缓控释微丸制剂
摘要：目前市面上涌现出多种缓控释制剂，其中微丸凭借其载药围宽、流动性好、体积小等优点受到青睐。本文通过对缓控释制剂中微丸的定义、特点、在缓控释制剂类型中应用的原类型、释药机理及其制备工艺和辅料应用的介绍，让初次接触药剂学中缓控释微丸制剂的人对其有全面的了解和认识，为今后进一步深入研究微丸制剂铺垫坚实的药剂学基础。
引言：近几年药物剂型不断出新，如缓控释制剂、靶向制剂、透皮制剂、脉冲式和自调式给药制剂，其中缓控释制剂最为成熟、临床应用最广泛。缓控释微丸是缓控释制剂中最受青睐的剂型之一。药物的作用与其在作用部位的浓度有关，通过使药物定速释放来控制药物在作用部位浓度从而使血药浓度平稳，作用时间长，从而减少药物给药剂量和次数。因此微丸释药基于药物释放模式，包括以零级或慢一级释药、有一快速释放剂量再以零级或慢一级释药，注意确定释药模式前应先确定药物有效浓度围，治疗指数小或半衰期短者均制为缓控释制剂。[1]微丸作为多单元型给药系统的代表，具有传统单剂量型缓释制剂不可比拟的诸多优点，如吸收个体差异小、剂量突释效应低以及释药速率稳定等，现已逐渐成为缓控释制剂研究的热点之一。[2] 历史
我国古代就有中药微丸制剂,如“六神丸”、“喉炎丸”、“氏保赤丸”、“牛黄消炎丸等。最早的是手工泛丸（中药水泛丸），将微丸装入胶
囊给药最早出现在50年代初。1949年Smith Kline和French等认识了微丸在缓释制剂面的潜力，把微丸装入胶囊开发成适合于临床的缓释型胶囊制剂，使得微丸制剂得到了较大发展。1999年度全球此类产品销售额接近100亿美元，并有持续上升的趋势。[13]目前，多缓释、控释胶囊剂如“Theo-24”(茶碱)、“扑尔敏胶囊”“苯巴比妥”等都有微丸制剂，一些普通制剂也在逐步采用微丸制剂技术，如“伤风感冒胶囊”等。随着制剂设备、工艺及辅料的发展，微丸有了很大发展，生产由手工制造发展到半机械化和全自动化制备。
现状
1、定义：微丸剂是指直径小于215mm的丸状口服制剂。是一种剂量分散型制剂, 通常一个剂量由几十乃至一百多个小丸组成。[4]
其应用式包括将均一的小丸或不同粒径、不同包衣厚度的小丸混合装入空胶囊制成胶囊剂, 或者压制成片剂。按处组成、结构及释药机制的不同, 微丸剂可分为膜控小丸、骨架型小丸及混合型小丸几种类型。[2]微丸通过改变辅料结合药物溶解、扩散的性质来控制释药速度，其辅料主要有聚丙烯酸树脂及纤维素衍生物类等。
2、优点：
2.1 改变微丸组合来改变释药速度
2.2 复制剂配伍克提高药物制剂的稳定
2.3 在体多个小丸广泛均匀地分布可防止局部药物浓度太大造成的刺激性，与胃肠道接触面积大, 生物利用度高
2.4 减少药物副作用,延长药物作用时间，吸收率高、吸收模式
均一，减少给药频率，提高生物利用度[19]
2.5 流动性好，有较高机械强度不易碎，填充胶囊或压片时有利于减小片重差异
2.6 载药围宽，可从1% ～95%以上[5］
2.7 体积小，易于吞服，在胃肠道的转运不受食物输送节律的影响，直径小于2 mm 的小丸可通过闭合的幽门，因此吸收一般不受胃排空的影响[5]同时又具有吸收率高、吸收模式均一、服用次数少，可以和流质一起服用，同时还能增加药物的稳定性，提高疗效，降低不良反应，而且生产时便于质量控制和含量测定等优越性[6]
2.8体吸收的个体间差异性小, 准确预测药物释放动力学，吸收动力学重现性好
3、用于缓控释制剂的原因：
3.1 很少受消化道输送食物节律( 尤其是幽门的启闭) 的影响。
3.2 药物在胃肠道表面分布的面积增大,使生物利用度提高而局部刺激减少或消除。
3.3 缓释微丸使体药物滞留时间长, 血药浓度波动围小。
3.4 经阻滞剂包衣, 释药速度易于控制, 易于制成一级、零级或快速释药的制剂。
3.5 由控释微丸制成的骨架片或灌成的胶囊, 可使血药浓度迅速达到治疗浓度, 且维持时间长, 血药浓度曲线平稳, 不良反应发生率低。
3.6 由不同的微丸组成的复胶囊, 可增强药物的稳定性, 提高疗
效, 降低不良反应, 而且生产时便于质量控制和含量测定。
例如: 氯化钾缓释微丸灌成胶囊, 口服后可在胃肠道很大的表面积上均匀分布, 在数小时缓缓释药, 可避免胃肠道局部粘膜上氯化钾浓度过大, 因而缓释微丸对胃肠道粘膜的刺激性比肠溶衣片和骨架型缓释片的刺激性小。包衣片在3 . 5 小时完全释放出药物, 而缓释微丸可持续释药达7 个小时。[8]
适于制成缓控释的药物有：首过作用强的药物、半衰期很短或很长的药物、抗菌类药物、易成瘾性药物。[21]
4、类型及其释药机理：
微丸按释药速度主要分为速释微丸和缓控释微丸。还可将速释微丸与缓控释微丸结合以获得理想的释药模型。[9]根据缓控释微丸组成结构及释药机制的不同,又分为骨架型、膜控型和骨架技术与膜控技术相结合型微丸[14]
（1）速释微丸
药物与一般制剂辅料(如微晶纤维素、淀粉、蔗糖等)制成的具有较快释药速度的微丸，一般情况下，30min溶出度不得少于70％，微丸处中常加入一定量的崩解剂或表面活性剂，以保证微丸的快速崩解和药物溶出。传统微丸有清气化痰丸，新型微丸有根芩连微丸[3] （2）骨架型缓释微丸
由药物和阻滞剂混合制备而成。阻滞剂分为亲水性、溶蚀性材料和水不溶性高分子聚合物（如蜡质、脂肪类物质）。亲水性凝胶骨架微丸与水形成粘稠的凝胶层, 药物通过该凝胶层扩散释放,其释药机
制主要是骨架溶蚀和药物扩散；溶蚀型骨架微丸,其释药机制主要是溶蚀-分散-溶出过程；水不溶性高分子聚合物用蜡质、脂肪类或水不溶性高分子聚合物为骨架的微丸,胃肠液渗入骨架隙后,药物溶解并通过骨架中错综复杂的极细通道,缓缓向外扩散而释放,在药物的整个释放过程中,骨架几乎没有改变,最终随粪便排出。[11]还可将两种骨架材料结合获得更好的控释效果[12]此法工艺简单
