第21卷 第6期大学化学2006年12月
过渡金属离子与神经退行性疾病
雷鹏 吴为辉 李艳梅
(清华大学化学系生命有机磷化学及化学生物学教育部重点实验室 北京100084)
摘要 介绍过渡金属离子在神经退行性疾病中的作用和生物学意义,以及一种可能的金属作
用下的神经退行性疾病致病机理。重点介绍铜离子在老年痴呆症、家族性肌萎侧索硬化症、克雅
氏症等疾病的致病机理方面的作用。
由金属离子决定的生物学过程遍及整个生命体系,广泛参与生命过程,发挥着各式各样的生物学功能,其精巧程度和微妙性令人惊叹。其中,过渡金属元素发挥了十分重要的作用。过渡金属元素能呈现不同的氧化态,可直接结合蛋白质,或形成簇合物后再结合蛋白质。其中O、N、S是常见的配位原子。结合了过渡金属元素的蛋白质,往往用于催化分子内或分子间的重排作用。表1列举了部分过渡金属元素的生物学功能[1]。
表1 部分过渡金属元素的生物学功能[1]
元素生物学功能中的可能价态生物学功能
Fe+2,+3,+4电子传递、O2运输及催化氧化还原反应
Zn+2水解酶、蛋白质中的金属辅酶、与翻译有关的酶
Cu+1,+2,+3电子运送、O2的输运、催化氧化还原反应、结缔组织的合成
Mn+2,+3,+4几种糖类生化反应中的必需辅酶、过氧化氢酶
Co+1,+2,+3维生素B12的必需组分
Cr+2,+3在糖代谢作用中与胰岛素相互作用
N i+1,+2,+3催化氧化还原反应及水解反应
Mo+4,+5,+6催化氧化还原反应
在众多蛋白质中,超氧化物歧化酶(super oxide dis mutase,S OD)是一种与过渡金属离子密切相关的生物大分子,是一切需氧生物体内重要的抗活性氧(H
O2等)毒害的酶。过量的活性
2
氧积累会导致生物膜的损伤和核酸、蛋白质、多糖等生物大分子的降解,引起各种炎症、溃疡、糖尿病、心血管病的发生。从真核细胞中分离得到的S OD含有铜和锌(Cu
Zn2S OD);原核细
2
胞中分离得到的S OD含有铁(Fe2S OD)或锰(Mn2S OD),每个亚基仅结合一个金属离子。在哺乳动物中,S OD主要存在于肝脏、血液和脑组织中。近年来,过渡金属离子通过包括S OD在内的各种机制对神经退行性疾病的影响也被逐渐认识清楚。
神经退行性疾病是一类严重影响人类健康的常见病,多发于老年患者。虽然像肌萎缩性侧索硬化症(a my otr ophic lateral scler osis,ALS)等极少数病种的病程进展较快(2～3年),但绝大多数神经退行性疾病的发病缓慢,如阿尔茨海默病(A lzhei m er′s disease,AD)、帕金森氏病
(Parkins on ′s disease,P D ),亨廷顿病(Huntingt on ′s disease,HD )等的病程可长达20年或更长。神经退行性疾病共同的脑病理学特征是特定细胞群的进行性丢失,同时,不同类型的神经退行性疾病还各具特征性的脑病理改变。研究人员普遍认为,这些疾病可能有一个共同的机理[2]:特定蛋白质在中枢神经组织异常聚集,具有氧化还原活性的金属离子与这些特定蛋白质进行相互作用,破坏了脑内具有S OD 活性的物质,使神经细胞易被氧化,最终导致神经细胞功能性死亡。这些反应都是由于富集在脑内神经组织的金属与特定易受攻击的蛋白质的异常相互作用造成的。
以下简单介绍过渡金属离子在几种典型神经退行性疾病致病机理方面的功能。1 阿尔茨海默病与过渡金属离子
阿尔茨海默病(A lzhei m er ′s disease,AD )于1907年被德国巴伐利亚州精神病医生和神经解剖学家A l ois A lzhei m er 描述,目前已经成为继心脏病、肿瘤和中风之后的人类第4位死亡原因,受到了越来越多的重视。AD 的主要病理学特征表现为大脑皮质普遍萎缩,造成神经细胞内颗粒空泡样变性,神经细胞内形成神经纤维缠结(neur ofibrillary tangles,NFTs ),神经细胞之间形成老年斑(senile p laques,SP )。神经原纤维缠结主要由双螺旋纤维(paired helical fila 2ments,PHFs )组成,其主要成分是过度磷酸化的Tau 蛋白;老年斑的主要成分是β2淀粉样物(β2a myl oid,A β)沉淀。患者尸检表明,Cu 、Zn 、Fe 等过渡金属离子浓度在患者脑内沉积物中异
常增高。而大量研究证实这些金属离子与A
β多肽的相互作用是AD 发病过程的重要环节。 A
