并利用一个SMEDDS 剂型的优势，我们可以利用脂类SMEDDS与固体载体相结合（Pather et al., 2001; Cannon, 2005）。最近几年，有大表面积的低密度多孔载体组合成多孔硅（Sylysia）以及硅酸铝镁（Neusilin）的使用，提高了很多难溶药物的溶解度和生物利用度，譬如，卡维地洛，吲哚美辛（Planinˇsek et al., 2011; Bahl and Bogner, 2006）。这项研究的目的，就是探究固体自微乳化药物传递体统（SSMEDDS）是否可以作为一个难溶性药物卡马西平（CBZ）的潜在药物传递系统。SMEDDS(氢化蓖麻油RH40 /聚山梨酯80/Mygliol 812)，特点就是，通过流变学行为和水稀释后的微观结构，来观测它对CBZ的增溶能力。将脂类SMEDDS吸附在四种不同的固体载体（两种是多孔硅组成的，Sylysia 320和Sylysia 350，另两种是硅酸铝镁组成的，Neusilin UFL2和Neusilin FL 2）上，制备了SSMEDDS以后，研究这些固体载体对于药物溶出度的影响。
2 材料和方法
2.1 材料
聚山梨酯80，聚氧乙烯失水山梨醇酐单油酸酯20（Sigma–Aldrich 化学股份有限公司，德国）作为表面活性剂（s）。氢化蓖麻油RH40，PEG-40，氢化蓖麻油，有BASF公司提供（路德维亚港，德国）作为助表面活性剂（C）。Mygliol 812，辛酸/癸酸甘油三酯（Sasol股份有限公司，汉堡，德国），作为油相（O），卡马西平（CBZ）是欧洲药典规定级别。Neusilin UFL2(NUFL2)和Neusilin FL2(NFL2),硅酸铝镁，从Fuji化学工业买得（富山，日本）。Sylysia 320（SYL320）和Sylysia350（SYL350）,多孔硅，由日本富士硅化学（爱知，日本）提供。硬胶胶囊，3号，由美国辉瑞公司胶囊部提供（科尔马，法国）。所有的成分由用户提供，没有进行进一步的提纯。在试验中的用水（W）都是重蒸馏水。所有其他的试剂都是分析级的。
2.2 方法
2.2.1 卡马西平溶解度的测定
测定CBZ在油相，表面活性剂，SMEDDS剂型（Km 1:1,SC/O 8：2），和分散介质（0.1M HCl）中的溶解度。在每一种混合物中溶解过量的CBZ，用Ika KS 260B（Staufen，德国）振动仪在螺杆杯玻璃小瓶中室温下震荡48小时，混载速率是300rpm。之后，从每一个小玻璃瓶中取2ml转移到离心瓶，离心4000min-1 15分钟（Tehtnica lc 320, Zelezniki, 斯洛文尼亚）。CBZ的浓度用HPLC分析测定。色谱系统，Waters Breeze，由Waters1525Binary HPLC泵组成，一个Waters2478 紫外/vis探测器，以及XP系统下Breeze软件进行数据收集。用色谱分析法的条件是：Terra RP18（3.5 μm；4.6mm×20mm IS），CBZ的紫外检测波长是285nm，工作温度是40℃，流动相的流动速率是1.2ml/min。流动相的组成是甲醇/水/冰
醋酸，体积比是35:64:1 。结果以标准差的方式提出（S.D.），每个样品都连续测量三次。
2.3 SMEDDS的准备
2.3.1 伪三元相图的构建
伪三元相图是用同类混合物的油，表面活性剂，助表面活性剂，水相在室温下滴定而构成的（Gattefosse, 1994）。表面活性剂相的组成，聚山梨酯80作为表面活性剂，而氢化蓖麻油RH40作为助表面活性剂，在相同的玻璃杯中城中，S/C的比值（Km）是1:1，在40℃的温度下，用磁力搅拌器混合30分钟至氢化蓖麻油RH40溶解完全。适当的Km值在预筛选研究阶段得以确定。混合物在室温下存放过夜，使得整个系统打到平衡。Mygliol 812作为油相。通过不断的滴加水，将混合物SC/O的比例从9:1滴定至1:9 。在滴定过程中，要不断搅拌以保持平衡。同时，样品要在视觉上保持透明状态。只有单相，透明的，低粘度的混合物才是所要制备的微型乳剂。
2.3.2.选择SMEDDS剂型进行深一步鉴定
为了更深一步的研究，从伪三元相图，SMEDDS制剂由聚山梨酯80/氢化蓖麻油RH40/Mygliol 812（比率为2/2/1）进行配置。载药的SMEDDS制剂，由溶解在SMEDDS中的CBZ在40℃下搅拌，CBZ的浓度比率为3.37%（w/w）(在液体SMEDDS中，卡马西平的最大浓度由2.2.1章节中的方法所决定)。未加载和载药的SMEDDS制剂，二者在研究开始前48小时制备好，并在室温下储存。在载药SMEDDS制剂观察不到CBZ沉淀。
2.4 SMEDDS特性
2.4.1 流变测量
未载药和载药的SMEDDS制剂的流变学行为的改变，随着水的逐渐增加，用涡旋流变仪Rheolab MC120（Paar Physica, 斯图加特市, 德国）测量其改变。加上杯子和鲍勃测量设备Z3 DIN,锥和板测量装置MP50（直径12mm，1°角，间隙50μm）。在流变学测量前24小时，需将进行研究的剂型制备好，使得其结构稳定。剪应力测量的范围从0到20s-1，升降曲线在20±0.2℃。动态粘度的值（Pa s）用来表征样品的特性。所得到的流量曲线，通过牛顿，bingham和ostwald（或者power law）模型中使用流变仪软件得到的实验数据进行评估
2.4.2. 光子相关光谱法(PCS)
在用水适当的稀释以后（w-95%（w/w））,未载药和载药的SMEDDS的微滴大小，可以用光子相关光谱法测得。PCS测量液滴大小，是分析光散射中的随机强度波动得到的，这是由于粒子的布朗运动（Berne and Pecora, 1976）。强度相关函数，提供了分散粒子的平移扩散系数的信息，以及通过Stokes-Einstein方程（Moulik and Paul, 1998）得到的流体力学半径。液滴大小是由Nano ZS90 仪器（Malvern Instruments, UK）决定的。这个仪器装备了He-Ne激光，在633nm波长处以及20±0.2 ℃下使用。在固定角度为90°时测得微粒大小。电脑软件执行数据的统计分析，并计算出微滴大小的平均值（Z-Ave）和强度分布的多分散指数（PDI）。这个结果是每一个样品的三个连续的平均值和标准偏差的测量值（S.D.）。
2.5.固体SMEDDS的制备
未载药和载药的SMEDDS制剂，分别逐滴的加入1g各种吸附剂（硅酸铝镁UFL2，硅酸铝镁FL2，Sylysia 320和Sylysia350），目的是为了形成空白（M）和
CBZ-加载的SSMEDDS（MC），用研钵缓慢研磨5分钟混合，直到SMEDDS/吸附率达到1:1。同时，固体SMEDDS，SMEDDS/硅酸铝镁UFL2的比例为2:1。一些吸附剂的性能在表一中有所体现。在室温下放置24小时，可以得到粉末。物理混合CBZ和吸附剂以后，彻底混合研钵中的各成分。将粉末填充至硬胶囊中，用以进行溶解研究。
2.6．固体SMEDDS的特性
用DSC和FI-IR进行分析五种不同的CBZ-载药的SSMEDDSs（SMEDDS/NUFL2; NFL2; SYL320 and SYL350, 1/1, and SMEDDS/NUFL2, 2/1）以及CBZ/吸附剂物理混合，可以表征CBZ的物理状态，以及鉴定CBZ和吸附剂之间的潜在的相互反应。
2.6.1.差示扫描量热法
DSC测量是在一台Shimadzu DSC-50 热分析仪（Shimadzu Corporation, Japan）上进行的。样品（2-5mg）在穿孔铝锅中准确称重，并在N2净化气体流50ml/min保护下，10℃/min的加热速率中在20-200℃范围内进行扫描。使用铟标准物校准仪器的温度和能量。
2.6.2.傅里叶转换红外光谱（FT-IR）
使用岛津公司IR-Prestige-21 FT-IR分光仪以及在适当的背景消除下，使用装备了锌硒透镜的卧式金门MKII单反射ATR系统（Specac, Kent, UK），在
600-4000 cm-1的范围内，得到起始材料和固体制剂的FT-IR光谱。在分辨率为4cm-1下，使用挑选出的波数范围对每个样品进行32个扫描，得到每个样品的平均值。
2.6.
