附件3
透明质酸钠类面部注射填充材料
注册技术审查指导原则
一、前言
本指导原则旨在为食品药品监管部门对注册申报资料的技术审评提供技术指导，同时也为注册申请人/生产企业进行透明质酸钠类面部注射填充材料的产品注册申报提供参考。
本指导原则系对透明质酸钠类面部注射填充材料的一般要求，注册申请人/生产企业应依据具体产品的特性对注册申报资料的内容进行充实和细化，并依据具体产品的特性确定其中的具体内容是否适用。
本指导原则是对注册申请人/生产企业和审评人员的技术指导性文件，不包括注册审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行。如果有其他科学合理的替代方法，也可以采用，但是需要提供详细的研究资料和验证资料。应在遵循相关法规和标准的前提下使用本指导原则。
本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制订的，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将进行适时的调整。
二、适用范围
本指导原则所涉及的透明质酸钠类面部注射填充材料是指用于面部组织注射填充以纠正皱纹的产品（具体产品的适用范围根据各自性能特点及临床数据进行确定）。该类产品的主要组成是经化学交联或未经化学交联的透明质酸钠与水形成的均一相凝胶或凝胶微粒混悬液，可能添加起辅助作用的药物成分，或者由不可吸收材料制成的微粒。
三、注册申报资料要求
注册申报资料按照国家食品药品监督管理总局2014年第43号公告《医疗器械注册申报资料要求及说明》进行提供，尤其注意以下几方面内容：
（一）综述资料
1.详述产品作用原理，预期与人体接触部位（解剖部位）、接触方式、作用时间。
2.详述产品所用原材料（包括交联剂等任何生产过程中加入的成分及预装器材等）的公认的材料化学名称、化学结构式/分子式、材料理化特性信息、材料商品名（若有）、材料代号（若有）、质量标准及相关的安全性研究资料等。明确其是否医用材料，若是，则需提供相应的证明性文件或支持性资料；若否，则需说明采用非医用材料的理由。若原材料外购，需明确原材料供应商并附其资质证明文件、供销协议、采购标准及验证报告。若半成品、预装器材外购，需明
确半成品、预装器材供应商并附其资质证明文件、供销协议、采购标准及验证报告。提供注射用水的质量标准和验证报告，宜符合现行的《中华人民共和国药典》。
3.详述产品性能、结构（提供相应图示）与组成；明确预期与人体接触的产品组成部分和材料；明确产品型号规格间的异同点（同一型号的产品需具有材料、性质、结构上的同一性）。明确列出终产品中所有成分以及交联剂的化学名称（聚合物和交联剂需列出化学结构式）及其含量（注意微粒和溶液需分别列出）。明确注射器、注射针的规格、数量、组成材料（牌号），以及其他无菌包装的组成材料。明确无菌包装和产品各部分所采用的灭菌方式。分别明确各级包装的交付状态（无菌/非无菌）。明确产品的具体有效期限。提供产品结构（包括注射器等推注工具）图示。明确针头的规格，并给出针头局部细节图示。
4.提供产品的国内外动态分析情况（包括国内外同类产品的上市情况及与申报产品作用原理、结构组成、制造材料、性能指标、适用范围等情况的对比）。
（二）研究资料
1.产品性能研究
（1）详述产品技术要求中性能指标及检验方法的确定依据，提供采用的原因及理论基础，提供涉及到的研究性资料、文献资料和/或标准文本。
（2）提供降解周期和降解产物及体内代谢情况的相关研究资料。
（3）提供透明质酸钠（对于交联透明质酸钠提供交联前的）分子量和分子量分布的研究资料。
（4）提供产品粘弹性能（包括粘性模量和弹性模量）的研究资料，以及产品粘弹性能与推注力关系的研究资料。
（5）对于进行化学交联的透明质酸钠，至少提供：
①交联原理、交联程度的研究资料和质控资料（包括交联程度的均一性）；
②残留交联剂的人体代谢途径，证明交联剂残留量可接受的支持性资料；
③对于交联剂去除工艺的描述及其质控资料；
④终产品中凝胶粒径分布的研究资料和质控资料；
⑤凝胶达到膨胀平衡状态的显微镜照片；
⑥交联前透明质酸钠中间品的质控资料；
⑦凝胶与添加用于润滑的非交联透明质酸钠溶液比例的研究资料。
（6）对于添加由不可吸收材料制成的微粒的产品，至少提供：
①微粒尺寸分布及均匀性的研究资料和质控资料；
②在体内稳定存在（包括尺寸、物理性能和化学性能的稳定）的支持性资料；
③提供产品注射植入人体后分散或位移的研究资料，以及需要取出时难以取出的风险分析、风险控制资料及相关支持性资料。
（7）提供产品使用剂量/频率的研究资料（从安全性和有效性两方面考虑），包括单次单处最大用量、单次个体最大用量和两次注射的最短间隔时间的确定依据及相关的研究资料。
2.生物相容性评价研究
需对成品中与患者和使用者直接或间接接触的材料的生物相容性进行评价。
生物相容性评价研究资料需包括：
（1）生物相容性评价的依据和方法。
（2）产品所用材料的描述及与人体接触的性质。
（3）实施或豁免生物学试验的理由和论证。
（4）对于现有数据或试验结果的评价。
目前根据GB/T 16886.1-2011，填充在注射器中的凝胶（溶液）需考虑的生物相容性评价项目包括：细胞毒性、皮内刺激、致敏、遗传毒性、皮下植入、急性全身毒性试验、亚慢性毒性、热原（提供对产品中预期植入人体的材料含材料性热原的风险分析、控制资料及相关支持性资料。若无充分证据证明无材料性热原，则宜考虑进行热原试验）。注射针需考虑的生物相容性评价项目包括：细胞毒性、皮内刺激、
致敏。如果GB/T 16886.1进行了更新，需按照有效的标准版本重新考虑生物学评价项目。
若申报产品中含有全新植入人体的材料成分，需提供该材料适合用于人体使用的相关支持性资料，包括对长期的生物相容性进行评价，如长期植入后反应、慢性毒性、致癌性等。
若涉及生物相容性试验，各项生物相容性试验宜采用样品原液进行。若采用原液进行试验不可操作，则进行适当稀释/浸提，并提供不使用原液的理由以及稀释/浸提比例的依据。
3.生物安全性研究
明确透明质酸钠制备工艺（动物组织提取法/微生物发酵法）。对于微生物发酵法制备的透明质酸钠，需明确所用菌株的类型、来源和其他相关信息（包括发酵过程是否使用了动物源性材料）, 提供菌株相关的安全性资料，提供涉及产品免疫原性/免疫反应的风险分析及控制工艺的描述和验证性资料。对于发酵过程中使用动物源性材料或由动物组织提取的透明质酸钠，需按照《动物源性医疗器械产品注册申报资料指导原则》提交相关资料。
对于含有其他同种异体材料、动物源性材料或生物活性物质的产品，生物安全性研究资料还包括以下内容：说明组织、细胞和材料的获取、加工、保存、测试和处理过程；阐
述来源（包括捐献者筛选细节），并描述生产过程中对病毒、其他病原体及免疫原性物质去除或灭活方法的验证试验；工艺验证的简要总结。
4.灭菌/消毒工艺研究
产品需经最终灭菌，明确灭菌工艺（方法和参数）和无菌保证水平（SAL），SAL需达到10-6，提供灭菌确认报告。如灭菌使用的方法容易出现残留，需明确残留物信息及采取的处理方法，并提供研究资料。
5.产品有效期和包装研究
