医疗器械无菌试验检查要点指南（2010版）
无菌检验是无菌医疗器械产品生产控制过程中的一项重要内容。其检验方法、检验结果判定及检验人员业务能力等因素直接影响产品的质量和安全。作为无菌医疗器械生产企业，其无菌检验工作应由本企业独立完成。
本指南旨在帮助北京市医疗器械生产监管人员增强对无菌检验相关知识的认识，指导和规范全市医疗器械生产监管人员对医疗器械生产企业无菌检验过程控制水平的监督检查工作，同时，为医疗器械生产企业（以下简称生产企业）在无菌检验的过程管理要求提供参考和依据。
当国家相关法规、标准、检查要求发生变化时，应重新修订本指南。
一、适用范围
本指南适用于北京市药品监督管理局组织、实施的《医疗器械生产企业许可证》核发、变更、换证等现场检查、医疗器械质量管理体系考核、医疗器械生产质量管理规范检查、医疗器械生产日常监督等各项涉无菌检验的检查。
二、检查内容
检查人员应在充分了解生产企业无菌检验活动的情况下，对其无菌检验过程的控制水平进行客观的检查和评价。
一般情况下，检查人员可按照以下顺序开展检查工作，并适时做好相关记录：
1、了解产品特性及生产企业选择的无菌检验方法。常见的产品无菌检查法包括直接接种法和薄膜过滤法。当建立产品的无菌检查方法时，生产企业应进行方法的验证，以证明所采用的方法能够给出正确的结果。若该产品的组分或原检验条件发生改变时，检查方法应重新验证。验证时，应按供试品无菌检查的规定及有关要求进行操作。对药典规定的每一试验菌应逐一进行验证。验证试验也可与供试品的无菌检查同时进行。
2、了解检验人员的专业背景、培训情况及工作经历。可通过查看学历证书、培训证书或当面询问检验人员的方式，检查无菌检验人员是否具备微生物专业知识，并经过无菌技术的培训。
3、现场察看无菌实验室。无菌检查应在环境洁净度10000 级下的局部洁净度 100 级的单向流空气区域内（如在万级洁净间内配置超净工作台等）中进行，其全过程必须严格遵守无菌操作，防止微生物污染。单向流空气区、工作台面及环境应定期监
测。
4、现场察看无菌试验所需的设备和器具。其中，
主要设备包括：恒温培养箱（真菌、细菌）、恒温水浴箱、压力蒸汽灭菌器、电热干燥箱、电子天平、光学显微镜、集菌仪、过滤装置（无油真空泵、滤杯、滤头、滤瓶、微孔滤膜、夹子）等；（从试验安全性考虑，建议阳性对照试验使用生物安全柜）
主要器具有：试管及试管架、酒精灯、75％乙醇棉、灭菌刻度吸管(1ml)、灭菌平皿（9cm）、锥形瓶、三角烧瓶、灭菌剪刀、镊子等。
生产企业应采用可靠方法对与供试液接触的所有器具灭菌，通常置压力蒸汽灭菌器内121℃30分钟，或置电热干燥箱内160℃2小时。器具灭菌后必须做好标识，标明灭菌的时间和使用有效期。器皿在灭菌后，最多1周即用完。检查时还应注意清点培养皿的个数，与试验记录中反映的培养基个数是否一致。
5、对照生产企业有关无菌试验的管理制度、操作规程等相关技术文件，要求检验人员当场操作或口述无菌检验的过程。
（1）培养基制备
生产企业可按药典中的处方制备培养基，亦可使用按该处方生产的符合规定的脱水培养基。配制后应采用验证合格的灭菌程序灭菌。制备好的培养基应保存在2℃～25℃、避光的环境，若保存于非密闭容器中，一般在3周内使用；若保存于密闭容器中，一般可在1年内使用。
无菌检查用的硫乙醇酸盐流体培养基及改良马丁培养基等应符合培养基的无菌性检查及灵敏度检查的要求。检查可在供试品的无菌检查前或与供试品的无菌检查同时进行。
（2）供试品的无菌检查
无菌检查法包括薄膜过滤法和直接接种法。只要供试品性状允许，应采用薄膜过滤法。供试品无菌检查所采用的检查方法和检验条件应与验证的方法相同。无菌试验过程中，若需使用表面活性剂、灭活剂、中和剂等试剂，应证明其有效性，且对微生物无毒性。
无菌操作时，对供试品容器表面应用适宜的消毒液进行彻底消毒，如果供试品容器内有一定的真空度，可用适宜的无菌器材（如带有除菌过滤器的针头）向容器内导入无菌空气，再按无菌操作起开容器取出内容物。
（3）培养及观察
含培养基的容器按规定的温度培养14天。培养期间应逐日观察并记录是否有菌生长。如在加入供试品后、或在培养过程中，培养基出现浑浊，培养14天后，不能从外观上判断有无微生物生长，可取该培养液适量转种至同种新鲜培养基中，细菌培养2天、真菌培养3天，观察接种的同种新鲜培养基是否再出现浑浊；或取培养液涂片，染色，镜检，判断是否有菌。
在观察试验结果的过程中，还应考虑假阴性的影响。其中影响假阴性发生的因素有：培养条件不能支持微生物的生长（促生长试验）；在无菌试验中，产品中释放出了杀菌或微生物电解的物质（消除抑菌物质）；从灭菌处理到培养有一定的时间间隔（确定灭菌后产品的储存条件及储存时间）。
（4）结果判断
生产企业应按照如下标准进行判断：
①若供试品管均澄清，或虽显浑浊但经确证无菌生长，判供试品符合规定；②若供试品管中任何一管显浑浊并确证有菌生长，判供试品不符合规定，除非能充分证明试验结果无效，即生长的微生物非供试品所含。阳性对照管应生长良好，阴性对照管不得有菌生长，否则试验无效。
当符合下列至少一个条件时，方可判试验结果无效：①无菌检查试验所用的设备及环境的微生物监控结果不符合无菌检查法的要求；②回顾无菌试验过程，发现有可能引起微生物污染的因素；③供试品管中生长的微生物经鉴定后，确证是因无菌试验中所使用的物品和（或）无菌操作技术不当引起的。
试验若经确认无效，应重试。重试时，重新取同量供试品，依法重试，若无菌生长，判供试品符合规定；若有菌生长，判供试品不符合规定。
6、查阅试验记录。完整的试验记录应明确包含下列几类信息：
（1）样品记录，至少应包括：取样日期、样品名称、样品规格、样品批号、取样地点、取样方式、取样人、原始试验记录序号。
（2）灭菌物品制作记录
①培养基：培养基名称、培养基批号、培养基用量（g）、蒸馏水用量（ml）、培养基分装数量、灭菌日期、灭菌的实际温度和压力、灭菌时间、制作人、培养基存放地点和有效期等。
②器具：器具名称、器具数量、灭菌日期、灭菌的实际温度和压力、灭菌时间、
制作人、器具存放地点、有效期等。
（3）原始试验记录，至少应包括：记录名称、记录序号、样品名称、样品唯一性标识（例如：样品号）、样品规格、样品批号、灭菌批号、样品数量、取样日期、检验日期、检验依据、主要试验设备及器具、试验方法、试验环境条件、试验结果（每日观察的结果）、试验结论、检测人、复核人等。
（4）废弃物处理记录，至少应包括：废弃物形态（固体、液体）、废弃物数量、灭菌时间和压力、经办人、处理日期等。
三、其它应注意的问题
1、生产企业应确保样品具有代表性：试验样品应从常规产品中能够代表加工过程和条件的批中选择。选择样品是随机的。试验样品的选择和处理技术应明确，以免对样品上所含的微生物的数量和种类造成污染和改变。试验样品可以选择制造过程中的不合格产品，它们应该代表这个生产批的加工程序和条件。用于试验的不合格产品应不会影响无菌测试的有效性。
2、生产企业对于供试品的选取、转移过程要采取防止污染措施，确保试验结果的可靠性。选取制作供试品的试验样品时，样品包装须完好无损，尤其是只有一层包装的样品。进入无菌检验室的样品若有两层（或两层以上）包装的，需将外包装在传递窗（或缓冲间）拆除后，传入实验室。
3、无菌检验中接触供试品的试验用具温度不能过高以防可能存在的菌被烫死。对不同种类和不同批次的产品，在拆包装及夹取样品时，应更换试验用具（如：剪刀、镊子）。
4、进入无菌操作室的所有培养基、供试品等的外表都应采用适用的方法进行消毒处理（如：紫外灯照射不少于30分钟），以避免将外包装污染的微生物带入无菌检验室。出具试验结果后，所有培养物须经121℃高压灭菌30分钟的处理。
5、由于无菌检验时间跨度较长，因此过程的记录应能够完整体现试验的全过程，对于在试验过程中出现的各种情况，均应在记录中客观反映。
参考资料一：
常见的名词解释
1、灭菌：杀灭或除去特定环境或物品中一切微生物的过程。目前国际上规定，
灭菌过程必须使灭菌物品污染的微生物存活率减少到10-6及以下。
