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关于离子通道及其医疗应用

关于离子通道及一些医疗利用

生物的任何生理活动都离不开生命最基本的表达形式，如呼吸的正常运转，心脏的跳动，都是由其独特的结构和微观生理活动决定的。在生物体的微观世界里，细胞膜电位的变化起着信息传递的重要作用，与之相关的是离子在细胞膜内外的分布的差异。由于细胞膜内外离子浓度的不同，细胞膜对于不同离子的通透性也不同，所以随着离子的扩散在细胞膜两侧形成电荷的积累进而形成一个电位差。在细胞膜上形成的电位差又进一步对离子的扩散形成阻力。当阻力与扩散度在数值上达到相等时，就形成一个稳定的电势差，这个电势差就叫做静息电位。当细胞膜受到刺激时，膜外的Na离子大量涌入膜内，引起膜内电势的升高，同时细胞膜对K离子的通透性也增加使之大量外流，电位降到稍低于静息电位然后又恢复到静息电位。形成的电位波动就叫做动作电位。

1952年A.L.霍奇金和A.F.赫胥黎用电压钳技术在枪乌贼巨神经轴突上对细胞膜的离子电流和电导进行了细致地定量研究，结果表明Na+和K+的电流和电导是膜电位和时间的函数,并首次提出了离子通道的概念。另一方面，1955年,卡斯特罗和B.卡茨对神经-肌肉接头突触传递过程的研究发现：突触后膜终板电位的发生,是由于神经递质乙酰胆碱(Ach)作用于终板膜上受体的结果,从而确认了受化学递质调控的通道。1973年和1974年，C.M.阿姆斯特朗、F.贝萨尼利亚及R.D.凯恩斯、E.罗贾斯两组分别在神经轴突上测量到与离子通道开放相关的膜内电荷的运动，称为门控电流，确认了离子通道的开放与膜中带电成分运动的依从性。

因离子通道的存在，物质与信息的传递才能有序稳定的进行保障生命体正常的生理代谢活动，同时依据其微观原理能够对一些疾病的治疗建立模型从而在实际应用中做出建设性的突破，一些以往难以治愈的疾病的难题有希望被完全攻克。例如心律失常，近年来的研究取得了很大的进展。

心肌细胞膜上具有多种离子通道,在心动周期各个不同时相中，细胞膜通过各种离子通道的规律性开放与关闭，使细胞膜产生选择性通透的特征。最初认为每一时相中只有一种离子穿梭于细胞内外。经过近年来的研究发现，在心动周期的各个时相中，都会有许多离子同时参与活动。然而其中总有一种离子最主要，

它能够左右该时相总的心电活动特征。治疗心律失常的药物就是根据心肌细胞膜的这个特点来控制心律的。

通常将抗心律失常药物分为四类：第一类为钠通道阻滞剂；第二类为β受体拮抗剂；第三类为延长动作电位时程药物；第四类为钙通道阻滞剂。20世纪80年代人们发现，以氟卡尼等为代表的钠通道阻滞剂具有明显的抗心律失常活性。但以后的CAST试验（一项多中心随机双盲临床试验）发现，氟卡尼等Ic类抗心律失常药物虽可控制心肌梗死患者的心律失常，但服药组的死亡率却明显高于安慰剂组，这一临床研究结果对钠通道阻滞药物治疗心律失常的有效性提出了质疑。此后，抗心律失常药物专家聚集在意大利的西西里岛，在理论上总结了以前研究的不足，并在分析、比较上述四类抗心律失常药物的基础上，发表了“西西里策略”(TheSicilianGambit)，指出抗心律失常药物的研究应以第三类抗心律失常药物为发展方向。

第三类抗心律失常药物主要以单纯型或复合型钾通道阻滞剂为主，近年不断有新的该类抗心律失常药物问世。但在此类药物的研究和开发过程中，也暴露出众多的问题。抗心律失常药物有明显的致心律失常作用。一项多中心随机双盲临床试验表明，应用单纯性阻滞钾通道的第三类抗心律失常药物组较对照组死亡率高1倍，其主要原因为尖端扭转室速等致死性心律失常的发生。另外，抗心律失常药物的远期疗效尚不理想，目前公认疗效较好的第三类抗心律失常药物胺碘酮，其1、2、3年的总有效率分别只有67%、59%和53%。

在病理状态下，离子通道功能失调是产生心律失常的关键原因。抗心律失常药物的简单的离子通道抑制作用，使动作电位时程延长，减慢兴奋的传导，降低心肌细胞兴奋性，从而发挥短期抗心律失常作用。但抗心律失常药物的长期应用，势必会进一步加重离子通道功能紊乱，使各通道比例失衡，导致出现心律失常的副作用和远期疗效不佳等问题。只有通过调节离子通道功能，使失衡的通道恢复正常，改善通道功能紊乱，才能减少心律失常的发生，提高远期疗效——这应是今后抗心律失常药物研究的发展方向。

白塞病的诊断要点和诊断标准

白塞病的诊断要点和诊断标准白塞病又称眼、口、生殖器综合征，是一种以细小血管炎为病理基础的多系统疾病，口腔、眼、生殖器及皮肤为本病的好发部位，也可出现多系统改变。一、白塞病诊断要点： 1.临床表现病程中有医生观察和记录到的复发性口腔溃疡、眼炎、生殖器溃疡以及特征性皮肤损害，如结节性红斑、毛囊炎、痤疮样皮疹，另外出现大血管或神经系统损害高度提示白塞病的诊断。 2.实验室检查本病无特异性实验室异常。活动期可有血沉增快、C反应蛋白升高;部分患者冷球蛋白阳性，血小板凝集功能增强。HLA-B51为易感抗原，其在白塞病患者中阳性率57%~88%，与眼、消化道病变相关。 3.针刺反应试验(Pathergytest) 用20号无菌针头在前臂屈面中部斜行刺入约0.5cm沿纵向稍作捻转后退出，24~48小时后局部出现直径>2mm的毛囊炎样小红点或脓疱疹样改变为阳性。此试验特异性较高且与疾病活动性相关，阳性率约60%~78%。静脉穿刺或皮肤创伤后出现的类似皮损具有同等价值。 4.特殊检查 a.神经白塞病常有脑脊液压力增高，白细胞数轻度升高。 b.脑CT及磁共振(MRI)检查对脑、脑干及脊髓病变有一定帮助。 c.急性期MRI的检查敏感性高达96.5%，可以发现在脑干、脑室旁白质和基底节处的增高信号。慢性期行MRI检查应注意与多发性硬化相鉴别。MRI可用于神经白塞病诊断及治疗效果随访观察。 d.胃肠钡剂造影及内窥镜检查、血管造影、彩色多普勒有助诊断病变部位及范围。 e.肺X线片可表现为单或双侧大小不一的弥漫性渗出或圆形结节状阴影，肺梗塞时可表现为肺门周围的密度增高的模糊影。高分辨的CT或肺血管造影、同位素肺通气/灌注扫描等均有助于肺部病变诊断。二、诊断标准