（3）膜控型微丸
通常由丸芯和芯外包裹的控释薄膜衣组成，分为药物与辅料直接混合制备含药丸芯后喷包衣液以及在空白丸芯外喷含药包衣液两种，通过包衣可较好的控制药物的释放时间和位置。其释药机理与薄膜衣成分有关，控释微丸的释药机理是溶蚀一崩解、或溶蚀、或通过完整包衣膜的扩散过程，释药速度主要由包衣材料的性质、衣层厚度、衣层面积等决定。根据包衣材料不同分为可溶性薄膜衣微丸、不溶性薄膜衣微丸、有微的不溶性薄膜衣微丸。
a.可溶性薄膜衣微丸以亲水性聚合物为材料制成的包衣膜。药物可加在丸芯中, 也可加在薄膜衣, 或二者兼有。口服后遇消化液薄膜衣溶胀, 形成凝胶屏障控制药物的溶出, 很少受胃肠道生理因素和消化液出值变化的影响。较适合于对胃具有刺激性的药物(如阿司匹林)和在胃中不稳定药物(如红霉素等)微丸制剂的制备
b.不溶衣型微丸药物微丸被水不溶性材料包裹，释药机制多为溶蚀或溶蚀一崩解过程, 适用于水溶性药物制备。
c.有微的不溶性薄膜衣微丸: 由致剂和疏水材料组成。口服遇消
化液后, 致剂溶出后形成微来控制药物溶出。例如: 由乙基纤维素和甲基纤维素组成的薄膜包衣, 其中的甲基纤维素在消化液中溶出形成微以控制药物的释放。[8]
（4）膜控与骨架技术相结合制备微丸
在骨架微丸基础上进一步包薄膜衣制备而成。可以从更多的角度来控制药物释放。衣膜材料是控制药物释放行为的主要因素,而药物自身的理化特性和丸芯骨架材料的性质也会影响药物释放。[13]
5、制备
(一) 所用的辅料: 用于制备微丸丸芯的辅料, 与片剂、丸剂的辅料大致相同。一般由稀释剂、粘合剂组成。其薄膜包衣材料也与片剂的薄膜包衣材料相同, 一般由成膜材料、增塑剂组成, 有的还需加人一定量的致剂、润滑剂和表面活性剂。
(二) 制备法:
a.包衣锅制备微丸法: 将药物与制备丸芯的辅料混合均匀后,加入适量的粘合剂捏合,挤压过筛,制粒,投入包衣锅滚动成球,干燥经包衣即成所需微丸。用包衣锅滚制微丸,影响其圆整性的因素主要有: ( 1) 主药粉末的性状;
( 2) 赋形剂及粘合剂的种类和用量;
( 3) 环境的温度与湿度;
( 4 ) 物料一次性投入量的多少;
( 5) 包衣锅的转速。
丸芯的收率与粘合剂的用量、制粒筛的目数、物料一次投入量有
关。丸芯的硬度则由赋形剂及粘合剂的品种和用量决定。为了改善丸芯的圆整性, 还可以采用“丸膜”通过滚动凝聚的法用包衣锅滚制微
丸的丸芯。[8]
此法设备简单、价廉,易于推广,但存在干燥效率低、能源浪费大、操作期长、有机溶剂污染及产品质量可控性差等缺点。[14]
b.球形化制丸法: 将药物溶液或混悬液、热熔物喷雾成小雾滴，通过蒸发或冷却作用，形成球形微丸的过程。分为喷雾冻凝法和喷雾干燥法。[6]
c.离心造粒机制备微丸:在密闭的系统完成混合、起模、成丸、干燥和包衣全过程,[15]离心造粒机制备微丸是在旋转的转子上, 输人一定量的母粒( 即丸模) , 鼓风, 由于离心力和摩擦力的作用, 在定子和转子的曲面上, 形成涡流回转运动的粒子流。然后, 向其表面喷射雾化的粘合剂溶液并同时撒物料, 颗粒于是越滚越大, 越滚越圆,即成微丸的丸芯,包衣后即为微丸。[8]喷粘合剂流量和供粉速率可计算机控制。造出微丸的圆整性好, 粒径比较集中。[15]中药麝香保心微丸在优化条件下采用离心造粒法可制得表面较为光滑、圆整度较高的麝香保心微丸，微丸的收率达9O．4 %。[16]
d.在液体介质中制备微丸:
该法是将药物与辅料制成的颗粒置于液体介质中高速搅拌而形成小丸的制备法。该法成球性好，粒度分布比较集中，分为液中干燥法、球型结晶法、水中分散法。
e.挤出滚圆技术: 应用挤出滚圆法制备中药复杞芪微丸，微丸圆
整度好、大小均匀、成品收率高,操作简便易行,制得的微丸质量好。
[17]将药物和辅料混合均匀后,加入黏和剂制软材,再放到挤出机中、滚圆机中，最后干燥获得。该法操作简单、制粒效率高且经济环保[18] 另外，以微晶纤维素（MCC）作为成球辅料被认为是一种成球促进剂与其他辅料相比MCC微丸有更高的强度和硬度且不会出现塌崩现象.
6、微丸在生活中的应用
微丸可压成片剂、制成颗粒剂或填充胶囊服用。这对微丸的粒径大小，圆整性、机械强度以及在稳定性均有较高要求[22]。
片剂：微丸压制成片剂的优越性在于压制后体积比胶囊小，有利于患者吞服，可掰开服用随时调整剂量而不影响其缓释作用，生产成本低效率高，适用于大规模生产[20]但由于压缩工艺较为复杂，故目前只有仅有阿斯利康公司的“倍他乐克”（酒酸美托洛尔缓释片）和“洛赛克”（奥美拉唑肠溶片）两个品种采用该技术。[8]
颗粒剂：由于胶囊的容积有限（一般为0.13~1.02 mL），大剂量药物可直接制成袋装颗粒剂。目前国已上市产品中仅有法国爱的发公司的“艾迪莎”（美沙拉嗪缓释颗粒剂）采取该包装形式。美沙拉嗪的剂量规格为250 mg 和500 mg，500 mg 规格下缓释颗粒总重约为900 mg，已超过00 号胶囊的容量。【1】
胶囊剂：制备胶囊工艺相对成熟稳定，故目前市场胶囊剂较多如“Pasilon Sequels胶囊”(盐酸曲地胺)“康泰克”（复盐酸伪麻黄碱缓释胶