3.体外释药研究
不同固体SMEDDS和物理混合物，以及纯CBZ的溶解曲线，使用涡旋篮设备（Erweka DT70, Hausenstamm, Germany）以及小容积玻璃器皿进行测得。溶解条件是：0.1M盐酸，37 ± 0.5℃，300ml，1000rpm。在固定的时间间隔
（5,10,15,20,30,45,60,90,和120分钟），从介质中取出4ml样品。始终保持漏槽状态。用45微米的MF-Millipore薄膜过滤所有的样品（Millipore Corporation, Bedford, USA），检测其中的卡马西平。卡马西平的浓度测定，使用分光光度法在285nm波长下测得（Evolution 300, Termo Fisher Scientific, England）。在计算释药百分比的时候，卡马西平在被转移时候损失的量需要被考虑在内。溶解实验一式三份进行，得到的数据为平均值以及标准差。
3.结果与讨论
3.1.SMEDDS的相行为和选择性
在图2中，展示了恒定常数Km为1:1的四元体系W/S/C/O的伪三元相图。之前提到，在制备微乳时，两种常数Km为1:1的非离子表面活性剂的联合应用，比只使用一种表面活性剂的效果显著曾强（Li et al., 2005）。这表明，通过用水逐滴，将混合物SC/O的比例从9:1滴定至1:9过程中，对于相行为的研究，是取决于稳定的，透明的，低粘度的系统形式下，水，油，表面活性剂/助表面活性剂的浓度。SC/O的比例为9:1和8:2时观察，在明确的转化点之间没有显著的不同。随着第一滴水的滴入，这两个系统仍是透明低粘度的W/O，直到在SC/O比例为9:1和8:2时，水的含量W%（w/w）近似分别达到12.1和12.5 。（图2）
随着水的更加，这些系统的年度急速上升，在视觉观察下，系统依旧保持透明状态。这说明，在这种SC/O比例下，油的含量（%（W/W））对于开始的转化点
已经没有显著影响。随着水的持续增多，形成了透明的高粘度胶体相。在SC/O 比例为9:1和8:2时，水的含量分别近似增加到W%（w/w）为54.41和55.32时，胶体相开始被破坏。（图2）随着更多水的加入，系统迅速变成低粘度，透明的o/w 微乳液。当研究的系统含有80%的Cremophor RH 40 和20%的Mygliol 810（Feher et al., 2008）时，也有相似的视觉效果。转化点用水滴定系统在SC/O比例为7:3和6:4时，是相似的，但是主要的区别是，在形成胶体相之后，随着更多的水的加入，半透明的或者白色的乳剂开始形成。随着系统SC/O比例为6:4时，白色胶体相大约W%为18.65%（w/w）。在更进一步的研究中，更多的油和更少的表面活性剂/助表面活性剂的含量，与形成o/w微乳剂的能力一样，是选择SC/O为8:2时的系统的依据。
3.2.卡马西平的溶解度
表2列出卡马西平的溶解度。在SC/O比例为8:2时，溶解度的研究的目的可以建立卡马西平的溶解能力对于溶解度研究，可以建立空SMEDDS，。只有载药CBZ最多的SMEDDS可以进入下一步研究中。溶解度由液体赋形剂展现出来，目的是建立卡马西平各自的增溶能力。在表2的数据显示，卡马西平的溶解度，在选择的众多赋形剂中，Polysorbate 80是最高的，比0.1M的盐酸高了328倍，比Mygliol 812高了14.52倍。在Bhise和Rajkumar得到的数据中，在0.1M盐酸中卡马西平近似的溶解度，从122.23 ± 1.90到115 ± 1.7 mg/ml (Bhise and Rajkumar, 2010)。卡马西平在Mygliol812中更低的溶解度，与在Polysorbate 80中的溶解度相比，表明了空SMEDDS的溶解能力的主要载体可能是Polysorbate 80。Cremophor RH40的溶解度研究由于它的半固体性质没有成功。
3.3.流变学研究
在SC/O比例为8:2时，随着水的加入，为了更好的观察到SMEDDS的结构如何改变的，以及CBZ对她们的影响，对对六个未载药（M）和六个载药（CM）的样品进行研究。所有的样品都在制备好后放置24h，使得结构稳定。为了进行流变学研究，表3中列出了样品的组成。流变学测量是随着水量的增加，水的百分比（W % (w/w)），未载药和载药的含CBZ(W/W)3.37%的SMEDDS，以10%的增加率从10%上升到60%。（referred to as A–F and A*–F* in Table 3）因此，组成12个不同剂型。W%(W/W)由以下公式计算：
mw, mo, ms, mcos and mcbz分别是混合物中水，油，表面活性剂，助表面活性剂和CBZ的量。流变学测量揭示了对含水量高依赖度系统的动态粘滞度η（Pa s）。在Labrasol/CremophorRH40/油/水系统中，Cremophor RH40对于高粘度凝胶相的贡献十分显著。流动的类型，动态粘度的值，以及未载药和10%，20%，50%和60%（W/W）CBZ-加载的系统的相关因子在表4中列出。含有30%和40%（w/w）载药有显著的触变性。（图3B）
空载和含有10%，20%，60%水（w/w）的CBZ-载药的系统，显示出经典的牛顿线性剪切应力（τ）/剪切速率（γ）低粘度依赖流体类型（图3A），这代表了最普通的微乳剂的流体类型（Gradzielski and Hoffmann, 1999）。W%（w/w）为10%和20%的载药（CM）系统具有稍更高一点的粘度（图3A）。这表明，CBZ分
子量较小时会影响它的几何形状以及液滴间的相互作用，在界面的溶解度显著较大。下面的结论，最近演示的CBZ的积极作用，在
[water/PG]/[R-(+)-limonene/EtOH]/[Tween 60]微乳剂系统的含水量上升到15%时的粘度（Kogan et al., 2007）。W%（w/w）为60%的CBZ-载药水包油微乳液，显示了宾汉流体类型，而与之相反的未载药的微乳液显示出了牛顿流体类型（表4）。在最初的剪切应力阈值（τ0）到达以后，宾汉流体显示出线性剪切应力（τ）/剪切速率（γ）依赖性：
在W%（w/w）为60%时，未载药和CBZ-载药系统在流动性为上的不同，归因于聚山梨酯80和Cremophor RH40含水聚乙二醇链之间与CBZ亲水头部之间吸
引力的相互作用。（图1）。未载药和CBZ载药系统凝胶相在W%（w/w）为30%和40%时，它们的触变行为都会提升（图3B）。CBZ-载药（CM）系统则有稍低的粘度（图3B）。这表明，在W % (w/w)从30%变化到40%，CBZ表现出了助表面活性剂的作用，“牵引”表面活性剂到达界面，在凝胶网络引发一个轻微不平衡从而降低粘度。与W%（w/w）为30%和40%的系统相比，W%（w/w）为50%未载药的和CBZ-载药的系统表现出粘度的大幅减少，之后随着水的进一步增加，水包油型微乳液剂型（图3B和表4），在分担率从0到20 s-1的范围内成奥斯特瓦尔德型（表4）。曾经报道的水包油微乳液，在水/Cremophor RH40/Mygliol 810系统中，水W%（w/w）在50%以上时，各项性凝胶相，支持了之后的结论（Zhang et al., 2004）。
3.4.微滴型号的分析（PCS）
对于未载药和CBZ-载药微乳剂的液滴大小，在W % (w/w)为95%（Km 1：1，SC/O8：2）可能被表征（表5和图4）。可以总结如下，高水稀释未加载和CBZ加载的SMEDDS，能够形成水包油微乳剂，因为小于50nm的液滴大小（Gursoy and Benita, 2004）。未加载和CBZ加载的SMEDDS已经表现出单形的液径分布（图4）。CBZ-加载系统更高的PDI值，与未载药的（0.203±0.027 > 0.128±0.01）相比，能够与CBZ分子在界面的出现有关。CBZ拥有两亲性结构，关键包装参数CPP>1，是由于它有很小的亲水性头部和一个相对大的疏水尾（图1）。因此在非极性中介而非水中，CBZ更倾向于参加反胶团，在很高的极性介质中，在试验中用到的，CBZ可能有不利影响，在热力学稳定的系统中，导致更宽的滴径分布，以及随后更高的PDI值。（表5）
3.5.固体SMEDDS的表征
3.5.1.差失扫描量热法（DSC）和傅里叶转换红外光谱结果（FI-IR）
对五种不同的CBZ-载药的SSMEDDSs（SMEDDS/NUFL2; NFL2; SYL320 and
SYL350, 1/1, and SMEDDS/NUFL2, 2/1）以及CBZ/吸附剂的物理混合物的DSC 和FT-IR分析结果，可以表征CBZ的物理状态，并区分CBZ和吸附剂之间可能存在的相互作用（图5A，B，6A，B）。在SMEDDS存在时，DSC分析只是一个可能提出缺点的表征方法，因为样品的分析过程经受了一个更高温度范围。因此，为了证明药物/赋形剂有效的的相互作用，DSC并不作为唯一的研究方法。得到的数据被其他的非热能行的方法，FT-IR支持，以显示任何有效的相互作用。纯的CBZ 的DSC曲线，已经被P-Monoclinic（表单III）用过的方法证实。第一个熔融峰在175.5℃，相当于CBZ剂型III的融化峰值，CBZ剂型I的放热再结晶的温度在181.3℃发生，最后在192.6℃融化（图5A）。CBZ多晶型物III的相似结果之前已被报道过（Kobayashi et al., 2000; Rustichelli et al., 2000）。CBZ的FT-IR光谱相当于之前报道过的多晶型物III（图6B）的数据（Krahn and Mielck, 1987; Lowes et al., 1987）。CBZ剂型III的特征峰在3463cm-1（-NH键振动），1647cm-1（-CO-R键振动），1605以及1593cm-1（-C=C-和-C=O振动以及-NH变形振动范围）（图6B）。物理混合物DSC曲线中，熔融峰的确实表明，CBZ从剂型III到无定形（Nair et al., 2002）。在含有多孔硅的物理混合物中的药物从晶体到非晶型的逐步发生转变，这些之前已经被报道过（Kim et al., 1985）。
物理混合物的红外光谱中，CBZ剂型III的特征谱带在1605和1593cm-1（-C=O振动和-NH变形振动）（图6A）的吸收带变形说明了，在CBZ的羰基官能团,和赋形剂的硅醇基之间的氢键参与了CBZ非晶型状态的形成。NFL2的特征吸收带有所减弱（图6A）。现假定这归因于NFL2更小的比表面积（150m2/g），与其他三个赋形剂相比（NUFL2,SYL320 and SYL350的比表面积大约为300m2/g）相互作用的强度也更低。已经报道过，通过多孔硅或者硅酸铝镁的研磨，可形成药物非晶化（Planinˇsek et al., 2011; Bahl and Bogner, 2006; Gupta et al., 2003）。药物的非晶化通过药物的释放速率的改善得意实现的。CBZ的非晶化是由于药物与赋形剂之间氢键的形成导致晶体结构的破坏。任何一个载体的吸附效率，依赖于它的多孔性，表面积和氢键形成的能力。固体CBZ-加载的SMEDDS的DSC曲线中，CBZ 熔融峰的缺失表明，CBZ-加载的SMEDDS的吸附之后，没有可见的CBZ放热再结晶的出现（图5B）。在CBZ-加载的SSMEDDS红外分析中，没有可见的CBZ特征吸收带，从而与DSC数据相关联（图6B）。
3.6.，阿马西平的体外释放
CBZ和NUFL2，NUFL2，NFL2，SYL320以及SYL350的物理混合物，与纯的
CBZ相比，混合物有有更快的释放速率（图7A，7B）。这是由于吸附剂的高比表面积（NUFL2，SYL320和SYL350的比表面积大约为300 m2/g ，NFL2的比表面积大约为150 m2/g）以及CBZ/吸附剂相互作用，在DSC和红外分析可得出结论。CBZ和NUFL2, SYL320 and SYL350的物理混合物可以在15分钟内释放95%的CBZ，相比之下，CBZ和NFL2的混合物具有较低的释放率，大约在15min内释放55%（图7A和7B），这可能是由于NFL2比其他三种吸附剂具有较低的比表面积。因此，CBZ的溶解度和释药率更低（图7A）。SSMEDDS制剂，依赖于吸附剂，表现出不同的释放（图7A,7B）。CBZ从CBZ-加载的SSMEDDS上释放的程度，可以用吸附剂的高比较面积来进行解释。吸附液体SMEDDS到中心，限制药物暴露到表面，因此阻止药物沉淀，这个理论有Agarwal等人提出（2009）。
NUFL2作为具有高比表面积的吸附剂（300m2/g），但与NFL2具有相同的
粒径（2-8μm）和组成（硅酸铝镁），但是NUFL2具有更长更窄的核心，经过吸附作用将液体SMEDDS紧紧套在其内，因此溶解速率降低。CBZ在随后的时间点
逐步释放，是由于溶解介质逐渐进入到SMEDDS存在的核心内。支持这种假设，SMEDDS，SMEDDS/NUFL2的比例为1:1时，与SMEDDS/NFL2比例为1:1时相比，有更低的释放速率，SMEDDS/NUFL2比例为2:1的系统则与SMEDDS/NFL2比例为1:1时有相似的释放速率（图7A）。这表明，这些吸附剂的比表面积与CBZ的量
相关联，CBZ的量对于吸附的CBZ-载药SMEDDS中快速释药无有效性。对于在分
散介质中溶解度较低的药物（<10%），它们吸附在Neusilin（硅酸铝镁）上，甚至于Neusilin形成氢键，它们的结晶化将变成主要的机理，引起溶解率的下降（Gupta et al., 2002）。CBZ-加载SSMEDDS的DSC分析，无法发现存在的CBZ晶体（图5B）。这可能是因为在更高的温度中，可能沉淀的CBZ在液体成分中溶解了。观察的结果与Zerrouk等人的研究结果相似，对于CBZ/PEG6000混合物含有少于20%的药物时，CBZ在高温下熔融的PEG6000中发生溶解（Zerrouk et al., 2001）。
与NUFL2作为吸附剂的SSMEDDS中的释放速率相比，CBZ从CBZ/NUFL2混合物中释放速度跟高，这也可以解释为，由于SMEDDS在吸附剂的内核中被部分截留（图7A）。固体CBZ-加载SMEDDS以SYL320和SYL350作为多孔硅基础上的吸
附剂，表现出了相似且较高的CBZ释放速率，假设CBZ沉淀不存在与吸附剂的表面，在CBZ-加载的SMEDDS的吸附以后，CBZ停留在溶解状态。相类似的溶解过程，可以用两种有相似的比表面积（大约300m2/g）的吸附剂的机理进行解释。从SYL320和SYL350作为吸附剂的SSMEDDS中释放，与含有非晶型CBZ相当的混
合物中的释放速率相似，因此，说明SMEDDS并不是被困在这些吸附剂的内核中的（图7B）。