β多肽是由跨膜蛋白APP 经过切割生成的多肽片段,具有神经毒性(高浓度)和神经保护(低浓度)双重作用,并受过渡金属(铜、铁等)离子的调控。在AD 发病机制的研究中,A
β多肽的聚集和沉积一直被认为是中心环节。大量证据表明,Cu 2+等金属离子在A
β多肽沉积过程中发挥了重要作用。普遍认为金属离子可与A
β多肽单体序列中的3个组氨酸螯合。当体内的铜和锌达到亚微摩尔浓度时,A
β多肽单体就可以聚集成纤维丝状物质。Cu /Zn 选择性螯合剂可以提高聚集后A
β多肽多聚物的溶解度。其可能机制是:APP 的代谢异常导致铜和锌体内平衡的异常,从而引起A
β多肽单体的沉积;而A β多肽单体的聚集使其成为接受体,吸收金属离子并使金属离子离开APP 而与自己结合。据报道,AD 患者脑中略显酸性的环境使得这一反应更易完成
。
图1 过渡金属离子参与催化过氧化氢产生的途径模型[3]
然而,金属离子的作用不仅于此。更重要的是,脉冲辐射分解和细胞培养的数据指出,载
有Cu /Zn 的A
β多肽单体具有催化类S OD 的活性,可以还原Cu 2+或Fe 3+,被还原的金属离子将两个电子转移至O 2,而产生H 2O 2。一种可能的机制如图1[3]。事实上,A
β多肽的细胞毒性大都是由变异的A
β多肽多聚物产生的H 2O 2介导的。A β多肽多聚物诱导产生的活性氧自由
基(reactive oxygen s pecies,ROS)引发胞外自由基链反应,使细胞膜脂质过氧化物生成增多,损伤膜蛋白,使细胞膜通透性增加,细胞外Ca2+大量进入胞内,激活钙依赖性酶,使细胞内自由基增多,损伤细胞器和细胞骨架,最后导致细胞死亡[4]。
2 家族性肌萎侧索硬化症与铜离子
肌萎侧索硬化症(a myotr ophic lateral scler osis,ALS)是一种选择性累及上下运动神经元神经系统变性疾病。它是以患者进行性肌肉无力为特点的致死性疾病,患者多在出现疾病后的几年内死于呼吸衰竭,是成年人导致瘫痪的常见疾病之一。据统计表明,ALS患者中,约有5%～10%为遗传性(常染色体显性遗传),称为家族性肌萎侧索硬化症(fa m ily a myotr ophic lat2 eral scler osis,F ALS)。分子遗传学研究表明,20%的F ALS患者体内的铜/锌超氧化歧化酶(Cu/ZnS OD)发生了基因突变(Cu/ZnS OD1),证明超氧化歧化酶与此病有直接关系。
目前大量文献显示,与F ALS相关的S OD1的突变能引起氧化损伤,或变异S OD1具有相悖和异常的特性,导致S OD1聚合物在相关的运动神经元及神经胶质中的形成,使体内自由基平衡紊乱,并产生神经细胞毒性。Beck man小组描述了一种变异型S OD1导致F ALS的可能机制[5],可用化学方程式表示如下:
S OD2Cu++O
S OD2Cu2+…OO-+NO S OD2Cu2+…OONO-S OD2Cu2++ONOO-
2
他们证实,S OD的突变(S OD1)使其对Zn2+的亲和力显著降低。改变的Cu2+配位能使缺乏Zn2+的S OD/S OD1成为更有效的氧化剂,使抗坏血酸盐的氧化速率比Cu/ZnS OD快3000倍。缺少Zn2+的S OD容易被细胞中的还原剂还原,生成过氧亚硝酸盐。过氧亚硝酸盐再与位于S OD1活性位点的Cu2+反应,其产物使生长因子感受器等关键蛋白上的酪氨酸残基发生改变,由此损伤神经元。
事实上,具有氧化还原反应金属催化位点的抗氧化酶,是潜在的毒性前氧化剂[2]。研究表明,游离Cu2+是一种多功能催化剂,在单独存在的条件下具有S OD活性,并具有与S OD1相同的速率常数[6]。S OD1蛋白的作用之一是发挥Cu2+的这种活性,而抑制Cu2+可能的其他反应。这不但是S OD1的突变如何引起F ALS的病理学基础,而且是众所周知的毒性蛋白如Aβ如何具有抗氧化功能的基础。
3 克雅氏症与铜离子
克雅氏症(Creutzfeldt2Jakob disease,CJD)是由朊病毒蛋白(p ri on p r otein,PrP)引起的可传递性海绵状脑病。朊病毒蛋白(PrP)并非病毒,而是一种特殊的具有感染性质的蛋白质。它可以引起多种疾病,除比较常见的CJD外,还有格斯特曼综合症(GSS)和家族性致命性失眠症(fatal fa m ilial ins omnia,FF I)等。此类病症潜伏期很长,在人体内可达5～20年,但病发后进程快(1～2个月),且死亡率为100%。