提供产品有效期的验证报告（包括产品物理、化学稳定性和包装密封稳定性的验证资料）。不同包装或容器的产品需分别提供验证资料。对于进行化学交联的透明质酸钠，产品有效期验证资料中还需包括在不同储存时间点的交联程度、推挤力等数据。
6.临床前动物试验
如适用，需包括动物试验研究的目的、结果及记录。
7.其他资料
对于添加药品成分的产品，首先需判断产品是以药品作用为主还是以医疗器械作用为主。若产品以药品作用为主，则宜申报药品注册，不在本文讨论的范围之内。若产品以医疗器械作用为主，则需按照药械组合产品的相关法规文件提供相应资料。
注：文中的“研究资料”是指设计依据（包括公认的理论支持及由其得出的推论）及试验资料（研究成果的试验验证是否达到预期）。注意需考虑试验样本的代表性和试验方法的可靠性。也可采用提供引用文献的方式提供试验资料，但需对文献数据的可信度及引用文献的适用性进行评价。
“质控资料”包括能够保证生产出的产品可以达到设计要求的控制标准和/或规范操作，以及验证报告（为了验证各批次间产品质量的稳定性，需提供至少连续三批的验证结果）。
“支持性资料”是指可以支持某一理论或宣称的研究资料或证明性文件。
（三）生产制造信息
1.详述产品生产加工过程，包括各种加工工艺、各种加工助剂的使用情况，对残留单体或小分子残留物的控制情况及相应的验证资料等。
2.有多个研制、生产场地的，需概述每个研制、生产场地的实际情况。
（四）临床评价资料
按照《医疗器械临床评价技术指导原则》提交临床评价资料。进口医疗器械还应提供境外政府医疗器械主管部门批准该产品上市时的临床评价资料。关于该类产品临床评价及临床试验的具体原则将另行制定技术指导原则。
（五）产品技术要求
1.性能指标宜根据产品特性及透明质酸钠通用要求制定，包括但不限于：
（1）理化性能：外观、装量、鉴别（化学法）、红外光谱、透明质酸钠含量、pH值、渗透压、剪切粘度/动力粘度（需有上下限并注明剪切速率，如适用）、特性粘数（需有上下限，如适用）、重均分子量（需有上下限，如适用）、分子量分布系数（需有上下限，如适用）、紫外吸收、重金属含量、乙醇残留量、生产过程中引入的有害化学助剂残留量。
（2）免疫原性相关控制：蛋白质含量（发酵法制备的透明质酸钠0.1%，组织法制备的透明质酸钠0.15%）。
（3）交联相关性能：对于经交联的透明质酸钠，需对交联的相关性能进行要求，如交联程度（上下限）、交联剂残留量、粒径分布。交联程度可用其他性能指标（如溶胀度）来表征，但需在研究资料中提供该性能指标与交联程度关系的支持性资料。
（4）使用性能：推挤力（上下限）。
（5）体外降解性能：体外降解速率的控制指标（如不同降解时间的产品质量损失）。
（6）无菌、细菌内毒素、溶血性链球菌溶血素（适用于生物发酵法制备的透明质酸钠）。
（7）对于添加不可降解成分的产品，需对微粒的性能
进行要求（如粒径分布、亲水性材料微粒的吸水性等）。
（8）添加其他材料成分的需制定相关要求。例如：在生产过程中加入添加剂、润滑剂（如游离透明质酸钠）等助剂，需提供其含量要求及检测方法。
（9）注射针的物理、化学性能（参见GB 15811）。
2.若注射器作为内包装材料，且为已在境内上市的药品包装材料，可提交药品包装材料注册证书和采购协议，否则需在产品技术要求中制订相关理化性能指标和检验方法(可参照GB 15810或相关国家/行业标准制定）。
3.对于以医疗器械作用为主的药械组合产品，除符合医疗器械的有关规定外，还需在产品技术要求中制订药物定性、定量的技术指标及检验方法，并在研究资料中明确上述技术指标及检验方法的确定依据。
4.若有不适用的项目需在研究资料中详细说明理由。对于无法在终产品中测定的项目需提供充分理由并在研究资料中提供中间品相关性能的质控资料。
注1：以上技术性能指标主要参考YY/T 0308-2015《医用透明质酸钠凝胶》（该标准适用于眼科手术填充剂、关节腔内注射的润滑剂和外科手术的阻隔剂）和YY/T 0962-2014《整形手术用交联透明质酸钠凝胶》制定。若有新的适用的行业标准或国家标准发布实施，需满足行业标准和国家标准的要求。
注2：YY/T 0308-2015适用于未经交联的透明质酸钠，因此对于交联的透明质酸钠，可能无法对终产品进行某些性能（如动力粘度、特性粘数、重均分子量及分子量分布系数）的测定。
（六）产品说明书
产品说明书需按照《医疗器械说明书和标签管理规定》（国家食品药品监督管理总局令第6号）的要求制订，此外需注意：
1.需注明“该产品仅限于在国家正式批准的医疗机构中由具有相关专业医师资格的人员，经生产厂家或其委托/指定机构的专业培训并获得培训合格证书后，严格按照产品使用说明书的要求进行使用”。
2.产品适用范围需与临床验证过的范围一致，需明确注射填充的具体解剖部位和适应症。需根据临床资料对适应症进行申请（如：若临床试验入选标准仅为纠正鼻唇沟，则需按照纠正鼻唇沟申请而不是鼻唇部皱纹）。填充的解剖部位需与申请的适应症相对应。产品适用范围示例：该产品用于面部真皮组织中层至深层注射以纠正中重度鼻唇部皱纹。
3.产品建议使用剂量/频率需与技术支持性资料和临床资料一致。如果缺乏产品多次注射的支持性资料，则在说明书中明确“本产品进行多次注射的安全性未经验证”。
4.对于含有微粒的产品，需在产品说明书中说明该产品
微粒大小（需与技术支持性资料一致）。对于最终可吸收产品，需说明多数患者维持有效的时间（需与临床试验中主要有效性指标一致）。对于含不可降解成分的产品，提示潜在的远期风险。
5.需提供临床所有可能产生的并发症及副作用信息，宜包括但不限于：硬结、瘙痒、疼痛、红肿、瘀青、淤血、瘀斑、感染、局部炎症反应、形成瘢痕、皮肤侵蚀、坏死、皮肤色素沉着、植入物移位或膨出、结节、肉芽肿、形成针眼、不对称、未达到预期纠正效果、过敏等，包括因注射不当而可能发生的面部神经损伤、晕厥、致盲等严重并发症，甚至死亡。对于临床试验中涉及的禁忌症或注意事项需在说明书中给予提示。
6.建议增加警示性文字“本产品不得用于乳房部位注射”。
7.产品有效期、保存运输条件需与技术支持性资料一致。特别对于以医疗器械作用为主的药械组合产品，宜考虑所含药品成分对保存运输条件的特殊要求。
8.说明书中不应含有宣传性文字或未提供充分资料支持的内容。
9.对于动物组织提取的产品需在说明书中明确取材动物类型和取材部位。
四、参考文献
[1]GB/T 16886《医疗器械生物学评价》系列标准
[2]《中华人民共和国药典》
[3]YY/T 0308-2015《医用透明质酸钠凝胶》
[4]YY/T 0962-2014《整形手术用交联透明质酸钠凝胶》
[5]《无源植入性医疗器械产品注册申报资料指导原则》
[6]《动物源性医疗器械产品注册申报资料指导原则》
[7]《无源植入性医疗器械货架寿命申报资料指导原则》
药品注册现场核查及抽样程序与要求（试行）
药品注册现场核查及抽样程序与要求（试行） 2005 年 07 月 19 日 发 布 第一条为规范药品注册所需现场核查及药品注册检验抽样的行为，核实药品注册申报资料的真实性，根据《中华人民共和国药品管理法》、《中华人民共和国药品管理法实施条例》和《药品注册管理办法》，制定本程序与要求。 第二条现场核查，是指药品监督管理部门对所受理药品注册申请品种的研制、生产情况及条件进行实地确证，以及对品种研制、生产的原始记录进行审查，并做出是否与申报资料相符评价的过程。 药品注册检验抽样，是指药品监督管理部门为药品注册检验目的，对所受理药品注册申请的试制样品进行现场
