IDSA：新版曲霉菌病诊治指南
欧阳学文
原创 0706 步步非烟感染时间
曲霉菌病是感染曲霉菌引起的一种真菌病，可累及皮肤、黏膜、眼、鼻、支气管、肺、胃肠道、神经系统、骨骼等多器官系统，严重者导致败血症，病例呈世界性分布。病原体曲霉菌属丝状真菌，是一种常见的条件致病性真菌，广泛分布于自然界，其感染者并不少见。
时隔 8 年，美国感染病学会（IDSA）就曲霉菌病临床关注的热点问题，总结现有不同类型曲霉菌病相关证据，于近期发布了新版曲霉菌病诊治指南，替代旧版指南，旨在为临床医生诊治管理此病提供参考。该新版指南于近期发表在 Clinical Infectious Diseases 杂志上。现将主要内容简述如下。
流行病学与感染风险因素
1. 易感者如何预防曲霉菌病？何为易感人群？
（1）应将住院的异体造血干细胞移植（HSCT）接受者安置在受保护的环境中，以减少霉菌暴露机会（强烈推荐；证据级别低）。
（2）也应给予其他严重免疫功能低下的、易发生侵袭性曲霉菌病（IA）的高危患者相应防护措施，如急性白血病正在接受诱导/再诱导化疗方案治疗者（强烈推荐；证据级别低）。
（3）若住院无法提供防护病房的条件，推荐此类患者入住单独病房，且病房远离施工场地，也不允许将绿植或鲜花带入病房（强烈推荐；证据级别低）。
（4）建议对 IA 高危门诊患者采取合理防护措施，以减少霉菌暴露机会，包括避免园艺、施肥劳作或密切接触装修或施工场地（强烈推荐；证据级别低）。
（5）白血病诊疗中心与移植中心应当定期监测侵袭性霉菌感染。若发现霉菌感染率超过基线水平，或者非高危人群发生侵袭性霉菌感染，应当立即对医源性感染情况进行评估（强烈推荐；证据级别低）。
曲霉菌病的诊治
2. 如何确立侵袭性曲霉菌病的诊断？
（6）在临床实验室推广使用分子生物学诊断技术以前，推荐采集足量组织和体液样本同时送检组织病理学/细胞学检查与真菌培养。如果分离培养得到非典型菌株或考虑存在耐药，可采用分子生物学实验方法进行菌种鉴定（强烈推荐；证据级别低）。
（7）对于采用 PCR 法化验血检测 IA 尚存争议。
（8）建议临床医生根据个案情况谨慎使用 PCR 试剂盒检测感染，根据具体试剂盒方法学与检测特点解读化验结果。使用该方法诊断时，应结合其他诊断性检测结果及临床具体情况（强烈推荐；证据级别中等）。
（9）对于特定患者亚群（血液系统恶性肿瘤、HSCT），推荐使用血清和支气管肺泡灌洗液（BAL）中的半乳甘露聚糖（GM），作为诊断 IA 的精确标志物（强烈推荐；证据级别高）。
（10）不建议对接受抗真菌治疗或预防性治疗的患者常规筛查血液 GM，但可对这类患者的支气管镜样本检测 GM（强烈推荐；证据级别高）。
（11）不建议对实体器官移植（SOT）接受者或慢性肉芽肿性疾病（CGD）患者筛查 GM（强烈推荐；证据级别高）。
（12）推荐对于高危患者（血液系统恶性肿瘤、HSCT），使用血清试剂盒检测（1→3）βD葡聚糖诊断 IA，但不具有曲霉菌特异性（强烈推荐；证据级别中等）。
（13）当临床怀疑侵袭性肺曲霉病（IPA）时，无论胸片结果如何，推荐行胸部 CT 扫描检查（强烈推荐；证据级别高）。
（14）不建议在行胸部 CT 扫描检查时常规使用造影剂（强烈推荐；证据级别中等）。当结节或肿块靠近大血管时，推荐使用造影剂（强烈推荐；证据级别中等）。