PrP sc是从被感染CJD的脑内提取的,是PrP c被修饰过的抗蛋白水解酶形式,具有潜在的
称为神经肽,这一段小肽也能单独作用使在体外培养的神经细胞发生神经毒性,其中PrP
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凋亡。David B r own小组[7]发现,PrP c具有S OD活性,对细胞抗氧化有直接作用:可以将Cu2+转运出细胞,并能提高细胞对铜毒性的抵抗力。当PrP c变成PrP sc后,其结合铜离子的正常生理功能丧失,致使铜离子游离,对细胞产生毒性作用。而大量PrP sc在脑内的积累可抑制Cu2+与S OD或其他酶的结合,从而使神经细胞的抗氧化作用下降。事实上,PrP sc可能是因对PrP
进行修饰,引起异常的自由基形成及损伤,从而诱导Cu2+相关功能的增加。PrP sc的各自变异毒株的构型,需依赖Cu2+和Zn2+的相互作用,这些金属离子的螯合物可诱导蛋白质的构型改变,并暴露一个新的蛋白裂解位点。
这一发现对AD的治疗也有借鉴。Aβ多肽的前体APP蛋白的氨基端具有第2个与Cu2+和Zn2+的结合区,介导Cu2+的出胞转运,具有与PrP c类似的活性。因此,可能存在的PrP c的S OD活性在CJD、AD和F ALS中类似的神经病理作用受到了研究人员的普遍关注。如果PrP c 与Aβ多肽单体确实是生理性S OD型抗氧化剂,则F ALS、CJD和AD可能具有相同的病因:具有Cu2+催化位点的抗氧化剂蛋白的变性。
事实上,金属离子不仅在上述几种疾病中扮演了重要角色,在大量其他神经退行性疾病的致病机理中也起重要作用,表2列出了其中的一些可能性[7]。
表2 部分神经退行性疾病中可能存在的金属辅助病理[8]
疾病名称涉及金属金属蛋白或酶
阿尔茨海默病铜、铁、锌Aβ,APP
帕金森综合症铁α2共核蛋白,神经黑色素,乳铁传递蛋白,血浆铜蓝蛋白克雅氏病铜、铁朊蛋白
家族性肌萎侧索硬化症铜、锌Cu/ZnS OD
Friedreich共济失调与线粒体疾病铁顺乌头酸酶,Frataxin
亨廷顿氏疾病铁、钙Huntingtin小体
Down式综合症铜、铁、锌Aβ
白内障铜、铁α2晶状体球蛋白
脑溢血铁无
哈佛大学马萨诸塞总医院的著名学者Bush A.I.曾经针对上述事实说道[2]:神经学研究者掌握了无机化学的基本原理,并将这些理论与分子生物学及蛋白质化学相结合,用来研究金属2靶蛋白间的异常相互作用,而这些异常作用与许多神经系统疾病的分子水平的病因相关。维持生命的抗氧化酶系统极有可能被金属离子的异常作用所破坏,于是导致了神经变性的发生。而特异性组织与金属离子间的异常相互作用在神经变性的发病机制中已成为普遍事件。所有这些的可能性将在未来的几年中受到科学的挑战,必能将锌、铜、铁这些生物金属在神经科学中目前所处的边缘地位重新定位于更为重要的地位。
过渡金属元素与神经性退性疾病的联系是如此紧密,几乎每种疾病的身后都能看到过渡金属元素的影子。因此,研究过渡金属离子在生命过程中的作用,无疑对人类攻克这些疾病具有重要意义。这一领域也期待着更深入和更振奋人心的工作。
参 考 文 献
1 杨频,高飞.生物无机化学原理.北京:科学出版社,2002
2 Bush A I.Curr O pin Che m B iol,2000,4:184
3 Carl os O,Huang X D,Robert A C,et al.J B iol Che m,2002,277:40302
4 Huang X,A t w ood C S,Hartshorn M A,et al.B ioche m istry,1999,38:7609
5 Estevez A G,Cr ow J P,Sa mp s on J B,et al.Science,1999,286:2498
6 B ielski B H J,Cabelli D E,A rudi R L,et al.J Phys Che m Ref D ata,1985,14:1041
7 B r own D R,Wong B S,Hafiz F,et al.B ioche m J,1999,344:1
8 Dorais wamy P M,Finefr ock A https://www.doczj.com/doc/b51686959.html,ncet N eurol,2004,3:431