第十六章缓控迟释制剂 教学目的：通过介绍缓控释制剂的定义、特点及应用，学习缓释、控释制剂的类型、释药原理，熟悉缓释、控释制剂的处方设计原理和制备工艺、常用辅料及体内外评价方法。 教学要求： 1、掌握缓释、控释制剂的定义、特点。 2、熟悉缓释、控释制剂的类型和原理。 3、熟悉缓释、控释制剂的处方设计原理和制备工艺、常用辅料。 4、掌握缓（控）释制剂的体内外评价方法。 5、了解口服定时和定位释药系统。 6、掌握靶向制剂的定义、分类、特点、结构及体内作用机制、靶向性评价。 7、了解主动靶向制剂和前体药物；物理化学靶向制剂。 §1概述 背景： 剂型的发展经历四个阶段：第一代为普通制剂；第二代为缓释制剂、肠溶制剂等；第三代为控释制剂，以及靶向制剂；第四代为基于体内反馈情报靶向于细胞水平的给药系统。其中第二代至四代药物制剂，统称为药物传递系统。药物传递系统分为速度控制型给药系统，方向控制型给药系统，应答式给药系统。 对于TI值为2-4的药物以及消除半衰期短的药物在以普通释药系统给药时常出现以下三种情况： ①小剂量频繁给药以维持血药浓度； ②剂量较大，峰浓度达到有效治疗浓度但给药间隔超过药物消除时间，血药浓度长时间低于有效治疗浓度。 ③剂量大，给药次数减少，有效治疗浓度的维持时间长，但峰浓度超出治疗窗，导致副反应。 (1)缓释制剂：指用药后能在较长时间内持续释放药物以达到长效作用的制剂。 控释制剂：指药物能在预定的时间内自动以预定速度释放，使血药浓度长时间恒定维持在有效浓度范围的制剂。广义的讲,控释制剂包括控制药物的速度、方向和时间，靶向之际、透皮吸收制剂均属此列。狭义的控释制剂则一般是指在预定时间内以零级或接近零级速度释
缓释、控释制剂和口服定时、定位给药系统 练习题： 1．缓释制剂 2．控释制剂 3．迟释制剂 4．脉冲制剂 5．结肠定位制剂6．肠溶制剂 7．释放度 8．生物粘附 二、选择题 （一）单项选择题 1．渗透泵片控释的基本原理是 A.片剂膜内渗透压大于膜外，将药物从小孔压出 B.药物由控释膜的微孔恒速释放 C.减少药物溶出速率 D.减慢药物扩散速率 E.片外渗透压大于片内，将片内药物压出 2．以下可用于制备亲水凝胶骨架片的材料是 A.海藻酸钠 B.聚氯乙烯 C.脂肪酸 D.硅橡胶 E.蜂蜡 3．以下对渗透泵片的叙述中，错误的是 A.释药不受胃肠道pH的影响 B.当片芯中药物浓度低于饱和溶液浓度时，药物以非零级速率释放 C.当片芯中的药物未被全部溶解时，药物以一级速率释放 D.药物在胃与肠中的释药速率相等 E.药物的释放与半渗透性衣膜的厚度有关 4．下列数学模型中，不是作为拟合缓（控）释制剂的药物释放曲线的是 A.零级速率方程 B.一级速率方程 C. Higuchi方程 D.米氏方程 E. Weibull分布函数5．下列关于骨架型缓控释片的叙述中，错误的是 A.亲水凝胶骨架片中药物的释放比较完全 B．不溶性骨架片中要求药物的溶解度较小 C.药物从骨架片中的释放速度比普通片剂慢 D.骨架型缓控释片一般有三种类型 E.骨架型缓控释片应进行释放度检查，不进行崩解时限检查 6．可作为渗透泵制剂中渗透促进剂的是 A.氢化植物油 B.脂肪 C.淀粉浆 D.蔗糖 E.邻苯二甲酸醋酸纤维素 7．下列不是缓、控释制剂释药原理的为 A.渗透压原理 B.离子交换作用 C.溶出原理 D.扩散原理 E.毛细管作用 8．可作为溶蚀性骨架片的骨架材料是 A.硬脂酸 B.聚丙烯 C.聚硅氧烷 D.聚乙烯 E.乙基纤维素 9．最适合制备缓(控)释制剂的药物半衰期为 A．15h B．24h C．48h D．＜1h E．2～8h 10．可作为不溶性骨架片的骨架材料是 A.聚乙烯醇 B.壳多糖 C.果胶 D.海藻酸钠 E.聚氯乙烯 （二）配伍选择题（备选答案在前，试题在后；每组均对应同一组备选答案，每题可能有一个或多个正确答案；每个备选答案可重复选用，也可不选用。） 【1-5】 A.聚乙二醇 B.乙基纤维素 C.羟丙甲纤维素 D.单硬脂酸甘油酯 E.硅橡胶 1．可作为不溶性骨架材料的是 2．可作为控释膜材料的是 204
药剂学笔记：缓释、控释制剂 缓释制剂：指有药后能在较长时间内持续释放药物以达到延长药效的目的的制剂。一级控释制剂：指药物能在设定的时间内自动以设定速度释放，使血药浓度长时间恒定地维持在有效浓度范围内的制剂。包括控制释药的速度、方向、时间，靶向，透皮制剂都是。零级 缓释、控释制剂释药原理和方法 一、溶出原理：减少药物溶解度，降低药物的溶出速率。 1、制成溶解度小的盐或酯 2、与高分子化合物生成难溶性盐 3、控制粒子大小 4、将药物包藏于溶蚀性骨架中 5、将药物包藏于亲水性高分子骨架中 二、扩散原理：药物释放以扩散作用为主有以下几种： 1、水不 2、溶性膜材包衣的制剂， 3、零级释放。 4、包衣膜中含有部分水溶性聚合物， 5、接近零级。 6、水不 7、溶性骨架片：符合higuchi方程缓控释方法： 1、增加粘度2、包衣 3、制成微囊4、制成不溶性骨架片剂 5、制成植入剂 6、制成药树脂7、制成乳剂 三、溶蚀与扩散、溶出结合 四、渗透压原理：渗透泵型片剂的释药速率与ph无关，在胃中与在肠中的释药速率相等。接近零级五、离子交换作用 缓释、控释制剂的设计 一、影响口服缓释、控释制剂设计的因素： （一）理化性质：1、剂量：一般05.-1.0g 2、pka、解离度和水溶性3、分配系数 4、
稳定性 （二）生物因素：1、生物半衰期：1-12h 2、吸收3、代谢 二、缓释、控释制剂的设计： （一）药物的选择： 2-8h为宜 （二）设计要求： 1、生物利用度：胃与小肠 12h，大肠24h 2、峰浓度与谷浓度 （三）、缓控释剂辅料：阻滞剂、骨架材料、增粘剂 缓释、控释制剂的处方和制备工艺 一、骨架型缓、控释制剂： （一）骨架片的处方与工艺：1、凝胶骨架片 2、蜡质类骨架片 3、不溶性骨架片 （二）缓、控释颗粒（微囊）压制片 （三）胃内滞留片 （四）生物粘附片 （五）骨架型小丸 二、膜控型缓释、控释制剂：1、微孔膜包衣片 2、膜控释小片 3、肠溶膜控释片 4、膜控释小丸 三、渗透泵片：由药物、半透膜材料、渗透压活性物质和推动剂组成。 四、植入剂第五节缓释、控释制剂体内、体外 评价 一、体外释放度试验：1、溶出度试验 2、释放度试验 二、体内生物利用度研究 三个取样点：第一个：0.5-2.h，30%以下，有无突释；第二个：4-6h，50% 第三个：7-10h 75%.