2、微生物：在显微镜下才能看到的微小实体，包括细菌、真菌、原生动物和病毒。
3、无菌技术：是指在微生物试验工作中，控制或防止各类微生物的污染及其干扰的一系列操作方法和有关措施，其中包括无菌环境设施、无菌试验器材以及无菌操作。
4、无菌操作：是指在无菌环境条件下，在对无菌制品或无菌器械进行检验的过程中，能防止微生物污染与干扰的一种常规操作方法。
5、培养条件：用于促进微生物发育、生长和繁殖的生长培养基和培养方式的组合。
6、需氧菌：在代谢中，有氧条件下才能生存的微生物。
7、厌氧菌：在代谢中，没有氧的条件下才能生存的微生物。
8、抑细菌/抑霉菌试验：用选定的微生物来演示某些物质的存在能够抑制这些微生物的繁殖。
9、促生长试验：用于证明生长培养基能够支持微生物生长的技术操作。
10、假阴性：实际阳性的无菌试验结果被变成了阴性。
11、假阳性：实际阴性的无菌试验结果被变成了阳性。
12、生物指示物：对特定灭菌工艺有确定的抗力，可供使用的微生物检验器材。
13、化学指示物：根据暴露于某种灭菌工艺所产生的化学或物理变化，在一个或多个预定工艺参数上显示变化的指示器材。
14、无菌保证水平（SAL）:灭菌后产品上存在单个活微生物的概率。
参考资料二：
无菌室空气中菌落数的检查
无菌室在消毒处理完毕后，应检查空气中的菌落数。方法如下：取直径约90mm 培养皿，无菌操作注入融化的营养琼脂培养基约20mL，在30℃～35℃培养48小时证明无菌后，取3只培养皿在无菌室操作台或超净工作台平均位置打开上盖，暴露30分钟后盖好，置30℃～35℃培养48小时后取出检查，3只双碟上生长的菌落数平均不得超过1个。无菌试验过程中应检查空气中的菌落数，方法同上。在试验开始进行
时打开平皿盖，至试验结束盖好照上法培养，应符合上述要求。
参考资料三：
供试品数量的选择
检验数量是指一次试验所用供试品最小包装容器的数量。除另有规定外，出厂产品按药典附录ⅩⅢ B中表1规定；上市产品监督检验按表2、表3规定。表1、表2、表3中最少检验数量不包括阳性对照试验的供试品用量。一般情况下，供试品无菌检查若采用薄膜过滤法，应增加1/2的最小检验数量作阳性对照用；若采用直接接种法，应增加供试品1 支（或瓶）作阳性对照用。执行GB/T14233.2的供试品数量应满足同一批号3～11个单位供试品。
检验量是指一次试验所用的供试品总量（g或ml）。除另有规定外，每份培养基接种的供试品量按表2、表3规定。若每支（瓶）供试品的装量按规定足够接种两份培养基，则应分别接种硫乙醇酸盐流体培养基和改良马丁培养基。采用薄膜过滤法时，检验量应不少于直接接种法的总接种量，只要供试品特性允许，应将所有容器内的全部内容物过滤。
表1 批出厂产品最少量检验数量
表2 上市抽验样品(液体制剂)的最少检验量
表3 上市抽验样品(固体制剂)的最少检验量
②桶装固体原料的最少检验数量为4个包装
参考资料四：
培养基的制备
培养应注意培养条件：硫乙醇酸盐流体培养基30～35℃14天；改良马丁培养基23～28℃14天。选择培养条件需考虑的因素：产品的性质、制造方法、潜在的微生物污染来源、可能遇到的微生物种类。硫乙醇酸盐流体培养基必须在煮沸后，再进行分装、灭菌。
1、硫乙醇酸盐流体培养基
酪胨(胰酶水解) 15.0g、酵母浸出粉 5.0g、葡萄糖 5.0g、氯化钠 2.5g、L-胱氨酸0.5g、新配制的0.1%刃天青溶液1.0 ml、硫乙醇酸钠0.5g(或硫乙醇酸0.3ml)、琼脂0.75g、水 1000 ml
除葡萄糖和刃天青溶液外，取上述成分混合，微温溶解，调节pH 为弱碱性，煮沸，滤清，加入葡萄糖和刃天青溶液，摇匀，调节 pH 值使灭菌后为 7.1±0.2。分装至适宜的容器中，其装量与容器高度的比例应符合培养结束后培养基氧化层（粉红色）不超过培养基深度的1/2。灭菌。在供试品接种前，培养基氧化层的高度不得超过培养基深度的 1/5 ，否则，须经 100 ℃水浴加热至粉红色消失（不超过 20 分钟），迅速冷却，只限加热一次，并防止被污染。
硫乙醇酸盐流体培养基置 30℃～35℃培养。
2、改良马丁培养基
胨 5.0g、磷酸氢二钾 1.0g、酵母浸出粉 2.0g、硫酸镁0.5g、葡萄糖20.0g、水1000 ml
除葡萄糖外，取上述成分混合，微温溶解，调节pH值约为6.8，煮沸，加入葡萄糖溶解后，摇匀，滤清，调节pH值使灭菌后为6.4±0.2，分装，灭菌。
改良马丁培养基置 23℃～28℃培养。
3、选择性培养基
按上述硫乙醇酸盐流体培养基或改良马丁培养基的处方及制法，在培养基灭菌或使用前加入适宜的中和剂、灭活剂或表面活性剂，其用量同验证试验。
4、营养肉汤培养基
胨 10.0g、氯化钠 5.0g、牛肉浸出粉 3.0g、水 1000 ml
取上述成分混合，微温溶解，调节pH 为弱碱性，煮沸，滤清，调节pH值使灭菌后为 7.2±0.2，分装，灭菌。
5、营养琼脂培养基
按上述营养肉汤培养基的处方及制法，加入14.0g琼脂，调节pH 值使灭菌后为7.2±0.2，分装，灭菌。
6、改良马丁琼脂培养基
按改良马丁培养基的处方及制法，加入14.0g 琼脂，调节pH值使灭菌后为6.4±0.2，分装，灭菌。
参考资料五：
培养基的适用性检查
1、无菌性检查：每批培养基随机取不少于5支（瓶），培养14天，应无菌生长。
2、灵敏度检查
菌种：培养基灵敏度检查所用的菌株传代次数不得超过5代（从菌种保存中心获得的冷冻干燥菌种为第0代），试验用菌种应采用适宜的菌种保存技术进行保存，以保证试验菌株的生物学特性。
金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)〔CMCC(B) 26 003〕
铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa) 〔CMCC(B) 10 104〕
枯草芽孢杆菌（Bacillus subtilis）〔CMCC（B）63 501〕
生孢梭菌(Clostridium sporogenes)〔CMCC(B) 64 941〕
白色念珠菌(Candida albicans)〔CMCC(F) 98 001〕
黑曲霉(Aspergillus niger) 〔CMCC(F) 98 003〕
3、菌液制备
接种金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、枯草芽孢杆菌的新鲜培养物至营养肉汤培养基中或营养琼脂培养基上，接种生孢梭菌的新鲜培养物至硫乙醇酸盐流体培养基中，30℃～35℃培养18小时～24小时；接种白色念珠菌的新鲜培养物至改良马丁培养基中或改良马丁琼脂培养基上，23～28℃培养24～48小时，上述培养物用0.9%无菌氯化钠溶液制成每1ml 含菌数小于100cfu（菌落形成单位）的菌悬液。
接种黑曲霉的新鲜培养物至改良马丁琼脂斜面培养基上，23～28℃培养5～7天，加入3～5ml含0.05％（v/v）聚山梨酯80的0.9%无菌氯化钠溶液，将孢子洗脱。然后，用适宜的方法吸出孢子悬液至无菌试管内，用含0.05％（v/v）聚山梨酯80的0.9%无菌氯化钠溶液制成每1ml 含孢子数小于100cfu的孢子悬液。
菌悬液在室温下放置应在2小时内使用，若保存在2～8℃可在24小时内使用。黑曲霉孢子悬液可保存在2～8℃，在验证过的贮存期内使用。
4、培养基接种
取每管装量为12ml的硫乙醇酸盐流体培养基9支，分别接种小于100cfu的金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、枯草芽孢杆菌、生孢梭菌各2支，另1支不接种作为空白对照，培养3天；取每管装量为9ml的改良马丁培养基5支,分别接种小于100cfu 的白色念珠菌、黑曲霉各2支，另1支不接种作为空白对照，培养5天。逐日观察结果。
5、结果判定
空白对照管应无菌生长，若加菌的培养基管均生长良好，判该培养基的灵敏度检查符合规定。