含EDTA的重金属废水解决方案 重金属废水主要来自矿山排水、有色金属冶炼厂除尘排水、有色金属加工厂酸洗水、电镀厂镀件洗涤水、钢铁厂酸洗排水，以及电解、农药、医药、烟草、油漆、颜料等工业生产。废水中的重金属并不是以单一的重金属离子形式存在，而是与一些络合物（如EDTA, DTPA, NTA)结合在一起。EDTA (乙二胺四乙酸)是螯合剂的代表性物质，此外，EDTA对土壤重金属的去除效果明显高于等量的水和阳离子表面活性剂，是目前应用最普遍的重金属污染土壤的修复剂，但这些含EDTA的重金属萃取液将会进入水体.由于 EDTA的强络合性和难生物降解性，在水体中易与碱金属、稀土元素和过渡金属等形成稳定的络合物，成为重金属离子很好的保护伞，増加了处理含 EDTA的重金属废水的难度。重金属去除剂具有在相对低的pH条件下使金属高度分离、形成的金属螯合物易于脱水和稳定等特点。因此，用重金属去除剂去除废水中溶解性重金属离子是一种有效的方法。 传统的工业处理方法是往废水中添加碱（一般是氢氧化钙、石灰石、生石灰等）提高其PH值，使镍离子、铜离子等重金属离子生成难溶性的氢氧化物沉淀，从而降低废水中重金属离子含量而达到国家规定的排放标准。但是此种方法也存在较大的弊端：1、产生较大两的污泥，密度低，含水率高，污泥处置费用较为昂贵；2、还有些金属氢氧化物沉淀是两性的，在弱酸性或者其他条件下，沉淀会溶解，重金属再次进入废水中；3、有些有机重金属废水含有大量的螯合物、络合剂、配合物等大分子有机物，这些络合剂与重金属螯合形成的物质很稳定，抑制金属氢氧化物沉淀的形成。 河北美星环保科技有限公司研发出第三代重金属去除剂产品，其具有以下特点：1、重金属去除剂能够处理EDTA重金属废水中的重金属离子.在没有EDTA 的条件下， Cd2+ ,Cu2+和Pb2+的去除率达到100%,而Zn2+的除率则比较低。 2、随着c(EDTA)的增加，废水中重金属离子的去除率下降;随着重金属去除剂的增加，废水中重金属离子的去除率上升.在相同重金属去除剂用量条件下，对废水中Cd2+，Cu2+和Pb2+的去除率Zn 高。 3、EDTA能够有效地萃取尾矿砂中的重金属，特别是对Cd和Pb具有很高的萃取率.工程实例进一步表明,重金属去除
螯合剂的种类及其在不同pH值条件下螯合剂的螯合常数 一、螯合剂与螯合物 具有可供配位孤电子对的分子、原子或离子的化合物能够与具有空轨道的金属离子形成配位键，该化合物称为络合物，如能与配位金属离子形成环状结构的化合物称为螯合剂，形成的络合物称为螯合物。螯合剂中至少含有一对孤电子对，而金属离子必须有空的价电子轨道，孤电子对填充入金属离子空轨道，电子对属2个原子共享，形成配位键，中心金属离子空轨道杂化。不同的提供孤电子对的配位体分别与不同金属离子形成正四面体、正六面体、正八面体的螯合物。 1.类型 1.1无机类螯合剂 聚磷酸盐螯合剂： 主要是三聚磷酸钠（STPP）、六偏磷酸钠、焦磷酸钠为主，含磷酸基空间配位基团。 特点：高温下会发生水解而分解，使螯合能力减弱或丧失。而且其螯合能力受pH值影响较大，一般只适合在碱性条件下作螯合剂。 1.2有机类螯合剂 形态分析表明螯合剂提取的重金属主要来源于可交换态或酸溶态、还原态和氧化态。1.21羧酸型 （1）氨基羧酸类：含羧基和胺（氨基）配位基团， 如乙二胺四乙酸(EDTA)，氨基三乙酸(又称次氮基三乙酸NTA)，二亚乙基三胺五乙酸（DTPA）及其盐等。如：EDTA的4个酸和2个胺（—NRR′）的部分都可作为配体的齿，两个氮原子和四个氧原子可提供形成配位键的电子对。 特点：络合能力强，络合稳定常数大，耐碱性好，但分散力弱且不易被生物降解。（2）羟基羧酸类含羟基、羧基配位基团 这类羧酸主要是柠檬酸(CA)、酒石酸(TA)和葡萄糖酸(GA)。 特点：可生物降解，在酸性条件下羟基与羧基不会离解为氧负离子，因而络合能力很弱，不适宜在酸性介质中应用。 （3）羟氨基羧酸类 这类酸用作螯合剂的典型代表是羟乙基乙二胺三乙酸(HEDTA)和二羟乙基甘氨酸