（15）建议在治疗至少 2 周以后行胸部 CT 扫描，以评估 IA 对治疗的反应；如果患者临床病情恶化，提示更早期进行CT 评估（较弱推荐；证据级别低）。当结节靠近大血管时，可能需要更加频繁地监测（较弱推荐；证据级别低）。
（16）推荐对 IPA 疑似病例行 BAL 支气管镜检查（强烈推荐；证据级别中等）。患有重大合并症者不宜行 BAL 检查，如低氧血症、出血、需输注血小板的难治性血小板减少症。对于患有外周结节性病变者，BAL 回收量较低，应考虑行经皮或经支气管肺活检。推荐标准化 BAL 采集过程，并将 BAL 样本常规送检行真菌培养和细胞学检查，以及行以非培养法为基础的各项检查（如 GM）（强烈推荐；证据级别中等）。
3. 选用何种抗真菌药治疗及预防侵袭性曲霉菌病？
（17）两性霉素 B 脱氧胆酸盐及其脂质衍生物，是曲霉菌感染初始治疗以及伏立康唑无法给药时补救治疗的适宜选择（强烈推荐；证据级别中等）。
（18）对于长期中性粒细胞减少患者及肺移植接受者，可考虑使用两性霉素 B 雾化吸入制剂进行预防性治疗（较弱推荐；证据级别低）。
（19）棘白菌素是补救治疗 IA 的有效药物（单用或联合用药），但不建议作为 IA 常规单药治疗用药（强烈推荐；证据级别中等）。
（20）多数患者可优选三唑类药物防治 IA（强烈推荐；证据级别高）。
（21）唑类用药者血药浓度达到稳态时，推荐进行治疗药物监测（TDM）（强烈推荐；证据级别中等）。
（22）临床医生应当了解唑类抗真菌药（伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑、艾沙康唑）血清谷浓度及可能的药物交叉反应，如与环孢菌素、他克莫司和西罗莫司（及其他
CYP3A4 底物如酪氨酸蛋白激酶抑制剂）的相互作用，以优化疗效并避免潜在毒性作用（强烈推荐；证据级别中等）。
（23）多烯类或唑类药物与棘白菌素联合用药，可发挥药物协同或加强作用。然而，目前试验研究尚未得到确切结论（较弱推荐；证据级别低）。
（24）不建议在初始感染阶段对分离菌株常规抗真菌药敏试验，而应作为疑似唑类耐药、抗真菌药治疗无反应者或用于流行病学研究时的参考方法（强烈推荐；证据级别中等）。
4. 侵袭性曲霉菌病推荐治疗方案和辅助治疗方法都有哪些？
（25）推荐使用伏立康唑作为主要治疗用药（强烈推荐；证据级别高）。
（26）对于强烈怀疑 IPA 的患者，有必要在进行诊断性评估的同时，尽早开始抗真菌治疗（强烈推荐；证据级别高）。
（27）替代治疗用药包括两性霉素 B 脂质体（强烈推荐；证据级别中等）、艾沙康唑（强烈推荐；证据级别中等）或两性霉素 B 其他脂质制剂（较弱推荐；证据级别低）。（28）对于确诊为 IPA 的患者，可考虑使用伏立康唑和棘白菌素的联合抗真菌治疗（较弱推荐；证据级别中等）。（29）不建议使用棘白菌素作为主要治疗用药（强烈推荐；证据级别中等）。当唑类和多烯类抗真菌药禁用时，可使用棘白菌素（米卡芬净或卡泊芬净）治疗（较弱推荐；证据级别中等）。
（30）建议持续治疗 IPA 至少 6～12 周，治疗时间很大程度上取决于免疫抑制程度及持续时间、病灶部位和病情改善的证据（强烈推荐；证据级别低）。
（31）对于成功治疗 IPA 且后续仍需维持免疫抑制状态者，应当进行二级预防治疗用来防止复发（强烈推荐；证据级别中等）。