方法验证试验
1、菌种及菌液制备
除大肠埃希菌（Escherichia coli）[CMCC(B) 4 4102〕外，金黄色葡萄球菌、枯草芽孢杆菌、生孢梭菌、白色念珠菌、黑曲霉同培养基灵敏度检查。大肠埃希菌的菌液制备同金黄色葡萄球菌。
2、薄膜过滤法
取每种培养基规定接种的供试品总量按薄膜过滤法过滤，冲洗，在最后一次的冲洗液中加入小于100cfu的试验菌，过滤。取出滤膜接种至硫乙醇酸盐流体培养基或改良马丁培养基中，或将培养基加至滤筒内。另取一装有同体积培养基的容器，加入等量试验菌，作为对照。置规定温度培养3～5天，各试验菌同法操作。
3、直接接种法
取符合直接接种法培养基用量要求的硫乙醇酸盐流体培养基8管，分别接入小于100cfu的金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌、枯草芽孢杆菌、生孢梭菌各2管，取符合直接接种法培养基用量要求的改良马丁培养基4管，分别接入小于100cfu的白色念珠菌、黑曲霉各2管。其中1管接入每支培养基规定量的供试品量，另1管作为对照，按置规定的温度培养3～5天。
4、结果判断
与对照管比较，如含供试品各容器中的试验菌均生长良好，则说明供试品的该检验量在该检验条件下无抑菌作用或其抑菌作用可以忽略不计，照此检查方法和检查条件进行供试品的无菌检查。如含供试品的任一容器中的试验菌生长微弱、缓慢或不生长，则说明供试品的该检验量在该检验条件下有抑菌作用，可采用增加冲洗量、增加培养基的用量、使用中和剂或灭活剂、更换滤膜品种等方法，消除供试品的抑菌作用，并重新进行方法验证试验。
供试品处理及接种培养基
直接接种法：每个供试品按规定量分别接种至各含硫乙醇酸盐流体培养基和改良马丁培养基的容器中。除另有规定外，每个容器中培养基的用量应符合接种的供试品体积不得大于培养基体积的10%，同时，硫乙醇酸盐流体培养基每管装量不少于15ml，改良马丁培养基每管装量不少于10ml。
薄膜过滤法：将供试液混匀，过滤。如供试品具有抑菌作用或含防腐剂，须用适量的冲洗液冲洗滤膜，冲洗次数不得少于三次。冲洗后，如用封闭式薄膜过滤器，分别将100ml硫乙醇酸盐流体培养基及改良马丁培养基加入相应的滤筒内。如采用一般薄膜过滤器，取出滤膜，将其剪成3等份，分别置于含50ml 硫乙醇酸盐流体培养基及改良马丁培养基的容器中，其中一份做阳性对照用。
薄膜过滤法应优先采用封闭式薄膜过滤器，也可使用一般薄膜过滤器。无菌检查用的滤膜孔径应不大于0.45μm。直径约为50mm。根据供试品及其溶剂的特性选择滤膜材质。抗生素供试品应选择低吸附的滤器及滤膜。滤器及滤膜使用前应采用适宜的方法灭菌。使用时，应保证滤膜在过滤前后的完整性。
对照试验
1、阳性对照：一般情况下，供试品无菌检查若采用薄膜过滤法，应增加1/2的最小检验数量作阳性对照用；若采用直接接种法，应增加供试品无菌检查时每个培养基容器接种的样品量作阳性对照用。
阳性对照应根据供试品特性选择阳性对照菌：无抑菌作用及抗革兰阳性菌为主的供试品，以金黄色葡萄球菌为对照菌；抗革兰阴性菌为主的供试品以大肠埃希菌为对照菌；抗厌氧菌的供试品，以生孢梭菌为对照菌；抗真菌的供试品，以白色念珠菌为对照菌。阳性对照试验的菌液制备同方法验证试验，加菌量小于100cfu，供试品用量同供试品无菌检查每份培养基接种的样品量。阳性对照管培养48～72小时应生长良好。
2、阴性对照：供试品无菌检查时，应取相应溶剂和稀释液、冲洗液同法操作，作为阴性对照。阴性对照不得有菌生长。
3、稀释液、冲洗液及其制备方法
稀释液、冲洗液配制后应采用验证合格的灭菌程序灭菌。
（1）0.1%蛋白胨水溶液取蛋白胨1.0g，加水1000ml，微温溶解，滤清，调节pH 值至7.1±0.2，分装，灭菌。
（2）pH7.0 氯化钠-蛋白胨缓冲液取磷酸二氢钾3.56g，磷酸氢二钠7.23g，氯化钠4.30g，蛋白胨1.0g，加水1000ml，微温溶解，滤清，分装，灭菌。
（3）根据供试品的特性，可选用其他经验证过的适宜的溶液作为稀释液、冲洗液。
如需要，可在上述稀释液或冲洗液的灭菌前或灭菌后加入表面活性剂或中和剂等。
参考标准
——《中华人民共和国药典》
——GB/T14233.2《医用输液、输血、注射器具检验方法第2部分生物学试验方法》——GB19489《实验室生物安全通用要求》
——GB50346《生物安全实验室建筑技术规范》
——GB/T16292～16294《医药工业洁净室（区）悬浮粒子、浮游菌和沉降菌的测试方法》
——ISO11737-2《医疗器械的灭菌微生物方法第2部分：灭菌过程定义、验证和保持中的无菌检测》
医疗器械产品留样检查要点指南（2016版） 产品留样指生产企业按照规定保存的、用于质量追溯或调查以及产品性能研究的物料、产品样品。产品留样在医疗器械产品质量追溯、不良事件调查中有助于查找问题、明晰事故责任，也可为确认或修改产品技术指标提供数据支持。 本检查指南旨在帮助北京市医疗器械监管人员增强对医疗器械产品留样管理的了解，提高全市医疗器械监管人员对产品留样监督检查水平。同时，为医疗器械生产企业开展产品留样管理提供参考。 当国家相关法规、标准、检查要求发生变化时，应当重新讨论以确保本检查指南持续符合要求。 一、适用范围 本检查指南可作为北京市食品药品监督管理局组织、实施的医疗器械注册质量管理体系现场核查、《医疗器械生产许可证》现场核查、医疗器械生产监督检查等涉及产品留样检查的参考资料。 本检查指南适用于无菌等有微生物指标要求的医疗器械、植入性医疗器械、体外诊断试剂以及其他有留样需求的产品。 二、检查要点
（一）产品留样的基本要求 生产企业应当根据产品和工艺特点制定留样管理制度，明确留样目的、留样样品、留样比例或数量、留样观察等方面的要求，开展留样观察，并保持相关记录。 （二）留样目的 生产企业应当根据产品特性、工艺特点、临床应用等，明确产品留样的目的。留样目的不同，留样量及观察项目也将不同。常见的留样目的有以下几种： 1．用于医疗器械产品质量追溯 生产企业可根据产品常见质量问题、临床使用风险以及产品特点明确可追溯项目，如无菌性能、物理性能。 2．用于医疗器械产品原材料质量追溯 对于对产品质量有关键影响的原材料，生产企业可将原材料留样，用于成品质量部分性能指标追溯或原材料质量追溯。 3．用于稳定性研究 生产企业开发新产品、新工艺或变更产品有效期等指标时，用于考察产品稳定性。
无菌药品G M P检查指 南2015
无菌药品GMP检查指南 2015年10月
目录 一、目的 (5) 本指南的主要目的是为检查员在实施无菌药品生产企业检查时提供指导。检查组应参照本指南的要求检查无菌药品生产质量管理情况，评价企业无菌保证的能力，以确定企业是否符合《药品生产质量管理规范（2010年修订）》（以下简称GMP）的要求。5 二、适用范围及检查依据 (5) 本指南适用于无菌药品的GMP检查，包括无菌制剂生产全过程和无菌原料药的灭菌和无菌生产过程。 (5) 无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药，通常包括大容量注射剂、小容量注射剂、粉针剂、冻干粉针剂、眼用制剂、耳用制剂、埋植剂、供雾化器用的液体制剂、冲洗剂、外用制剂、无菌原料药等。无菌药品按生产工艺可分为两类：采用最终灭菌工艺的为最终灭菌产品；部分或全部工序采用无菌生产工艺的为非最终灭菌产品。本指南适用于对上述不同生产工艺及不同类型的无菌药品的检查。 (5) 检查过程中，检查员应依据《药品生产质量管理规范（2010年修订）》及其附录来确定检查缺陷所涉及的条款。 (6) 三、无菌药品生产工艺概述 (6) 无菌药品按生产工艺可分为最终灭菌产品和非最终灭菌产品两类，部分或全部工序采用无菌生产工艺的为非最终灭菌产品。无菌药品、直接接触药品的包装材料应尽可能采用热力灭菌方式进行最终灭菌。采用湿热灭菌方法进行最终灭菌的，通常标准灭菌时间F0值应当大于8分钟，流通蒸汽处理不属于最终灭菌。最终灭菌产品中的微生物存活概率（即无菌保证水平，SAL）不得高于10-6。 (6) (一)最终灭菌工艺 (6) 产品的无菌保证水平不能仅依赖最终灭菌。灭菌工艺必须与产品注册批准要求相一致，且应当经过验证。 (6) 最终灭菌工艺通常将产品在洁净度级别较高洁净区（不得低于C级）进行灌装和密封，以降低产品的微生物和微粒污染。最终灭菌前的所有工序应尽可能降低产品微生物污染水平，从而降低灭菌工艺的风险。 (6)