三种常见的处理方法的比较 一、石灰中和法 1.1基本原理 石灰中和反应法是在含重金属离子废水中投加消石灰C a( O H ) : , 使它和水中的重金属离子反应生成离子溶度积很小的重金属氢氧化物。通过投药量控制水中P H 值在一定范围内, 使水中重金属氢氧化物的离子浓度积大于其离子溶度积而析出重金属氢氧化物沉淀, 达到去除重金属离子, 净化废水的目的。 将废水收集到废水均化调节池,通过耐腐蚀自吸泵将混合后的废水送至一次中和槽,并且在管路上投加硫酸亚铁溶液作为砷的共沉剂(添加量为Fe/As=10),同时投加石灰乳进行充分搅拌反应,搅拌反应时间为30 min,石灰乳投加量由pH 计自动控制,使一次中和槽出口溶液pH值为7.0;为了使二价铁氧化成三价铁,产生絮凝作用,在一次中和槽后设置氧化槽,进行曝气氧化,经氧化后的废水自流至二次中和槽,再投加石灰乳,石灰乳投加量由pH计自动控制,使二次中和槽出口溶pH值为9～11;在二次中和槽废水出口处投加3号凝聚剂(投加浓度为10 mg/L),处理废水自流至浓密机,进行絮凝、沉淀;上清液自流至澄清池,传统的石灰中和处理重金属废水流程如下： 石灰一段中和及氢氧化钠二段中和时，各种重金属去除率随pH不同而沉淀效果不同，不同的金属的溶度积随PH不同而不同。同一PH所以对重金属的沉淀效果不一样，而废水中的重金属通常不只一种，根据重金属的含量在进水时把配合调到某金属在较低ph溶度积最高时对应的PH。加石灰乳进行中和反应，沉淀废水中的大部分金属。上清液进入下一个调节池，进入调节PH ，进入二次中和反应池，除去剩余的重金属离子。 1.2 石灰中和沉淀的优缺点 采用石灰石作为中和剂有很强的适应性,还具有废水处理工艺流程短、设备简单石灰就地可取,价格低廉,废水处理费用很低,渣含水量较低并易于脱水等优点，但是,石灰中和处理废水后,生成的重金属氢氧化物———矾花,比重小,在强搅拌或输送时又易碎成小颗粒,所以它的沉降速度慢。往往会在沉降分离过程中随水流外溢,又使处理后的废水浊度升高,含重金属离子仍然超标。要求废水不含络合剂如C N 一、N H 。等, 否则水中的重金属离子就会和络合剂发生络合反应, 生成以重金属离子为中心离子以络合剂为配位体的复杂而又稳定的络离子, 使废水处理变得复杂和困难。已沉降的矾花中和渣泥的含水率极高(达99%以上),其过滤脱水性能又很差,加上组成复杂、含重金属品位又低,这给综合回收利用与处置带来了困难,甚至造成二次污染。此外，渣量大，不利于有价金属的回收，也易造成二次污染II。用石灰水处理的重金属废水。由于不同重金属与OH的结合在同一PH下不同,同一金属在不同PH下的溶度积不同。所以，用传统的石灰法处理重金属含量较多的复杂的废水，显然不行，首先某些重金属不能达标排放，其次，处理废水中含钙比较多。在冶炼厂，很难循环使用。 二、硫化沉淀法
神经退行性疾病 神经退行性疾病，以特异性神经元的大量丢失为主要特征，是一类进行性发展的致残，严重可致死的复杂疾病。其可分为急性神经退行性病和慢性神经退行性病，前者主要包括中风、脑损伤; 后者主要包括肌萎缩侧索硬化症( ALS) 、亨廷顿病( HD) 、帕金森病( PD) 、阿尔茨海默病( AD) 等。虽然这类疾病的病变部位及病因各不相同，但神经细胞退行性病变是它们的共同点。AD及PD主要发生于中、老年，随着人口老龄化，AD及PD的发病日益增多。目前，美国就有4百万人患有AD，每年因AD死亡的人数约十万，每年的医疗费用高达600亿美元。我国有关AD的流行病学研究尚不完善，一般认为65岁以上人群中痴呆的患病率约为4％，年发病率为0．6～1．2％。PD的患病率仅次于AD，主要发生于中年以上人群，65岁以上人群中患病率为2％。此外，Huntington舞蹈病，不同类型脊髓小脑共济失调，肌萎缩侧索硬化症及脊髓肌萎缩症等则可发生于不同年龄。 多年来，由于脑功能的复杂性，这类疾病的治疗一直是个难题。近十年来，随着分子生物家，神经生物学及行为科学等各学科知识和研究手段的迅猛发展，神经退行性疾病病变机理的研究有了许多新的发现。这些研究结果不但为该类疾病病变机理的阐明提供了有用的资料，而且为寻找相应的新型药物提供了新的思路和作用靶点。 神经退行性疾病药物作用新靶点： 目前基于对神经退行性病变机理的研究，近年有人提出神经细胞保护这个概念。人们试图通过以下3种途径来保护神经细胞，防止其退行性改变。即：(1)抑制神经细胞退行性改变的启动因子(如Aβ，一氧化氮，自由基，兴奋性毒性及炎性细胞因子等)；(2)阻断神经细胞退行性改变的信号传导(如细胞凋亡等)过程；(3)激活内源性神经保护机制(如神经营养因子等)。 一、神经保护剂 1 钙离子拮抗剂：正常情况下细胞膜具有将细胞内的Ca2+泵出细胞外的功能，维持内环境的稳定。AD 患者细胞膜上钙泵功能受损，细胞内Ca2+超载。钙拮抗剂通过阻断钙通道或者拮抗钙蛋白酶，减少因钙内流所导致的神经细胞损伤和死亡，改善患者的记忆和认知功能。此外，也可以抑制Ca2+ 的超载，减轻血管张力，预防血管痉挛，保持组织活力。