抗磷脂综合征诊断和治疗指南

史堡丛遑遁生苤查垫！！生鱼旦筮！』鲞箜§塑￡ｈ纽Ｉ基ｈ！Ｈ幽！吐』女盟垫！！，ｙＱ！：！￡盟Ｑ：§ 抗磷脂综合征诊断和治疗指南中华医学会风湿病学分会１概述抗磷脂综合征（ａｎｔｉｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄｓｙｎｄｒｏｍｅ，ＡＰＳ）是一种非炎症性自身免疫病，ｌ临床上以动脉、静脉血栓形成，病态妊娠（妊娠早期流产和中晚期死胎）和血小板减少等症状为表现，血清中存在抗磷脂抗体（ａｎｔｉｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄａｎｔｉｂｏｄｙ，ａＰＬ），上述症状可以单独或多个共同存在。ＡＰＳ可分为原发性ＡＰＳ和继发性ＡＰＳ，继发性ＡＰＳ多见于系统性红斑狼疮（ＳＬＥ）或类风湿关节炎（ＲＡ）等自身免疫病（悉尼标准建议不用原发性和继发性ＡＰＳ这一概念，但目前的文献多仍沿用此分类）。此外，还有一种少见的恶性ＡＰＳ（ｃａｔａｓｔｒｏｐｈｉｃＡＰＳ），表现为短期内进行性广泛血栓形成，造成多器官功能衰竭甚至死亡。原发性ＡＰＳ的病因目前尚不明确，可能与遗传、感染等因索有关。多见于年轻人。男女发病比率为１：９，女性中位年龄为３０岁。２临床表现２．１动、静脉血栓形成：ＡＰＳ血栓形成的临床表现取决于受累血管的种类、部位和大小，可以表现为单一或多个血管累及，见表１。ＡＰＳ的静脉血栓形成比动脉血栓形成多见。静脉血栓以下肢深静脉血栓最常见，此外还可见于肾脏、肝脏和视网膜。动脉血栓多见于脑部及上肢，还可累及肾脏、肠系膜及冠状动脉等部位。肢体静脉血栓形成可致局部水肿，肢体动脉血栓会弓ｌ起缺血性坏疽，年轻人发生脑卒中或心肌梗死应排除原发性ＡＰＳ可能。２．２产科表现：胎盘血管的血栓导致胎盘功能不全，可引起习惯性流产、胎儿宫内窘迫、宫内发育迟滞或死胎。典型的ＡＰＳ流产常发生于妊娠ｌＯ周以后，但亦可发生得更早，这与抗心磷脂抗体（ａｎｔｉｃａｒｄｉｏｌｉｐｉｎａｎｔｉｂｏｄｖ，ａＣＬ）的滴度无关。ＡＰＳ孕妇可发生严重的并发症，早期可发生先兆子痫，亦可伴有溶血、肝酶升高及血小板减少，即ＨＥＬＬＰ综合征。２．３血小板减少：是ＡＰＳ的另一重要表现。２．４ＡＰＳ相关的肾病：主要表现为肾动脉血栓／狭窄、肾脏缺血坏死、肾性高血压、肾静脉的血栓、微血管的闭塞性肾病和相关的终末期肾病统称为ＡＰＳ相关的肾病。２．５其他：８０％的患者有网状青斑，心脏瓣膜病变是晚期出现的临床表现，严重者需要做瓣膜置换术。此外，ＡＰＳ相关的神经精神症状包括偏头痛、舞蹈病、癫痫、吉兰一巴雷综合征、一过性球麻痹等，缺血性骨坏死极少见。３实验室检查３．１ａＰＬ的血清学检查ＤＯＩ：１０．３７６０１ｃｍａ．Ｊ．ｉｓｓｎ．１００７－７４８０．２０１１．０６．０１２ ?４０７? ?诊治指南?表１ＡｌａＳ血栓的临床表现３．１．１狼疮抗凝物（ＬＡ）：ＬＡ是一种ｌｇＧ／ＩｇＭ型免疫球蛋白。作用于凝血酶原复合物（Ｘａ、Ｖａ、Ｃａ２＋及磷脂）以及Ｔｅｎａｓｅ复合体（因子ＩＸａ、Ｖｉａ、Ｃａｚ＋及磷脂），在体外能延长磷脂依赖的凝血试验的时间。因此检测ＬＡ是一种功能试验，有凝血酶原时间（ＰＴ）、激活的部分凝血活酶时间（ＡＰＴＩ＇）、白陶土凝集时间（ＫＣＴ）和蛇毒试验，其中以ＫＣＴ和蛇毒试验较敏感。３．１．２ａｃＬ：目前标准化的榆测方法是以心磷脂为抗原的间接酶联免疫吸附试验（ＥＬＩＳＡ）法，国际上对Ｉ如和Ｉ州型的ａＣＬ的检测结果的表述单位为ＧＰＬ（１斗咖ｌ纯化的ＩｇＧ型ａＣＬ的结合抗原活性）和ＭＰＬ（１¨加ｎｌ纯化的ＩｇＭ型ａＣＬ的

遗传性心脏离子通道病与心肌病基因检测中国专家共识(最全版)