医疗器械工艺用水检查要点指南（2010 版）工艺用水是许多医疗器械产品生产过程中不可缺少的，而其制备、检测、储存等影响工艺用水质量的过程，也直接或间接的影响着医疗器械产品的质量。医疗器械行业中所使用的工艺用水更由于医疗器械产品本身及其生产工艺的特性而具有一些自身的特点。本检查要点指南旨在帮助北京市医疗器械监管人员增强对医疗器械工艺用水相关过程的认知和把握，指导全市医疗器械监管人员对医疗器械生产企业工艺用水控制水平的监督检查工作。同时，为医疗器械生产企业在工艺用水环节的管理要求提供参考。当国家相关法规、标准、检查要求、制备方法发生变化时，应重新讨论以确保本指南持续符合要求。 一、适用范围 本指南可作为北京市药品监督管理局组织、实施的《医疗器械生产企业许可证》核发、变更、换证等现场检查、医疗器械质量管理体系考核、医疗器械生产质量管理规范检查、医疗器械生产监督检查等各项涉及工艺用水检查的参考资料。 二、检查要点及流程以下检查要点的表述主要分为对现场情况和文件资料的检查两部分，但在实际检查过程中应特别注意现场查看、询问、记录的情况与企业的规定、文件、记录的符合性。 （一）现场观察企业工艺用水制水设备及制备环境对于以下的检查内容，检查人员应进行适当的记录。 1. 询问制水设备的生产厂家名称； 2. 询问制水人员制备的工艺用水种类（纯化水或/ 和注射用水或/ 和实验室分析用水等）； 3. 询问制水人员工艺用水的制备方法和流程； 4. 现场查看制水设备的材质和结构组成； 5. 现场查看制水设备设置的采水监测点，出水点至少应设置在进入纯化水储罐前、在线消毒设备前后、进入注射用水储罐前（如涉及）、各个涉及使用工艺用水的功能间使用点以及总进水点、总回水点；
医疗器械洁净室（区）检查要点指南（2013版） 随着无菌医疗器械和体外诊断类产品的发展，我国相继颁布实施了《医疗器械生产质量管理规范》和《体外诊断试剂生产实施细则》等法规要求，以提高医疗器械产品生产总体水平，以保障医疗器械产品的安全性、有效性这一基本准则为出发点，与国际标准相接轨，督促指导医疗器械生产企业进行规范化、标准化和规模化生产。法规规定，医疗器械的生产首先要具备满足要求的基础设施和工作环境，对于无菌医疗器械、体外诊断试剂产品而言，洁净室（区）的硬件条件必不可少，因此对于洁净室（区）的环境控制要求得到了行业的普遍关注。 洁净室（区）是无菌医疗器械、体外诊断试剂产品生产过程中不可缺少的生产环境，其环境控制水平直接或间接的影响着医疗器械产品的质量。本检查要点指南旨在帮助北京市医疗器械监管人员增强对医疗器械洁净室（区）相关过程的认知和把握，指导全市医疗器械监管人员对医疗器械生产企业洁净室（区）控制水平的监督检查工作。同时，为医疗器械生产企业在洁净室（区）环节的管理要求提供参考。 本指南主要以现行医疗器械法规、标准中对于洁净室（区）的规定为基础，尤其是以《无菌医疗器具生产管理规范》（YY0033-2000）的相关要求为主，部分借鉴了《医药工业洁净厂房设计规范》（GB50457-2008）、《洁净室及相关受控环境第3部分：检测方法》（GB/T 25915.3-2010）等国家标准的相关要求。不同产品生产企业
可结合自身实际情况遵照执行。当国家相关法规、标准、检查要求发生变化时，应重新讨论以确保本指南持续符合要求。 一、适用范围 本指南可作为北京市药品监督管理局组织、实施的《医疗器械生产企业许可证》核发、变更、换证等现场检查、医疗器械质量管理体系考核、医疗器械生产质量管理规范无菌医疗器械实施细则、医疗器械生产质量管理规范植入性医疗器械实施细则检查、体外诊断试剂生产实施细则检查、医疗器械生产监督检查等各项涉及洁净室（区）检查的参考资料。 二、检查要点及流程 以下检查要点的表述主要分为对现场情况和文件资料的检查两部分，但在实际检查过程中应特别注意现场查看、询问、记录的情况与企业的规定、文件、记录的符合性。 1.现场观察企业生产、检验洁净室（区）环境 （1）洁净室（区）内人流、物流走向是否交叉。 （2）进入一更是否进行换鞋、脱外衣，洗手，是否设臵感应龙头、长把龙头或脚踏开关龙头、是否设臵烘干器，是否设臵门档和防昆虫设施，是否张贴洗手步骤。 （3）进入二更是否进行穿洁净工作服（鞋）或无菌工作服（鞋）、口罩、帽子、手消毒。手消毒剂是否定期更换，以防止产生耐药菌种。 （4）二更是否设臵整衣镜、方便穿洁净工作服或无菌工作服设施，是否张贴更衣流程。是否设臵存衣、挂衣设施。二更中暂存的洁
编者按： 本资料是根据《药品GMP认证检查评定标准》（2008年版）与旧版《药品GMP认证检查指南》（通则 和中药制剂）的相关内容，参考权威的培训资料精心整理而成，对于制药企业的药品GMP 认证或自检等具有相当的参考价值。当然，由于《药品GMP认证检查评定标准》（2008年版）刚实施不久，特别是对新增条款的理解需要一定的时间，难免有所欠缺，允许大家讨论的同时，敬请谅解。——bill 于2008年4月 药品GMP认证检查评定标准——2008年1月1日起施行 一、药品GMP认证检查项目共259项，其中关键项目（条款号前加“*”）92项，一般项目167项。 二、药品GMP认证检查时，应根据申请认证的范围确定相应的检查项目,并进行全面检查和评定。 三、检查中发现不符合要求的项目统称为“缺陷项目”。其中，关键项目不符合要求者称为“严重缺陷”，一般项目不符合要求者称为“一般缺陷”。 四、缺陷项目如果在申请认证的各剂型或产品中均存在，应按剂型或产品分别计算。 五、在检查过程中，企业隐瞒有关情况或提供虚假材料的，按严重缺陷处理。检查组应调查取证并详细记录。 六、结果评定 （一）未发现严重缺陷，且一般缺陷≤20%，能够立即改正的,企业必须立即改正；不能立即改正的,企业必须提供缺陷整改报告及整改计划，方可通过药品GMP认证。 （二）严重缺陷或一般缺陷>20%的，不予通过药品GMP认证。 药品GMP认证检查指南（2008年版） 一、机构与人员 【检查核心】 药品生产和质量管理的组织机构对保证药品生产全过程受控至关重要；适当的组织机构及人员配备是保证药品质量的关键因素；人员的职责必须以文件形式明确规定；培训是实施药品GMP的重要环节。 等内容，并有负责培训的职能部门/人员。 1．1组织机构图中是否能体现企业各部门的设置、隶属关系、职责范围及各部门之间的关系，其中生产和质量管理部门是否分别独立设置。 1．2组织机构图中是否体现质量管理部门受企业负责人直接领导。 1．3组织机构图中是否明确各部门名称及部门负责人。 1．4 查企业分管生产及质量的负责人、生产及质量管理中层干部基本情况，内容包括：姓名、职务、职称、学历、毕业院校、所学专业、从事制药行业年限、所在岗位等。2．检查岗位职责。 2．1是否制定了各级领导的岗位职责。 2．2是否制定了各部门及负责人的职责，特别是质量管理部门是否有独立的权限，能对生产等部门执行《药品生产质量管理规范》进行监督和制约。 2．3是否制定了各岗位的岗位职责。 2．4岗位职责的制定是否能体现GMP的所有规定，权力、责任明确，无交叉，无空白。3．生产管理部门和质量管理部门的负责人通常有一些共同的质量责任，如： 3．1 制订书面规程和其他文件； 3．2 对生产环境的监控； 3．3 工厂卫生； 3．4 工艺验证和分析仪器的校验； 3．5 人员培训，包括质量保证系统及其实施； 3．6 供应商的审计；