常用的钙离子拮抗剂有尼莫地平、维拉帕米、盐酸氟桂嗦等。 2 抗氧化药物：自由基可导致神经元过氧化损伤，引起神经元退行性变，抗氧化剂通过清除或减少氧自由基、保护神经元免受自由基的损害，以延缓和阻止神经细胞的退行性变。研究发现，天然抗氧化剂（如茶多酚），对肿瘤有明显预防和抑制作用，且对PD 有明显预防和防治作用；银杏黄酮对心脑血管病有明显预防和治疗作用；大豆异黄酮和尼古丁对AD 有预防作用；山楂黄酮对中风有明显预防和治疗作用。 3 NMDA 受体拮抗剂：谷氨酸盐的过度释放使对钙离子高度通透的电压依赖型NMDA 受体过度激活，导致钙内流过多，并最终诱导神经细胞死亡及一系列急性或慢性神经退行性疾病的发生。人参皂苷Rb3能降低NMDA 引起的神经元〔Ca2+〕i 增加，可能是通过抑制NMDA 受体引起的钙内流，减轻钙超载，从而防止脑缺血缺氧性损伤。石杉碱甲能抑制NMDA 所致大脑皮质、突触质膜的毒性。美金刚胺是NMDA 受体的拮抗剂，能拮抗兴奋性氨基酸对神经元的毒性。 4 抗炎药物：激活的小胶质细胞、反应性星形胶质细胞、入侵的T 细胞以及过度产生的炎症介质组成了神经炎症反应，可能危害神经元的存活。尽管神经炎症并不一定是神经退行性疾病的始发因素，但是持续的炎症反应会导致疾病的进行性加重，使神经炎症与神经元病变之间构成恶性循环，最终导致更多的神经元死亡。鉴于炎症在神经退行性疾病模型慢性神经变性中的重要作用，提示抗炎药物可能具有神经保护作用。这类药物有吲哚美辛、布洛
重金属离子有哪些？重金属离子主要是Cr6+、U6+、Te3+、Co3+、Se6+、Pu3+、Hg2+,Mn4+等 备注:重金属，特别是汞、镉、铅、铬等具有显著和生物毒性。它们在水体中不能被微生物降解，而只能发生各种形态相互转化和分散、富集过程(即迁移)。 哪些重金属离子可以使蛋白质变性 下面一段是我从我的化学选修书上摘下来的（自己打上来的）： 蛋白质受热到一定温度就会发生不可逆的凝固，凝固后不能在水中溶解，这种变化叫做变性。除了加热以外，在紫外线、X射线、强酸、强碱，铅、铜、汞等重金属的盐类，以及一些有机化合物如甲醛、酒精、苯甲酸等作用下，蛋白质均能发生变性。蛋白质变性后，不仅丧失了原有的可溶性，同时也失去了生理活性。 重金属指比重大于5的金属，（一般指密度大于4.5克每立方厘米的金属）约有45种，如铜、铅、锌、铁、钴、镍、锰、镉、汞、钨、钼、金、银等。尽管锰、铜、锌等重金属是生命活动所需要的微量元素，但是大部分重金属如汞、铅、镉等并非生命活动所必须，而且所有重金属超过一定浓度都对人体有毒。 铁锰同时存在的地下水中，要测锰离子浓度，如何消除铁离子对它的影响？ 最近在测定地下水锰离子浓度的时候，铁离子发生很大的干扰，我不知道如何消除，我用的方法是高碘酸钾分光光度法测定锰，不过高碘酸钾好像和铁也反应，导致测试结果偏高!有没有高手能解决这个问题的？小弟先谢谢了！注意：曝气除铁在测定锰，这种方法不能用，因为氢氧化铁会吸附锰离子，导致测试结果偏低。
这是典型的共存离子的干扰和消除。常采用A 控制酸度B 加掩蔽剂C 分离干扰离子 所以建议：可加入氟化钠，使其与铁离子生成无色络合物[FeF6]3- 来消除干扰。 1楼的方法是看到3价铁离子可以和铁单质反应生成亚铁离子，但这种方法不推荐，因为高碘酸存在强氧化性，即使不存在氧化性，亚铁离子本身也存在绿颜色 重金属捕捉剂 一、重金属捕捉剂别名： 重金属离子捕捉剂、重金属离子捕集剂、重金属离子去除剂、重金属离子吸附剂、重金属离子螯合剂等 二、应用范围： 在常温下与较宽的PH范围内能与废水中Hg 、Cd 、Cu 、Pb 、Mn 、Ni 、Zn 、Cr3＋等多种重金属离子迅速反应，生成不溶于水的絮状沉淀物,并能生成较大的矾花，从而达到捕集去除重金属离子的目的。 1、常规重金属废水处理，矿山、电镀、电子、线路板等行业排放废水重金属离子捕捉。 2 、核电站反应堆、铀钍的湿法冶金厂、医院、同位素试验堆及生产堆等放射性废水金属离子捕捉。 3、应用在垃圾焚烧发电方面的飞灰重金属治理方面有独特功效。 三、稳定性与灵敏性 1、稳定性： 本品与重金属离子形成稳定的聚合物，在强酸和强碱性环境下均不会析出重金属离子，在-100度至300度的温度范围内重金属螯合物也非常稳定，在自然环境条件下，可保持长达数百年的聚合物稳定性。