取样、封样、通知检验的过程。 第三条国家食品药品监督管理局委托省、自治区、直辖市食品药品监督管理局（药品监督管理局）（以下简称省级药品监督管理部门）对所受理药品注册申请组织进行现场核查和药品注册检验抽样工作。 第四条国家食品药品监督管理局根据审查需要，对所受理进口药品及其他药品注册申报资料中涉及的境外研制、生产情况及条件组织进行现场核查和药品注册检验抽样工作。 第五条研制工作跨省进行的药品注册申请，现场核查工作由受理该申请的省级药品监督管理部门组织进行，研制现场所在地省级药品监督管理部门应当协助进行。 第六条现场核查项目包括：药学研究、药理毒理研究、临床试验、样品试制。根据审查需要，对临床试验用药物制备的情况以及条件进行现场核查。 药品注册检验抽样在现场核查时一并进行。不需要进行现场核查的，可另行安排。 第七条在新药临床试验审批阶段已经进行现场核查的项目，研制、生产情况及条件没有变化的，进入新药
抗核抗体检测试剂注册技术审查指导原则 (征求意见稿) 本指导原则旨在指导注册申请人对抗核抗体( Antinuclear antibody ，ANA )检测试剂注册申报资料的准备及撰写，同时也为技术审 评部门审评注册申报资料提供参考。 本指导原则是对抗核抗体检测试剂的一般要求，申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用，若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。 本指导原则是供申请人和审查人员使用的指导性文件，但不包括注册审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但需要提供详细的研究资料和验证资料，相关人员应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。 本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定的，随着法规、标准的不断完善和科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将适时进行调整。 一、适用范围 抗核抗体作为自身免疫病( autoimmune diseases ，AID ) 重要的生物学标志，是临床应用中最广泛、最基础的一组自身抗体。临床常见于系统性红斑狼疮 ( Systemic Lupus Erythematosus ，SLE )、干燥综合征、系统性硬化病、混合结缔组织病及多发性肌炎/皮肌炎等系统性(非器官特异性) AID 患者。同时，ANA 可见于器官特异性AID 患者，如自身 免疫性肝病、自身免疫性甲状腺炎等。除此之外，ANA 也可见于慢性 感染性疾病及健康人群中 细胞核是ANA 靶抗原所在的最重要的结构部位，因此传统意义上的
ANA 是指抗细胞核抗原成分的自身抗体总称。随着检测技术的改进，尤其是培养细胞抗原基质（如HEp-2 细胞）的广泛应用，ANA 的定义扩展到以真核细胞各种成分（包括细胞核、细胞浆、细胞骨架蛋白及细胞分裂周期蛋白等）为靶抗原的自身抗体的总称。 目前，ANA 检测分成ANA 总抗体的检测和针对靶抗原的特异性自身抗体检测。其中，ANA 总抗体的检测方法主要包括间接免疫荧光法（indirect immunofluorescence,IIF ）、酶联免疫吸附法（Enzyme-Linked ImmunoSorbent Assay ，ELISA ）等。ANA特异性自身抗体检测方法主要包括ELISA法、线性免 疫印迹法（line immunoassay,LIA ）、化学发光免疫分析法（c hemiluminescence immunoassay,CLIA ）等。 本指导原则所述抗核抗体检测试剂是指利用间接免疫荧光法、酶联免疫吸附法、化学发光法、线性免疫印迹法等基于抗原抗体反应原理，针对人血清、血浆样本中总抗核抗体或针对靶抗原的特异性自身抗体进行体外定性和/ 或半定量和/或定量检测的试剂。同时，本指导原则是针对抗核抗体检测试剂的通用指导原则，申请人应结合具体产品的特点进行申报。如果申报产品有具体指导原则，应参照执行。 本指导原则适用于进行注册申请和相关许可事项变更的产品。依据《体外诊断试剂注册管理办法》（国家食品药品监督管理总局令第5 号）（以下简称《办法》）、《食品药品监管总局关于印发体外诊断试剂分类子目录的通知》（食药监械管 2013 〕242 号），抗核抗体及针对靶抗原的特异性自身抗体检 测试剂属于自身抗体检测试剂，管理类别为□类6840。 二、注册申报资料要求注册申报资料的撰写应符合《办法》和《关于公布体外诊断试剂注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》（国家食品药品监督管理总局公告2014 年第44 号）（以下简称44 号公告）
附件 医疗器械软件注册技术审查指导原则 本指导原则旨在指导制造商提交医疗器械软件注册申报资料，同时规范医疗器械软件的技术审评要求。 本指导原则是对医疗器械软件的一般性要求，制造商应根据医疗器械软件的特性提交注册申报资料，判断指导原则中的具体内容是否适用，不适用内容详述理由。制造商也可采用其他满足法规要求的替代方法，但应提供详尽的研究资料和验证资料。 本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下、并参考了国外法规与指南、国际标准与技术报告制定的。随着法规和标准的不断完善，以及认知水平和技术能力的不断提高，相关内容也将适时进行修订。 本指导原则是对制造商和审查人员的指导性文件，不包括审评审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。 本指导原则针对软件的特殊性，在现行法规要求下进一步明确了对医疗器械软件的要求，特别是对软件更新、软件版本的要求。本指导原则是医疗器械软件的通用指导原则，其他涉及软件医疗器械产品的指导原则可在本指导原则基础上进行有
针对性的调整、修改和完善。 一、范围 本指导原则适用于医疗器械软件的注册申报，包括第二类、第三类医疗器械产品，适用的软件开发方式包括自主开发、部分采用现成软件和全部采用现成软件。 医疗器械软件包括独立软件和软件组件。独立软件：作为医疗器械或其附件的软件；软件组件：作为医疗器械或其部件、附件组成的软件。 独立软件应同时具备以下三个特征：具有一个或多个医疗用途，无需医疗器械硬件即可完成预期用途，运行于通用计算平台。独立软件包括通用型软件和专用型软件，其中通用型软件基于通用数据接口与多个医疗器械产品联合使用，如PACS、中央监护软件等；而专用型软件基于通用、专用的数据接口与特定医疗器械产品联合使用，如Holter数据分析软件、眼科显微镜图像处理软件等。 软件组件应同时具备以下两个特征：具有一个或多个医疗用途，控制（驱动）医疗器械硬件或运行于专用（医用）计算平台。软件组件包括嵌入式软件和控制型软件，其中嵌入式软件（即固件）运行于专用（医用）计算平台，控制（驱动）医疗器械硬件，如心电图机所含软件、脑电图机所含软件等；而控制型软件运行于通用计算平台，控制（驱动）医疗器械硬件，如CT图像采集工作站软件、MRI图像采集工作站软件等。