医疗器械工艺用气检查要点指南（2017版）医疗器械工艺用气是无菌、植入性和体外诊断试剂等医疗器械生产检验过程中不可缺失的组成部分，尤其是在洁净室（区）环境下使用的工艺用气，由于与医疗器械产品直接或间接接触，其制备、处理和检验等过程可能会对医疗器械产品质量造成影响，且洁净室（区）内使用的工艺用气若不加控制，直接在洁净室（区）内排放，势必对洁净室（区）环境造成污染，从而易导致对医疗器械产品的污染。 国家食品药品监督管理总局发布实施的《医疗器械生产质量管理规范》及其配套附录、现场检查指导原则中对无菌、植入性医疗器械和体外诊断试剂生产过程中使用的工艺用气提出了明确的要求。 本检查指南较为具体的介绍了有关医疗器械工艺用气的基本知识和管理要求，旨在帮助北京市医疗器械监管人员增强对工艺用气知识的了解和学习，提高全市医疗器械监管人员对医疗器械工艺用气的监督检查水平。同时，为医疗器械生产企业加强对医疗器械工艺用气的管理提供参考。 当国家相关法规、标准、监管要求等发生变化时，应当重新修订以确保本检查指南持续符合要求。 一、适用范围 本检查指南可作为北京市食品药品监督管理局组织、实施医疗器械注册质量管理体系现场核查、《医疗器械生产许可证》现场核查、医疗器械生产监督检查等涉及医疗器械工艺用气检查的参考资料。 二、检查要点 （一）医疗器械工艺用气定义、范围 医疗器械产品生产过程中，为满足产品不同工序的质量要求，通过一定的设备和装置制备出供医疗器械生产检验过程中使用的各种气体的总称。常见的包括压缩空气、工业氮气、工业氧气、工业氩气、工业二氧化碳等。医疗器械洁净室（区）
内使用的工艺用气常以压缩空气为主，压缩空气是经过空气压缩机做机械功使空气本身体积缩小、压力提高后得到的气体，通常通过对室外或室内的空气进行净化过滤处理后得到，压缩空气的质量直接影响着洁净室（区）环境。故本检查指南以压缩空气为例，对其技术质量要求进行重点介绍。 工业氮气、工业氧气、工业氩气、工业二氧化碳等工艺用气的使用应结合相应技术标准要求，根据对直接或间接接触医疗器械造成影响的风险程度采取措施加以控制，确保医疗器械安全有效。 （二）压缩空气常见用途 洁净室（区）内使用的压缩空气主要用于无菌、植入性医疗器械、体外诊断试剂生产检验过程。主要涉及以下环节： 1.与医疗器械直接接触，如喷涂、吹扫、焊接、气割、除水、气密性检验等； 2.与医疗器械间接接触，如对接触医疗器械的工位器具的吹扫、除水等； 3.不与医疗器械接触，仅为洁净室（区）内的设备的气动元件提供驱动动力，如注塑工序、印刷工序、组装工序、包装成型等。 上述情形使用的压缩空气最终均会释放到洁净室（区）内从而对洁净环境造成影响。 （三）压缩空气工艺流程 一般情况下，洁净室（区）内使用的压缩空气工艺流程如下: 压缩空气制备—压缩空气处理（除水、除油、除菌等）—压缩空气输送—压缩空气使用。 企业应当根据压缩空气质量的不同要求及对医疗器械的影响程度，设计合理的压缩空气系统，并确定相适应的工艺流程。 （四）压缩空气的技术要求 1.主要污染源
美国FDA药品质量控制微生物实验室检查指南1993年 I．导言 《药品质量控制实验室检查指南》主要涉及许多有关药品实验室分析的化学方面的问题，对微生物实验室的检查仅提供了有限的指导，而本指南则是微生物分析检查过程的指导。本指南建议，如同对任何实验室检查—样，在检查微生物实验室时，应有—名熟悉检验的分析学家(微生物学家)参与。 II．非无菌药品的微生物检验 由于种种原因，局部药品、滴鼻剂和吸入剂存在许多微生物污染方面的问题.美国药典‘‘微生物属性”章(1111)指出“应该从药品用法、药品性质及时患者的潜在危害等方面评价微生物在非无菌药品中的重要性”，除此之外，没有提供具体的指导。美国药典还建议应对某些种类的非无菌药品做常规的总菌数检验及某些特定的污染指示微生物的检验：例如：植物、动物和某些矿物质中的沙门氏菌属；口服液体中的大肠杆菌；局部用药品小的金黄色倘萄球菌和绿脓杆菌污染；以及：自肠、尿道、阴道用药中的酵母菌和霉菌：大量的专题文章还沦及厂微生物的限度。 作为非无菌药品受微生物污染的可接受程度和类型的—般性指导，美国食品和药品管理局药品分局的邓尼根博士曾强调其对健康的危害问题。1970年他提出被革兰氏阴性细菌污染的局部制剂可能引起中度至重度的健康危害：文献和调查表明，许多感染都源于这种局部药品的革兰氏阴性细菌污染。几年前马萨诸塞州的—家医院就报道过—宗络合碘(Povidonelodine)被洋葱假恤孢菌(Pseudomonas cepacia)污染的典型病例。 因此，每家公司都希望为自己的非无菌药品制订出一种关于微生物限度的标准，美国药典中“微生物限度”(USP61)提供了检验几种指示微生物的方法，但并末涉及所有有害微生物。例如医药界普遍认为，洋葱假中孢菌在局部药品或滴鼻剂斗，大量存在是有害的，但美国药典没有提供证明这种微生物存在的检验方法。 间羟异丙肾上腺素硫酸盐吸入剂溶液的收回就是这方面的—个例子。美国药典第XⅫ版各论部分没有要求对这种药品进行微生物检验。药品管理局将其列为一级收回，因为此药受到了洋葱假单孢菌污染。健康危害评估表明，这种微生物对肺部感染的风险很大，特别是对某些患有慢性气管阻塞、囊性纤维变性和免疫缺陷等病的患者具有潜在的生命危险。此外，药典的微生物限度部分所描述的检验程度不能鉴别这些微生物。 现行美国药典在“微生物限度”部分(61)做了复检的规定，但是许多建议要求取消这种复检条款。类似于其他检验，初次检验结果应予以审查与研究。微生物污染并不是均匀地分布在一批药品或样品中的。如果在一个样品中发现污染而在另—次取样样品中没有发现，则不应忽视初次发现的结果。复检的结果应予以审查与评估，并且应特别注意进行复检的逻辑性和合理性。 为了分离出特定的微生物污染物，FDA实验室和制药工业的许多实验室，使用某些自钝化剂如吐温或卵磷脂的营养培养基，这对于钝化药品中常有的防腐剂的作用是非常必要的，还能为受损的或生长缓慢的微生物提供更好的基质；其他生长参数包括降低培养温度以及延长培养时间(至少5天)，因为它们可以为这类微生物提供良好的生存条件。 例如：在《细菌学分析手册》(BAM)第Ⅵ版中，FDA实验室采用化妆品的检验方法鉴别非无菌药品中的污染物。这项检验包括将样品置于改良Letheen肉汤中培养。培养结束后，再用血琼脂平皿和麦球凯琼脂平皿进一步鉴定，然后再鉴别分离出的菌落。FDA微生物学家用这种方法使所有潜在的病原体的复活达到最佳，并且测定复活的微生物数量及其类别。FDA分析学家使用这种方法的另—个重要方面就是要确定所有用过的培养暴促进微生物生长的性能。 选择适当的中和剂很大程度上取决于防腐剂的性质和被评价药品所智的配方：如果在营养肉汤出现微生物生长，那么下一步的鉴别就可将样品转到更有选择性的琼脂培养基或适当的增菌琼脂上。 微生物检验可包括对在需氧菌总数检验小发现的菌落的鉴定。另外上述鉴定不应仅限于美国药典中的指示微生物。 鉴别从微生物总数检验或(和)富集培养检验中分离的各种菌落的重要性，将取决于药品的种类及共其
北京市食品药品监督管理局关于发布《医疗器械工艺用气检查要点指南（2017 版）》的通告 发布时间： 2017年09月26日 为增强本市医疗器械监管人员对医疗器械生产关键环节的认知和把握，指导全市医疗器械监管人员开展监督检查工作，同时，为医疗器械生产企业开展管理工作提供参考，根据本市生产企业现状和监督管理工作的实际情况，北京市食品药品监督管理局编制了《医疗器械工艺用气检查要点指南（2017版）》，现予发布。 特此通告。 北京市食品药品监督管理局 2017年9月22日 医疗器械工艺用气检查要点指南（2017版） 医疗器械工艺用气是无菌、植入性和体外诊断试剂等医疗器械生产检验过程中不可缺失的组成部分，尤其是在洁净室（区）环境下使用的工艺用气，由于与医疗器械产品直接或间接接触，其制备、处理和检验等过程可能会对医疗器械产品质量造成影响，且洁净室（区）内使用的工艺用气若不加控制，直接在洁净室（区）内排放，势必对洁净室（区）环境造成污染，从而易导致对医疗器械产品的污染。 国家食品药品监督管理总局发布实施的《医疗器械生产质量管理规范》及其配套附录、现场检查指导原则中对无菌、植入性医疗器械和体外诊断试剂生产过程中使用的工艺用气提出了明确的要求。 本检查指南较为具体的介绍了有关医疗器械工艺用气的基本知识和管理要求，旨在帮助北京市医疗器械监管人员增强对工艺用气知识的了解和学习，提高全市医疗器械监管人员对医疗器械工艺用气的监督检查水平。同时，为医疗器械生产企业加强对医疗器械工艺用气的管理提供参考。 当国家相关法规、标准、监管要求等发生变化时，应当重新修订以确保本检查指南持续符合要求。