重金属对人体的危害 一、什么叫重金属 重金属指比重大于4或5的金属，约有45种，如铜、铅、锌、铁、钴、镍、锰、镉、汞、钨、钼、金、银等。尽管锰、铜、锌等重金属是生命活动所需要的微量元素，但是大部分重金属如汞、铅、镉等并非生命活动所必须，而且所有重金属超过一定浓度都对人体有毒。 从环境污染方面看，重金属是指汞、镉、铅以及“类金属”-----砷等生物毒性显著的重金属。对人体毒害最大的有5种：铅、汞、砷、镉。这些重金属在水中不能被分解，人饮用后毒性放大，与水中的其他毒素结合生成毒性更大的有机物。 二、废水中重金属的来源 1.铅的来源。 水体中的铅一般来自于冶炼、制造和使用铅制品的工矿企业，尤其是来自有色金属冶炼过程中所排出的含铅废水、废气和废渣。铅常被用作原料应用于蓄电池、电镀、颜料、橡胶、农药、燃料等制造业。铅板制作工艺中排放的酸性废水(pH<3）铅浓度最高，电镀废液产生的废水铅浓度也很高。 2.镉的来源。 镉是一种灰白色的金属，自然界中主要以二价形式存在。镉电镀可以为钢、铁等提供一种抗腐蚀性的保护层，具有吸附性好且镀层均匀光洁等特点，因此工业上90%的福用于电镀颜料、塑料稳定剂、合金及电池等行业，含镉废水的来源还包括金属矿山的采选、冶炼、电解、农药、医药、电镀、纺织印染等行业的生产过程中。 3.汞的来源。 汞俗称水银，是地壳中相当稀少的一种元素。但是当今社会人类活动很大程度上造成了水体汞污染。水体中汞污染主要来自氯碱、塑料、电池、电子等工业排放的废水以及废旧医疗器械的处置。除此之外，节能灯和荧光灯的废弃也会带来汞污染。中国就是全球汞使用量和排放量最大的国家。 4.砷的来源 砷污染的主要来源为：（1）砷化物的开采和冶炼。特别是在我国流传广泛的土法炼砷，常造成砷对环境的持续污染；（2）在某些有色金属的开发和冶炼中，常常有或多或少的砷化物排出，污染周围环境；（3）砷化物的广泛利用，如含砷农药的生产和使用，又如作为玻璃、木材、制革、纺织、化工、陶器、颜料、化肥等工业的原材料，均增加了环境中的砷污染量；（4）煤的燃烧，可致不同程度的砷污染。 5.铜的来源 铜的化合物以一价或二价状态存在。在天然水中,溶解的铜量随pH值的升高而降低。在冶炼、金属加工、机器制造、有机合成及其他工业的废水中都含有铜，
重金属离子有哪些？ 重金属离子主要是Cr6+、U6+、Te3+、Co3+、Se6+、Pu3+、Hg2+,Mn4+等备注:重金属，特别是汞、镉、铅、铬等具有显著和生物毒性。它们在水体中不能被微生物降解，而只能发生各种形态相互转化和分散、富集过程(即迁移)。 哪些重金属离子可以使蛋白质变性 下面一段是我从我的化学选修书上摘下来的（自己打上来的）： 蛋白质受热到一定温度就会发生不可逆的凝固，凝固后不能在水中溶解，这种变化叫做变性。除了加热以外，在紫外线、X射线、强酸、强碱，铅、铜、汞等重金属的盐类，以及一些有机化合物如甲醛、酒精、苯甲酸等作用下，蛋白质均能发生变性。蛋白质变性后，不仅丧失了原有的可溶性，同时也失去了生理活性。 重金属指比重大于5的金属，（一般指密度大于4.5克每立方厘米的金属）约有45种，如铜、铅、锌、铁、钴、镍、锰、镉、汞、钨、钼、金、银等。尽管锰、铜、锌等重金属是生命活动所需要的微量元素，但是大部分重金属如汞、铅、镉等并非生命活动所必须，而且所有重金属超过一定浓度都对人体有毒。 铁锰同时存在的地下水中，要测锰离子浓度，如何消除铁离子对它的影响？ 最近在测定地下水锰离子浓度的时候，铁离子发生很大的干扰，我不知道如何消除，我用的方法是高碘酸钾分光光度法测定锰，不过高碘酸钾好像和铁也反应，导致测试结果偏高!有没有高手能解决这个问题的？小弟先谢谢了！注意：曝气除铁在测定锰，这种方法不能用，因为氢氧化铁会吸附锰离子，导致测试结果偏低。 这是典型的共存离子的干扰和消除。常采用A 控制酸度B 加掩蔽剂C 分离干扰离子 所以建议：可加入氟化钠，使其与铁离子生成无色络合物[FeF6]3- 来消除干扰。 1楼的方法是看到3价铁离子可以和铁单质反应生成亚铁离子，但这种方法不推荐，因为高碘酸存在强氧化性，即使不存在氧化性，亚铁离子本身也存在绿颜色 重金属捕捉剂 一、重金属捕捉剂别名：