透明质酸有什么美容作用 透明质酸另一名称为玻尿酸，玻尿酸为错误译名，但是女性们说的玻尿酸就是它，那么透明质酸有什么美容作用呢。 1.消除脸颊部皱纹 为消除脸颊部的皱纹，传统上采取脸部提升的方法，也就是我们通常所说的“拉皮术”。这种手术是从太阳穴附近的发际线切开皮肤，并沿耳部向耳垂和耳后部切开，然后切除多余的皮肤，将脸部皮肤拉紧，从而达到消除脸颊部皱纹的目的。但是在实际生活中，由于对手术刀的恐惧，大部分参与者并不愿意作这种手术。另外，年龄段在30～40岁左右的参与者大部分也不愿意做这种整个脸部的拉皮术，因为她们大多只希望作局部的皱纹消除。HA疗法避免了使用令人恐惧的手术刀，仅仅采用注射针，消除了参与者的恐惧感。因此，采用局部注入HA凝胶的方法可以方便的满足这些爱美人士快捷、安全、奇效的需求。 2.消除眼周皱纹 眼部的皮肤是人体中最薄的皮肤，因此也是最容易出现下垂，褶皱的地方。传统上的眼睑整容术经常会造成使眼部看起来劳累，无精神。现在，我们可以采用局部注入HA凝胶的方法满足这些人的需求。这种方法有许多优点，除了可以起到填充皱纹的效果外，由于只有针眼大的伤口，它不会损伤周围皮肤，而且HA特有的润滑、保湿作用
可以有效补充眼部水分，使双目神采奕奕。 3.消除粉刺疤痕 传统上消除粉刺疤痕的方法有很多。例如以含有合适营养成份的面霜促进疤痕处胶原的再生，以减少疤痕。此方法作用效果较慢，而且由于人的个体差异使之对营养成分吸收能力不同，疗效相差很大。另外也可以使用化学剥离剂，例如AHA剥离剂去掉死皮，促进新皮的再生。现在有了另一种方法即使用合适的皮肤填充剂，将其注射于疤痕处，抬升周围的皮肤，使疤痕消失。国际上已开始使用利用HA 制成的凝胶作为填充剂，例如美国的Restylane，使用效果良好。 透明质酸钠在医学美容方面的应用现在，有了一种新的医学美容方法，能够消除“鸡皮”，还您光滑如织的皮肤。这就是透明质酸(HA)植入疗法。人们在科学实践中发现，人体的皮肤中存在一种叫HA的物质，它和人们熟知的胶原蛋白一起对皮肤起着支撑、保水的作用，失去她，皮肤就会变得干燥，失去弹性，出现皱纹。HA植入疗法作为消除皱纹的医学美容术最先在美国兴起，目前在欧洲、日本已经流行。这种疗法由于其良好的疗效和几乎没有副作用，正成为女士们的新宠。 HA植入疗法的疗效：HA植入疗法不属于传统的外科手术，简单操作即可完成。它可以方便地软化皮肤线条、淡化皱纹，每次仅需20分钟，却可以达到九个月以上的疗效。HA疗法并不是一劳永逸的，由于HA也是人体本身的固有物质，注射于皮肤中后会逐渐被人体分解和吸收，其分解吸收的速度有个体差异。一般其效果可持续9～12
已有国家标准化学药品研究技术指导原则（第二稿草稿） 二OO 五年三月 1 目录 一、前言 (2) 二、已有国家标准药品研究的基本原则 (2) （一）安全、有效和质量可控原则 (2) （二）等同性原则 (3) （三）仿品种而不是仿标准原则 (5) 三、质量控制研究 (7) （一）制备工艺研究 (8) （二）结构确证研究 (9) （三）制剂处方筛选及工艺研究 (10) （四）质量研究与质量标准 (13) （五）稳定性研究 (18) 四、安全性、有效性研究 (20) （一）口服给药制剂 (22) （二）注射给药制剂 (25) （三）局部给药制剂 (27)
五、参考文献 (29) 六、已有国家标准化学药品研究技术指导原则起草说明 (30) 七、著者 (35) 2 一、前言 根据《药品注册管理办法》（试行），已有国家标准药品的申请是指境内注册申请人提出的生产国家食品药品监督管理局已经颁布正式标准的药品的注册申请。 我国已经颁布的化学药物研究技术指导原则，涵盖了已有国家标准药品研究的一般性技术要求。本指导原则在此基础上，结合我国已有国 家标准药品研制的现状，针对其不同于新药的特点，较为系统地提出了 已有国家标准药品研究过程中有关安全性、有效性和质量控制研究的一 般性原则，并重点阐述了在已有国家标准药品研制中相关技术要求之间 的内在联系及其科学内涵，旨在指导注册申请人在研制已有国家标准药 品时，能够科学、合理地运用已有的化学药物研究技术指导原则，达到 研究的系统性、科学性要求。
本指导原则适用于已有国家标准药品申请中的化学药品。在已有国家标准药品研发和评价中，需要在本原则指导下，以科学性为根本，对 具体问题作具体分析。 二、已有国家标准药品研究的基本原则 在已有国家标准药品的研究中应注意遵循如下原则，以保证研究的科学性。 （一）安全、有效和质量可控原则 无论创新药还是已有国家标准药品，对其安全性、有效性和质量可3 控性的要求是一致的，研发的根本原则都是要围绕安全、有效和质量可 控进行充分的研究。而已有国家标准药品的研究有别于创新药之处在于， 可以利用已上市产品的可获得资料，因此有可能减少相应部分的研究工 作。 如果研制的已有国家标准药品与已上市产品的药学基础相同，即原料药的合成路线、工艺条件以及所用原材料、试剂和溶剂的来源、规格 等均一致；制剂的处方工艺相同，包括其中所用原料药、辅料的来源、规格等一致；并经验证研制产品与已上市产品质量一致、生物等效，
进口药品注册检验指导原则 一、前言 为加强进口药品注册管理，规范进口药品的注册检验工作，依据《药品注册管理办法》中相关规定，制定本指导原则。 二、定义及适用范围 （一）定义 进口药品注册检验包括样品检验和药品标准复核。 1.样品检验 是指承担进口药品注册检验工作的药品检验机构（以下简称“承检机构”）按照申请人申报或者国家食品药品监督管理总局相关部门核定的药品标准对样品进行的实验室检验。 2.药品标准复核 是指承检机构对申报的药品标准中检验方法的可行性、科学性、设定的项目和指标能否控制药品质量等进行的实验室检验和审核工作。 （二）适用范围 进口药品（除进口中药材外）注册过程中涉及标准复核及样品检验的工作，适用于本规范。 三、注册检验程序及时限 （一）注册检验的申请及收检 1.注册检验的申请
进口药品注册检验申请凭国家食品药品监督管理总局发给的《检验通知单》办理,已完成注册检验需补充检验项目的申请凭国家食品药品监督管理总局药品审评中心（以下简称“药审中心”）发给的《补充资料通知》办理。申请人应该在取得相应的凭证后向中国食品药品检定研究院（以下简称“中检院”）提出注册检验申请，并在中检院相关工作信息平台填报注册检验信息。 2.注册检验任务的分配 中检院应该在收到注册检验申请后5个工作日内审核申报资格，符合要求的,确定承检机构分配检验任务，并向该承检机构发送《进口药品注册检验通知件》（见附件1），同时抄送申请人，通知申请人向承检机构报送申报资料及样品。申报资料的要求见附件2，其中药品标准及起草说明的撰写要求见附件3。样品的要求见附件4。3.注册检验的收检 申请人在接到《进口药品注册检验通知件》后，应当在30个工作日内将全部样品及资料送至承检机构。 承检机构应该核对《进口药品注册检验通知件》及申报资料、样品的相关信息，符合收检要求的，予以收检并填写任务接收回执（见附件5）后，寄送中检院。 申请人逾期未送检或申报的资料样品不符合收检要求的，承检机构应向申请人发出退检通知书（见附件6），并应以公函的形式（见附件7）及时反馈中检院，由中检院函告药审中心退审。 （二）注册检验的开展及结果报送