在含有吸附剂的混合物中CBZ溶解速率的增加，是由于药物在混合状态的无定形化。但是，抛开溶解速率的显著增加，这个系统的稳定性是有待考察的。最重要的是，无定形的药物总是倾向于重结晶。这说明，在之前的报道中，多方面的因素都可能影响无定形药物和硅酸盐制剂的化学和物理稳定性（Hailu and Bogner, 2012）。此外，也有几篇报道，关于无定形药物从硅酸盐制剂上释放速率的研究（Neusilin? US2 e.g.）。最开始，药物释放时的高浓度会引发药物的沉淀（Bahl and Bogner, 2006, 2008; Bahl et al., 2008）。结合了结晶抑制剂后，过饱和状态可能持续一个较长的时间段。因为目标从溶解度的增加转换到了生物利用度的提高，非晶型制剂类型的体外实验范围更宽，引起人更大的关注（Qian and Bogner, 2012)）。而且，在物理混合物以及SSMEDS的稳定性研究，应更深入到
SSMEDS制剂的优势研究中。
4.总结
自微乳化系统，包括了聚山梨酯80（s）/Cremophor RH40(C)/Mygliol 812（O），可以用S/C(Km)比例为1:1，以及SC/O比例为8:2明确的表述出来。建立
的SMEDDSs系统表现出了对于卡马西平的高溶解能力。我们也发现，随着水的
稀释，CBZ对于研究的系统的流变学行为有着显著的影响。SSMEDDS，用四种不同的吸附剂组成：Neusilin UFL2，Neusilin FL2，Sylysia 320和Sylysia 350，与
纯的卡马西平相比，SSMEDDS系统可以提升药物的释放速率。CBZ-加载SSMEDDS，用Neusilin UFL2和Neusilin FL2（多孔硅酸铝镁）做吸附剂，与Sylysia 320 and Sylysia 350（多孔二氧化硅）做吸附剂相比，前者对于CBZ的释放速率更低，是由于SSMEDDS在内核心中的局部截留。增加Neusilin的比表面积，CBZ的溶解速
率更低。这种现象在多孔二氧化硅做吸附剂时未发现。与纯CBZ相比，CBZ与吸
附剂的混合物，表现出了更快更高的CBZ释放速率，这是由于CBZ和吸附剂之间
氢键的相互作用，相互作用的强度依赖于比表面积的大小。对于SSMEDDSs的进一步研究，应该致力于选择适合的固体载体，以及研究制备固体剂型的稳定性方面。
致谢
参考文献
References
Agarwal, V., Siddiqui, A., Ali, H., Nazzal, S., 2009. Dissolution and powder flow characterization
of solid self-emulsified drug delivery system (SEDDS). Int. J. Pharm.
366, 44–52.
Ambrogi, A., Perioli, L., Marmottini, F., Accorsi, O., Pagano, C., Ricci, M., Rossi, C., 2008. Role of mesoporous silicates on carbamazepine dissolution rate enhancement.
Micropor. Mesopor. Mater. 113, 445–452.
Bahl, D., Bogner, R.H., 2006. Amorphization of indomethacin by co-grinding with
Neusilin US2: amorphization kinetics, physical stability and mechanism. Pharm.
Res. 23, 2317–2325.
Bahl, D., Hudak, J., Bogner, R.H., 2008. Comparison of the ability of various pharmaceutical silicates to amorphize and enhance dissolution of indomethacin upon
co-grinding. Pharm. Dev. Technol. 13, 255–269.
Bahl, D., Bogner, R.H., 2008. Amorphization alone does not account for the enhancement
of solubility of drug co-ground with silicate: the case of indomethacin.
AAPS PharmSciTech 9, 146–153.
Berne, B.J., Pecora, R., 1976. Dynamic Light Scattering: With Applications to Chemistry, Biology and Physics, first ed. Wiley, New York.
Bhise, S.B., Rajkumar, M., 2010. Influence of simulated gastrointestinal fluids on polymorphic
behavior of anhydrous carbamazepine form III and biopharmaceutical
relevance. PDA J. Pharm. Sci. Technol. 64, 28–36.
Cannon, J.B., 2005. Oral solid dosage forms of lipid-based drug delivery systems. Am. Pharm. Rev. 8, 108–115.
Chang, R.K., Raghavan, K.S., Hussain, M.A., 1998. A study on gelatin capsule brittleness: moisture transfer between the capsule shell and its content. J. Pharm. Sci.
87, 556–558.
Constantinides, P.P., 1995. Lipid microemulsions for improving drug dissolution
and oral absorption: physical and biopharmaceutical aspects. Pharm. Res. 12,
1561–1572.
Craig, D., Barker, S.A., Banning, D., Booth, S., 1995. An investigation into the mechanisms of self-emulsification using particle size analysis and low frequency
dielectric spectroscopy. Int. J. Pharm. 114, 103–110.
Desai, M.P., Labhasetwar, V., Amidon, G.L., Levy, R.J., 1996. Gastrointestinal uptake
of biodegradable microparticles: effect of particle size. Pharm. Res. 13, 1838–
1845.
Do Thi, T., Speybroeck, M.V., Barillaro, V., Martens, J., Annaert, P., Augustijns, P., Humbeeck, J.V., Vermant, J., Mooter, G.V., 2009. Formulate-ability of ten compounds with different physicochemical profiles in SMEDDS. Eur. J. Pharm. Sci.
38, 479–548.
El-Zein, H., Riad, L., Abd El-Bary, A., 1998. Enhancement of carbamazepine dissolution: in vitro and in vivo evaluation. Int. J. Pharm. 168, 209–220.
Feher, A., Urban, E., Ero? s, I., Szabo-Revesz, P., Csanyi, E., 2008. Lyotropic liquid crystal preconcentrates for the treatment of periodontal disease. Int. J. Pharm. 358,
23–26.
Friedrich, H., Fussnegger, B., Kolter, K., Bodmeier, R., 2006. Dissolution rate improvement of poorly water-soluble drugs obtained by adsorbing solutions of drugs in
hydrophilic solvents onto high surface area carriers. Eur. J. Pharm. Biopharm. 62,
171–177.
Gattefossé, S.A., 1994. Microemulsions: Formulation Guide. Publication No. PF9225
A, Saint-Priest Cedex, France.
Gavini, E., Hegge, A.B., Rassu, G., Sanna, V., Testa, C., Pirisino, G., Karlsen, J., Giunchedi, P., 2006. Nasal administration of carbamazepine using chitosan microspheres:
in vitro/in vivo studies. Int. J. Pharm. 307, 9–15.
Goodman, L.S., Gilman, A.G., Hardman, J.G., Limbird, L.E., 2001. Gilman’s the Pharmacological
Basis of Therapeutics, tenth ed. Goodman & McGraw-Hill Book Co.,
New York.
Gradzielski, M., Hoffmann, H., 1999. Rheological properties of microemulsion. In: Kumar, P., Mittal, K.L. (Eds.), Handbook of Microemulsion: Science and Technology. Marcel Dekker Inc., New York, Basel, pp. 357–387.
Gupta, M., Adam, V., Bogner, R., 2003. Formation of physically stable amorphous
drugs by milling with Neusilin. J. Pharm. Sci. 92, 536–551.
Gupta, M.K., Tseng, Y.C., Goldman, D., Bogner, R.H., 2002. Hydrogen bonding with adsorbent during storage governs drug dissolution from solid-dispersion granules. Pharm. Res. 19, 1663–1672.
Gursoy, R.N., Benita, S., 2004. Self-emulsifying drug delivery systems (SEDDS) for improved oral delivery of lipophilic drugs. Biomed. Pharmacother. 58, 173–182.
Hailu, S.A., Bogner, R.H., 2012. Complex effects of drug/silicate ratio, solid-state equivalent pH, and moisture on chemical stability of amorphous quinapril hydrochloride coground with silicates. J. Pharm. Sci. 100, 1503–1515.
Hu, J., Johnston, K.P., Williams, R.O., 2003. Spray freezing into liquid (SFL) particle engineering technology to enhance dissolution of poorly water soluble drugs:
organic solvent versus organic/aqueous co-solvent systems. Eur. J. Pharm. Sci.
20, 295–303.
Kim, K., Frank, M., Henderson, N., 1985. Application of differential scanning calorimetry to the study of solid drug dispersions. J. Pharm. Sci. 74, 283–285.
Kobayashi, Y., Itai, S., Yamamoto, K., 2000. Physicochemical properties and bioavailability of carbamazepine polymorphs and dehydrate. Int. J. Pharm. 193,
137–146.
Kogan, A., Aserin, A., Garti, N., 2007. Improved solubilization of carbamazepine and structural transitions in nonionic microemulsions upon aqueous phase dilution.
J. Colloid Interf. Sci. 315, 637–647.
Kovacs, I., Jusztin, M., Takacs, E., Balazs, Z., Kiss, I., Varga, Z., Jancso, S., Heim, C., Korcsmavos, I.K., Erdohati, E., Jarabin, M., 1996. Oral pharmaceutical preparation.
US Patent 5,583,105.