一、适用范围 本检查指南可作为北京市食品药品监督管理局组织、实施医疗器械注册质量管理体系现场核查、《医疗器械生产许可证》现场核查、医疗器械生产监督检查等涉及医疗器械工艺用气检查的参考资料。 二、检查要点 （一）医疗器械工艺用气定义、范围 医疗器械产品生产过程中，为满足产品不同工序的质量要求，通过一定的设备和装置制备出供医疗器械生产检验过程中使用的各种气体的总称。常见的包括压缩空气、工业氮气、工业氧气、工业氩气、工业二氧化碳等。医疗器械洁净室（区）内使用的工艺用气常以压缩空气为主，压缩空气是经过空气压缩机做机械功使空气本身体积缩小、压力提高后得到的气体，通常通过对室外或室内的空气进行净化过滤处理后得到，压缩空气的质量直接影响着洁净室（区）环境。故本检查指南以压缩空气为例，对其技术质量要求进行重点介绍。 工业氮气、工业氧气、工业氩气、工业二氧化碳等工艺用气的使用应结合相应技术标准要求，根据对直接或间接接触医疗器械造成影响的风险程度采取措施加以控制，确保医疗器械安全有效。 （二）压缩空气常见用途 洁净室（区）内使用的压缩空气主要用于无菌、植入性医疗器械、体外诊断试剂生产检验过程。主要涉及以下环节： 1.与医疗器械直接接触，如喷涂、吹扫、焊接、气割、除水、气密性检验等； 2.与医疗器械间接接触，如对接触医疗器械的工位器具的吹扫、除水等； 3.不与医疗器械接触，仅为洁净室（区）内的设备的气动元件提供驱动动力，如注塑工序、印刷工序、组装工序、包装成型等。 上述情形使用的压缩空气最终均会释放到洁净室（区）内从而对洁净环境造成影响。 （三）压缩空气工艺流程 一般情况下，洁净室（区）内使用的压缩空气工艺流程如下: 压缩空气制备—压缩空气处理（除水、除油、除菌等）—压缩空气输送—压缩空气使用。 企业应当根据压缩空气质量的不同要求及对医疗器械的影响程度，设计合理的压缩空气系统，并确定相适应的工艺流程。 （四）压缩空气的技术要求 1.主要污染源
药品GMP检查指南 一、机构与人员 [检查核心] 药品生产和质量治理的组织机构对保证药品生产全过程受控至关重要；适当的组织机构及人员配备是保证药品质量的关键因素；人员的职责必须以文件形式明确规定；培训是实施药品GMP的重要环节。 [检查条款及方法] *0301企业是否建立药品生产和质量治理机构，明确各级机构和人员的职责。 l看企业组织机构图，查生产质量治理组织机构及功能设置(图示)，是否涵盖生产、质量、物料仓储、设备、销售及人员治理等内容，并有负责培训的职能部门／人员。 2．查企业分管生产及质量的负责人、生产及质量治理部门相关中层干部差不多情况，内容包括：姓名、职务、职称、学历、毕业院校、所学专业、从药年限、所在岗位等。 3．生产治理部门和质量治理部门负责人通常有一些共同的质量责任，如： 3．1制订书面规程和其他文件；
3．2对生产环境的监控； 3．3工厂卫生； 3．4工艺验证和分析仪器的校验； 3．5人员培训，包括质量保证系统及事实上施， 3．6供应商的审计； 3．7被托付(加工或包装)方的批准和监督； 3．8物料和产品贮存条件的确定和监控； 3．9记录的归档； 3．10对GMP实施情况加以监控等； 3．11因监控某些阻碍质量的因素而进行取样、试验或调查。 4．质量治理部门的要紧职责不得委派给他人，例如，仓库负责人不得决定某批产品能否放行出厂，分管厂长不得跃过质量治理部门对怀疑有质量问题的产品做出合格与否的决定。质量治理部门的职责应以文件形式规定，通常包括以下各项： 4．1建立原材料、中间体、包装材料、标签和成品的放行或拒收系统； 4．2批准工艺规程、取样方法、质量标准、检验方法和其他质量操纵规程； 4．3审查、批准原料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品； 4．4确保物料、中间体、成品都通过适当的检测并有测试报告；
（企业诊断）体外诊断试剂检查指南征求意见稿
体外诊断试剂生产质量体系检查要点指南 （征求意见稿） 按照医疗器械管理的体外诊断试剂是壹类特殊的产品，包括可单独使用或和仪器、器具、设备或系统组合使用，在疾病的预防、诊断、治疗监测、预后观察、健康状态评价以及遗传性疾病的预测过程中，用于对人体样本（各种体液、细胞、组织样本等）进行体外检测的试剂、试剂盒、校准品（物）、质控品（物）等。目前临床使用的体外诊断试剂主要包括血液和体液检验,微生物鉴定及药敏,生化检验,免疫学检验和分子诊断试剂以及染液、样品处理物等。其研制、生产、检验等过程的控制能力直接影响着产品的质量。 本指南是对国家食品药品监督管理局2007年发布实施的《体外诊断试剂生产实施细则（试行）》中重点检查条款的解释和说明，且归纳明确了体外诊断试剂生产质量管理体系中重点环节的审查要求，旨在帮助北京市医疗器械监管人员对体外诊断试剂产品生产质量管 理体系的认知和掌握，可作为北京市药品监督管理局组织、实施的《医疗器械生产企业许可证》核发、变更、换证等现场检查、体外诊断试剂生产实施细则检查、医疗器械生产监督检查等各项检查的参考资料，指导和规范医疗器械监管人员对体外诊断试剂生产管理体系的监督检查工作，同时，为生产企业开展体外诊断试剂生产管理活动提供参考。 当国家相关法规、标准、检查要求发生变化时，应重新讨论以确保本指南持续符合要求。本指南不包括产品研制情况有关要求，也不适用于体外诊断试剂分包装模式。
壹、人员管理要求 （壹）生产和质量的负责人应具有医学检验、临床医学或药学等相关专业知识，有相关产品生产和质量管理的实践经验，生产负责人和质量负责人不得互相兼任。 和医学检验、临床医学或药学相关的专业包括：医学、药学、检验学、细菌学、病毒学、生物学、分子生物学、生物化学、免疫学、遗传学、血液学、微生物学等。 （二）从事生产操作和检验的人员应经过岗前专门培训，培训记录应涉及本岗位工作的操作规程，可采用口试、笔试或实操的方式，口试应保留口试内容。 （三）检验员应具有医学、药学、检验学、细菌学、病毒学、生物学、分子生物学、生物化学、免疫学、遗传学、血液学、微生物学等相关的专业背景或从事该专业工作经历，考核合格后由企业任命方可上岗。企业仍应配备专职成品检验员。 （四）对高生物活性、高毒性、强传染性、强致敏性等有特殊要求的产品，建立人员花名册，对生产和质量检验的人员应进行登记，且重点对《危险化学品安全管理条例》、《微生物和生物医学实验室生物安全通用准则》等法规进行培训，保存相关培训记录。 二、生产环境和设施设备控制要求 （壹）在同壹洁净间内生产工艺不同的产品时应做到有效隔离，以避免相互混淆和污染。有数条生产线同时进行生产时，企业应采取隔离或其它有效防止混淆的措施。
14.6过滤除菌 本节旨在提供系统的方法对除菌过滤工艺进行选择和验证。 除菌过滤过程中的关键设备为除菌（级）过滤器，对其进行的具体确认和验证项目的相关原理和要求等，将在以下14.6.1~14.6.3中详细阐述。按照不同药品分类，需要、推荐、可选和评估后确定是否进行的确认和验证项目，总结为下表。 很多生产最终灭菌产品的企业，在最终灭菌前，为控制微生物污染水平，使用过滤器对最终灭菌前的产品进行过滤。此时，不论该企业采用了何种过滤器，包括精度（标称）为0.45μm的过滤器、0.2μm的微生物污染控制过滤器，甚至0.2μm除菌级过滤器，因为这些过滤器的使用目的都是在最终灭菌之前对微生物污染水平进行控制，而不是作为产品生产过程中最后一步的灭菌手段，对这些过滤器的工艺验证要求，低于非最终灭菌产品除菌过滤过程中所使用的除菌级过滤器。