（产品管理）射线诊断设备(第二类)产品注册技术审 查指导原则
X射线诊断设备（第二类）产品注册技术审查指导原则 2009年03月18日发布 本指导原则旨于指导和规范第二类X射线诊断设备的技术审评工作，帮助审评人员理解和掌握该类产品原理/机理、结构、性能、预期用途等内容，把握技术审评工作基本要求和尺度，对产品安全性、有效性作出系统评价。 本指导原则所确定的核心内容是于目前的科技认识水平和现有产品技术基础上形成的，因此，审评人员应注意其适宜性，密切关注适用标准及关联技术的最新进展，考虑产品的更新和变化。 本指导原则不作为法规强制执行，不包括行政审批要求。可是，审评人员需密切关注关联法规的变化，以确认申报产品是否符合法规要求。 X射线诊断设备（第二类）产品注册技术审查指导原则 附件1： X射线诊断设备（第二类） 产品注册技术审查指导原则 本指导原则旨于指导和规范第二类X射线诊断设备的技术审评工作，帮助审评人员理解和掌握该类产品原理/机理、结构、性能、预期用途等内容，把握技术审评工作基本要求和尺度，对产品安全性、有效性作出系统评价。 本指导原则所确定的核心内容是于目前的科技认识水平和现有产品技术基础上形成的，因此，审评人员应注意其适宜性，密切关注适用标准及关联技术的最新进展，考虑产品的更新和变化。 本指导原则不作为法规强制执行，不包括行政审批要求。可是，审评人员需密切关注关联法规的变化，以确认申报产品是否符合法规要求。 壹、适用范围
本指导原则适用于《医疗器械分类目录》中第二类X射线诊断设备（以下简称X射线机），类代号现为6830。 二、技术审查要点 （壹）产品名称的要求 X射线机产品的命名应采用《医疗器械分类目录》或国家标准、行业标准上的通用名称，或以产品结构和应用范围为依据命名，例如移动式C形臂X射线机，全景牙科X射线机等。X射线机也可称X射线系统、X射线装置。不得使用“X光机”、“X摄影机”、“X线机”等不规范的名称。 （二）产品的结构和组成 1.产品的结构和组成 壹套X射线机因其容量大小和使用目的的不同，结构和组成往往也不同，但就整体而论，主要由X射线发生装置、X射线成像装置和附属设备三大部分构成。 X射线发生装置主要包括X射线源组件、高压发生器等。 X射线成像装置主要包括X射线电视系统、荧光屏、胶片暗匣、数字减影系统、电影摄影机、录像装置等。 附属设备是指各种辅助和直接为临床诊断服务的设备，主要包括机械设备如诊断床、各种支撑、保持装置等。 图1X射线机组成 2.医用诊断X射线机的种类划分 医用诊断X射线机由于结构、功能、特性不同，种类划分较为复杂，常用种类划分情况如下：（1）按结构划分 携带式、移动式、固定式。
2018年 1.软性接触镜临床试验指导原则 （2018年第51号） 2.角膜塑形用硬性透气接触镜临床试验指导原则 （2018年第51号） 3.无源植入性医疗器械临床试验审批申报资料编写指导原则（2018年第40号） 4.麻醉咽喉镜注册技术审查指导原则 （2018年第30号） 5.内镜清洗消毒机注册技术审查指导原则 （2018年第30号） 6.睡眠呼吸监测产品注册技术审查指导原则 （2018年第30号） 7.手术显微镜注册技术审查指导原则 （2018年第25号） 8.医用洁净工作台注册技术审查指导原则 （2018年第25号） 9.眼压计注册技术审查指导原则 （2018年第25号） 10.脉搏波速度和踝臂指数检测产品注册技术审查指导原则（2018年第25号） 11.冠状动脉药物洗脱支架临床前研究指导原则 （2018年第21号） 12.冠状动脉药物洗脱支架临床试验指导原则 （2018年第21号） 13.软性接触镜注册技术审查指导原则 （2018年第18号） 14.人类体外辅助生殖技术用液注册技术审查指导原则（2018年第18号） 15.气腹机注册技术审查指导原则
（2018年第15号） 16.医用低温保存箱注册技术审查指导原则 （2018年第15号） 17.电子尿量计注册技术审查指导原则 （2018年第15号） 18.电子阴道显微镜注册技术审查指导原则 （2018年第15号） 19.口腔曲面体层X射线机注册技术审查指导原则 （2018年第9号） 20.硬性光学内窥镜（有创类）注册技术审查指导原则 （2018年第54号） 21.结核分枝杆菌特异性细胞免疫反应检测试剂注册技术审查指导原则（2018年第57号） 22.持续葡萄糖监测系统注册技术审查指导原则 （2018年第56号） 23.眼科飞秒激光治疗机注册技术审查指导原则 （2018年第53号） 24.眼科超声诊断设备注册技术审查指导原则 （2018年第55号） 25.眼科光学相干断层扫描仪注册技术审查指导原则 （2018年第44号） 26.超声软组织切割止血系统注册技术审查指导原则 （2018年第37号） 27.肠道病毒核酸检测试剂注册技术审查指导原则 （2018年第36号） 28.抗人球蛋白检测试剂注册技术审查指导原则 （2018年第36号） 29.幽门螺杆菌抗原/抗体检测试剂注册技术审查指导原则 （2018年第36号）
透明质酸钠（要特别介绍） 透明质酸钠为第四代仿生化妆品添加剂。于1934年被KARL MEYER从牛眼玻璃体中发现，它是从牛眼玻璃体中提取的一种大分子多糖。具有抗衰老和保鲜包装和采用生物技术三大特点。透明质酸钠本身是人体皮肤的构成之一，是人体内分布最广的一种酸性黏糖，存在于结缔组织的基质中，具有强效的保湿作用。天然存在于角膜内皮中，可吸收其本身重量1000倍水分，是目前最好的保湿剂之一。 透明质酸（又称玻尿酸、透明质酸钠）是国内外新兴的高级生物制品，分子量为几万至几百万，其水溶液具有极高的保湿性、粘弹性和润滑性，可广泛用于化妆品、医药、美容保健食品等行业中。 商品透明质酸一般为其钠盐，即透明质酸钠(Sodium Hyaluronate)，但习惯上仍称为透明质酸。 透明质酸具有特殊的保水作用，是目前发现的自然界中保湿性最好的物质，被称为理想的天然保湿因子（Natural moisturizing factor，NMF，例如：2％的纯透明质酸水溶液能牢固地保持98％水分）。 人类皮肤成熟和老化过程也随着透明质酸的含量和新陈代谢而变化，它可以改善皮肤营养代谢，使皮肤柔嫩、光滑、去皱、增加弹性、防止衰老，又称为抗衰老因子。 在保湿的同时又是良好的透皮吸收促进剂。与其他营养成分配合使用，可以起到促进营养吸收的更理想效果使用含有透明质酸HA的保养品，可以改善干燥和已出现皱纹的肌肤，使其恢复光滑和弹性，因此，透明质酸是改善干燥及老化肌肤的最理想产品。本品是广泛存在于动物和人体的生理活性物质，在人皮肤、关节滑膜液、脐带、房水及眼玻璃体中均有分布。分子量为500000～730000道尔顿，其溶液具有高黏弹性及仿形性，为眼科手术的辅助剂，药液注入前房后维持一定的眼前房深度，便于手术操作，并有保护角膜内皮细胞及眼内组织，减少手术并发症，促进伤口愈合的作用。