遗传性心脏离子通道病与心肌病基因检测中国专家共识（最全版）前言自1990年和1995年分别发现心肌病和离子通道病第一个致病基因以来，对疑有遗传性心脏疾病的基因检测经历了从基础研究到临床应用的发展过程。目前，离子通道病或心肌病的基因检测在国外临床上主要用于辅助诊断，国内尚未用于临床。其发展成熟需要临床医生对遗传知识的理解或与遗传学专家的联合攻关。对临床医生来说，目前首先要回答的问题是：心脏离子通道病与心肌病基因检测的临床意义是什么？基因分析在这类疾病危险分层中的价值如何？何时需要进行家族成员基因筛查？如何根据基因筛查结果进行干预和治疗？就这些学术问题，目前观点尚不统一。 2011年，美国心律学会/欧洲心脏节律学会组织国际上遗传性心律失常和心肌病遗传学研究的著名专家，根据自身经验和文献回顾，发表了《心脏离子通道病与心肌病基因检测专家共识》[1],阐述基因检测在遗传性心脏离子通道病与心肌病中的作用，重点评估基因检测对13种心脏疾病的价值及基因检测结果对诊断、预后和治疗的影响。基于基因检测结果所产生的影响程度不同，该共识主要对长QT综合征(LQTS)、肥厚型心肌病(HCM)、扩张型心肌病(DCM)、限制型心肌病(RCM)等进行了探讨，对体外受精胚胎种植前基因检测的可行性未给出明确建议，有待于将来进一步探索。先证者致病基因突变的发现，为判断其亲属是否存在致病基因提供了金标准。因此，对家族成员进行特定突变检测，具有诊断、治疗及预后判

断的意义。基因检测阴性的家族成员可以排外该疾病，基因检测阳性可以早期诊断尚无临床表现的家族成员，对预防与治疗更有价值。对于无临床表现的家庭成员，进行基因检测的年龄和意义需根据不同疾病而定。但是，不管基因检测结果如何，对疾病的治疗不能仅依赖于基因检测结果，而更应该基于全面综合的临床评估。本中国专家共识(简称专家共识)是在中华医学会心血管病学分会和中华心血管病杂志编委会的倡议下，由国内从事该领域研究的专家们参照国际指南并结合我国在该领域的研究成果共同撰写而成。共识中的国内资料主要来自国内文献或相关注册研究的随访结果。基因检测推荐原则参照美国心脏协会/美国心脏病学学会/欧洲心脏节律学会指南标准，标识了本专家共识的推荐类别和证据水平。推荐类别：Ⅰ类(推荐)为已发现遗传性心脏离子通道病及心肌病先证者基因突变，且发现基因检测结果能够影响其治疗策略、预防措施及生活方式的选择；Ⅱa类(可能有益)为基因检测结果对治疗或预防措施选择无影响，但对于生育咨询有益或者患者要求了解自身遗传基因状况；Ⅱb类(可以考虑)为基因检测结果对治疗或预防措施选择无意义，或者检测基因的范围太广而难以获得阳性结果；Ⅲ类(不推荐)指对可疑遗传性心脏离子通道病与心肌病的诊断与评估，其基因检测结果不能够提供任何益处甚至可能有害。所有推荐为C级证据。专家共识一般建议如下。 1．建议所有遗传性心脏离子通道病与心肌病患者及亲属进行遗传咨询，包括临床和(或)基因检测的风险、获益和可行性。

离子通道病

离子通道病定义:离子通道结构的缺陷所引起的疾病.又称离子通道缺陷性疾病。与信号传导相关的离子通道获得性或遗传性的结构和功能改变,均可能导致响应的信号传导异常,引起某种疾病或参与疾病的发病过程。如；肌肉型nAch受体自身免疫性损害-----重症肌无力；CI-通道CIC1基因缺陷-----先天性肌强直：Ryarodine受体缺陷------恶性高热易感性。细胞膜上电压调控性钠、钙、钾和氯离子通道功能改变与先天性和后天性疾病发生之间的关系，对于离子通道基因缺陷、功能改变与某些疾病关系的研究，将可更新在离子通道生理学、病理学和分子遗传学等方面的知识，有助于开辟离子通道病治疗新途径。 90年代以来发现的主要离子通道病: 第一节钠通道病钠通道基因突变所引起的心律失常，其原因可分为：基于通道活动的失活异常（不完全失活）；基于通道激活异常（Ina降低）；基于细胞膜上通道的数量减少（合成、运输及表达障碍)。钠通道分子结构上的有关部门位点发生突变时，就会严重影响钠通道的正常活动，而出现致命性心律失常。所有钠通道基因突变所引起的疾病主要与α-亚单位的基因改变有关。在心肌细胞，位于染色体3p21-24上的SCN5A基因与钠通道（hH1）的组成有关。该基因突变是造成人类第3型长Q-T综合症（LQT3）的根本原因。先天性长Q-T综合症是一种罕见且致死的心脏电复极化过程异常延长性心律失常，心电图上QT间期延长，出现室性心律失常、晕厥和瘁死的一种综合症。与正常结构相比，在由突变SCN5A形成的钠通道α亚单位上，位于Ⅲ和Ⅳ结构域之间的4和5号片段有脯氨酸、赖氨酸和谷氨酰胺缺失现象。破坏了通到连接攀与通道的相互作用，使部分通道变为非失活的形式，通道失活的延迟导致持续的Na+内流，延长心肌复极时间，导致QT间期延长。 LQT与一些基因的突变或缺失有关，这些基因分别命名为LQT1---LQT4。 LQT1，LQT2是主要的心脏钾通道病。