（32）在可行的情况下，建议在抗曲霉菌治疗的过程中减少免疫抑制剂用量或不用药（强烈推荐；证据级别低）。（33）对于确诊或疑似 IA 的患者，出现中性粒细胞减少可考虑给予细胞集落刺激因子（较弱推荐；证据级别低）。（34）若中性粒细胞减少的 IA 患者行标准治疗无效，或预计该状态可能会持续超过 1 周，可考虑行粒细胞输血治疗（较弱推荐；证据级别低）。
（35）对于慢性肉芽肿病患者，推荐使用重组γ干扰素作为预防治疗用药（强烈推荐；证据级别高）。
（36）对于病灶易于清除的患者，应当考虑手术治疗曲霉菌病（如侵袭性真菌性鼻窦炎或局部皮肤病）（强烈推荐；证据级别低）。
（37）IA 并非是欲行化疗或 HSCT 者的绝对禁忌症（强烈推荐；证据级别中等）。
（38）确诊为曲霉菌病后，在决策何时进行辅助化疗或HSCT 时，应当综合考虑感染病专家、血液病专家/肿瘤学专家的意见。如果延迟治疗，必须权衡考虑抗肿瘤治疗期间曲霉菌病进展风险与因恶性肿瘤死亡风险孰轻孰重（强烈推荐；证据级别低）。
（39）推荐排除新发病原体感染，并根据患者病情进展速度、严重程度、感染范围及合并症情况，进行个体化治疗（强烈推荐；证据级别低）。补救治疗策略一般包括：更换抗真菌药物类别；在可能的情况下削弱或逆转免疫抑制状态；对特定病例选择手术切除坏死病灶。
（40）在补救治疗时，可在当前方案中添加其他抗真菌药，或联合使用与初始方案类别不同的抗真菌药（较弱推荐；证据级别中等）。
（41）对于正在接受某种抗真菌药治疗而因此表现出不良反应者，推荐改为替代类别的抗真菌药，或使用不会造成不良反应叠加的替代药物（强烈推荐；证据级别低）。（42）补救治疗可选药物包括两性霉素 B 脂质制剂、米卡芬净、卡泊芬净、泊沙康唑或伊曲康唑。使用三唑类药物
进行补救治疗时，应当综合考虑到之前抗真菌治疗影响、宿主因素、药代动力学及可能耐药性等多个因素（强烈推荐；证据级别中等）。
（43）特定患者亚群（血液系统恶性肿瘤、HSCT）可进行GM 连续检测，以监测病情进展、治疗反应并预测结局（强烈推荐；证据级别中等）。
（44）关于使用（1→3）βD葡聚糖预测 IA 患者结局，尚未广泛开展相关研究（强烈推荐；证据级别中等）。（45）曲霉菌病患儿治疗同成人患者；但用药剂量有所不同，且一些抗真菌药物可用儿童剂量尚不清楚（强烈推荐；证据级别高）。
（46）气管支气管曲霉菌病（TBA）出现真菌定植时，无需进行抗真菌治疗，除非患者有症状或处于免疫功能低下状态。治疗包括支气管镜去除黏液堵塞。若免疫功能低下患者存在侵袭性疾病无法根除的可能时，推荐使用具有抗霉菌活性的三唑类药物（强烈推荐；证据级别中等）。（47）支气管中心性肉芽肿病的治疗同变应性支气管肺曲霉菌病（ABPA）（强烈推荐；证据级别低）。
（48）TBA 出现侵袭性疾病时，可采用具有抗霉菌活性的三唑类药物或静脉给予两性霉素 B 脂质制剂治疗（强烈推荐；证据级别中等）。还建议在可行的情况下，尽量削弱或逆转免疫抑制状态，并对特定病例的气道病变行支气管镜清创（强烈推荐；证据级别低）。
（49）对于肺移植接受者，推荐全身性抗真菌治疗包括定植状态在内的 TBA。另外，对于 TBA 合并支气管吻合口缺血或缺血再灌注损伤者，采用两性霉素 B 吸入剂进行辅助治疗（强烈推荐；证据级别中等）。抗真菌治疗至少持续 3 个月，或直到完全清除 TBA 为止。
曲霉菌病的肺外管理
（50）推荐使用伏立康唑作为中枢神经系统曲霉菌病的主要治疗用药（强烈推荐；证据级别中等）。对于伏立康唑不耐受或耐药的患者，可使用两性霉素 B 脂质制剂治疗（强烈推荐；证据级别中等）。