Krahn, F.U., Mielck, J.B., 1987. Relations between several polymorphic forms and the dihydrate of carbamazepine. Pharm. Acta Helv. 67, 247–254.
Li, P., Ghosha, A., Wagnera, F.R., Krillb, S., Joshia, M.Y., Serajuddina, T.M.A., 2005. Effect of combined use of nonionic surfactant on formation of oil-in-water microemulsions. Int. J. Pharm. 288, 27–34.
Lindenberg, M., Kopp, S., Dressman, J.B., 2004. Classification of orally administered drugs on the world health organization model list of essential medicines according
to the biopharmaceutics classification system. Eur. J. Pharm. Biopharm. 58,
265–278.
Lowes, M.M.J., Caira, M.R., Lotter, A.P., Van Der Watt, J.G., 1987. Physicochemical properties and X-ray structural studies of the trigonal polymorph of carbamazepine.
J. Pharm. Sci. 76, 744–752.
Moulik, S.P., Paul, B.K., 1998. Structure, dynamics and transport properties of microemulsions. Adv. Colloid Interf. 78, 99–195.
Nair, R., Gonen, S., Hoag, S.W., 2002. Influence of polyethylene glycol and povidone
on the polymorphic transformation and solubility of carbamazepine. Int.
J. Pharm. 240, 11–22.
Nazzal, S., Wang, Y., 2001. Characterization of soft gelatin capsules by thermal analysis. Int. J. Pharm. 230, 35–45.
Pather, S.I., Gupte, S.V., Khankari, K., Hontz, J., Robinson, J.R., Eichman, J.D., Kumbale, R., 2001. Microemulsions as solid dosage forms for oral administration. US Patent
6,280,770 B1.
Planinˇsek, O., Kovaˇciˇc, B., Vreˇcer, F., 2011. Carvedilol diss olution improvement by reparation of solid dispersions with porous silica. Int. J. Pharm. 406, 41–48.
Pouton, C.W., Porter, J.H.C., 2008. Formulation of lipid-based delivery systems for
oral administration: materials, methods and strategies. Adv. Drug Deliv. Rev.
60, 625–637.
Qian, K.K., Bogner, R.H., 2012. Application of mesoporous silicon dioxide and silicate
in oral amorphous drug delivery systems. J. Pharm. Sci. 101, 444–463.
Rosen, J.M., 2004. Micelle formation by surfactants. In: Rosen, J.M. (Ed.), Surfactants and Interfacial Phenomena. John Wilie & Sons Inc., Hoboken, NJ, pp. 105–178. Rustichelli, C., Gamberini, G., Ferioli, V., Gamberini, M.C., Ficarra, R., Tommasini, S., 2000. Solid-state study of polymorphic drugs: carbamazepine. J. Pharm. Biomed.
23, 42–54.
Speybroeck, M.V., Barillaro, V., Do Thi, T., Mellaerts, R., Martens, J., Humbeeck,
J.V., Vermant, J., Annaert, P., Van den Mooter, G., Augustijns, P., 2009. Ordered mesoporous silica material SBA-15: a broad-spectrum formulation platform for
poorly soluble drugs. J. Pharm. Sci. 98, 2648–2658.
Vanderscher, J., Meinzer, A., 1994. Rationale for the development of Sandimmune Neoral. Transplant. Proc. 26, 2925–2927.
Zerrouk, N., Toscani, S., Gines-Dorado, J.M., Chemtob, C., Ceólin, R., Dugué, J., 2001. Interactions between carbamazepine and polyethylene glycol (PEG) 6000: characterisations of the physical, solid dispersed and eutectic mixtures. Eur. J. Pharm.
Sci. 12, 395–404.
Zhang, Q., Jiang, X., Jiang, W., Lu, W., Su, L., Shi, Z., 2004. Preparation of nimodipineloaded
microemulsion for intranasal delivery and evaluation on the targeting
efficiency to the brain. Int. J. Pharm. 275, 85–96.
《工业药剂学》试卷一 1.剂型：药物经加工制成的适合于预防、医疗应用的形式。 2.渗漉法：是将药材粉末装于渗漉器中，在药粉上连续填加浸出溶剂使其渗过药粉，自下部流出浸出液的一种动态浸方法。 3.置换价：药物的重量与同体积的基质重量之比。 4.热压灭菌法：在热压灭菌器内，利用高压蒸汽使菌体内蛋白凝固而达到灭菌效果。 5.软膏剂：指原料药、药材、药材提取物与适宜基质制成的具有适当稠度的膏状外用制剂。 1.根据赋形剂在制备片剂过程中的主要作用不同，可分为稀释剂、吸收剂、润湿剂、粘合剂、崩解剂和润湿剂。 2.预测固体湿润情况，0.＜θ＜90.表示液滴在固体面上可以润湿。 3.三氯叔丁醇为注射剂的附加剂，具有抑菌剂和局部止痛剂作用。 4.一般膜剂最常用的成膜材料为聚乙烯醇，其外文缩写PVA，其性质主要是由其分子量和醇解度决定。 5.倍散较为适宜的赋形剂为乳糖。 6.滴丸剂的基质可分为水溶性和非水溶性两大类。 7.玻璃瓶输液剂的灭菌温度为115℃时间为 30min；塑料袋输液剂的灭菌温度为109℃时间为45min。 8.输液剂的质量检查项目有澄明度检查、不溶性微粒检查、热源检查、无菌检查。 9.现需配发硫酸阿托品散1mg×10包，应取硫酸阿托品千倍散0.01g。 1（√）粉碎小量毒剧药应选用玻璃制乳钵。2（× ）表面活性剂作为O/W型乳化剂其HLB 值应为15-18。 3（√）聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯的商品名称是吐温80。4（× ）中华人民共和国药典是由卫生部制定的药品规格标准的法典。 5（√）粉末直接压片时，既可作稀释剂，又可作粘合剂，还兼有崩解作用的辅料是淀粉。 6（√）生物制品.抗生素适宜的干燥方法是冷冻干燥。 7（×）表面活性剂的毒性大小，一般是阴离子型>非离子型>阳离子型。 8（×）热压灭菌时，压力表指针开始上升时即可计算灭菌时间。 9（√）栓剂浇注后应于起模后把模孔上多余部分切掉 10（× ）GLP为药品生产质量管理规范简称。 11（×）眼膏基质的组成为白凡士林.羊毛脂.液状石蜡。 12（√）麻醉药品处方保存期为三年。 13（×）干胶法制初乳时，液状石蜡：水：胶比例为4：2：1。 14（√）输液剂灌封室消毒后的菌落数应控制在2个以下。 15（√）虫蜡常用作片剂包糖衣打光物料 1.下列化合物能作气体灭菌的是（ D ）。 A.乙醇 B.氯仿 C.丙酮 D.环氧乙烷 E.二氧化氮 2.焦亚硫酸钠是一种常用的抗氧剂，最适用于（ A ）。 A.偏酸性溶液 B.偏碱性溶液 C.不受酸碱性影响 D.强酸性溶液 E.强碱性溶液 3.胃蛋白酶合剂属于哪种制剂（ D ）。 A.混悬液型 B.溶液型 C.乳浊液型 D.胶体溶液型 E.溶胶剂型 4.制备5％碘的水溶液，通常可采用以下哪种方法（ D ）。 A. 制成盐类 B. 制成酯类 C .加增溶剂 D.加助溶剂 E .采用复合溶剂