第二十一章离子通道概论及钙通道阻滞药

离子通道概论及钙通道阻滞药基本要求重点难点讲授学时内容提要 1 基本要求[TOP] 1.1 掌握离子通道特性、分类及生理功能；钙通道阻滞药概念、分类、药理作用及临床应用。 1.2 熟悉钙通道阻滞药的作用机制。 1.3 了解离子通道的分子结构及门控机制；作用于离子通道的药物。 2 重点难点[TOP] 2.1 重点钙通道阻滞药概念、药理作用及临床应用。 2.2 难点钙通道阻滞药药理作用及作用机制。 3 讲授学时[TOP] 建议3学时 4 内容提要[TOP]第一节第二节第三节 4.1 第一节离子通道概论 4.1.1 离子通道的特性：离子通道具有两大共同特征，即离子选择性及门控特性。离子选择性包括通道对离子大小的选择性及电荷选择性；另一特征是指离子通道一般都具有相应的闸门，通道闸门的开启和关闭过程称为门控（gating）。 4.1.2离子通道的分类：离子通道按激活方式分为两类：（1）电压门控离子通道（voltage gated channels），即膜电压变化激活的离子通道。通道开、关一方面是与膜电位有关（voltage-dependent），另一方面与电位变化的时间有关（time-dependent），按通过的离子命名，包括电压依赖型钠通道、钙通道、钾通道和氯通道等；（2）配体门控离子通道（ligand gated channels），由递质与通道蛋白分子上的结合位点相结合而开启，按递质或受体命名，如N型乙酰胆碱受体、 -氨基丁酸（GABA）受体。 4.1.3 离子通道的生理功能：决定细胞的兴奋性、不应性和传导性；介导兴奋-收缩耦联和兴奋分泌耦联；调节血管平滑肌的舒缩活动；参与细胞跨膜信号转导过程；维持细胞正常形态和功能完整性。4.2 第二节作用于离子通道的药物[TOP]

白塞病的基本概念

白塞病的基本概念管剑龙复旦大学医学院附属华东医院免疫风湿科白塞病是一种慢性反复发作的全身性疾病。1937年土耳其Beh?et医师描述了一组以口腔溃疡、生殖器溃疡和眼色素膜炎为主要临床表现的病症。本病世界各地均有报道。主要集中在东亚、中东、地中海各国，与古丝绸之路地域巧合，故有学者称之为丝绸之路病。据资料报道其发病率：土耳其为420/10万，日本为13.6/10万，美国为6.6/10万，我国黑龙江为0.11%，宁夏回族自治区为0.12%，但国内尚无大规模流行病学调查资料。在中国，白塞病是全葡萄球膜炎的首要病因，失明致残率较高；另一些患者消化道溃疡发生率较高，不及时治疗会出现肠瘘、穿孔、消化道大出血等严重并发症威胁生命。患者多数起病缓慢，主要以口腔溃疡为首发症状，除生殖器溃疡和眼色素膜炎外，还可累及皮肤、关节、消化道、心血管、神经系统。各系统症状出现先后不一，出现首发症状至符合诊断标准，往往延迟6～7年。无疑对白塞病的早期诊断和干预造成困难。白塞病缺乏特异性实验室化验和检查，诊断依靠临床症状。分类标准繁多，患者和医师困惑。目前广泛采用1990年国际分类标准和1987年日本修订分类标准。 1990年国际分类标准，包括：（1）反复口腔溃疡;（2）外生殖器溃疡;（3）眼部病变;（4）皮肤损害;（5）皮肤针刺反应阳性。具有反复口腔溃疡外加4项中2项及可诊断。国际无统一治疗指南，部分药物应用缺乏循征依据。治疗总原则：1.仅有皮肤黏膜受累，可局部用药；2.眼部病变尤其是后（全）葡萄球膜炎，视网膜炎、黄斑变性需球旁注射激素和（或）全身应用激素、免疫抑制剂、生物制剂；3.难治性皮肤黏膜损害、重要器官受累需应用全身激素和（或）免疫抑制剂，可联合生物制剂。出现严重并发症时手术治疗。皮肤黏膜病变

离子通道与疾病

摘要细胞离子通道的结构和功能正常是维持生命过程的基础，其基因变异和功能障碍与许多疾病的发生和发展有关.离子通道的主要类型有钾、钠、钙、氯和非选择性阳离子通道，各型又分若干亚型.离子通道的主要功能是:提高细胞内钙浓度，触发生理效应;决定细胞的兴奋性、不应性和传导性;调节血管平滑肌的舒缩活动;参与突触传递;维持细胞的正常体积.离子通道的主要研究方法为膜片钳技术、分子生物学技术、荧光探针钙图像分析技术.离子通道病是指离子通道的结构或功能异常所引起的疾病.疾病中的离子通道改变是指由于某一疾病或药物引起某一种或几种离子通道的数目、功能甚至结构变化，导致机体发生或纠正某些病理改变.从离子通道与疾病的关系角度，加强分子生物学、生物物理学、遗传学、药理学等多学科交叉深入研究，对于深入探讨某些疾病的病理生理机制、早期诊断及发现特异性治疗药物或措施等均具有十分重要的理论和实际意义. 0 引言离子通道(ion channel)是细胞膜上的一类特殊亲水性蛋白质微孔道，是神经、肌肉细胞电活动的物质基础.随着分子生物学、膜片钳技术的发展，人们对离子通道的分子结构及特性有了更加深入的认识，并发现离子通道的功能、结构异常与许多疾病的发生和发展有关[1].近年来，对于离子通道与疾病关系的研究取得了重大进展，不仅阐明了离子通道的分子结构突变可导致某种疾病，而且还明确了某些疾病可影响某种离子通道功能甚至结构.本文论述离子通道的主要类型、功能、研究方法及其与疾病的关系. 1 离子通道的主要类型离子通道的开放和关闭，称为门控(gating).根据门控机制的不同，将离子通道分为三大类:(1)电压门控性(voltage gated)，又称电压依赖性(voltage dependent)或电压敏感性(voltage sensitive)离子通道:因膜电位变化而开启和关闭，以最容易通过的离子命名，如K+、Na+、Ca2+、Cl-通道4种主要类型，各型又分若干亚型.(2)配体门控性(ligand gated)，又称化学门控性(chemical gated)离子通道:由递质与通道蛋白质受体分子上的结合位点结合而开启，以递质受体命名，如乙酰胆碱受体通道、谷氨酸受体通道、门冬氨酸受体通道等.非选择性阳离子通道(non-selective cation channels)系由配体作用于相应受体而开放，同时允许Na+、Ca2+ 或K+ 通过，属于该类.(3)机械门控性(mechanogated)，又称机械敏感性(mechanosensitive)离子通道:是一类感受细胞膜表面应力变化，实现胞外机械信号向胞内转导的通道，根据通透性分为离子选择性和非离子选择性通道，根据功能作用分为张力激活型和张力失活型离子通道.此外，还有细胞器离子通道，如广泛分布于哺乳动物细胞线粒体外膜上的电压依赖性阴离子通道(voltage dependent anion channel，VDAC)，位于细胞器肌质网(sarcoplasmic reticulum，SR)或内质网(endoplasmic reticulum，ER)膜上的Ryanodine受体通道、IP3受体通道. 2 离子通道的主要功能离子通道的主要功能有:(1)提高细胞内钙浓度，从而触发肌肉收缩、细胞兴奋、腺体分泌、Ca2+依赖性离子通道开放和关闭、蛋白激酶的激活和基因表达的调节等一系列生理效应;(2)在神经、肌肉等兴奋性细胞，Na+ 和Ca2+通道主要调控去极化，K+主要调控复极化和维持静息电位，从而决定细胞的兴奋性、不应性和传导性;(3)调节血管平滑肌舒缩活动，其中有K+、Ca2+、Cl-通道和某些非选择性阳离子通道参与;(4)参与突触传递，其中有K+、Na+、Ca2+、Cl-通道和某些非选择性阳离子通道参与;(5)维持细胞正常体积，在高渗环境中，离子通道和转运系统激活使Na+、Cl-、有机溶液和水分进入细胞内而调节细胞体积增大;在低渗环境中，Na+、Cl-、有机溶液和水分流出细胞而调节细胞体积减少. 3 离子通道的主要研究方法研究离子通道功能的最直接方法是用膜片钳技术直接测定通过离子通道的电流或测量细胞膜电位的变化.膜片钳技术是利用一个玻璃微吸管电极完成膜片或全细胞电位的监测、钳制和膜电流的记录，通过观测膜电流的变化来分析通道个体或群体的分子活动、探讨离子通道特性.分子生物学技术为离子通道的分子结构分析、基因克隆、功能表达研究提供了有力工具，对于编码离子通道亚单位的基因结构可采用基因定位克隆确定其在染色体上的定位，用逆转录-聚合酶链反应、Northern杂交等明确其在器官组织中的分布，用Western杂交检测基因表达产物等.荧光探针钙图像分析技术为检测细胞内游离钙离子浓度提供了有效