（51）对于曲霉菌感染性眼内炎患者，推荐伏立康唑口服或静脉给药全身治疗+玻璃体内伏立康唑或两性霉素 B 脱氧胆酸盐局部给药治疗（强烈推荐；证据级别弱）。
（52）推荐治疗侵袭性曲霉菌感染性鼻窦炎时，既可采用手术治疗，也可采用两性霉素 B 脂质制剂或全身伏立康唑治疗，但当鼻窦存在曲霉菌真菌球时，只采用手术治疗。可能需要扩大鼻窦造口，以改善引流并预防复发（强烈推荐；证据级别中等）。
（53）对于曲霉菌感染性心内膜炎患者，推荐早期手术干预并联合抗真菌治疗，以防止发生栓塞并发症和瓣膜功能失代偿（强烈推荐；证据级别中等）。推荐初始治疗采用伏立康唑或两性霉素 B 脂质制剂（强烈推荐；证据级别低）。在手术置换感染受累瓣膜后，应考虑进行终身抗真菌治疗（强烈推荐；证据级别低）。
（54）对于曲霉菌感染性骨髓炎和关节炎患者，在可行的情况下，建议进行手术干预联合伏立康唑治疗（强烈推荐；证据级别中等）。
（55）皮肤病变可能提示发生播散性感染，推荐使用伏立康唑治疗，此外还需评估感染的主要病灶（强烈推荐；证据级别低）。
（56）对于烧伤或大面积软组织创伤部位的曲霉菌病，建议进行手术清创联合抗真菌治疗（强烈推荐；证据级别中等）。
（57）对于曲霉菌感染性腹膜炎患者，建议立即拔除腹膜透析导管，同时进行伏立康唑全身抗真菌治疗（强烈推荐；证据级别低）。
（58）对于食管、胃肠道和肝曲霉病患者，建议使用伏立康唑治疗并进行手术咨询，以预防并发症如出血、穿孔、梗阻或梗死（较弱推荐；证据级别低）。
（59）对于肝曲霉病患者，建议使用伏立康唑或两性霉素 B 脂质制剂作为初始治疗用药。对于肝外、肝周胆道梗阻或局部病变耐药者，应考虑进行手术干预（较弱推荐；证据级别低）。
（60）对于肾曲霉病患者，建议采用药物治疗与泌尿系统管理相结合的方式治疗。一侧或双侧输尿管梗阻时，可能情况下应当进行减压处理，并局部给予两性霉素 B 脱氧胆酸。肾实质疾病最好使用伏立康唑治疗（较弱推荐；证据级别低）。
（61）对于非侵袭性曲霉菌感染性外耳炎患者，应对外耳道进行彻底清洗，随后局部使用抗真菌药或硼酸治疗（强烈推荐；证据级别中等）。
（62）建议临床医生在治疗耳部 IA 时延长伏立康唑全身用药时间，一般可联合手术治疗（强烈推荐；证据级别低）。
（63）对于曲霉菌感染性角膜炎患者，推荐使用 5% 那他霉素眼用混悬液或局部伏立康唑用药治疗（强烈推荐；证据级别中等）。
（64）对于非移植患者的曲霉菌感染性支气管炎，可对呼吸道分泌物（一般为痰液）检出曲霉菌进行诊断，采用 PCR 法结合 GM 检测比单纯培养法敏感度要高得多（较弱推荐；证据级别低）。
（65）建议在口服伊曲康唑或伏立康唑治疗时，进行治疗药物监测（较弱推荐；证据级别低）。
侵袭性曲霉菌病的预防性治疗
5. 有哪些预防性治疗推荐方案、治疗适宜人群以及如何处理突破性感染？
（66）预防性治疗推荐用药包括泊沙康唑（强烈推荐；证据级别高）、伏立康唑（强烈推荐；证据级别中等）和/或米卡芬净（较弱推荐；证据级别低）。预防用卡泊芬净也可能有效（较弱推荐；证据级别低）。预防用伊曲康唑有效，但可能受限于药物吸收和耐受性限制（强烈推荐；证据级别中等）。三唑类药物不应与其他已知具有可能同样毒性的药物（如长春花碱）同时使用（强烈推荐；证据级别中等）。
（67）HSCT 接受者患移植物抗宿主病（GVHD）具有发生IA 的高风险，推荐采用泊沙康唑进行预防治疗（强烈推荐；证据级别高）。