附件1 酶标仪注册技术审查指导原则 本指导原则旨在指导和规范酶标仪产品的技术审评工作，帮助审评人员理解和掌握该类产品原理、机理、结构、性能、预期用途等内容，把握技术审评工作基本要求和尺度，对产品安全性、有效性做出系统评价。 本指导原则所确定的核心内容是在目前的科技认识水平和现有产品技术基础上形成的，因此，审评人员应注意其适宜性，密切关注适用标准及相关技术的最新进展，考虑产品的更新和变化。 本指导原则不作为法规强制执行，不包括行政审批要求；但审评人员需密切关注相关法规的变化，以确认申报产品是否符合法规要求。 一、适用范围 本指导原则适用于仅对ELISA实验结果进行比色，测量每一测试微孔吸光度值的普通酶标仪，根据《医疗器械分类目录》（国药监械〔2002〕302号）类代号为6840-3，品名举例为“酶免疫”、“半自动酶标仪”，管理类别为Ⅱ类。 本指导原则也适用于全自动酶联免疫分析仪的读数模块。 二、技术审查要点 （一）产品名称的要求 酶标仪的命名应与《医疗器械分类目录》（国药监械〔2002〕 —1 —
302号）或国家标准、行业标准中的通用名称一致。一般命名为“半自动酶标仪”、“半自动酶标分析仪”、“全自动酶标分析仪”、“酶标分析仪”或“酶标仪”、“酶联免疫分析仪”。 （二）产品的结构和组成 酶标仪主要由电源、光源系统、单色器系统、样品室、检测器、微机和操作软件等组成。光源发出的光经平行处理后，透过滤光片/光栅射入样品室，经过待测液后，透射光信号被检测器检测，放大及模拟/数字转换后由微机进行计算、处理，并由显示器、打印机显示并打印出最终测定结果。 根据通道数量划分，酶标仪有单通道和多通道两种类型。 根据测定模式划分，酶标仪目前主要有单波长、单波长/双波长、波长连续可调式三种。 酶标仪结构图如图1所示。 图1 酶标仪主要部件（举例说明） —2 —
附件3 中频电疗产品注册技术审查指导原则 （2017年修订版） 本指导原则旨在给出中频电疗产品注册系统的、具有指导意义的指南性文件，一方面有利于审评人员对中频电疗产品上市前的安全性和有效性进行准确、高效的评价，另一方面有利于指导企业规范产品的研究开发和生产管理。 本指导原则系对中频电疗产品的一般要求，注册申请人应依据具体产品的特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。注册申请人还应依据具体产品的特性确定其中的具体内容是否适用，若不适用，需详细阐述其理由及相应的科学依据。 本指导原则是对注册申请人和审评人员的指导性文件，但不包括注册审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供详细的研究资料和验证资料，还应遵循相关法规。 本指导原则是在现行法规和标准体系，以及当前认知水平下制定的，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将进行适时的调整。 一、适用范围 本指导原则适用于第二类电疗仪器中的中频电疗仪，是指用频率1kHz—100kHz的电流治疗疾病的仪器。 在组合式设备中，附加部分应符合相应的专用标准，本指导
原则未涉及相关要求。 二、技术审查要点 （一）产品名称要求 中频电疗产品的产品名称应以产品的输出信号特征为依据，如“中频电疗仪”等，不宜采用预期病症，如“肝病治疗仪”等。 （二）产品的结构和组成 主机（信号产生及控制装置）、电极、导线及其他附属部件。 （三）产品工作原理/作用机理 产品工作原理： 1.中频电疗法是应用频率为1kHz—100kHz的交流电（包括正弦波、脉冲波和调制波等）进行治疗、康复的方法。 2.目前在物理治疗行业，主要将中频电疗法划分为等幅中频电疗法、低频调制中频电疗法和干扰电疗法。 3.调制中频及干扰电流的目的是利用载波为中频电流其穿透力强的特点将调制波或干扰波送入人体，以实现深度治疗的作用。 产品作用机理： 1.镇痛作用：（1）中频电流可兴奋周围神经的粗纤维，通过“闸门”调控，抑制传导疼痛感觉的细纤维，达到镇痛效果。（2）中频电流可以扩张血管，促进血液循环，加速局部致痛物质的排出。（3）中频电刺激还可使人体释放具有镇痛作用的吗啡样物质。 2.改善局部血液循环，促进炎症消散：（1）轴突反射及三联反应：轴突反射是指当电流作用于人体表面时，电刺激经传入神
透明质酸钠凝胶 透明质酸钠也叫玻璃酸钠。1934年，Meyer等自牛眼玻璃体（hyaloid body）分离出一种含糖醛酸（uronic acid）和氨基己糖的高分子多糖，命名为“hyaluronic acid”。该词由“hyaloid”(透明的、玻璃状的)和“uronic acid”组合而成，《生物化学名词》译为“透明质酸”，《中国药典药》和国家药品标准称为“玻璃酸”。在生理中性环境中，hyaluronic acid是一个聚阴离子。1985年，Balazs等建议“hyaluronan”一词作为此种多糖的总称，不管其处于何种程度的解离度。“hyaluronan”已广泛应用，涵盖了任何状态的透明质酸及其盐(hyaluronate)，通常将其译为“透明质酸”，缩写为HA。在目前， 凝胶。 主要成分： 本品主要成份为透明质酸钠，辅料含氯化钠，磷酸氢二钠，磷酸二氢钾。 化学名称： (1-4)-O-β-D葡萄糖醛酸-(1-3)-2-乙酰氨基-2-脱氧-β-D葡萄糖。 分子式： （C14H20NO11Na）n
不同工艺生产的透明质酸的分子量也各不相同，天然性状的透明质酸钠的分子量一般在80万～250万之间，通常认为透明质酸钠的分子量越高则粘弹性越好，疗效也就越好。 微生物发酵法制取： 用Streptococcus zooepidemics(兽疫链球菌)的突变体(mutant)发酵制取。此突变体无溶血活性，产透明质酸钠量大，产品分子量可达250万。 从动物组织提取： 用蛋白酶去除蛋白质，以十六烷基氯化吡啶单离HA，以足量氯仿进一步去除蛋白质。纯品中氨基酸含量仅为0.35%，分子量最高可达120万。 眼科手术： 眼科手术辅助用医疗器械，用于白内障摘除术和人工晶体手术等。 骨科手术： 骨科手术，主要用于预防肌腱粘连，缝合术后于暴露肌腱吻合处、腱周、腱间均匀涂抹本品，也可于损伤修复部鞘内或局部注射，或二者并行，视情况而定。 关节腔内注射： 常用于治疗骨关节炎及类风湿性关节炎等。
红外线治疗设备注册技术审查指导原则(2017年修订版)
国药监总局2017年第177号附件1 红外线治疗设备注册技术审查指导原则 （2017年修订版） 本指导原则旨在指导和规范红外线治疗设备的技术审评工作，帮助审查人员增进对该类产品机理、结构、主要性能、预期用途等方面的理解，方便审查人员在产品注册技术审评时把握基本的要求和尺度。 本指导原则所确定的核心内容是在目前的科技认识水平和现有产品技术基础上形成的，因此，审评人员应注意其适宜性，密切关注适用标准及相关技术的最新进展，考虑产品的更新和变化。 本指导原则不作为法规强制执行，不包括行政审批要求。但是，审评人员需密切关注相关法规的变化，以确认申报产品是否符合法规要求。 一、适用范围 本指导原则适用于第二类红外线治疗设备，是指利用红外线的物理性能，实现人体某些疾病无创治疗的产品，不包括使组织变性和/或至其凝固性坏死的红外线治疗设备。 利用红外线并结合其他物理方式进行治疗的医疗器械，其红外线治疗部分亦适用本指导原则。