口服固体缓控释制剂的开发概述 缓控释制20世纪60年代开发至今，无论在理论研究还是生产实践等方面都取得了很大的发展。对药物释放机理、控释方法和技术、质量控制以及生物等效性等的研究日趋成熟。据预测2010年整个释药系统的市场份额为1290亿美元，其中口服的将占46%。其中2007年单个品种超过10亿美元有埃索美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑钠、雷贝拉唑钠肠溶制剂，文拉法辛控释胶囊、盐酸羟考酮控释片、混合苯丙胺盐控释片、盐酸哌甲酯控释片等品种。目前在国内市场上销售较好的品种有康泰克缓释胶囊、芬必得缓释胶囊、泰诺缓释片等。我国对缓控释的研究开始于80年代中后期，在开发中主要以仿制为主，研究内容以实验室规模为主，基础研究相对薄弱，在实验室成果向生产的转化方面也存在不少问题，因此，缓控制剂在国内尚有很大的发展空间。 一、基本概念及特点 中国药典2005年版对缓控释制剂的定义做了严格的区分，缓释制剂是指口服药物在规定释放介质中，按要求缓慢的非恒速释放，且每24小时用药次数与相应的普通制剂比较从3~4次减少至1~2次制剂；而控释制剂系指口服药物在规定的释放介质中，按要求缓慢的恒速或接近恒速释放，且且每24小时用药次数与相应的普通制剂比较从3~4次减少至1~2次制剂。而在美国药典中，对缓释和控释制剂未做区分，而是将缓释（sustained release）、控释（controlled release）、长效（prolonged release）等视同为延释（extended release），即比普通制剂的给药次数至少减少1/2或者显著提高病人顺应性或治疗效果的制剂。 因此，缓控释制剂的主要优点有：药物缓慢释放使血药浓度平稳，避免峰谷现象，有利于降低药物的毒副作用。如降糖药或降压药的缓控释制剂与普通制剂相比不易造成低血糖或者低血压。另外，缓控释制剂与普通制剂相比，减少了给药次数，对于需要长期服药病人来说，提高了顺应性。缓控释制剂属于5类新药，可享有3年的市场监测期，并享有定价优势。 二、模型药物的选择 并非所有的药物都适合开发成缓控释制剂，因此，在选择药物时一般需考虑以下几个方面 1、根据临床需要
第十九章缓释、控释制剂和迟释制剂 一、概念与名词解释 1．controlled-release preparations 2．生物利用度 3．生物等效性 4．sustained release formulations 5．靶向制剂 6．主动靶向制剂 7．EPR效应 二、判断题(正确的划√，错误的打×) 1．药物制剂的发展可将制剂分为5代。( ) 2．缓控释制剂以静脉注射剂作标准参比制剂，两者血中药物浓度不呈现明显差别时，即认为生物等效。( ) 3．抗菌素类药物宜于制成缓控释制剂。( ) 4．剂量大于l克的药物不宜制成缓控释制剂。( ) 5．半衰期小于1小时或大于12小时的药物，一般不宜制成缓、控释制剂。( ) 6．半衰期很长的药物不宜制成缓、控释制剂。( ) 7．缓、控释制剂在获得预期疗效的同时，可以减小药物的毒副作用。( ) 8．缓、控释制剂主要有骨架型和贮库型两种类型。( ) 9．减小药物的粒径，降低药物的溶出速度，可使药物缓慢释放，达到长效。( ) 10．缓释制剂可以通过适当的制备手段使得所有药物都可以缓释。( ) 11．邻苯二甲酸酞酸酯(CAP)、Eudragit E、L和S都为肠溶性材料。( ) 12．缓、控释制剂的生物利用度应为普通制剂的譬80％一120％。( ) 13．渗透泵片中药物的释放速率为零级，并与pH无关。( ) 14．某些药物需包肠溶衣，这是为了防止其在胃内分解或对胃有刺激。( ) 15．制成塑料骨架片形式长效制剂，药物必须是易溶于水。( ) 16．在胃肠分解的药物应包肠溶衣。( ) 17．缓控释制剂与普通制剂相比可减少用药的总剂量，因此可用最小剂量达到最 大药效。( ) 18．药物以分子或微晶、微粒的形式均匀分散在各种载体材料中，形成贮库型缓、 控释制剂。( ) 19．青霉素普鲁卡因盐的溶解度比青霉素钾盐的溶解度小，因此有可能延长药效。( ) 20．药物在胃、小肠和结肠都有吸收时，可以考虑设计24小时服用一次的缓释制剂。( ) 21．华法林不适于制成缓释制剂是由于其半衰期很长。( ) 22．核黄素(维生素B2)通过主动转运吸收，可制成缓释制剂，提高在小肠的吸收。( ) 23．作用剧烈的药物为了安全，减少普通制剂给药的峰谷现象，可制成缓、控释制剂。( ) 24．若药物在胃、小肠、大肠均有一定的吸收，可制成12小时服一次的缓释制剂。( ) 25．最适于制备缓、控释制剂的药物半衰期为小于12小时。( ) 26．控释小丸或膜控型片剂的包衣中加入PEG的目的是成膜剂。( ) 27．渗透泵片控释基本原理是片外渗透压大于片内，将片内药物压出。( ) 28．测定缓、控释制剂释放度时，至少应测定5个取样点。( ) 29．药物的靶向从到达的部位可以分为三级。( )
缓释控释药物市场和研究现状 1．概述： 目前新化学结构药物的研究和开发越来越需要更大的投资并且越来越艰难。有关资料表明，近年来国外开发一个新药的周期一般需要八九年时间，资金投入七八亿美元，开发风险越来越大。面对这种情况，业内人士认为对已经上市的药品进行剂型改革，将其开发成服用方便、附加值较高的控缓释制剂，不失为新药开发的一种补充和有效手段。 控缓释制剂的研究始于50年代末,1965年开始有文献发表,70年代被医药界认可，近20多年来受到制药领域的普遍重视，发展较快,上市的药物品种和制剂类型逐渐增多,发展成各具特点又相互结合的三种类型:定时、定速、定位释药。1999年度全球此类产品销售额接近100亿美元，2002年，全球口服控缓释制剂市场销售额为216亿美元，据预测，2005年全球释药技术市场销售额可望达到1000亿美元（中国医药报） 2．研究热潮： ?决策资源（Decision Resources）公司的新报告《新涌现的生物药物释放系统》研究报告，论述了目前采用的主要的新的药物释放系统，认为在以后的10年中，药物释放技术的最新的创新将成为全球医药公司新的增长点之一。 ?强生公司2002年巨资收购了国际最著名的释药技术公司ALZA，很多著名跨国公司也都有缓控释产品上市或临床研究。 ?缓控释给药系统是国内最著名的沈阳药科大学，南京药科大学以及多个医科大学的药学院的重点学科，多年都有多个缓控释药的研究项目 ?在2004年，郑筱萸特别提出希望利用释药技术，对中药原料精加工，提高其附加值，以提高中国在这一领域的地位。 ?中国药典从１９９０年版开始收载“控释片”,２个品种(即为盐酸地尔硫卓控释片、茶碱控释片。１９９５年版及其增补本收载了８个缓释制剂、７个肠溶制剂,共计１５个品种。由于国内外缓释／控释制剂开发研究的势头正旺,因此,该类制剂的质量控制自然成为不可忽视的环节。２０００年版美国药典(ＵＳＰ２４)共收载４５种缓释／控释制剂。２０００年版中国药典将在１９９５年版的基础上增订４个缓释制剂品种,共计１９个品种。该版药典还增订“缓释、控释制剂指导