EULAR 关于白塞病的指南

欧洲抗风湿联盟关于白塞病治疗的建议 1.有眼后极受累的炎性眼病的白塞病患者应使用包括硫唑嘌呤和全身激素在内的治疗方案。 2.如果白塞病患者有严重眼部疾病（定义是：在10/10尺度下视力降低2行或/和视网膜病变包括视网膜血管炎或黄斑受累），建议使用环孢素A或类克联合硫唑嘌呤和激素，也可使用α-干扰素联合或不联合激素治疗。 3. 尚无肯定证据来指导白塞病大血管受累的治疗。对于有急性深静脉血栓形成的白塞病患者，推荐使用免疫抑制剂如激素、硫唑嘌呤、环磷酰胺或环孢素A。有肺动脉或外周动脉瘤的白塞病，推荐使用环磷酰胺和激素。 4.相类似的是，尚无对照资料或非对照资料提示，使用抗凝疗法、抗血小板或抗纤溶药治疗白塞病深静脉血栓形成或动脉损害后作为抗凝治疗会带来好处。 5.无循证医学证据提示白塞病胃肠道受累有有效治疗方法。在进行手术前（除急诊外），应尝试使用药物如柳氮磺吡啶、激素、硫唑嘌呤、肿瘤坏死因子拮抗剂及反应停。 6. 在多数白塞病患者，关节炎能使用秋水仙碱治疗。 7. 无对照资料指导白塞病中枢神经受累治疗。对于脑实质受累，应尝试的药物包括激素、α-干扰素、硫唑嘌呤、环磷酰胺、甲氨蝶呤和肿瘤坏死因子拮抗剂。对于脑硬膜窦血栓形成，推荐使用激素。 8.环孢素A不用于合并中枢神经受累的白塞病患者，除非有眼内炎症。 9.白塞病皮肤和粘膜受累的治疗方法取决于医生和患者所认为的严重程度。粘膜皮肤受累的治疗应根据同时存在的其他损害情况。仅有口腔和外生殖溃疡的一线治疗是局部措施（如局部激素）。痤疮样损害常仅因影响美容受到关注，因此，对于寻常型痤疮用局部措施即可。当出现明显的结节红斑损害时，应使用秋水仙碱。白塞病的小腿溃疡可能有多种原因，治疗应该有计划性，对于耐受患者，可使用硫唑嘌呤、α-干扰素和肿瘤坏死因子α拮抗剂。附原文： 1．Any patient with BD and inflammatory eye disease affecting the posterior segment should be on a treatment regime that includes azathioprine and systemic corticosteroids. 2. If the patient has severe eye disease defined as > 2 lines of drop in visual acuity on