14.6.1除菌级过滤器的验证/细菌截留 【法规要求】 编者理解：在这里法规要求的第一个要点是在采用除菌过滤方法时，首先确认采用的过滤器为“除菌级”的，即“除菌过滤器”。达到此要求后，除菌过滤法中的其它无菌保障措施才有意义。定义过滤器是否为除菌级，需要依据过滤器的微生物截留能力，并完成相关的标准方法确认和工艺验证。 而过滤药液所用的时间、流速、温度、滤出总量、过滤器二侧压力（压差）、药液对微生物的生存性的影响和过滤器的重复使用等情况，都是可能影响过滤器细菌截留能力的重要因素，需要在验证过程中考虑并确证。 【背景介绍】 除菌过滤是指除去流体中微生物的工艺过程，该过程不应对产品质量产生不良影响。包括液体和气体除菌过滤。药品生产中采用的除菌过滤膜的孔径一般不超过0.22um（或者0.2um，这两种标称没有区别）。 当膜过滤器在1960年代出现在市场上时，0.45um孔径的膜被认为是“除菌级”的液体过滤器，并被成功应用于注射剂的除菌过滤。这些过滤器采用黏质沙雷氏菌(Serratia marcescens）进行挑战确认。在1960年发布的论文中，美国FDA的Frances Bowman博士观察到经0.45um过滤器“除菌”过滤后的培养基被某种可以在104～106/cm2挑战水平下穿透该孔径滤膜的微生物反复污染。这导致ASTM F-838标准的出台，该挑战水平成为验证液体除菌级过滤器的标准方法。1 1 Committee D19. F838-05 Standand test Method for Determining Bacterial Retention of Membrane Filters Utilized for Liquid Filtration. American Society for Testing and Materials International (ASTM): 2005
医疗器械产品委托灭菌方式检查要点指南（2010版） 发布时间：2011-08-16 本指南旨在指导和规范北京市医疗器械生产企业监督检查工作和注册审查工作，帮助检查人员增强对医疗器械产品委托灭菌方式的认识，明确在对委托灭菌方式审查时应把握的基本要求。同时，为采用委托灭菌方式的医疗器械生产企业（以下简称生产企业）履行法律义务，保障产品安全提供参考和依据。 本指南适用于北京市各级药品监督管理部门开展的各类监督检查活动（包括质量管理体系审查、专项监督检查、日常监督检查等）和注册审查工作。 当国家相关法规、标准与检查要求发生变化时，应重新讨论以确保本指南持续符合法律要求。 一、常见的委托灭菌方式 委托方式灭菌的医疗器械常见于采用环氧乙烷（EO）灭菌或钴-60（60Co）辐射灭菌的产品。 对于采用EO灭菌的，全部灭菌过程包含的活动主要有：1.灭菌确认；2.灭菌；3.无菌检测；4.产品解析；5.EO残留量检测；6.热原检测（如有）；7.产品的交付与接收。 对于采用60Co辐射灭菌的，全部灭菌过程包含的活动主要有：1.灭菌确认；2.灭菌；3.无菌检测；4.热原检测（如有）；5.产品的交付与接收。 如生产企业在标准允许的范围内，将同一个注册产品分别委托给两家各自具备EO灭菌和60Co辐射灭菌条件的企业，生产企业应针对具体的委托情况，按实际的委托内容与不同的受托方分别签订委托协议。 二、对委托双方的基本要求 （一）委托双方均应是能够承担独立法律责任的法人主体； （二）生产企业作为医疗器械产品上市的法律责任主体，应充分了解产品灭菌所带来的风险；应识别并确定适宜的灭菌方法，开展初始污染菌的监测，明确灭菌过程的控制要求；应熟悉相关检测项目（产品吸收剂量检测除外）的检测方法和技术要求； （三）双方应签订具有法律效力的委托灭菌协议； （四）生产企业应在充分考虑产品本身、产品包装物等因素的情况下，选择适宜的灭菌方法；应制订对受托灭菌企业资质和能力进行评审的文件，并保有相关记录； （五）生产企业应与受托方共同对委托灭菌产品的灭菌过程进行确认，并保有相关记录；应适时对灭菌过程进行再确认，并保有相关记录；
无菌药品GMP检查指南 2015年10月
目录 一、目的 (3) 二、适用范围及检查依据 (3) 三、无菌药品生产工艺概述 (3) 四、检查要点 (6) (一)质量管理系统 (6) (二)厂房、设施及设备系统 (9) (三)物料系统 (15) (四)生产系统 (18) (五)包装和贴签系统 (24) (六)实验室控制系统 (26) 五、参考文献 (29)
一、目的 本指南的主要目的是为检查员在实施无菌药品生产企业检查时提供指导。检查组应参照本指南的要求检查无菌药品生产质量管理情况，评价企业无菌保证的能力，以确定企业是否符合《药品生产质量管理规范（2010年修订）》（以下简称GMP）的要求。 二、适用范围及检查依据 本指南适用于无菌药品的GMP检查，包括无菌制剂生产全过程和无菌原料药的灭菌和无菌生产过程。 无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药，通常包括大容量注射剂、小容量注射剂、粉针剂、冻干粉针剂、眼用制剂、耳用制剂、埋植剂、供雾化器用的液体制剂、冲洗剂、外用制剂、无菌原料药等。无菌药品按生产工艺可分为两类：采用最终灭菌工艺的为最终灭菌产品；部分或全部工序采用无菌生产工艺的为非最终灭菌产品。本指南适用于对上述不同生产工艺及不同类型的无菌药品的检查。 检查过程中，检查员应依据《药品生产质量管理规范（2010年修订）》及其附录来确定检查缺陷所涉及的条款。 三、无菌药品生产工艺概述 无菌药品按生产工艺可分为最终灭菌产品和非最终灭菌产品两类，部分或全部工序采用无菌生产工艺的为非最终灭菌产品。无菌药品、直接接触药品的包装材料应尽可能采用热力灭菌方式进行最终灭菌。采用湿热灭菌方法进行最终灭菌的，通常标准灭菌时间F0值应当大于8分钟，流通蒸汽处理不属于最终灭菌。最终灭菌产品中的微生物存活概率（即无菌保证水平，SAL）不得高于10-6。 (一)最终灭菌工艺 产品的无菌保证水平不能仅依赖最终灭菌。灭菌工艺必须与产品注册批准要求相一致，且应当经过验证。 最终灭菌工艺通常将产品在洁净度级别较高洁净区（不得低于C级）进行
医疗器械洁净室(区)检查要点指南(2013版) 随着无菌医疗器械与体外诊断类产品的发展,我国相继颁布实施了《医疗器械生产质量管理规范》与《体外诊断试剂生产实施细则》等法规要求,以提高医疗器械产品生产总体水平,以保障医疗器械产品的安全性、有效性这一基本准则为出发点,与国际标准相接轨,督促指导医疗器械生产企业进行规范化、标准化与规模化生产。法规规定,医疗器械的生产首先要具备满足要求的基础设施与工作环境,对于无菌医疗器械、体外诊断试剂产品而言,洁净室(区)的硬件条件必不可少,因此对于洁净室(区)的环境控制要求得到了行业的普遍关注。 洁净室(区)就是无菌医疗器械、体外诊断试剂产品生产过程中不可缺少的生产环境,其环境控制水平直接或间接的影响着医疗器械产品的质量。本检查要点指南旨在帮助北京市医疗器械监管人员增强对医疗器械洁净室(区)相关过程的认知与把握,指导全市医疗器械监管人员对医疗器械生产企业洁净室(区)控制水平的监督检查工作。同时,为医疗器械生产企业在洁净室(区)环节的管理要求提供参考。 本指南主要以现行医疗器械法规、标准中对于洁净室(区)的规定为基础,尤其就是以《无菌医疗器具生产管理规范》(YY0033-2000)的相关要求为主,部分借鉴了《医药工业洁净厂房设计规范》(GB50457-2008)、《洁净室及相关受控环境第3部分:检测方法》(GB/T 25915、3-2010)等国家标准的相关要求。不同产品生产企业