实验一液体药剂 液体药剂系指药物分散于液体分散媒中所制备成的内服或外用的液体形态的制剂。液体制剂是其它剂型的基础剂型，药剂学上一些普通剂型如注射剂、软膏剂、栓剂、气雾剂等均以溶液型、混悬型、乳剂型液体制剂为基础，所以液体制剂的应用具有普遍的意义。 按分散系统可将液体药剂分为： 1均相液体制剂 1）低分子溶液剂也称溶液剂，由低分子药物分散于分散介质中形成的液体药剂。 2）高分子溶液剂由高分子化合物分散于分散介质中形成的液体药剂。 2 非均相液体制剂 1）1）溶胶剂又称疏水胶体溶液。 2）2）混悬剂由难溶性固体药物以微粒状态分散在分散介质中形成的非均匀分散体系。 3）乳剂由不溶性液体药物以液滴状态分散在分散介质中形成的非均匀分散体系。 第一部分溶液型液体药剂 一、目的与要求 1 掌握溶液性液体药剂的基本制备方法。 2 掌握溶液剂、混悬剂和乳剂中附加剂的使用方法。 二、基本概念和实验原理 溶液型液体药剂系指药物以分子或离子状态分散于溶剂中制成的内服或外用的液体形态的制剂。常用溶媒有水、乙醇、甘油、丙二醇等。溶液剂通常采用溶解法、稀释法和化学反应法制备。 属于溶液型液体药剂的有溶液剂、芳香水剂、糖浆剂等。最常用的是溶液剂和糖浆剂。溶液剂系指小分子药物溶解于溶剂中所形成的澄明溶液，糖浆剂系指
含有药物或芳香物质的浓蔗糖水溶液。纯蔗糖的近饱和水溶液称为单糖浆，其浓度为85%（g/ml）或64.7%（g/ml），不含任何药物，除供制备含药糖浆外，可作为矫味剂、助悬剂等。 在制备溶液型液体药剂时，常需采用一些方法，如成盐、增溶、助溶、潜溶等，以增加药物在溶媒中的溶解度。另外，根据需要还可加入抗氧剂、甜味剂、着色剂等附加剂。在制备流程中，一般先加入复合溶媒、助溶剂和稳定剂等附加剂。为了加速溶解进程，可将药物粉碎，通常取溶媒处方量的1/2～3/4搅拌溶解，必要时可加热，但受热不稳定的药物不宜加热。 三、仪器与材料 仪器：烧杯（50ml）、玻璃漏斗（6cm、10cm）、量筒（100ml）、普通天平、玻璃棒、滤纸、电炉等。 材料：碘、碘化钾、蔗糖、氯霉素、乙醇、蒸馏水等。 四、实验内容 （一）复方碘溶液（卢戈氏溶液） 1 处方 碘 2.5g 碘化钾 5g 蒸馏水加至50ml 2 2 制备流程 3 用途 调节甲状腺功能，用于缺碘引起的疾病，如甲状腺肿、甲亢等的辅助治疗。
一、名词解释 ●剂型：药物经加工制成的适合于预防、医疗应用的形式。 ●栓剂：药物、药材提取物或药粉与适宜基质制成供腔道给药的固体制剂。 ●膜剂：系指药物与适宜的成膜材料经加工制成的膜状制剂。 ●软膏剂：指原料药、药材、药材提取物与适宜基质制成的具有适当稠度的膏状外用制剂。 ●输液剂：系指通过静脉输液滴注方式输入人体血液中的大剂量注射液。 ●气雾剂：是指药物与适宜的抛射剂装于具有特制阀门系统的耐压密闭容器中制成的澄明液体、混 悬剂或乳浊液，使用是借抛射剂的压力将内容物雾粒喷出的制剂。 ●颗粒剂： ●泡腾片； ● ●微型胶囊：系用天然的或合成的高分子材料（称囊材），将固体或液体药物（称囊心物或芯料） 包裹，使成半透明性或密封的微小胶囊。 ●渗漉法：是将药材粉末装于渗漉器中，在药粉上连续填加浸出溶剂使其渗过药粉，自下部流出浸 出液的一种动态浸出方法。 ●灭菌法：杀死或除去所有微生物的方法。 ●热压灭菌法：在热压灭菌器内，利用高压蒸汽使菌体内蛋白凝固而达到灭菌效果。 ●置换价：药物的重量与同体积的基质重量之比。 ●表面活性剂：能使溶液表面张力急剧下降的现象。 ●助溶：系指主要由于络合剂的作用而增大溶解度的过程。 ●潜溶： ●粉碎：是借机械力将大块固体物质粉碎成适用程度的操作过程。 ●转相：由一种类型的乳剂转变成另一种类型乳剂的现象。 ●滑角：将粉体铺于板面上，将板倾斜到能使约90%的粉体流动，此时平板与水平所成的夹角。 ●浸出制剂：用适当的浸出溶剂和方法，从药材中浸出有效成分所制成的供内服或外用的药物制剂。 ●靶向制剂：亦称靶向给药系统系指载体将药物通过局部给药或全身血液循环而选择性地浓集定 位于靶组织、靶器官、靶细胞、或细胞内结构的给药系统。 ●主动靶向和被动靶向 ●法定处方：是指药典、部颁（国家）标准收载的处方，它具有法律的约束力，在制造或医师开法 定制剂时，均需遵守其规定。 ●协定处方：一般是根据某一地区或某一医院日常医疗用药的需要，由医院药剂科与医师协商共同 制订的处方。 ●热原：是微量即可引起恒温动物体温异常升高的物质的总称。 ●昙点：对于聚氧乙烯型非离子表面活性剂，温度升高到一定程度时，溶解度急剧下降并析出，溶 液出现混浊，这一现象称为起昙，此温度称为昙点 ●表面活性剂：指具有固定的亲水亲油基团，在溶液的表面能够定向排列，并能够使表面张力显著 下降的物质 ●HLB值：是用来表示表面活性剂分子中亲水和亲油基团对油或水的综合亲合力又称亲水亲油 平衡值也称水油度 ●CRH：具有水溶性的药物粉末在相对较低湿度环境时一般吸湿量较小，但当相对湿度提高到某一
工业药剂学重点 3D打印 药物精确可控 特殊外形或复杂结构（更复杂的程序化释放制剂） 无传统粉末加工过程及工具 工艺自动化程度很高（将众多传统加工过程统一在一台机器） 高度加工灵活性 易于设计研究，向工业生产转化过程中不存在规模化的问题 能节约大量时间和资金，真正的体现快速成形技术的优势 允许大剂量API 准确地控制释药行为（释放速率、起释时间、周期、释药量及位置），提高药物的疗效、减少毒副作用、增加病人顺从性有效实现临床个体化给药。 机器的限制——普通家庭 知识产权的忧虑——随意复制、数量不限 道德的挑战——生物器官活体组织 花费的承担——昂贵的打印装置和材料 左乙拉西坦高API、快速崩解 FDA对仿制药的定义：仿制药是与原研药在剂型、安全性、剂量、给药途径、质量、性质特征和用途方面具有一致性或生物等效性的药品。 意义： 提高药品的有效性。 提升医药行业发展质量，进一步推动医药产业国际化 推进供给侧结构性改革 降低药费 药品生产企业须以参比制剂为对照，全面深入地开展比对研究。包括处方、质量标准、晶型、粒度和杂质等主要药学指标比较研究，以及固体制剂溶出曲线的比较研究，以提高体内生物等效性试验的成功率，并为将药品特征溶出曲线列入相应的质量标准提供依据。 《人体生物等效性试验豁免指导原则》允许该药品生产企业采取体外溶出试验的方法进行一致性评价。 对无参比制剂需开展临床有效性试验的品种，区分两种情况处理 （1）如属于未改变处方、工艺的，应按一致性评价办公室的要求进行备案，并按照有关药品临床试验指导原则的相应要求开展试验研究 （2）如属于改变已批准处方、工艺的，按照《药品注册管理办法》补充申请有关要求开展试验研究。 对象： 化学药品新注册分类实施前批准上市的仿制药 凡2007年10月1日前批准上市的列入国家基本药物目录（2012年版）中的化学药品仿制药口服固体制剂，
《药剂学》 实验指导书 适用专业:制药工程 课程代码: 7303889 学时: 64 学分: 4 编写单位:生物工程学院 编写人:李玲 审核人:何宇新 审批人:何宇新
目录 实验一( 实验代码1) (1) 实验二( 实验代码2) (4) 实验三( 实验代码3) (6) 实验四(实验代码4) (9) 注 释 (11) 主要参考文献 (12)
实验一液体制剂的制备( 实验代码1) 一、实验目的和任务 1、掌握溶液型液体制剂的制备方法 2、掌握液体制剂制备过程中的各项基本操作 3、掌握乳剂的一般制备方法及乳剂类型的鉴别方法 二、实验仪器、设备及材料 仪器、设备: 烧杯, 磨塞试剂瓶, 量筒, 乳钵、普通天平等。 材料: 碘, 碘化钾, 液状石蜡, 阿拉伯胶, 羟苯乙酯, 植物油, 氢氧化钙, 蒸馏水。 三、实验原理 溶液型液体制剂是指药物以分子或离子状态溶解于适当溶剂中制成的澄明的液体制剂。溶液型液体药剂的制法有溶解法、稀释法和化学反应法。 乳剂是指一种( 或一种以上) 液体以小液滴的形式分散在另一种与之不相混溶的液体连续相中所形成的非均相分散体系。乳剂因内、外相不同, 可分为水包油( O/W) 和油包水( W/O) 型等类型。在制备乳剂时, 小量制备可在研钵中或在瓶中振摇制得, 如以阿拉伯胶作乳化剂, 常采用干胶法和湿胶法; 大量制备时可用机械法, 即使用搅拌器、乳匀机、胶体磨或超声波乳化器等器械。 四、实验步骤 1、复方碘溶液的制备 ( 1) 处方
碘 2.5g 碘化钾 5g 蒸馏水加至50ml ( 2) 制法 取碘化钾[1]置容器内, 加蒸馏水5ml, 搅拌使溶解, 再将碘加入溶解, 加蒸馏水至全量, 混匀, 即得。 ( 3) 用途 本品可调节甲状腺机能, 用于缺碘引起的疾病, 如甲状腺肿、甲亢等辅助治疗。 2、液状石蜡乳的制备 ( 1) 处方 液状石蜡 12ml 阿拉伯胶 4g 羟苯乙酯醇溶液( 50g/L) 0.1ml 蒸馏水加至30ml ( 2) 制法 ①干胶法[2] 将阿拉伯胶分次加入液状石蜡中, 研匀, 加水8ml, 研磨至发出噼啪声, 即成初乳。再加蒸馏水适量研磨后, 加入羟苯乙酯醇溶液, 补加蒸馏水至全量, 研匀即得。 ②湿胶法[3] 取8ml蒸馏水置烧杯中, 加4g阿拉伯胶粉配成胶浆, 置乳钵中, 作为水相, 再将12ml液状石蜡分次加入水相中, 边加边研磨, 成初