心脏的离子通道疾病

离子通道与癫痫

离子通道与癫痫发稿时间：2010-3-14 摘要：离子通道在调解神经元的兴奋性方面有十分重要的作用。离子通道与癫痫关系的研究日益受到重视。本文在这里着重阐述了几种目前研究较多的离子通道与癫痫的关系、离子通道基因突变与癫痫方面的研究。随着对离子通道与癫痫关系的研究，开发出许多专门针对离子通道的药物，在这里也简要介绍了这些药物的研究进展。离子通道是所有真核生物细胞维持正常生理功能必须的一大类跨膜蛋白，是大脑思维、心脏跳动以及肌肉收缩等细胞电兴奋产生和传导的基础。对于兴奋的细胞,离子通道负责其膜电位的静息和兴奋。近年来随着分子生物学和膜电钳电生理技术的发展,许多编码离子通道蛋白的基因己被克隆、表达和定性。过去几年来的研究也不断证实和发现离子通道的遗传缺陷和许多神经系统遗传性疾病和遗传易感性疾病之间有着密切的关系。癫痫是其中的疾病之一，癫痫的特征是中枢神经元兴奋性升高，其中最主要的特征是一些中枢神经元会作爆发式放电。近年来研究较多的有钠、钾、钙、氯、氢等离子通道。其与癫痫的关系现分别讨论如下。 1.钾离子通道良性新生儿家族性惊厥(Benign Familial)是一种常染色体显性遗传病,与KCNQ2和KCNQ3通道基因突变有关。KCNQ2和KCNQ3钾离子通道分别由位于染色体20q13?3的EBN1和位于8q24的EBN2表达[1]。通过对家系的研究表明,KCNQ2上的基因缺陷包括两个错义突变,两个框移突变,一个剪切位点突变。这些突变有的在碳氮末端,有的在膜孔域。而KCNQ3上的基因缺陷仅有一个在膜孔域第177位点上由甘氨酸取代缬氨酸的错义突变。这些突变会影响钾离子通道的功能,导致膜复极化时程变长,神经兴奋性增强。另外,有研究表明,KCNQ2和KCNQ3通道亚基可形成异四聚体共同参与M电流的形成[2]。M电流是一种慢激活/失活的钾电流,它在决定电活性阈值及突触传入的反应中起重要的作用。KCNQ2或KCNQ3的基因突变导致M通道的功能下降,钾离子流减少或消失,受累神经元因此可兴奋性增强,引起癫痫。KCNA1基因编码电压门控Kv1?1通道的α亚单位,它位于染色体12P13上。其突变可导致发作性共济失调Ⅰ(EAⅠ)。EAⅠ为一种遗传性小脑及周围神经电压门控性钾离子通道病。有数据表明:EAⅠ的患者患癫痫的比例高出正常人10倍[3]。说明Kv1?1为癫痫的侯选基因之一。其致病机制可能为突变亚单位对钾离子通道有负性作用,延迟了神经元的复极化,因此易化了动作电位的产生和传导,降低了癫痫的发作阈值。GIRK2突变与癫痫发作有关。在GIRK2亚单位膜孔域上的突变导致蛋白质分子构型改变,使通道失去了对钾离子的选择性,也失去了对G 蛋白βγ二聚体的敏感性,这种突变通道还可导致wv小鼠脑颗粒细胞的死亡。死亡原因为失去GIRK2介导的钾离子电流而不是非选择性的其他正电流的表达。KCNAB2基因定位在1p36上,它编码电压门控钾离子通道β亚单位蛋白Kvβ2。它与1p36缺失综合征中的癫痫表型有关。1p36缺失综合征主要表现为智力障碍并发癫痫发作、听力丧失、发育迟缓、口唇裂等。Kvβ亚单位在钾离子通道早期的生物合成、稳定及Kv1α亚单位的表达中起一定的作用。Kvβ亚单位由至少三个基因表达KC-NAB1,KCNAB2,KCNAB3。在哺乳动物的大脑中,KC-NAB2表达的Kvβ2占主导地位。所以Kvβ2表达水平的下降会减少膜的功能性钾离子通道,进而减少钾离子流,这可能会增加动作电位的时程,导致钙离子内流增多,神经递质释放增加,进一步导致神经元的过度兴奋,癫痫发作的阈值降低。[4]2钠通道和癫痫1997年,Sheaffer等发现了一个遗传性癫痫家族。这个家族的5代人共60个体中有23人患有癫痫。表现为伴有高热惊厥的癫痫综合征(general-ized epilepsywith febrile seizures plus)。Mulley等研究发现此家族的染色体19上的基因突变导致了癫痫,并且认为这个突变的基因是电压依赖性钠通道β1辅基的基因SCN1B。哺乳动物脑组织钠通道含有α和β1辅基。β1辅基是一种膜蛋白,有一个小的胞内域、一个穿膜结构和一个大的胞外域,可以调节通道开关的速率。突变导致了辅基上的一个氨基酸发生改变,使钠通道的开关速率变慢[5]。体外实验发现,人类