摘要 本文概述了淋洗法修复重金属污染土壤的机理和淋洗剂的主要种类及应用研究进展。提出高效环保淋洗剂的开发，以及快速淋洗设备的研制及过程集成，是今后重金属铬污染土壤淋洗修复技术的重要研究方向。重金属作为一种持久性污染物已越来越多地被关注和重视. 重金属矿山的开采利用是造成当今世界重金属污染的主要原因,并已经严重威胁和影响人类的生存和发展.本文从我国重金属铬的利用入手，淋洗法是修复重金属铬污染土壤的一种快速、有效的方法。其中淋洗剂是决定淋洗修复技术成败和是否产生二次环境污染的重要因素。 关键词：重金属；铬污染土壤；淋洗法；修复 ABSTRACT This article summarizes the elution method to repair the mechanism of heavy metal contaminated soil and the main types and application research progress of spray lotion. Put forward the development of efficient environmental protection spray lotion, as well as the rapid development and process of leaching device integration, is the heavy metal chromium leaching of soil bioremediation technology of the important research direction. Heavy metals, as a kind of persistent pollutant has increasingly concern and attention. Heavy metal mine exploitation is the main reason for the heavy metal pollution in the world, and has a serious threat and influence human survival and development. In this paper, from the use of our country heavy metal chromium, elution method is one of the repair of heavy metal chromium contaminated soil rapid and effective method. The spray lotion is to determine whether success of injector repair technology and important factor in the production of secondary pollution of the environment. Key words ：Heavy metals; Chromium contaminated soil; Elution method; repair
第十二章神经退行性疾病治疗药 本章仅讨论与帕金森病和阿尔茨海默病有关的药物 用途：血管性痴呆和老年痴呆 按作用机制和结构分4类 一、酰胺类中枢兴奋药 二、乙酰胆碱酯酶抑制剂 三、N-甲基-D-谷氨酸受体拮抗剂（新） 四、其他结构类型（新） 一、酰胺类中枢兴奋药 （一）吡拉西坦词干：西坦 1、结构：具五元环的内酰胺，γ－氨基丁酸衍生物 2、作用机制：促进乙酰胆碱合成，直接作用于大脑皮质，改善脑功能，对重度痴呆者无效。 （二）茴拉西坦 1、吡拉西坦的结构类似物 2、代谢产物 N-茴香酰-GABA，具促智作用 二、乙酰胆碱酯酶抑制剂 可以提高脑内乙酰胆碱的水平，对老年痴呆患者有一定的效果 （一）盐酸多奈哌齐 1、结构：是哌啶衍生物；
2、机制及作用：强效可逆性非竞争性乙酰胆碱酯酶抑制剂，长效的老年痴呆对症治疗药物； 3、代谢：多种代谢过程，其中6-O-脱甲基衍生物在体外的活性与多奈哌齐相同。 （二）酒石酸利斯的明 考点：氨基甲酸酯类选择性乙酰胆碱酯酶抑制剂，第二代乙酰胆碱酯酶抑制剂。 （三）石杉碱甲 考纲的结构（错误）正确结构 考点：1、生物碱类天然的石杉碱甲为左旋体，酶抑制活性为其对映体的35倍。 2、改善脑功能，老年痴呆。 （四）氢溴酸加兰他敏 考点：1、生物碱，4个环； 2、主要用于轻至中度的老年痴呆、小儿麻痹后遗症，肌肉萎缩及重症肌无力等。 三、N-甲基-D-谷氨酸受体拮抗剂 了解基本知识：N-甲基-D-谷氨酸受体，缩写为NMDA受体。NMDA受体拮抗剂可以作为神经保护剂，成为潜在的抗脑缺血、抗痴呆、抗帕金森病、抗癫痫、麻醉及镇痛药物。 N-甲基-D-谷氨酸受体拮抗剂 盐酸美金刚（新）