常用的作亲水凝胶骨架片的材料为：（） A.硅橡胶 B.蜡类 C.羟丙甲纤维素 D.氯乙烯 药物从控释制剂释放的速度，在一定时间内随时间的变化，在动力学上往往体现为：（） A.零级动力学 B.一级动力学 C.Weibll分布 D.Higuchi方程 药物从缓释制剂释放的速度，在一定时间内随时间的变化，在动力学上往往体现为：（） A.零级动力学 B.一级动力学 C.Weibll分布 D.二级动力学 缓、控释制剂的相对生物利用度一般应在普通制剂的：（） A.80%~100% B.100%~120% C.80%~120% D.80%~125% 以下中枢镇痛药，其缓控制释制剂的类型属于生物溶蚀性骨架的是：（） A.硫酸吗啡缓释片 B.盐酸羟考酮控释片 C.双氯芬酸钠缓释片 D.盐酸曲马多缓释片 根据药物的生物半衰期设计缓控释制剂时，最适宜的药物生物半衰期是：（） A.t1/2＞12h B.t1/2为2～8h C.t1/2＜1h D.t1/2为1～12h 以下缓控释制剂可以掰开服用的是：（） A.硝苯地平控释片 B.琥珀酸美托洛尔缓释片 C.非洛地平缓释片 D.阿司匹林肠溶片 以下治疗心血管疾病常用的缓控释药物，能将片剂掰开服用的是：（） A.硝苯地平控释片 B.硝苯地平缓释片 C.琥珀酸美托洛尔缓释片 D.非洛地平缓释片 单渗透泵片控释的基本原理是：（） A.减小药物的溶出速率 B.片剂膜内渗透压大，将片剂压裂，使药物释放出来 C.片剂外面包上控释膜，使药物恒速释放 D.片剂膜内渗透压大于膜外，将药物从细孔中压出 以减小溶出速率为主要原理制备缓控释制剂的工艺是：（） A.制成药树脂 B.制成溶解度较小的盐类 C.制成不溶性骨架片 D.制成微囊 下列高分子材料中，不是肠溶包衣材料的是：（） A.虫胶 B.HPMCP C.CAP D.PVP 常用的溶蚀型骨架材料有：（） A.聚维酮 B.卡波姆 C.氢化植物油 D.聚乙烯 以减慢扩散速率为主要原理制备缓控释制剂的理论依据是：（） A.Noyes-Witney方程 B.Fick’s第一扩散定律 C.Stocke’s定律 D.Want-Hoff规则
缓、控释制剂的特点及临床应用注意事项 1、缓释、控释制剂的特点 1.1优点 （1）降低给药频次 普通制剂一般需要每天多次给药，因此常会造成漏服药现象，一些患者甚至会擅自改变给药方案，从而达不到预期的治疗目的。而缓释制剂的载药量高于传统剂型药物的单剂量，且能在较长时间内保持有效的血药浓度，因此为了达到方便用药，提高患者的顺应性，开发每日一次给药的缓释或控释是今后的重要趋势，特别适用于长期服药的慢性病患者，如心血管疾病、哮喘等。地尔硫卓.茶碱.硝苯地平.非洛地平.双氯芬酸钠等均有一天给药一次的产品。 (2)方便给药，提高患者的顺应性 缓控释制剂具有普通制剂不能提供的可以提高病人用药的顺应性的特点。如减少用药次数。随着缓释制剂给药频率的降低，患者漏服的现象很少发生，同时也方便了患者的白天和夜间用药。 （3）吸收完全提高药物疗效 普通制剂的血药浓度处于“波合”时很可能低于有效治疗浓度而不能发挥疗效。而峰浓度时又可能高于最低中毒浓度而产生毒性作用。缓控释制剂在一定程度上避免了“峰合现象”。且与普通制剂相比，药物在吸收部位滞留的时间较长，吸收较为完全。因此具有较高的生物利用度，从而起到增加药物疗效的作用。 (4)降低毒副作用
普通药物制剂血药浓度处于“波峰”时可能会高于“最小中毒浓度”因而容易产生不良反应甚至中毒，缓控释制剂可以克服这一点，降低了药物的毒副作用，提高了用药的安全性。另外，一些缓控释制剂具有局部定位作用，在提高了局部治疗效果的同时，还可以降低全身吸收带来的毒副作用。 （5）降低药物对胃肠道的刺激 普通制剂口服后迅速在胃肠中崩解、溶出，对胃肠产生较大的刺激作用。若制成缓控释制剂可降低药物溶出过快所造成的对胃肠的刺激。如普通的阿司匹林在体内水解生成水杨酸后对胃肠道粘膜有较大的刺激作用，而将其制成缓释片后，药物缓慢释放，在很大程度上可缓冲对胃肠道粘膜的刺激性。 （6）全程治疗费用降低 虽然应用缓控释制剂花费与普通制剂相比较高，但从全程治疗花费看，缓控释制剂具有很大的优越性，这也要基于疗效的提高，毒副作用减少及陪护人员护理时间、疗程缩短，等多方面原因。 1.2缺点 （1）临床应用中对剂量调节的灵活性降低，如果遇到某种特殊情况，往往药物作用不能立刻或较快停止。 （2）缓控释制剂往往是基于健康人群的平均动力学参数而设计。疾病状态时药物动力学参数会有所改变，不能具体情况灵活调整给药方案。 （3）缓控释制剂因设备和技术、工艺高精价格较昂贵。
缓控释制剂介绍 This model paper was revised by the Standardization Office on December 10, 2020
第十六章缓控迟释制剂 教学目的：通过介绍缓控释制剂的定义、特点及应用，学习缓释、控释制剂的类型、释药原理，熟悉缓释、控释制剂的处方设计原理和制备工艺、常用辅料及体内外评价方法。教学要求： 1、掌握缓释、控释制剂的定义、特点。 2、熟悉缓释、控释制剂的类型和原理。 3、熟悉缓释、控释制剂的处方设计原理和制备工艺、常用辅料。 4、掌握缓（控）释制剂的体内外评价方法。 5、了解口服定时和定位释药系统。 6、掌握靶向制剂的定义、分类、特点、结构及体内作用机制、靶向性评价。 7、了解主动靶向制剂和前体药物；物理化学靶向制剂。 §1概述 背景： 剂型的发展经历四个阶段：第一代为普通制剂；第二代为缓释制剂、肠溶制剂等；第三代为控释制剂，以及靶向制剂；第四代为基于体内反馈情报靶向于细胞水平的给药系统。其中第二代至四代药物制剂，统称为药物传递系统。药物传递系统分为速度控制型给药系统，方向控制型给药系统，应答式给药系统。