在组合式设备中，附加部分应符合相应的专用标准，本指导原则未涉及相关要求。 二、技术审查要点 （一）产品名称的要求 产品名称建议以工程原理命名，不以治疗的病种命名。如：红外线治疗仪、红外治疗仪。 （二）产品的结构和组成 应根据产品自身特点确定结构组成，一般分为主机部分、治疗头部分及其他附属部分，如图1所示。 （A）
（B） （C） 图1 红外线治疗设备示意图 （三）产品工作原理和作用机理 1.工作原理 红外线是一种不可见光，在电磁波谱中它的波长为 760nm—15μm，用红外线治疗疾病的疗法为红外线疗法。目前
. 附件 动物源性医疗器械注册技术审查指导原则 （2017年修订版） 本指导原则旨在指导注册申请人对动物源性医疗器械的注册申报资料进行准备。某些医疗器械可能含有动物来源的材料，这些材料是多种多样的，可以构成该器械的主要部件（例如牛/猪源心脏瓣膜、羊肠缝合线、止血材料等）、涂层或者浸渗剂（例如肝素、明胶、胶原等），也可成为生产过程中所用的辅助材料（例如牛脂等）。动物组织及其衍生物的使用可能会比非生物来源的材料（例如金属、塑料以及织物等）使医疗器械具有更好的性能，但是在另一方面，它们应用到人体则又会增加病毒传播和免疫原性等方面的安全风险，且存在材料表征上的困难，因此对于动物源性医疗器械安全性的评价，需要考虑比常规医疗器械更多方面的内容。如果注册申请人在准备医疗器械注册申报资料时有上述考虑，将有助于更加充分、科学地评价医疗器械产品的风险受益比。 本指导原则是在注册申报资料中有关的技术性文件（研究资料、风险分析资料、产品技术要求及产品说明书）满足一般性要求的基础上，针对动物源性医疗器械产品的特点提出的需特别关注和增加论述的内容要求。此外，注册申请人还应按照《医疗器械注册管理办法》（国家食品药品监督管理总局令第4号）、《医疗器械说明书和标签管理规定》（国家食品药品监督管理总局令第6号）、《关于公布医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件
格式的公告》（国家食品药品监督管理总局公告2014年第43号）以及总局发布的其他相关文件要求并参考YY/T 0771/ISO 22442系列标准等技术性文件提交注册申报资料。注册申请人应当依据具体产品的特性确定其中的具体内容是否适用。若不适用，应详细阐述其理由及相应的科学依据。注册申请人还应依据具体产品的特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。 本指导原则是对注册申请人和医疗器械相关管理部门技术审评人员的指导性文件，不限制相关管理部门对该类产品的技术审评以及注册申请人对注册申报资料的准备工作。本指导原则不包括注册审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行。如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但是应提供详细的研究资料和验证资料。应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。 本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制订的，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将进行适时的调整。 本指导原则为2009年发布的《动物源性医疗器械产品注册申报资料指导原则》的修订版。主要修订内容包括：根据《医疗器械监督管理条例》及配套规章调整了指导原则的结构、各级标题和相关内容；增加了动物源性医疗器械免疫原性研究、评价与控制的原则；细化了动物源性医疗器械病毒灭活/去除有效性验证的原则并将之由正文调整至附录；调整了病毒灭活/去除工艺有效性判断的标准等。 一、适用范围 本指导原则适用于全部或部分采用动物组织制成的或取材
冻干粉针剂（化学制剂）药品质量安全专项工作 生产质量技术指导原则 为了提高冻干粉针剂（化学制剂）生产质量风险评估、管理的有效性，指导企业在严格执行GMP的基础上，有序开展药品生产质量风险排查和生产质量研究，进一步完善企业内部质量管理制度。在新版GMP实施前，我们在相关企业质量风险管理经验的基础上，针对关键工序和岗位，制定了本指导原则。 冻干粉针剂（化学制剂）的生产必须严格按精心设计并经验证的方案及规程进行，产品的无菌或其它质量特性绝不能只依赖与任何形式的最终处理或成品检验。 1.人员培训管理 1.1称量、配制、灌封、过滤、冻干、无菌和内毒素项目检验等关键岗位新进人员经GMP知识、岗位操作等专业培训、考核合格后，经质量管理部门确认后才能上岗。 无菌区操作人员的培训、考核，应重点关注进、出无菌区的更衣和无菌操作要求（包括生产操作和安装时的姿势、动作幅度及速率等）。 1.2企业应定期对上述关键岗位操作人员，组织岗位操作SOP及相关管理制度再培训、再考核。 1.3冻干粉针剂灌装生产线的员工，应定期参加培养基模拟灌装试验。灌装生产线的新员工经岗位培训后，在正式上岗生产的第一年内,至少有一次参加成功的培养基模拟灌装试验。 2. 厂房、设备与设施 2.1厂房、设备与设施管理
2.1.1厂房和设备设施应采用经过验证的工艺和规程进行生产操作，并应保持持续的验证状态。 2.1.2设备管理部门应切实履行维护和维修职责，制定厂房和设备设施的预防维护计划, 相应的维护和维修应有记录。生产管理部门应及时向设备管理部门上报设备运行的重要情况。 2.1.3厂房和设备设施维护和维修不得影响产品质量。经改造、重大维修或停产一定时间以上的关键设备（如灭菌、灌装等设备）应进行再确认或评估，符合要求后方可用于生产。 2.2HVAC系统 2.2.1洁净区的洁净要求应在2013年12月31前，符合《药品生产质量管理规范（2010年修订）》中相应洁净度的要求。 应开展HVAC系统验证，验证结果符合规定，并与实际生产相适应。 2.2.2应制定洁净区的悬浮粒子和微生物监测程序。应对无菌操作区域微生物进行动态监测,监测程序至少应明确：取样的位臵和高度、取样的时间、监测的频次、培养基更换时间。 对表面和操作人员的监测，应当在关键操作完成后进行。 2.2.3高风险区域（新版GMP要求A级的区域），应开展以下工作，如果采取其他方法，必须经过证明，例如基于监测的数据。 项目及内容频次要求（至少） 悬浮粒子静态测试1次/3月 空气流速测定1次/半年 高效过滤器的完整性测试（应采用气溶胶法）1次/年 流向/型测试（如气雾试验录像）1次/年 环境和人员微生物监控每班 备注：设备、厂房等采用表面取样法，应开展回收率验证，考虑操作的可重复性。ISO14644推荐使用接触盘水平采样点的理想方法如下：培养基表面应与采样点接触不少于10s（或按说明书进行操作），向整个接触表面施加恒定均匀的压力（如施加的质量约为25g/cm2），不得有环形或线性运动。装臵有接触并拿开后，要加盖并尽快用适当的培养条件培养。