《工业药剂学》试卷一 1. 剂型：药物经加工制成的适合于预防、医疗应用的形式。 2. 渗漉法：是将药材粉末装于渗漉器中，在药粉上连续填加浸出溶剂使其渗过药粉，自下部流出浸出液的一种动态浸方法。 3. 置换价：药物的重量与同体积的基质重量之比。 4. 热压灭菌法：在热压灭菌器内，利用高压蒸汽使菌体内蛋白凝固而达到灭菌效果。 5. 软膏剂：指原料药、药材、药材提取物与适宜基质制成的具有适当稠度的膏状外用制剂。 1. 根据赋形剂在制备片剂过程中的主要作用不同，可分为稀释剂、吸收剂、润湿剂、粘合剂、 崩解剂和润湿剂。 2. 预测固体湿润情况，0. <θ<90. 表示液滴在固体面上可以润湿。 3. 三氯叔丁醇为注射剂的附加剂，具有抑菌剂和局部止痛剂作用。 4. 一般膜剂最常用的成膜材料为聚乙烯醇，其外文缩写PVA，其性质主要是由其分子量和醇解度决定。 5. 倍散较为适宜的赋形剂为乳糖。 6. 滴丸剂的基质可分为水溶性和非水溶性两大类。 7. 玻璃瓶输液剂的灭菌温度为115℃时间为 30min ；塑料袋输液剂的灭菌温度为109℃ 时间为45min 。 8. 输液剂的质量检查项目有澄明度检查、不溶性微粒检查、热源检查、无菌检查。 9. 现需配发硫酸阿托品散1mg×10 包，应取硫酸阿托品千倍散0.01g 。 1（√ ）粉碎小量毒剧药应选用玻璃制乳钵。 2（× ）表面活性剂作为O/W型乳化剂其HLB 值应为15-18 。 3（√ ）聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯的商品名称是吐温80 。 4（× ）中华人民共和国药典是由卫生部制定的药品规格标准的法典。 5（√）粉末直接压片时，既可作稀释剂，又可作粘合剂，还兼有崩解作用的辅料是淀粉。 6（√ ）生物制品. 抗生素适宜的干燥方法是冷冻干燥。 7（× ）表面活性剂的毒性大小，一般是阴离子型>非离子型>阳离子型。 8（× ）热压灭菌时，压力表指针开始上升时即可计算灭菌时间。 9（√ ）栓剂浇注后应于起模后把模孔上多余部分切掉 10（× ）GLP为药品生产质量管理规范简称。 11（× ）眼膏基质的组成为白凡士林. 羊毛脂. 液状石蜡。 12（√ ）麻醉药品处方保存期为三年。 13（× ）干胶法制初乳时，液状石蜡：水：胶 比例为4：2：1。 14（√ ）输液剂灌封室消毒后的菌落数应控制 在 2 个以下。 15（√ ）虫蜡常用作片剂包糖衣打光物料 1. 下列化合物能作气体灭菌的是（ D ）。 A.乙醇 B. 氯仿 C. 丙酮 D.环氧 乙烷 E. 二氧化氮 2. 焦亚硫酸钠是一种常用的抗氧剂，最适用于（ A ）。 A. 偏酸性溶液 B. 偏碱性溶液 C. 不受酸碱性影 响 D. 强酸性溶液 E. 强碱性溶液 3. 胃蛋白酶合剂属于哪种制剂（ D ）。 A.混悬液型 B. 溶液型 C. 乳浊液型 D. 胶体溶液型 E. 溶胶剂型 4. 制备5％碘的水溶液，通常可采用以下哪种方法（ D ）。 A. 制成盐类 B. 制成酯类 C . 加增溶剂 D. 加助溶剂 E . 采用复合溶剂
工业药剂学试卷 Document number【SA80SAB-SAA9SYT-SAATC-SA6UT-SA18】
一、名词解释 剂型：药物经加工制成的适合于预防、医疗应用的形式。 栓剂：药物、药材提取物或药粉与适宜基质制成供腔道给药的固体制剂。 膜剂：系指药物与适宜的成膜材料经加工制成的膜状制剂。 软膏剂：指原料药、药材、药材提取物与适宜基质制成的具有适当稠度的膏状外用制剂。 输液剂：系指通过静脉输液滴注方式输入人体血液中的大剂量注射液。 气雾剂：是指药物与适宜的抛射剂装于具有特制阀门系统的耐压密闭容器中制成的澄明液体、混悬剂或乳浊液，使用是借抛射剂的压力将内容物雾粒喷出的制剂。 颗粒剂： 泡腾片； 微型胶囊：系用天然的或合成的高分子材料（称囊材），将固体或液体药物（称囊心物或芯料）包裹，使成半透明性或密封的微小胶囊。 渗漉法：是将药材粉末装于渗漉器中，在药粉上连续填加浸出溶剂使其渗过药粉，自下部流出浸出液的一种动态浸出方法。 灭菌法：杀死或除去所有微生物的方法。 热压灭菌法：在热压灭菌器内，利用高压蒸汽使菌体内蛋白凝固而达到灭菌效果。 置换价：药物的重量与同体积的基质重量之比。 表面活性剂：能使溶液表面张力急剧下降的现象。 助溶：系指主要由于络合剂的作用而增大溶解度的过程。 潜溶： 粉碎：是借机械力将大块固体物质粉碎成适用程度的操作过程。 转相：由一种类型的乳剂转变成另一种类型乳剂的现象。 滑角：将粉体铺于板面上，将板倾斜到能使约90%的粉体流动，此时平板与水平所成的夹角。 浸出制剂：用适当的浸出溶剂和方法，从药材中浸出有效成分所制成的供内服或外用的药物制剂。 靶向制剂：亦称靶向给药系统系指载体将药物通过局部给药或全身血液循环而选择性地浓集定位于靶组织、靶器官、靶细胞、或细胞内结构的给药系统。 主动靶向和被动靶向 法定处方：是指药典、部颁（国家）标准收载的处方，它具有法律的约束力，在制造或医师开法定制剂时，均需遵守其规定。 协定处方：一般是根据某一地区或某一医院日常医疗用药的需要，由医院药剂科与医师协商共同制订的处方。 热原：是微量即可引起恒温动物体温异常升高的物质的总称。 昙点：对于聚氧乙烯型非离子表面活性剂，温度升高到一定程度时，溶解度急剧下降并析出，溶液出现混浊，这一现象称为起昙，此温度称为昙点
《药剂学》实验指导书 适用专业:制药工程 课程代码: 7303889 学时: 64 学分: 4 编写单位:生物工程学院 编写人:李玲 审核人:何宇新 审批人:何宇新
目录 实验一（实验代码1） (1) 实验二（实验代码2） (4) 实验三（实验代码3） (6) 实验四 (实验代码4) (9) 注释 (11) 主要参考文献 (12)
实验一液体制剂的制备（实验代码1） 一、实验目的和任务 1、掌握溶液型液体制剂的制备方法 2、掌握液体制剂制备过程中的各项基本操作 3、掌握乳剂的一般制备方法及乳剂类型的鉴别方法 二、实验仪器、设备及材料 仪器、设备：烧杯，磨塞试剂瓶，量筒，乳钵、普通天平等。 材料：碘，碘化钾，液状石蜡，阿拉伯胶，羟苯乙酯，植物油，氢氧化钙，蒸馏水。 三、实验原理 溶液型液体制剂是指药物以分子或离子状态溶解于适当溶剂中制成的澄明的液体制剂。溶液型液体药剂的制法有溶解法、稀释法和化学反应法。 乳剂是指一种（或一种以上）液体以小液滴的形式分散在另一种与之不相混溶的液体连续相中所形成的非均相分散体系。乳剂因内、外相不同，可分为水包油（O/W）和油包水（W/O）型等类型。在制备乳剂时，小量制备可在研钵中或在瓶中振摇制得，如以阿拉伯胶作乳化剂，常采用干胶法和湿胶法；大量制备时可用机械法，即使用搅拌器、乳匀机、胶体磨或超声波乳化器等器械。 四、实验步骤 1、复方碘溶液的制备 （1）处方 碘 2.5g 碘化钾5g 蒸馏水加至50ml （2）制法 取碘化钾[1]置容器内，加蒸馏水5ml，搅拌使溶解，再将碘加入溶解，加蒸馏水至全量，混匀，即得。 （3）用途 本品可调节甲状腺机能，用于缺碘引起的疾病，如甲状腺肿、甲亢等辅助治疗。 2、液状石蜡乳的制备 （1）处方 液状石蜡12ml 阿拉伯胶4g 羟苯乙酯醇溶液（50g/L）0.1ml 蒸馏水加至30ml
工业药剂学（一） 一、名词解释 1. 工业药剂学： 2. 增溶： 3. 接触角： 二、单项选择题 1. 下列属于药物制剂的名称的是（） A. 维生素C B. 颗粒剂 C. 阿司匹林缓释片 D. 固体分散体 2. 两种亲水性药物混合，测定临界相对湿度分别为60%和50%，其混合后的临界相对湿度为（） A. 10% B. 30% C. 55% D. 110% 3. 一般来说，毒性最大的表面活性剂为（） A. 非离子型表面活性剂 B. 阴离子型表面活性剂 C. 两性离子型表面活性剂 D. 阳离子型表面活性剂 4. 液体制剂中，处方中苯扎溴胺属于（） A. 增溶剂 B. 着色剂 C. 矫味剂 D. 防腐剂 5.一般来说，下列注射方式吸收速率最慢的是（） A. 静脉滴注 B. 皮下注射 C. 肌肉注射 D. 静脉推注 6. 有关散剂特点叙述错误的是（） A. 粉碎程度大，比表面积大，易于分散，起效快 B. 外用覆盖面积大，可以同时发挥保护和收敛等作用 C. 制备工艺简单，剂量易于控制，便于婴幼儿服用 D. 粉碎程度大，比表面积大，较其他固体制剂更稳定 7. 关于片剂中制粒目的的叙述错误的是（） A. 改善原辅料的流动性 B. 减小片剂与模孔间的摩擦力 C. 避免粉尘分层
D. 避免细粉飞扬 三、多项选择题 1. 下列属于固体制剂的是（） A. 颗粒剂 B. 软膏剂 C. 凝胶剂 D. 胶囊剂 2. 关于表面活性剂的HLB值，叙述正确的是（） A. HLB值指亲水亲油平衡值 B. 表示表面活性剂分子中亲水和亲油基团对油或水的综合亲合力 C. HLB值越高，亲油性越强 D. 其范围通常在0~40之间 3. 测定药物稳定性的试验方法包括（） A. 影响因素实验 B. 长期实验 C. 震荡实验 D. 加速实验 4. 关于热原的正确表述有（） A. 可被高温破坏 B. 可被吸附 C. 能被强酸、强碱、强氧化剂破坏 D. 可用0.22μm微孔滤器除去 四、简单题 1. 药物剂型的意义是什么？ 2. 液体制剂的优点有哪些？ 3. 纳米乳剂与普通乳剂比较的优点是什么？
中国药科大学工业药剂学试卷2 评卷人________________ 一．一．名词解释（12%） 1．1．Isoosmotic Solution 与Isotonic solution 2．2．Dosage Forms 与Formulations 3．3．GMP 与GLP 4．4．CMC 与MAC 二．公式解释（写出其用途及各符号的意义，9%） 1． 2． 3． 二．二．填空（10%） 1．1．释放度是指________________________________。目前中国药典释放度检查的方法有_________、__________和___________。
2．2．注射剂的质量检查项目有__________、___________、__________、____________、____________、__________、___________等。 3．3．置换价是指________________________________________________，栓剂基质分为______________和______________两类。 4．4．热原是微生物产生的一种内毒素，其主要成分是____________，去除的方法有_________、_________、________和_________等。 5．5．渗透泵片的基本处方组成包括_____________、_______________、________________和_________________等。 6．6．分散片的主要特点是____________________________分散片与泡腾片处方组成的主要区别是____________________。 7．7．药物透皮吸收的途径有______________________和____________________。 8．8．崩解剂促进崩解的机理有______________、____________、_____________和________________等。 9．9．增加药物溶解度的方法有____________________、_____________________、___________________、_____________________。 10．10．固体分散体的速效原理包括__________________、__________________、_______________________和_______________________等。 四．选择题（25%） （一）多项选择题（每题1分） 1．1．可作为注射剂溶剂的有____________ A．纯化水B．注射用水C．灭菌注射用水D．制药用水2．2．关于药液过滤的描述正确的有____________ A．砂滤棒吸附药液较小，且不改变药液pH值，但滤速慢。 B．助滤剂的作用是减小过滤的阻力，常用的助滤剂为纸浆、硅藻土等，助滤剂的加入方法为铺于滤材上或与待滤液混合均匀。 C．垂熔滤器为玻璃纤维编织而成，易于清洗，可用于注射剂的精滤。 D．微孔滤膜过滤主要依靠其深层截留作用。 3．3．可作为乳化剂使用的物质有____________