可结合自身实际情况遵照执行。当国家相关法规、标准、检查要求发生变化时,应重新讨论以确保本指南持续符合要求。 一、适用范围 本指南可作为北京市药品监督管理局组织、实施的《医疗器械生产企业许可证》核发、变更、换证等现场检查、医疗器械质量管理体系考核、医疗器械生产质量管理规范无菌医疗器械实施细则、医疗器械生产质量管理规范植入性医疗器械实施细则检查、体外诊断试剂生产实施细则检查、医疗器械生产监督检查等各项涉及洁净室(区)检查的参考资料。 二、检查要点及流程 以下检查要点的表述主要分为对现场情况与文件资料的检查两部分,但在实际检查过程中应特别注意现场查瞧、询问、记录的情况与企业的规定、文件、记录的符合性。 1、现场观察企业生产、检验洁净室(区)环境 (1)洁净室(区)内人流、物流走向就是否交叉。 (2)进入一更就是否进行换鞋、脱外衣,洗手,就是否设置感应龙头、长把龙头或脚踏开关龙头、就是否设置烘干器,就是否设置门档与防昆虫设施,就是否张贴洗手步骤。 (3)进入二更就是否进行穿洁净工作服(鞋)或无菌工作服(鞋)、口罩、帽子、手消毒。手消毒剂就是否定期更换,以防止产生耐药菌种。 (4)二更就是否设置整衣镜、方便穿洁净工作服或无菌工作服设施,就是否张贴更衣流程。就是否设置存衣、挂衣设施。二更中暂存
无菌药品生产质量管理规范检查指南 一、概述 第一条无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药，包括无菌制剂和无菌原料药。 第二条本附录适用于无菌制剂生产全过程以及无菌原料药的灭菌和无菌生产过程。 二、检查要点 (一）原则 第三条无菌药品的生产须满足其质量和预定用途的要求，应当最大限度降低微生物、各种微粒和热原的污染。生产人员的技能、所接受的培训及其工作态度是达到上述目标的关键因素，无菌药品的生产必须严格按照精心设计并经验证的方法及规程进行，产品的无菌或其它质量特性绝不能只依赖于任何形式的最终处理或成品检验（包括无菌检查）。 第四条无菌药品按生产工艺可分为两类：采用最终灭菌工艺的为最终灭菌产品；部分或全部工序采用无菌生产工艺的为非最终灭菌产品。
第五条无菌药品生产的人员、设备和物料应通过气锁间进入洁净区，采用机械连续传输物料的，应当用正压气流保护并监测压差。 第六条物料准备、产品配制和灌装或分装等操作必须在洁净区内分区域（室）进行。 第七条应当根据产品特性、工艺和设备等因素，确定无菌药品生产用洁净区的级别。每一步生产操作的环境都应当达到适当的动态洁净度标准，尽可能降低产品或所处理的物料被微粒或微生物污染的风险。 —提出无菌工艺的本质要求：最大限度地降低微生物、各种微粒和热原的污染,企业应以新修订GMP为基础，从人机料法环各方面考虑采用有效的方法和手段, 确保风险的控制。 (二）洁净度级别及监测 第八条洁净区的设计必须符合相应的洁净度要求，包括达到“静态”和“动态”的标准。
—是否根据产品工艺要求采用适当洁净级别的洁净区。具体诘净区级别要求参见第十三条。 —是否对洁净区级别进行了“静态”和“动态”条件下的确认，并定期进行再确认。 —是否有文件对洁净区级别确认进行规定，明确洁净区级别确认标准和频次。 ·检查时需注意: —是否以文件形式对“静态”、“动态”条件进行界定，明确相应的设备运转情况及人员限制情况，必要时应按操作间的不同分别界定。 —不同洁净级别洁净区的再确认频次是否合理，是否根据风险管理情况制定再确认周期。 第九条无菌药品生产所需的洁净区可分为以下4个级别： A级：高风险操作区，如灌装区、放置胶塞桶和与无菌制剂直接接触的敞口包装容器的区域及无菌装配或连接操作的区域，应当用单向流操作台（罩）维持该区的环境状态。
无菌医疗器械生产质量管理规范检查要点指南 （2016版） 为加强对无菌医疗器械生产质量管理体系及其监督检查工作，进一步贯彻国家食品药品监督管理总局有关规范实施具体要求，依据《医疗器械生产质量管理规范》、《医疗器械生产质量管理规范附录无菌医疗器械》，本指南针对《医疗器械生产质量管理规范附录无菌医疗器械》中重点检查条款进行解释和说明，并归纳明确了无菌医疗器械生产质量管理体系中重点环节的审查要求，作为《医疗器械生产质量管理规范无菌医疗器械现场检查指导原则》的有益补充，旨在帮助北京市医疗器械监管人员对无菌医疗器械产品生产质量管理体系的认知和掌握，指导全市医疗器械监管人员对无菌医疗器械生产企业开展监督检查工作。同时，为医疗器械生产企业开展无菌医疗器械生产管理活动提供参考。 本指南可作为北京市食品药品监督管理局组织、实施的医疗器械注册质量管理体系现场核查、《医疗器械生产许可证》现场核查、医疗器械生产监督检查等各项检查的参考资料。 本指南主要针对的无菌医疗器械包括通过最终灭菌的方法或通过无菌加工技术使产品无任何存活微生物的医疗器械。高分子材料类医疗器械的生产质量管理规范检查可参考《高分子材料类医疗器械生产质量管理规范检查要点指南》（2016版）。 当国家相关法规、标准、检查要求发生变化时，应重新讨论以确
保本指南持续符合要求。 一、机构与人员 生产企业应当明确与质量管理体系运行相关的管理职责，对管理职责进行文件和制度上的规定，目的是评价具有行政责任的管理者（决策层）能否确保企业建立一个充分和有效的质量管理体系。在生产企业开展无菌医疗器械生产管理活动中，应当建立相应的组织机构，明确生产负责人的相应职责，确定管理者代表在建立、实施并保持质量管理体系中的作用。应注意以下问题： （一）组织机构 1.企业应当建立与医疗器械生产相适应的管理机构，明确各部门的职责和权限，明确质量管理职能以及相互沟通的关系，并形成文件，确保企业建立充分的、有效的、适宜的质量管理体系。 2.企业一般应设臵生产、质量、技术、采购、销售等管理部门，且生产和检验应由不同部门负责，生产和质量部门负责人不得互相兼任。 3.质量管理部门应具有独立性，应能独立行使保持企业质量管理体系正常运行和保证产品质量符合性的职能。其中，企业形成产品的过程中所包含的进货检验、过程检验、出厂检验等过程均须由质量管理部门的人员进行签字确认，且质量管理部门应具有产品质量最终放行权。 （二）企业负责人 1.企业负责人应负责组织制定本企业的质量方针，质量方针要表
WHO生物制品生产企业GMP检查指南 WHO生物制品生产企业GMP检查指南 1、人员； 2、厂房； 3、设备； 4、生产和生产过程中控制； 5、质控部门实验室控制； 6、生产文件； 7、动物：质量、房屋和管理 8、质量保证；9、标示，包装，销售作业；10、封闭规范；11、卫生和清洁 一、人员；生产厂和其人员应由一权威人士领导，该人应经过生物制品生产管理和技术训练，并具有生物制品生产的基础科学知识。生产人员中应包括在该厂生产的产品方面经过培训的专家。 A．一般情况；1、是否有组织机构图？；2、是否有负责人员职责说明？；3、有必要资历和实践经验的工程人员、生产人员和质控人员是否足够？4、是否有措施保证生产人员与质控人员及动物管理人员分开？；5、是否有措施，保证生产人员不通过活微生物操作区或动物室到处理其他产品或生物体的房间。除非严格遵守定义明确的去污染措施，包括更衣和换鞋？ 6、负责审批生产批记录人员的姓名和资历是否向国家质控当局注册？ B．负责人员；1、督导已确定职责的负责人是否足够？；2、他们是否技术熟练或按需要经过生物学、微生物学、化学和兽医学培训？ C培训；1、是否有新员工上岗培训措施？；2、是否有培训和正规教育记录（最近的，包括管理)?3、是否有GMP培训计划（新员工），并坚持按书面规定频率进行（每年更新）？4、生产人员是否进行适当的封闭标准／操作培训？ D．员工卫生；l、员工是否按需要穿着适宜的防护服？2、是否已要求员工报告那些可能对产品有不良影响的健康状况或疾患？ 3、是否有保护员工（必要时进行预防接种）和产品的医学监测计划？ 4、是否有控制进入生产区和检定区的规定？是否有防止未经批准进入生产区、仓库和质控区的措施？ 二、厂房；厂房和设备的位置、设计、结构、适用性和维护应便于生产操作，其布局和设计应能最大限度减少差错，能有效进行清洁和维护，以避免交叉污染，积尘或污垢，总之，应避免对制品产生任何不良影响。 A．一般情况；1、生产制品厂房的位置、结构和面积是否便于清洁、维护和正确进行操作？2、下列场所是否明确限定并进行适当控制：