心脏离子通道病的治疗与预后

心脏离子通道病的治疗与预后发表时间：2012-12-05T10:20:19.000Z 来源：《中外健康文摘》2012年第31期供稿作者：李焱鑫[导读] 近年来，分子生物学和遗传学研究已发现离子通道缺陷与某些心脏、肾脏和神经系统疾患密切相关。李焱鑫（黑龙江省大兴安岭地区加格达奇区人民医院红旗社区医疗服务站 165000）【中图分类号】R322.1+1【文献标识码】A【文章编号】1672-5085（2012）31-0166-02 【关键词】离子通道病治疗预后近年来，分子生物学和遗传学研究已发现离子通道缺陷与某些心脏、肾脏和神经系统疾患密切相关。离子通道病(ion channelopathy，ICP or ion channel disease，ICD)是指由于细胞膜离子通道的结构和/或功能异常所引起的疾病，亦称为离子通道缺陷性疾病。心肌细胞离子通道(ion channels)是一种跨细胞膜蛋白质分子组成的特殊通道，选择性允许一些离子通过。通道的开放和关闭受电压门控或化学门控。心肌细胞的主要离子通道有钠通道、钾通道、钙通道和氯通道等，当离子通过开放的通道即形成离子电流，电流的方向是以阳离子通过细胞膜的方向来命名。阳离子内流和/或阴离子外流时形成的电流为内向电流，与细胞膜的除极化相关；而阳离子外流和/或阴离子内流时形成的电流为外向电流，与细胞膜的复极化或超极化相关。 1.分型心脏离子通道病分为原发性和继发性两类，前者为先天性离子通道缺陷性疾病；后者为某些疾病(如缺血性心脏病、充血性心力衰竭等)引起的离子通道数目、功能和/或结构异常。原发性离子通道病包括原发性长QT综合征(1 2 4～6型为钾通道编码异常、Ikr和Ikx降低；3型为钠通道编码异常、INa增强）Brugade综合征(钠通道编码异常、INa降低）原发性短 QT综合征(钾通道编码异常、Ikr增强）特发性J波综合征、特发性心室颤动、家族性阵发性心室颤动、家族性猝死综合征等。“离子通道病”或“SCN5A病”最重要的特征是：同一基因上的突变可引起很多表型，而几种疾病表型间具有相似性(男性患者多发、高度致命性、心脏事件常发生于睡眠时和对β阻滞剂抵抗等)。有学者将遗传性心律失常和遗传性心肌病统称为遗传性心脏猝死综合征(inherited SCD syndroMe)。 2.基因突变与心律失常越来越多的心律失常被证实与基因异常有关，其中多数为心脏离子通道异常，少数为非离子通道异常；一部分属于单基因异常，另一部分属于群体多基因遗传。致病基因(病变基因)可通过2种方式引起心律失常相关性疾病：(1)致病基因可通过胚胎发育而使病人患伴有心律失常的家族遗传性心血管病；(2)致病基因使病人对外源性致病因素有遗传易感性，最终患冠心病、高血压病等遗传相关性心血管病，而后者又有较高的心律失常发生率。基因突变改变离子通道功能的机制包括：(1)负显性效应：突变蛋白抑制野生型蛋白，使其具有功能的通道数不足50％；(2)单倍体不足：突变蛋白与野生型蛋白质之间不发生相互作用，从而使有功能的通道数目减半；(3)转运缺陷：突变蛋白阻滞在细胞内某个部位，不能到达细胞膜；(4)通道动力学改变：如突变蛋白电流灭活加速等；(5)内含子突变导致拼接异常：改变氨基酸序列或形成终止密码。 1995年Keating研究组划时代地确定了长QT综合征(LQTS)与心脏离子通道基因突变相关，开始了心律失常基因机制研究的新纪元。至今至少确定了12个单基因突变引起的心律失常。研究最多的是LQTS、Brugada综合征、儿茶酚胺依赖型多形性室速心动过速(CPVT)的相关基因，其次是短QT综合征(SQTS）致心律失常性右室心肌病(ARVC)的致病基因，另外还发现病窦综合征(SSS）家族性心脏传导阻滞、家族性心房颤动发病的可能基因。 3.离子通道病与心律失常心肌细胞离子通道与心律失常(下表)的主要关系为：(1)离子通道功能异常时，可引起冲动发生异常和/或冲动传导异常性心律失常；(2)离子通道病常伴发严重心律失常；(3)抗心律失常药物常通过离子通道纠治心律失常或致心律失常。冲动发生异常性心律失常包括自律性异常性心律失常和触发活动性心律失常。心肌细胞离子通道与冲动发生异常性心律失常的关系包括： (1)心肌细胞自律性正常与自律性异常性心律失常：与心肌细胞自律性相关的离子通道有外向衰减钾离子通道、内向起搏钠离子通道、钠/钙交换离子通道、内向T型和L型钙离子通道，以及慢钙内流钙离子通道等。在正常生理情况下，上述离子通道功能正常，心肌细胞自律性正常而形成窦性心律。当各种病因或诱因侵袭上述离子通道并引起其功能异常时，即可引起心肌细胞自律性异常，产生窦房结自律性异常和异位自律性异常性心律失常。 (2)触发活动性心律失常：由早期后除极和/或延迟后除极引起，前者与L型钙离子通道及钠离子通道相关，后者与非选择性阳离子通道和钠/钙交换离子通道相关。当上述离子通道在各种病因或诱因侵袭时发生功能异常，过多的钙离子进入细胞内，即可引起早期后除极、延迟后除极和触发活动性心律失常。心肌细胞的传导性取决于多种因素，而离子通道是影响传导速度的重要因素。如浦肯野氏纤维的钠离子通道密度最高，兴奋后形成O 相除极速度快、幅度高，形成的局部生物电流大，故传导速度最快(2～5M/s)；而心房肌和心室肌细胞的钠离子通道密度较低，因而兴奋后的传导速度较慢(0.2～0.5M/s)；决定窦房结和房室结细胞兴奋和传导的主要是钙离子通道，传导速度最慢(0.2～0.05M/s)。当各种生理或病理因素引起上述离子通道的密度和功能降低时，即会发生各种传导阻滞；如若发生单相传导阻滞时，又可促发折返性心律失常等快速性传导异常性心律失常。 4.表型与基因型的关系表型与基因型之间并非一定是一一对应的。有相当一部分突变基因携带者心电图表现正常，如32％的LQTS突变基因携带者QTc在正常范围内，但他们较正常人群更易于发生心律失常；同样的表型可由多种基因突变引起，如LQTS有多个致病基因；同一种基因的不同突变或同一突变又可导致不同的临床表型，如心脏钠通道基因SCN5A突变可导致3种疾病：LQTS、Brugada综合征和家族性进行性心脏传导系统疾病，由此可见同样的单基因突变，由于突变位点的微小差异和/或微环境的改变，临床表现型复杂多变。目前发现的只有一种基因突变引起Brugada综合征，只占临床表型的20％。此外，同一基因型可引起表型的重叠，临床心律失常间歇性发作的机制尚不清楚。目前认为修饰基因、环境因素、心脏结构改变均参与基因型与表型间的表达，而离子通道表达自身稳定性调节(正、负反馈机制)也在维持心肌细胞稳定电生理表型中起重要作用。 5.治疗进展

离子通道疾病心电基础及心电图表现

离子通道疾病心电基础及心电图表现 1 基础知识 1.1 心室肌动作电位的离子基础及心脏离子通道病心室肌动作电位分5个期，即0、1、2、3、4期。0期（去极化）为动作电位的上升支，主要由细胞外钠离子经过细胞膜的电压门控钠通道迅速内流，使细胞内电位迅速上升，膜电位曲线迅速上移形成，T型钙通道（ICa-T）和L型钙通道（ICa-L）也参与0期后段的形成。Ⅰ期（快速复极早期）是继动作电位0期之后，膜电位迅速下降，形成一个尖锋，主要由钠通道的失活和瞬间外向钾电流（Ito）的激活及氯离子外流所致。Ⅱ期（平台期）是内外向电流平衡的结果。内向电流包括ICa-L和INa/Ca和缓慢钠通道电流，参与平台的外向电流包括内向整流钾通道电流（Ik1）和延迟整流钾通道电流（IK）。Ⅲ期（快速复极末期），主要是外向钾离子流快速延迟整流钾电流Ikr、缓慢激活延迟整流钾电流Iks、乙酰胆碱敏感钾电流Ik-Ach、ATP敏感性钾电流Ik-ATP形成。Ⅳ期（静息或电舒张期或起搏阶段），使膜电位恢复到静息水平，其背景钾电流是内向整流钾通道电流Ik1。随着90年代心脏内膜、外膜和中层M细胞的发现，已知不同心肌细胞离子通道的数量和表达均不同，从而明确了心脏动作电位具有不同区域性分布。因为离子通道正常的结构和功能是维持心脏生物活性的重要基础。如果心脏离子通道基因缺陷与功能障碍，包括离子通道功能过度表达（功能获得）或衰减（功能丧失），导致心脏电紊乱即称为心脏离子通道疾病。 1.2 动作电位和ECG波群的关联跨膜ECG记录及相关波形的产生（见图1-41-1）。QRS波起点与最早激动的内膜动作电位起点同步，QRS终点与内、外膜或M细胞层间动作电位穹窿压阶梯度值有关。T波顶峰与外膜复极终点同步，T波终点与M细胞复极终点同步。TpTe代表T波顶峰到T波终点的时间（见图2-41-1），在动作电位上为最短的动作电位时程和最长动作电位时程的差值（TDR）。 1.3 遗传学基本概念细胞膜离子通道结构和功能正常是细胞进行生理活动的基础。如果离子通道的特定位点突变引起氨基酸改变从而影响通道蛋白功能，就可引起心脏机能紊乱，形成遗传性疾病。基因突变是指DNA分子中的核苷酸序列发生改变，使遗传密码编码产生相应的改变，导致蛋白质的氨基酸变化。如果这种突变在正常人群发生率不到1%，即称为致病基因。突变的方式包括碱基替换和移码突变等。图1-41-1动作电位和跨膜ECG记录。上帧为心肌内膜、M细胞和外膜动作电位图，下帧为ECG形成与各层细胞动作电位的关系。