《工业药剂学实验》实验教学讲义 目 录 制药与生命科学学院生物工程专业 编者：王永禄 2007年6月
实验一液体药剂 液体制剂主要是指药物在液体分散媒中所组成的内服或外用制剂，可分类如下： 1.按分散系统分类 低分子溶液（溶液型） （1）.分子分散体系 （均相）高分子溶液（胶体溶液型） 胶体溶液 （2）.微粒分散体系 （非均相）粗分散体系（混悬型，乳浊型） 2.按应用方法分类 （1）.内服的液体制剂：合剂、芳香水剂、糖浆剂和醑剂等。 （2）.外用的液体药剂：洗剂、搽剂、灌肠剂、含漱剂和洗耳剂等。 I.溶液型液体药剂的制备 一、目的和要求 （1）.掌握溶液型液体药剂的基本制备方法。 （2）.掌握制备液体药剂常用称量器具的正确使用方法。 二、基本概念和实验原理 溶液型液体药剂是药物以分子或离子状态（质点小于1nm）分散在分散媒（溶剂）中的真溶液，供内服或外用。溶液型液体药剂外观均匀、澄明。常用溶媒为水、乙醇、丙二醇、甘油及脂肪油等。
属于溶液型液体药剂的有溶液剂、芳香水剂、甘油剂、糖浆剂和醑剂等。 溶液剂的制备方法有溶解法、稀释法和化学反应法。一般制备过程为： 称量→溶解→混合→过滤→加溶媒至全量→检查→包装→标签。 三、仪器与材料 仪器：烧杯（50ml,250ml）,玻璃漏斗（6cm,10cm）,磨塞小口玻瓶（50ml,100ml）,量筒（100ml）,普通天平，玻棒、电炉等。 材料：碘，碘化钾，蔗糖，氯霉素粉，甘油，丙二醇，乙醇（均为药用规格），蒸馏水等。 四、实验内容 （一）、复方碘溶液（卢戈氏溶液） 1.处方 碘 5.0g 碘化钾 10g 蒸馏水加至100ml 2.制法取碘化钾置容器内，加适量蒸馏水，搅拌使溶解，加入碘，搅拌溶解后加蒸馏 水至全量，即得。 3．用途调节甲状腺机能，用于缺碘引起的疾病，如甲状腺肿、甲亢等的辅助治疗。每次0.1～0.5ml，饭前用水稀释5～10倍后服用，一日3次。 （二）、单糖浆 1.处方 蔗糖 85g 蒸馏水加至100ml 2.制法：取蒸馏水45ml，煮沸，加入蔗糖，搅拌溶解后，继续加热至100℃，趁热用精 制棉过滤，自滤器添加适量热蒸馏水至全量，搅匀，即得。 本品含蔗糖量为85℅（g/ml）或64.74％(g/g)。相对密度约为1.313(25℃)，100ml重量为131.3g。 3.用途：矫味剂。供调制各种药用糖浆用。 4.贮藏：单糖浆宜贮于清洁、干燥、灭菌的玻璃瓶中，盛满密闭贮于凉处。 （三）氯霉素滴耳剂 1.处方1 氯霉素 5g 乙醇 30ml 甘油加至100ml 制法：将氯霉素加入乙醇中，搅拌溶解，再加甘油至全量，过滤，即得。 2.处方2 氯霉素 5g 丙二醇 50ml 甘油加至100ml 制法：将丙二醇置于水浴中加温至约80℃，加入氯霉素，搅拌溶解，再加甘油至全量，搅匀，过滤，即得。
《工业药剂学》 一、名词解释 1.剂型：药物经加工制成的适合于预防、医疗应用的形式。制剂：为适应治疗或预防的需要而制备的不同给药形式的具体品种。 2.灭菌：用物理或化学等方法灭杀或除去所有致病和非致病微生物繁殖体和芽孢的方法技术 3.置换价：药物的重量与同体积的基质重量之比。DV= W含药栓的平均重量/G纯基质平均栓重-(M每个栓剂的平均含药重量-W) 4.栓剂：将药物和适宜的基质制成具有一定形状供腔道给药的固体形外用制剂。 5.热压灭菌法：在热压灭菌器内，利用高压蒸汽使菌体内蛋白凝固而达到灭菌效果。 6.热原：是微生物的代谢物质，微生物的一种内毒素，存在于细菌的细胞膜和固体膜之间，微量即可引起恒温动物体温异常升高的物质的总称。是磷脂、脂多糖、和蛋白质的复合物。 7.Isoosmotic Solution：等渗溶液是指渗透压与血浆相等的溶液，是物理化学的概 念。Isotonic solution：等张溶液是指与红细胞张力相等，也就是与细胞接触时使细胞功能和结构保持正常的溶液，是生物学的概念。 8.F0值表示一定灭菌温度(T)，Z值为10℃时，所产生的灭菌效果与121℃，Z值为10℃产生的灭菌效果相同时所相当的时间(min)。即将被灭菌物品各不同受热温度均所达到与湿热灭菌121℃产生的灭菌效力相同时所相当的灭菌时间。 9、药典：一个国家记载药品标准、规格的法典，收载的品种是那些疗效确切、副作用小、质量稳定的常用药品机器制剂。作用：保证人民用药安全有效促进药物研究生产。 10.DDS；设计理念把药物在必要时间一必要的量输送到必要的部位，达到最大疗效和最小毒副作用。三种基本技能①时间控制，控制药物的释放速度②量的控制，改善药物的吸收量③空间控制，靶向给药技术TDDS；透皮给药具有安全、没有肝脏首过但吸收有限特点 11.混悬剂：难溶性固体药物以微粒状态分散于分散介质中形成的非均相液体制剂。以固体微粒分散形成的多相体系，热力学和动力学不稳定用分散法或凝聚法制备 12.过滤菌法：利用细菌不能通过致密具孔材料的原理以除去气体或液体中微生物的方法，常用于热不稳定的药品溶液或原料的除菌 13.层流：空气流线呈同向平行状态，各流线间的尘埃不易相互扩散，进入气流中的尘埃很少扩散到全室，而是随平行气流迅速流出，保持室内洁净度用于100级 14冷冻干燥；含有大量水分的物质预先进行降温冻结成固体，在真空条件下使冰直接升华为蒸汽而进行干燥的方法。优点：①避免药品因高热而分解变质②所得产品在冻结骨架中，质地疏松③含水量低，不易氧化④污染机会相对较少 14.注射用水工艺流程：自来水-原水处理-纯水-蒸馏-注射用水 二、问答 1、药物剂型的重要性：①不同剂型改变药物的作用性质②改变作用速度③改变毒副作用④有些剂型产生靶向作用⑤有些剂型影响疗效。药物剂型的分类：①按途径分a经胃肠道给药b非胃肠道（呼吸道、皮肤、黏膜、腔道给药、注射给药）②按分散系统a溶液型b胶体溶液型c混悬d气体分散型e微粒、固体分散型③按治法分类④按形态分类 2、影响湿热灭菌的主要因素①微生物种类数量②蒸汽性质③药品性质和灭菌时间④介质PH对微生物生长活力影响 3.原水处理的方法：①例子交换法②电渗析法③反渗透法 写出湿法制粒压片的生产流程？ 主药、辅料的处理→制软材→制湿颗粒→干燥→整粒→压片→包衣→包装
西南大学培训与继续教育学院课程考试试题卷 学期：2020年春季工业药剂学【1173】 A卷 考试类别：大作业满分：100分 一、名词解释（共5小题，4分/题，共20分） 1.药物： 2.胶囊剂: 3.固体分散体： 4.包合物： 5.气雾剂： 二、填空题（共5小题空，2分/题，共10分） 1.硬胶囊剂的制备一般分为空胶囊的制备、物料、套合、封口、包装等工艺过程。 2.决定乳剂类型的主要因素是乳化剂的和两相的比例。 3.在制剂生产中应用最广泛的灭菌法是灭菌法，饱和蒸汽灭菌效率最高。 4.注射剂组成主要包括、溶剂、附加剂、特制的容器等。 5.输液剂的质量检查项目有澄明度检查、漏气检查、热原、检查、含量及pH值检查。 三、判断题共(10小题，2分/题，共20分)（正确的打“√”，错误的打“╳”） （）1.中华人民共和国药典是由卫生部制定的药品规格标准的法典。 （）2.生物制品和抗生素制剂适宜的干燥方法是冷冻干燥。 （）3.虫蜡常用作片剂包糖衣打光物料。 （）4.热原的组成中致热活性最强的是磷脂。 （）5.溶液剂是指药物分散于液体介质中所形成的非均相液体制剂。 （）6.软膏剂的处方设计是需考虑的因素有基质的性质、药物的性质和乳化剂的选择等。（）7.无菌制剂指在无菌环境中采用无菌操作方法或技术制备的不含任何活的微生物的一类药物制剂。 （）8.颗粒剂是将药物与适宜的辅料配合而制成的颗粒状制剂。一般按其在水中的溶解度分为可溶性颗粒剂、混悬型颗粒剂和泡腾性颗粒剂。 （）9.药物剂型因素可以影响药物的吸收、分布、代谢与排泄，但对毒性影响最大。（）10.休止角越小，说明粉体流动性也越小。 四、单项选择（共5小题，3分/题，共15分） 1.不属于片剂制粒目的是（）。 A.防止裂片 B.防止卷边 C.减少片重差异
《工业药剂学》试卷三 一.名词解释 1.协定处方：一般是根据某一地区或某一医院日常医疗用药的需要，由医院药剂科与医师协商共同制订的处方。 2.热原：是微量即可引起恒温动物体温异常升高的物质的总称。 3.置换价：药物的重量与同体积基质重量的比值。 4.昙点：出现起昙现象时的温度。 5.栓剂：药物.药材提取物或药粉与适宜基质制成供腔道给药的固体制剂。 二、填空题 1.在防霉防发酵能力方面，苯甲酸防霉作用较尼泊金类弱，而防发酵能力较尼泊金类强。 2.休止角越小流动性越好。 3.湿法制粒压片一般常用 30%至 70%的乙醇作润湿剂。 4.膜剂的主要制法有流延法、挤压法、压延法。 5.片剂的质量检查项目有外观、重量差异、硬度、崩解时限、溶出度测定、微生物。 6.常用的浸出方法主要有煎煮法、浸渍法、渗漉法。 7.羊毛脂不单独用作基质，常与凡士林合用，可改善吸水性。 8.润滑剂在制备片剂过程中能起到润滑、助流、抗黏附。 9.盐酸普鲁卡因注射液中加入氯化钠具有调节等渗和抑制水解的作用。 三、是非判断题 1.（√）医院处方制度中规定一般保存期为一年。 2.（×）表面活性剂作为O/W型乳化剂其HLB值应为15-18。 3.（√）酒剂与酊剂共同点是浓度都有一定的规定。 4.（×）中华人民共和国药典是由卫生部制定的药品规格标准的法典。