对于TI 值为2-4的药物以及消除半衰期短的药物在以普通释药系统给药时常出现以下三种情况： ① 小剂量频繁给药以维持血药浓度； ② 剂量较大，峰浓度达到有效治疗浓度但给药间隔超过药物消除时间，血药浓度长时 间低于有效治疗浓度。 ③ 剂量大，给药次数减少，有效治疗浓度的维持时间长，但峰浓度超出治疗窗，导致 副反应。 (1)缓释制剂：指用药后能在较长时间内持续释放药物以达到长效作用的制剂。 控释制剂：指药物能在预定的时间内自动以预定速度释放，使血药浓度长时间恒定维持在有效浓度范围的制剂。广义的讲,控释制剂包括控制药物的速度、方向和时间，靶向之际、透皮吸收制剂均属此列。狭义的控释制剂则一般是指在预定时间内以零级或接近零级速度释放药物的制剂。 (2) ① ② 血压浓度平稳，避免峰谷现象，降低药物的毒副作用，尤其适合治疗指数窄的药物。 2 ln TI ln ≤ τ，治疗指数(TI)指产生副反应的血药浓度与最低有效治疗浓度的比值，反映药物的相对安全性。 血药浓血药浓
缓释、控释制剂和口服定时、定位给药系统练习题：1．缓释制剂2 ．控释制剂3 ．迟释制剂4 ． 肠定位制剂 6．肠溶制剂7 ．释放度8 ．生物粘附 二、选择题 （一）单项选择题 1．渗透泵片控释的基本原理是 A. 片剂膜内渗透压大于膜外，将药物从小孔压出 B. 药物由控释膜的微孔恒速释放 C. 减少药物溶出速率 D. 减慢药物扩散速率 E. 片外渗透压大于片内，将片内药物压出2．以下可用于制备亲水凝胶骨架片的材料是 A. 海藻酸钠 B. 聚氯乙烯 C. 脂肪酸 D. 硅橡胶3．以下对渗透泵片的叙述中，错误的是 A. 释药不受胃肠道pH的影响脉冲制剂5 ．结E. 蜂蜡
B. 当片芯中药物浓度低于饱和溶液浓度时，药物以非零级速率释放 C. 当片芯中的药物未被全部溶解时，药物以一级速率释放 D. 药物在胃与肠中的释药速率相等 E. 药物的释放与半渗透性衣膜的厚度有关4．下列数学模型中，不是作为拟合缓（控）释制剂的药物释放曲线的是 A. 零级速率方程 B. 一级速率方程 C. Higuchi 方程 D. 米氏方程 E. Weibull 分布函数 5．下列关于骨架型缓控释片的叙述中，错误的是 A. 亲水凝胶骨架片中药物的释放比较完全B ．不溶性骨架片中要求药物的溶解度较小 C. 药物从骨架片中的释放速度比普通片剂慢 D. 骨架型缓控释片一般有三种类型 E.骨架型缓控释片应进行释放度检查，不进行崩解时限检查 6．可作为渗透泵制剂中渗透促进剂的是 A. 氢化植物油 B. 脂肪 C. 淀粉浆 D. 蔗糖 E. 邻苯二甲酸醋酸纤维素 7．下列不是缓、控释制剂释药原理的为 A. 渗透压原理 B. 离子交换作用 C. 溶出原理 D. 扩散原理 E. 毛细管作用 8．可作为溶蚀性骨架片的骨架材料是 A. 硬脂酸 B. 聚丙烯 C. 聚硅氧烷 D. 聚乙烯 E. 乙基纤维素
第十二章缓释与控释制剂 第一节概述 一、基本概念 片剂、注射剂等普通制剂，常常需一日给药数次，不仅使用不便，而且血药浓度波动很大，有“峰谷”现象（图）。血药浓度高时，可能产生副作用，甚至中毒；低时可在治疗有效浓度以下，以致不能呈现疗效。缓（控）释制剂可以比较持久地释放药物，减少给药次数，降低血药浓度峰谷现象，提供平稳持久的有效血药浓度，降低毒副作用，提高药物的安全性和有效性。这对于需长期用药的患者，如糖尿病和心血管疾病患者，临床意义尤为显著。 缓释制剂系指用药后能在较长时间内持续释放药物以达到延长药效目的的制剂。一般应在规定的释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物，与相应的普通制剂比较，给药频率比普通制剂减少一半或给药频率比普通制剂有所减少，且能显著增加患者的顺应性。缓释制剂中药物的释放主要是一级速度过程。口服缓释制剂的持续时间根据其在胃肠道的滞留时间及药物的吸收特征，一般以小时计算，不超过24小时。对于注射型缓释制剂，药物释放可达数天至数月。 控释制剂系指药物能在设定的时间内自动地以设定速度释放的制剂。一般应在规定的释放介质中，按要求缓慢地恒速释放药物，与相应的普通制剂比较，给药频率比普通制剂减少一半或给药频率比普通制剂有所减少，血药浓度比缓释制剂更加平稳，且能显著增加患者顺应性。 迟释制剂系指在给药后不立即释放药物的制剂，如避免药物在胃内灭活或对胃的刺激，而延迟到肠内释放或在结肠定位释放的制剂，也包括在某种条件下突然释放的脉冲制剂。由于迟释制剂在释药原理、制备工艺、辅料选择、体外释放度和体内药动学研究方法等方面与缓（控）释制剂有许多相同性，本章未将迟释制剂单独列出。 广义地讲，控释制剂包括控制药物的释放速度、方向和时间，肠溶制剂、靶向制剂、透皮吸收制剂等都属于缓（控）释制剂的范围（本指南另有专门章节讨论）。缓（控）释制剂可用于多种剂型和给药途径，如口服制剂、注射剂、皮下植入剂、以及眼内、直肠内、子宫内缓（控）释制剂，本章主要介绍口服缓释和控释制剂。
缓控释药物制剂的研究和开发 中国药科大学平其能 一、缓控释制剂的现状与进展 口服药物缓释及控释药物制剂是国内外医药产品发展的重要方向。由于开发周期短、投入少、经济风险低、技术含量增加而附加价值显著提高等而被制药工业看重。国外上市的该类制剂品种达200余种，500多个规格。2002年，全球口服缓控释制剂的市场规模为216亿美元，年增长率为9%。国内缓释、控释药物制剂也在不断增加，中国药典收录的缓控释制剂也在逐版增加。近年来我国缓释及控释制剂的研发和生产得到很大发展，无论从生产的品种、数量还是从剂型和释放机理的研究等多方面已经大大缩短了与先进国家的距离，还有一些中药有效成分或部位正在开发缓控释制剂。但是，作为一类新剂型和新制剂，其生产水平、质量控制和重现性等方面有待提高，方便临床用药的不同剂量和规格还有待发展。 缓控释制剂发展的趋势是，从延长药物作用时间、方便用药、平稳血药浓度、减小毒副作用为目标进而以提高病人在疾病状态下的药效为目标。根据这一目标，设计缓控释制剂具有治疗需要的释药速度（并非恒释就好）、释药时间（并非延长释放时间就好）及释药部位或靶位。从剂型而言，近几年研发较多的是根据疾病治疗时辰药理学的定时脉冲缓释系统和一天一次用药的缓控释系统。从药物而言，则有更多不同类型的药物进入了口服缓释及控释选择的范围，如一些抗菌素药物开发了缓控释制剂。 二、缓控释药物制剂的设计原则 1、设计目的 （1）适应症及治疗需要主要适用于长期性及慢性疾病如高血压、抑郁、过敏、糖尿病、抗菌、慢性疼痛、关节炎、高胆固醇和癫痫等，但没有严格的限制。 （2）方便用药方便用药是开发缓控释制剂的重要目的之一。缓控释制剂提高病人用药顺应性，减少用药次数。液体口服缓控释制剂方便儿童、老人和吞咽困难病人用药。 复方缓控释制剂可以减少漏药率、提高效果、减少花费等。