TWIK相关性酸敏感钾离子通道与疾病研究进展

?综述m迅展?J Med Res,Apr2019,Vol.48No.4 TWIK相关性酸敏感钾离子通道与疾病研究进展闻璐姚晓光李南方摘要TASK-1利TASK-3是广泛表达于全身各组织，产生外向钾离子电流，受细胞外酸浓度抑制而不受经典钾离子阻滞剂影响的TWIK相关性酸敏感钾离子通道;TASK-1和TASK-3参与中枢神经系统、呼吸系统、心房颤动、肾上腺皮质激素、炎症免疫及肿瘤的发生等-系列牛?理病理过程，有望为相关疾病药物治疗研究提供靶点关键词TASK-1和TASK-3中枢神经系统呼吸系统心房颤动肾上腺皮质炎症和肿瘤中图分类号R4文献标识码A1)01 双孔钾通道(K2P)是背景钾通道或漏钾通道，即改变钾背景电流可以调节细胞膜电位和电阻，从而调节细胞的兴奋性和反应性，可由不同类型的G蛋白偶联受体的调节。双孔钾通道是由两个亚单位组成的双聚体结构，每个亚单位含有4个跨膜区(TM1-TM4)，其中TM1与TM2、TM3与TM4之间形成2个孔道(P1和P2),组成4T M/2P的结构。随着研究不断深入，根据结构和功能性质可被划分为6个亚类'o从人类肾脏中克隆到对生理范围内细胞外pH 值变化具有极高敏感性的双孔钾通道，命名为TWIK 相关性酸敏感钾离子通道，包括TWIK相关性酸敏感钾离子通道1(TWIK-related acid-sensitive K*chan-nel-1,TASK-1,KCNK3,K2p3.1)、TW1K相关性酸敏感钾离子通道3(TWIK-related acid-sensitive K+channel-3,TASK-3,KCNK9,K2p9.1)和TWIK相关性酸敏感钾离子通道5(TWIK-related acid-sensitive K+channel-5,TASK-5,KCNK15, K2pl5.1)。TASK-3是从大鼠小脑克隆并且发现与TASK-1具有55%~60%的序列同一性。其中TASK-1和TASK-3构成了大部分pH值敏感的钾电导，这些通道在结构上与酸中毒有关并受到抑制，在许多生理病理过程均有参与TASK-5进入TASK亚家族主要是基于结构相似性。与TASK-1和TASK-3通道相反,TASK-5不能在功能上表达，尽管其mRNA在个别组织中大量表达，但是可能需基金项目：新驰维吾尔|'1治区庆学联合基金资助项H(2016D0IC127)作者单位:830001乌伶木齐，新船维吾尔白治区人民医院高血压中心、新僵髙血用研究所通讯作者：李南方.教授.博士生导师.电子信箱：l.>anfang2016@https://www.doczj.com/doc/b45965548.html, 10.11969/j.issn.1673-548X.2019.04.039 要一些其他未确定的伙伴亚基在质膜或细胞器中形成功能通道，其相关研究报道也很少。因此.本文就TASK-1.TASK-3及其表达产物与疾病的相关研究进展做一综述。 -.TASK-1.TASK-3的分布与调节 TASK-1、TASK-3广泛表达于各个组织，例如大脑皮质、脑干前包氏复合体、视网膜神经节细胞、颈动脉体、舌下神经核、肾上腺皮质、心房、棕色脂肪及癌症中等⑵。TASK-1和TASK-3蛋白约有60%的氨基酸同源性，在钾传导、成孔、膜结合结构域的相似性最高。TASK-1、TASK-3通道能被体内外的许多生理和病理因素所调节,TASK通道几乎不依赖电压，对各种神经递质、药物化合物(即挥发性麻醉药)和物理化学因素(温度、pH值、氧分压、CO：分压、渗透圧、Zn"等)都很敏感，而经典的钾离子通道阻滞剂对其无影响。TASK钾通道电导受细胞外酸性pH 值的抑制，是由两个TASK-1亚基、两个TASK-3亚基或一个TASK-1和一个TASK-3亚基组成的同源或异二聚体通道，它们有不同的pH值敏感性，其酸敏感性主要是由大胞外环/螺旋盖区域的组氨酸残基的质子化引起，缺乏一个或两个TASK通道的敲除小鼠表现出多种表型，包括颈动脉体化学感受受损，睡眠破碎、抗抑郁行为、原发性醛固酮增多症、低肾素原发性高血压、心脏传导和复极异常、癫痫及肺动脉高压等"。另外.TASK通道在基因研究中也有报道。在一项全基因组关联研究中，人类TASK-1的失活突变与家族性肺动脉高压相关和房性心律失常有关"：。TASK-3基因770G>A 突变使通道活性降低进而改变神经元发育，产生以智力迟钝、低肌张力和面部畸形为特征的Birk Barel 综合征⑹。 ?160?

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