5.（×）药材粉碎越细药材中有效成分浸出效果越好。 6.（×）生物制品.抗生素适宜的干燥方法是喷雾干燥。 7.（×）输液剂中可添加适宜的抑菌剂。 8.（×）凡规定检查含量均匀度的片剂，可不进行重量差异检查。 9.（×）硬脂酸镁为片剂的润滑剂，共用量为10%—20%。 10.（√）新药系指我国未生产过的药物。 11.（×）表面活性剂的毒性大小，一般是阴离子型>非离子型>阳离子型。 12.（×）干胶法制初乳时，液状石蜡：水：胶比例为4：2：1。 13.（×）灌封室是制备注射剂无菌操作的关键地区，要求洁净度达到1000级。 14.（×）热压灭菌时，压力表指针开始上升时即可计算灭菌时间。 15.（√）滑石粉.炉甘石.朱砂等应采用水飞法粉碎。 四、单项选择题 1.使微粒在空气中移动但不沉降和积蓄的方法称为（ C ）。 A.气体灭菌法 B.空调净化法 C.层流净化法 D.无菌操作法 E.旋风分离法 2.下列不属于物理灭菌法的是（ D ）。 A.紫外线灭菌 B.环氧乙烷 C.γ射线灭菌 D.微波灭菌 E.高速热风灭菌 3.黏性过强的药粉湿法制粒宜选择（ A ）。 A.蒸馏水 B.乙醇 C.淀粉浆 D.糖浆 E.胶浆 4.散剂用药典规定的水分测定法测定，减少重量不得超过（ C ）。 A.2.0% B.7.0% C.9.0% D.11．0% E.13.0% 5.下列哪一种基质不是水溶性软膏剂基质（ D ）。
第十三章 1 关于软膏剂的特点不正确的是 A．是具有一定稠度的外用半固体制剂B．可发挥局部治疗作用 C．可发挥全身治疗作用D．药物必须溶解在基质中 E．药物可以混悬在基质中 2 不属于软膏剂的质量要求是 A．应均匀、细腻，稠度适宜B．含水量合格 C．性质稳定，无酸败、变质等现D．含量合格 E．用于创面的应无菌 3 对于软膏基质的叙述不正确的是 A．分为油脂性、乳剂型和水溶性三大类 B．油脂性基质主要用于遇水不稳定的药物C．遇水不稳定的药物不宜选用乳剂基质 D．加入固体石蜡可增加基质的稠度 E．油脂性基质适用于有渗出液的皮肤损伤 4 关于乳剂基质的特点不正确的是 A．乳剂基质由水相、油相、乳化剂三部分组成B．分为W/O、O/W二类 C．W/O乳剂基质被称为“冷霜”D．O/W乳剂基质被称为“雪花膏” E．湿润性湿疹适宜选用O/W型乳剂基质 5 不能考察软膏剂刺激性的项目是 A．粒度检查 B．将软膏涂于家兔皮肤上观察 C．酸碱度检查D．外观检查 E．装量检查 6 关于眼膏剂的叙述中正确的是 A．不溶性的药物应先研成极细粉，并通过9号筛 B．用于眼部手术或创伤的眼膏应加入抑菌剂和抗氧剂 C．常用的基质是白凡士林与液体石蜡和羊毛脂的混合物D．硅酮能促进药物的释放，可用作眼膏剂的基质 E．成品不得检出细菌 7 以凡士林、蜂蜡和固体石蜡为混合基质时，应采用的制法是 A．研和法B．熔融法 C．乳化法D．加液研和法 E．热熔法 8 在皮肤外层发挥作用的软膏剂，其质量检查不包括 A．主药含量 B．刺激 C．体外半透膜扩散试验D．酸碱度检查 E．稳定性试验 9 对眼膏剂的叙述错误的是 A．均须在洁净条件下配制，并加入抑菌剂B．基质是黄凡士林8份、液体石蜡1份、羊毛脂1份 C．对眼部无刺激 D．不得检出金黄色葡萄球菌和绿脓杆菌 E．应作金属异物检查 10 对凡士林的叙述错误的是 A．又称软石蜡，有黄、白二种 B．有适宜的粘稠性与涂展性，可单独作基质 C．对皮肤有保护作用，适合用于有多量渗出液的患处 D．性质稳定，适合用于遇水不稳定的药物
1药物的特性溶解度：指药物不含任何杂质，在溶剂中不发生解离或缔合，也不发生相互作用时形成的饱和液体的浓度。是药物的重要物理参数之一。 2潜溶：在混合溶剂中各溶剂在某一比例时，药物的溶解度比在各单纯溶剂中溶解度出现极大值的现象。 3临界相对湿度（CRH）：吸湿量急剧增加的相对温度。 4平衡溶解度：指不考虑药物在溶剂中的解离因素，一般测定下的溶解度 5临界胶束浓度（CMC）：表面活性剂分子缔合形成胶束的最低浓度。6分散体系：是一种或几种物质高度分散在某种介质中所形成的体系7表面活性剂：具有很强表面活性、能使液体的表面张力显著下降的物质。 8软胶囊：系指将一定量的液体药物直接包封，或将固体药物溶解或分散在适宜的赋形剂中制成溶液、混悬液、乳液或半固体，密封于球形或椭圆形的软质囊材中的胶囊剂。 9中位径：累积粒度分布百分数达到50%时所对应的粒径 10昙点：对于聚氧乙烯型非离子表面活性剂溶液，进行加热升温时可导致表面活性剂洗出（溶解度下降）、出现混浊，此温度称昙点。11真密度：指粉体质量除以不包括颗粒内外空隙的固体体积求得的密度。 松（堆）密度：指粉体质量w与该粉体的堆体积V之比。 12有效径：即沉降速度相当径
13药物剂型：是适合于疾病的诊断、治疗或预防的需要而制备的不同给药形式，简称剂型。 14药物传递系统（DDS）：指主要由微粒状的载体以及它们相连的游离药物组成的不同给药形式。 15药剂学：药物制剂学，是一门研究药物制剂剂型的基本理论、处方设计、生产工艺、合理应用以及药物制剂剂型和药物的吸收、分布、代谢及排泄关系的综合技术科学 16药物制剂：根据国家药品标准，将药物按剂型制成一定规格并符合质量标准的具体药品。 17滴丸剂：指固体或液体药物与基质加热熔化混匀后，滴入不相混溶的冷凝液中，收缩冷凝而制成的小丸状制剂。 18松密度：又称堆密度，是指弥漫粉剂在不受振动的情况下粉剂的质量m与其充填体积V的比值 20 Krafft点：低温时，离子型表面活性剂在水溶液中的溶解度随温度升高而缓慢增加，但当温度升至某一值后，溶解度迅速增加，该温度称为Krafft点。 21无菌：系指在任意指定物体，介质或环境中，不得存在任何活的微生物。 22热原：微生物产生的一种内毒素，注射入人体后能引起特殊致热反应的物质。 23包合物：是指一种分子被全部或部分包含于另一种分子的空穴结构内形成的特殊复合物。
药学院 药剂学实验报告册 专业 班级 姓名 学号
年月 总评分：
实验报告的填写要求 1．课前认真完成实验预习报告；实验过程中要严肃认真地做好实验记录，确认所观察到的现象或所记录的数据无误后，认真填写在有关表格 中。 2．根据实验目的和要求，对实验数据进行整理计算，并将计算结果填写在相应的表格中。 3．在实验过程中，对观察到的现象，尽量用图示说明并加以简明的理论 分析。 4．对实验结果应进行分析，对出现的误差应扼要地说明原因。 5．要求书写整洁，字体端正。 目录 实验一液体制剂的制备 (4) 实验二片剂的制备 (7) 实验三片剂的质量检查 (10)
实验四膜剂的制备 (14) 实验五软膏制备及体外释药试验和透皮试验 (17) 实验六明胶微球的制备 (21) 实验七注射剂的制备. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24 实验一液体制剂的制备 一、实验目的 二、实验原理 三、实验材料和仪器 四、实验方法与步骤 五、结果与讨论 六、思考题 1.碘化钾在碘酊处方中起何作用？ 2.配置糖浆剂时应注意哪些问题？ 3.单糖浆中不加防腐剂时应注意哪些问题？ 4.氯霉素滴耳剂为何采用乙醇与甘油的混合溶剂？采用丙二醇有何优 点？
实验二片剂的制备 一、实验目的 二、实验原理 三、实验材料和仪器 四、实验方法与步骤 五、结果与讨论 六、思考题 1.制备APC片剂过程中，怎样避免乙酰水杨酸分解? 2.压制APC片时，应选用何种润滑剂？ 3.薄荷油在复方碳酸氢钠片中起何作用？怎样加入干颗粒中为好？
第一章绪论 一、概念： 药剂学：是研究药物的处方设计、基本理论、制备工艺和合理应用的综合性技术科学。 制剂：将药物制成适合临床需要并符合一定质量标准的制剂。 药物制剂的特点：处方成熟、工艺规范、制剂稳定、疗效确切、质量标准可行。 方剂：按医生处方为某一患者调制的，并明确指明用法和用量的药剂称为方剂。 调剂学：研究方剂调制技术、理论和应用的科学。 二、药剂学的分支学科： 物理药学：是应用物理化学的基本原理和手段研究药剂学中各种剂型性质的科学。 生物药剂学：研究药物、剂型和生理因素与药效间的科学。 药物动力学：研究药物吸收、分布、代谢与排泄的经时过程。 第三章片剂 第二节片剂的辅料 一、填充剂：增加片剂重量与体积以利成形。 1、淀粉：可压性差，不宜单独用，与糖粉、糊精等合用增加粘性和片剂硬度。 2、预胶化淀粉：又称可压性淀粉，水中部分可溶性，良好流动性，用于粉末直接压片。 3、糊精：微溶水，能溶于沸水，防颗粒过硬影响崩解，易出现麻点，水印。 4、糖粉：粘合力强，增加硬度，不影响崩解，易吸湿。除口含片或口溶性片剂外一般不单独用。 5、乳糖：易溶水，无吸湿，可粉末直接压片，优良。价贵，用淀粉：糊精：糖粉=7：1：1代替 6、甘露醇：无吸湿，溶水，作咀嚼片填充剂。有清凉感，流动性差，价格贵。 7、微晶纤维素MCC：不溶水，粉末直接压片，还有润滑、助流、崩解和粘合作用。 8、硫酸钙：稀释剂和挥发油的吸收剂。 二、润湿剂：可使物料润湿以产生足够强度的粘性以利于制成颗粒的液体。 1、蒸馏水 2、乙醇：一般30—70% 三、粘合剂：能使无粘性或粘性较小物料聚集粘结成颗粒或压缩成型的具粘性的固体粉末或粘稠液体。 1、淀粉浆：常用粘合剂、润湿剂，适于对湿热稳定药物。5-10%，常用10%。冲浆法、煮浆法 2、羟丙甲纤维素HPMC：溶水，崩解迅速，溶出快。 3、聚维酮PVP：溶水，还可作干粉直接压片的干燥粘合剂。 4、其他纤维素：MC、CMC-Na 溶水；EC：缓释制剂粘合剂 四、崩解剂：不溶水，吸水膨胀 1、干淀粉5、交联羧甲基纤维素钠CCNa 2、羧甲基淀粉钠CMS-Na 300倍，常用2% 。6、泡腾崩解剂 3、低取代羟丙基纤维素L-HPC 4、交联聚维酮PVPP 五、润滑剂：1、助流剂2、抗粘着剂3、润滑剂 (一)、疏水性润滑剂：1、硬脂酸镁：量大不易崩解、裂片2、滑石粉3、氢化植物油 (二)、水溶性润滑剂：1、聚乙二醇PEG 2、十二烷基硫酸镁：能促进崩解溶出 (三)、助流剂：1、微粉硅胶2、滑石粉 第三节片剂的制备 粉碎、过筛与混合 一、粉碎 分类：1、闭塞粉碎2、自由粉碎3、循环粉碎4、低温粉碎5、混合粉碎 1、球磨机：用于毒、剧、贵重、吸湿及刺激药物，可制备无菌产品。 2、万能粉碎机：适于脆性、韧性物料分锤击式和冲击式粉碎机 1、流能磨：超细粉碎。抗生素、酶、低熔点、热敏感物。