缓控释制剂的研究发展 随着科学的发展，由于普遍制剂的名吸收特性造成血药浓度的峰谷现象，使其在血药浓度较大或生理条件变化时超过药物中毒的剂量，故人们逐渐大目光投到缓控释制剂上来。所谓的缓释制剂系指的是：用药后能在较长时间内持续释放药物以达到延长药效目的德制剂；药物释放主要是一级速度过程。控释制剂系指药物能在设定的时间内自动以设定速度释放，使血药浓度长时间恒定地维持在有效浓度范围内的制剂，其药物释放主要是在预定的时间内以零级或接近零级速率释放。现在我们主要讨论缓控释制剂的研究发展。 缓控释制剂是国外从20世纪50年代末开始研究，70年代以后，国外一些大公司取得一些突破，至今有着40多年的历史了。口服缓释和控释固体剂型的研究和开发已成为当今医药工业发展的一个重要方向。可以用多种技术制备口服缓释和控释制剂。目前的缓控释制剂的分类。 缓释，控释制剂的分类； （一）骨架型缓，控制剂 1）凝胶骨架片这类骨架片主要的材料为羟丙甲纤维素（HPMC)，甲基纤维素，羟乙基纤维素，疏甲基纤维素纳，海藻酸钠等。凝胶骨架片中凝胶最后完全溶解，药物全部释放，故生物利用度挺高 （二）蜡质类骨架片这类由不溶解但可以溶蚀的蜡质材料制成 （三）不溶性骨架片这类片剂药物释放后骨架材料整体从粪便排出，在胃肠中不崩解 膜控型缓控释制剂： （一）微孔膜包衣片通常是胃肠道中不溶解的聚合物如醋酸纤维素，乙基纤维素等作为衣膜材料，在包衣中加入少量致孔道剂的物质如PEG类，PVP、PV A 等水溶性物质，也有一些加入水不溶性的粉末如滑石粉，二氧化硅等甚至将药物加在包衣膜内既作致孔剂又作速效部分。 （二）膜控释小片将药物压制成片，外包肠溶衣，再包上含药的糖衣层而得。含药糖衣层在胃液中释药，当肠溶片芯进入肠道后，衣膜溶解、片 芯药物释出，而延长释药时间。 （三）肠溶膜控释片这类控释片是药物片包肠溶衣，当肠溶衣片芯进入肠道后，衣膜溶解，片芯中的药物释出，因而延长释药的时间 （四）膜孔释小丸由丸芯和芯外包裹的控释薄膜衣两部分组成 渗透片泵渗透泵片简称 OROS ，它最大的特点是释药均匀恒定，而且释药速度不受胃肠道可变因素的影响，是迄今为止口服控释制剂中最理 想的一种。 国内开发的缓控释口服制剂主要有：双氯芬酸钠缓释胶囊，扑尔敏控释胶囊，氢溴酸右旋美沙芬缓片，氨茶碱缓释片，复方苯丙醇右旋胺胶囊 国外上市的品种还有心律平缓释片，沙丁胺醇（舒喘灵）渗透泵片，伪麻黄碱渗透泵片，卡马西平缓释片，甲基多巴缓释片，丙戊酸缓释片 发展前景：缓控释制剂无论在国内外的发展前景都是广阔的，因其技术较新，门槛相对见高，因此产品的毛利率相对较高。另外，缓控释制剂以其药物生理上的
缓释药品汇总(超全) 一、基本概念 缓释制剂：系指用药后能在长时间内持续放药以达到长效作用的制剂，其药物释放主要是一级速率过程。(缓慢非恒速）控释制剂：系指药物能在预定的时间内，以预定的速度释放，使血药浓度长时间恒定维持在有效浓度范围之内的制剂，其药物释放主要是零级或接近零级速率释放。(恒速或接近恒速）缓控制释药物一般适用于半衰期较短的药物，其半衰期一般在 2~8h 之间。 骨架型缓控释制剂：美施康定；渗透泵型缓控释制剂：拜新同；膜控型（包衣型）缓控释制剂：倍他乐克；植入型缓控释制剂：醋酸戈舍瑞林缓释植入剂（诺雷得）。 二、缓控释制剂特点 1、三大优点 延长给药间隔，减少服药频率，提高服药顺应性，如单硝酸异山梨醇酯缓释片； 血药浓度平稳，避免峰谷现象，降低毒副作用，如非洛地平缓释片；
降低胃肠道刺激，如硫酸亚铁缓释片。 2、三大缺点 基于健康人群平均动力学参数设计的，当药物在疾病状态的体内动力学特征有所改变时，不能灵活调整给药方案； 剂量调节的灵活性降低，如遇到特殊情况，不能立即停止治疗；
缓控释药品成本较高，制造过程复杂，生产易出现质量问题（特别是膜控型） 三、典型缓控释制剂的比较 1、硝苯地平控释片 在24小时内近似恒速释放硝苯地平，通过膜调控的推拉渗透泵原理，使药物以零级速率释放。它不受胃肠道蠕动和pH值的影响。 服药后，药片中的非活性成份完整地通过胃肠道，并以不溶的外壳随粪便排出。 2、硝苯地平控释片降压更平稳 硝苯地平缓释片：每服用一次能维持最低有效血药浓度（10ng ／m1）以上时间约12小时，降压谷∶峰比值为21.4%。
硝苯地平控释片：多剂量给药后的血药浓度相对恒定，24小时内血药浓度的峰谷波动很小（0.9-1.2），降压谷峰比值高达85%以上。 3、硝苯地平控释片的不良反应发生率稍低 硝苯地平控释片水肿的发生率约为9.9%，头痛的发生率约为3.9%（来源：药品说明书）。 硝苯地平缓释片的不良反应发生率不详。但临床研究结果提示，缓释片所引起的外周水肿、头痛、面部潮红、心悸的发生率都高于控释片。 温馨提示： 由于平稳降压可减少高血压对重要器官的损害，并可降低脑卒中等心脑血管事件风险，在经济条件许可的情况下，建议服用氨氯地平、替米沙坦等真正的长效降压药物，或硝苯地平控释片等。 四、口服缓控释制剂的注意事项和误区 1、注意事项 不能掰开、碾碎或咀嚼，应整片(粒)吞服，以免剂量突释后药效过强或发生严重毒副作用。