医疗器械网络安全注册技术审查指导原则 本指导原则旨在指导注册申请人提交医疗器械网络安全注册申报资料，同时规范医疗器械网络安全的技术审评要求。 本指导原则是对医疗器械网络安全的一般性要求，注册申请人应根据医疗器械产品特性提交网络安全注册申报资料，判断指导原则中的具体内容是否适用，不适用内容详述理由。注册申请人也可采用其他满足法规要求的替代方法，但应提供详尽的研究资料和验证资料。 本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下、并参考了国外法规与指南、国际标准与技术报告制定的。随着法规和标准的不断完善，以及认知水平和技术能力的不断提高，相关内容也将适时进行修订。 本指导原则是对注册申请人和审评人员的指导性文件，不包括审评审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。 本指导原则作为《医疗器械软件注册技术审查指导原
则》的补充，应结合《医疗器械软件注册技术审查指导原则》的相关要求使用。本指导原则是医疗器械网络安全的通用指导原则，其他涉及网络安全的医疗器械产品指导原则可在本指导原则基础上进行有针对性的调整、修改和完善。 一、适用范围 本指导原则适用于具有网络连接功能以进行电子数据交换或远程控制的第二类、第三类医疗器械产品的注册申报，其中网络包括无线、有线网络，电子数据交换包括单向、双向数据传输，远程控制包括实时、非实时控制。 同时，本指导原则也适用于采用存储媒介以进行电子数据交换的第二类、第三类医疗器械产品的注册申报，其中存储媒介包括但不限于光盘、移动硬盘和U盘。 二、基本原则 随着网络技术的发展，越来越多的医疗器械具备网络连接功能以进行电子数据交换或远程控制，在提高医疗服务质量与效率的同时也面临着网络攻击的威胁。医疗器械网络安全出现问题不仅可能会侵犯患者隐私，而且可能会产生医疗
透明质酸的性能及其在化妆品中的应用 08化学杜静仪 08081007 概述：透明质酸(Hyaluronic Acid，以下称HA)广泛分布于动物和人体结缔组织细胞外基质中。它跟细胞外液中的水份调节、创伤愈合作用、防止病毒感染、关节的润滑作用、眼的透明度的维持等关系密切，是具有特殊功能的一种独特的线性大分子粘多糖。1934年Meyer和Palmert]](嘲从牛眼中最先分离出此种物质，现它是一种性能优良的生化物质，具有独特的保湿性能，其衍生物透明质酸钠作为保湿剂其保湿效果要比毗咯烷酮梭酸、山梨醇及甘油优异，作为膜形成剂其膜强度和弹性比角蛋白、PVA优异，对表皮的平滑化作用比角蛋白、硫酸软骨素等优异，已广泛应用于高级化妆品生产，被誉为当代新潮化妆品的原料。目前化妆品用HA的来源主要有2种：化学提取法和微生物发酵法。近年来HA的市场需求与日俱增，表现出良好的市场潜力和广阔的应用前景，研究透明质酸有重要的理论意义和经济价值。 1．透明质酸的来源与特性 1.1 透明质酸的来源 透明质酸广泛存在于哺乳动物的结缔组织中．眼玻璃体、关节液和哜带含量较高．皮肤的表皮和真皮中，透明质酸占所含的酸性粘多糖的69。它是链球菌的荚膜成分，也可分泌到苗体外，溶血性链球菌A和C群都可产生透明质酸．另外，鸡冠、鲸鱼软骨和皮的含量也较高。 1．2 透明质酸的理化特性 HA 的基本化学结构的是一D—N一乙酰氨基葡萄糖和一D一葡萄糖醛酸为 结构单元，并以一1，4一糖苷键交替链接成的一种直链式高分子酸性黏多糖化合物 3’6 J，为白色粉末，无特殊异味，相对分子质量一般为0．8×lo6～2．0×lo6，旋光度：一74o(25℃，0．025％水中)。能缓慢但最终完全溶于水，形成黏稠、微乳白色或无色溶液，难溶于有机溶剂。HA 的配伍性强，相容性好，几乎可以添加到任何含水的化妆品基质中。通常，化妆品级HA 产品的葡萄糖醛酸质量分数／>42％，蛋白质质量分数≤0．1％，干燥失重≤10％，0．1％水溶液的pH值为6．0～7．5，灼烧残渣<20％。在化妆品生产过程中，常用到HA 的钠盐或钾盐。HA 钠盐为白色纤维或粉状，有微弱香气，能缓慢溶于水形成微乳白
透明质酸（玻尿酸,HA） hyaluronic acid 透明质酸钠（玻璃酸钠） Sodium Hyaluronate 大家都把他们当同一个物质在用,学过一点化学的都应该知道,这两个从名称上看是不一样的物质,就像氯化钠（我们平常吃的盐）和盐酸的区别.后者是一种比较强的酸,腐蚀性强,前者是它的钠盐,中性的.之所以大家把透明质酸钠说成是HA,或者透明质酸,可能是老早以前外国人就是这么说的,他们就没分开来说,大家后来都懒得分了,大家默认的透明质酸就是指透明质酸钠.我们当然要了解是怎么回事,毕竟是往脸上抹的,要对自己负责,JM们,你们说是吗?要知道除了透明质酸钠,这个世上还有透明质酸锌,透明质酸钙（欧洲的专业厂家有售,国产品也有所耳闻）等等,只不过是透明质酸的另外的存在形式,作用也不尽相同而已. 前不久,就连我的一个客户也问我,说为什么你们公司的产品宣传资料上在不同地方这里用Hyaluronic Acid 这个词那里却用Sodium Hyaluronate.呵呵,看来我们也做的还不够专业.不过,后来我经过解释他就明白了. 通常我们买到的也都是透明质酸钠Sodium Hyaluronate. 在此我们姑且也将下文所提到的透明质酸默认是指透明质酸钠.对了,还有,请不要把透明质酸酶,Hyaluronidase 当成我们所说的透明质酸.这是另一中物质,不能随便用的. 透明质酸是皮肤和其它组织中广泛存在的天然生物分子,具有极好的保湿作用,被国际上称为理想的天然保湿因子它是目前自然界中发现的化妆品用保湿性能最好的物质.透明质酸作用于肤表面,大分子透明质酸可在皮肤表面形成一层透气的薄膜,使皮肤光滑湿润,并可阻隔外来细菌,灰尘,紫外线的侵入,保护皮肤免受侵害； [科学实验数据表明,将50万,100万,250万和350万分子量的透明质酸溶解成相同浓度的0.1%的溶液,进行保湿性能的比较,表明其保湿成膜效果随分子量的增加而增加.] 小分子透明质酸能渗入真皮,具有轻微扩张毛细血管,增加血液循环,改善中间代谢,促进皮肤营养吸收作用,具有较强的消皱功能,可增加皮肤弹性,延缓皮肤衰老. tips： 1.透明质酸溶解时应在搅拌下慢慢加入水中,以防结团使溶解变慢.不要操之过急,建议放在冰箱保鲜室里,第二天再拿出来用,用完后放回冰箱内保存.这样做有两个好处： a.溶解充分,有人希望通过加温并搅拌,促其溶解,但请注意透明质酸是生物大分子多糖,温度高了容易发生透明质酸降解. b.不能放到冷冻室内保存,那样同样也会破坏分子结构.放在2到8摄氏度最佳,否则在室温超过Z0℃时,还需要加 入适量防腐剂,可这违背了我们纯净和自然环保的初衷. 2.通过比较,我们知道分子量不同,产品对我们皮肤的益处是不一样的,至少是侧重有不同. 市面上有人用从化工品店买来的化工原料来做,这是很不科学的,因为你不知道他的产品是适合口服（食品级）还是适合外用的（化妆品级）,这两者是有区别的. 还有同是化妆品级的,有不同分子量的,功效也会有差异. 其实这倒没什么,最怕的就是有用纯度不够的化工级的东西来坑人. 由于透明质酸的分子量范围很宽,从几万—几百万道尔顿.为了大家选购的方便,下面是关于分子量选择的一些建议： a,洗面奶,水剂类,如紧肤水,嫩肤水等,建议使用分子量80万左右. b,膏霜类,堵喱,护肤乳,奶,议使用分子量100万-130万左右. c,眼霜,眼部护理类建议使用分子量130万-150万左右. 3.