缓释、控释制剂和口服定时、定位给药系统 （一）单项选择题 1．渗透泵片控释的基本原理是 A. 片剂膜内渗透压大于膜外，将药物从小孔压出 B. 药物由控释膜的微孔恒速释放 C. 减少药物溶出速率 D. 减慢药物扩散速率 E. 片外渗透压大于片内，将片内药物压出 2．以下可用于制备亲水凝胶骨架片的材料是 A. 海藻酸钠 B. 聚氯乙烯 C. 脂肪酸 D. 硅橡胶 E. 蜂蜡 3．以下对渗透泵片的叙述中，错误的是 A. 释药不受胃肠道pH 的影响 B. 当片芯中药物浓度低于饱和溶液浓度时，药物以非零级速率释放 C. 当片芯中的药物未被全部溶解时，药物以一级速率释放 D. 药物在胃与肠中的释药速率相等 E. 药物的释放与半渗透性衣膜的厚度有关 4．下列数学模型中，不是作为拟合缓（控）释制剂的药物释放曲线的是 A. 零级速率方程 B. 一级速率方程 C. Higuchi 方程 D. 米氏方程 E. Weibull 分布函数 5．下列关于骨架型缓控释片的叙述中，错误的是 A. 亲水凝胶骨架片中药物的释放比较完全 B ．不溶性骨架片中要求药物的溶解度较小 C. 药物从骨架片中的释放速度比普通片剂慢 D. 骨架型缓控释片一般有三种类型 E. 骨架型缓控释片应进行释放度检查，不进行崩解时限检查 6．可作为渗透泵制剂中渗透促进剂的是 A. 氢化植物油 B. 脂肪 C. 淀粉浆 D. 蔗糖 E. 邻苯 二甲酸醋酸纤维素 7． 下列不是缓、控释制剂释药原理的为 A. 渗透压原理 B. 离子交换作用 C. 溶出原理 D. 扩散原理 E. 毛细管作用 8． 可作为溶蚀性骨架片的骨架材料是 A. 硬脂酸 B. 聚丙烯 C. 聚硅氧烷 D. 聚乙烯 E. 乙基纤维素 9． 最适合制备缓 （控）释制剂的药物半衰期为 A .15h B . 24h C . 48h D .v 1h E . 2 ? 8h 10 ． 可作为不溶性骨架片的骨架材料是 A. 聚乙烯醇 B. 壳多糖 C. 果胶 D. 海藻酸钠 E. 聚氯乙烯 （二）配伍选择题（备选答案在前，试题在后；每组均对应同一组备选答案，每题可能有一个或多 个正确答案；每个备选答案可重复选用，也可不选用。） 【1-5】 A. 聚乙二醇 B. 乙基纤维素 C. 羟丙甲纤维素 D. 单硬脂酸甘油酯 E. 硅橡胶 1．可作为不溶性骨架材料的是 2．可作为控释膜材料的是 练习题： 1．缓释制剂 2 6．肠溶制剂 7 二、选择题 ．控释制剂 3 ．释放度 8 ．迟释制剂 ．生物粘附 4 ．脉冲制剂 ．结肠定位制剂
缓控释制剂药物动力学实验的研究现状摘要：分析缓控释制剂的类型和特点，探究其在大鼠、兔、犬三种动物体内进行药物动力学实验的方法。阐明了药物动力学实验在缓控释制剂研究中的重要性，展望了药物动力学实验研究的前景。 关键词：缓控释制剂；药物动力学；血药浓度 随着药学技术的日新月异，药物研究已经进入制剂创新时期，新型的给药系统，如缓控释制剂等越来越备受人们的青睐，其巨大的市场潜力，广阔的发展前景，推动着我国医药产业的迅猛发展。 药物动力学是一门较年青的新兴药学与数学间的边缘科学，是近20年来才获得的迅速发展的药学新领域。药物动力学有着极为广泛的实用意义，它的发展将对现有的药物的客观评价、新药的能动设计、改进药物剂型、提供高效、速效、长效、低毒副作用的药剂，特别是对于临床指导合理用药，通过药物动力学特征的研究，为临床治疗所需有效血药浓度选择最适剂量，给药周期，负荷剂量的计算，以及连续用药是否会在体内发生蓄积，设计最优给药方案等具有重大的实用价值。近年来随着制药工业的快速发展和原辅材料的不断创新, 进入临床的新药品种越来越多。缓控释制剂具有使血药浓度平稳, 避免峰谷现象, 有利于降低药物的毒副作用,特别是对于治疗窗窄的药物, 可保证其安全性及有效性; 使血药浓度在较长时间内维持在有效冶疗浓度范围内, 对于半衰期短的药物, 可降低给药频率, 使用更方便等特点而越来越受到临床重视[1]。本文针对缓控释制剂，综述了其在动物体内药物动力学实验研究现状。 1 缓控释制剂的类型及特点[2] 1.1 骨架片 骨架缓控释制剂是目前临床上使用较多的口服缓控释制剂之一，系指将高分子辅料与药物混合制备缓控释骨架达到控制药物释放的一类技术，主要采用凝胶型、溶蚀型和不溶型高分子材料。 1.2 渗透泵制剂 渗透泵制剂是口服缓控释制剂中释药行为最理想的给药系统之一，其释药速度不受胃肠道pH值影响，且个体差异的影响较小。目前开发的制剂多是以水溶性药物为主的单室渗透泵，这和渗透泵的释药原理有关。难溶性药物通常采取双层渗透泵（或称推拉型渗透泵）技术，使药物与含药层高分子以混悬液形式被助推层高分子推出释药孔，以达到恒速释药的目的。口服渗透泵制剂以零级释药过程为基本特征，能够以恒定的释药速率释放出一定量的治疗药物，体内药物动力学研究表明，它能够避免普通口服片剂必然造成的血药浓度波动较大的现象，减少用药次数与全身副作用，提高药物的安全性和有效性。
第十二章缓释与控释制剂 ★一、定义： 1、缓释制剂：系指用药后能在较长时间内持续释放药物以达到长效作用的一类制剂。 2、控释制剂：系指药物在预定时间内，以预定速度恒定释放，使血药浓度长时间恒定维持在有效浓度范围的制剂。广义上包括靶向制剂、透皮制剂等。 ★二、缓控释制剂的特点： 1、减少给药次数，提高病人的顺应性，方便应用； 2、使血药浓度平稳，避免峰谷现象，有利于降低药物的毒副作用； 3、可减少用药剂量。 ★三、缓释、控释原理的方法： （一）溶出原理： 控制溶出的方法： 1、制成溶解度小的盐或酯：青霉素的普鲁卡因盐、丙酸睾丸素 2、与高分子化合物生成难溶性盐：N－甲基阿托品鞣酸盐、鱼精蛋白锌胰岛素
3、控制粒子大小：超慢性胰岛素 4、将药物包埋于溶蚀性骨架中：以脂肪、蜡类为缓释骨架，以脂肪、蜡类为骨架材料，药物以溶解或混悬形式分散 5、将药物包藏于亲水性胶体中： （1）亲水凝胶骨架片：在体液中逐渐吸水膨胀，药物逐渐扩散到表面而溶解于体液中 （2）骨架材料：MC、HPMC、PVP、Carbomer、PVA、羟丙基淀粉、海藻酸钠等 （二）扩散原理： ★控制扩散的方法：包衣、微囊化、制成不溶性骨架片、增加粘度以减少扩散速度、制成植入剂、制成药物树脂、制成乳剂 1、通过包衣膜扩散（贮库型）：药物组成的芯即贮库，周围由聚合物膜包围，膜的性质决定药物从系统中的释放速度。此种系统的优点为可以达到零级释放。扩散过程可用Fick’s第一定律来描述。 2、通过骨架扩散（骨架型）：骨架型是药物均匀分散在聚合物骨架中，药 物在外层溶液中溶解，然后扩散出骨架，使固体药物不断溶出。此种骨架片中药物释放是通过骨架中许多弯弯曲曲的孔道扩散进行的，该过程符合 Higuchi方程。