（68）对于慢性免疫抑制的 GVHD 患者，推荐在整个免疫功能低下的期间持续进行抗真菌治疗（强烈推荐；证据级别高）。
（69）对于接受肺移植的患者，推荐在手术后进行抗真菌预防治疗，可采用全身三唑类用药如伏立康唑、伊曲康唑或两性霉素 B 吸入制剂持续治疗 3 至 4 个月（强烈推荐；证据级别中等）。
（70）对于肺移植接受者，若肺移植前后发现存在霉菌定植、被移植的肺存在霉菌感染、鼻窦真菌感染以及单肺移植接受者，建议采用伏立康唑或伊曲康唑全身用药治疗，而不采用两性霉素 B 吸入制剂治疗（较弱推荐；证据级别低）。
（71）对于肺移植接受者，若使用胸腺细胞免疫球蛋白、阿仑珠单抗或大剂量糖皮质激素进行免疫抑制强化治疗，推荐重新开始进行抗真菌预防治疗（强烈推荐；证据级别中等）。
（72）对于实体器官移植接受者，推荐在医疗结构感染流行病学和个体风险因素评估的基础上，制定预防治疗策略（强烈推荐；证据级别低）。
（73）对于突破性感染者，建议综合考虑感染进展速度、严重程度及当地流行病学情况，进行个体化治疗。原则上，推荐使用支气管镜和/或 CT 引导下肺周病变活检，进行积极而及时的确诊（较弱推荐；证据级别中等）。
6. 何时对患者进行经验性治疗？
（74）对于长期合并中性粒细胞减少的高危患者，若在应用广谱抗菌药物治疗的情况下仍然发热，推荐进行经验性抗真菌治疗。可选抗真菌药物包括两性霉素 B 脂质制剂（强烈推荐；证据级别高）、棘白菌素类（卡泊芬净或米卡芬净）（强烈推荐；证据级别高）或伏立康唑（强烈推荐；证据级别中等）。
（75）对于预计短期中性粒细胞减少者（持续时间＜10 天），不建议进行经验性抗真菌治疗，除非存在提示侵袭性真菌感染的指征（强烈推荐；证据级别中等）。（76）检测血清或 BAL 中的真菌标志物如 GM 或（1→3）βD葡聚糖，有助于减少无症状或发热的高危患者接受不必要的抗真菌治疗比例（强烈推荐；证据级别中等）。（77）对于强烈怀疑 IPA 的患者，有必要在进行诊断性评估的同时尽早开始抗真菌治疗（强烈推荐；证据级别中等）。
（78）对于疑似或已确诊的突破性 IPA 患者，有关唑类药物预防性治疗或经验性抑制治疗的效果尚无临床试验数据
证实，但建议可改用其他类别的药物进行治疗（较弱推荐；证据级别低）。
（79）对于没有进行抗霉菌预防治疗的肺移植接受者，在术后 6 个月内或接受免疫抑制强化治疗避免排异反应的 3 个月内，若出现呼吸道曲霉菌无症状定植，建议先行抗霉菌治疗（较弱推荐；证据级别中等）。
（80）肺移植 6 个月以后，以及近期无免疫抑制强化治疗时，停用抗真菌治疗曲霉菌气道定植应慎重（较弱推荐；证据级别低）。
7. 如何处理慢性曲霉菌病、过敏综合征或非侵袭性综合征？（81）诊断慢性空洞性肺曲霉病（CCPA）要求满足以下条件：①慢性肺部症状、慢性肺病或进展性影像学异常，如空洞、胸膜增厚、空洞周围浸润及偶有真菌球；②曲霉菌IgG抗体升高或其他微生物学证据；③没有或少见免疫功能低下，通常合并一种或多种基础肺病。其中，曲霉菌IgG 抗体检测是最灵敏的微生物学试验（强烈推荐；证据级别中等）。PCR 法检测痰液中曲霉菌比培养法更敏感（较弱推荐；证据级别中等）。
（82）CCPA 患者若无以下情形，可不进行抗真菌治疗，而是每 3～6 个月随访一次，即未合并肺部症状、无体重减轻或明显疲劳、肺功能无重大损伤或渐进性减弱（较弱推荐；证据级别低）。
（83）CCPA 患者、具有全身症状或肺部症状者、肺功能进行性减弱或影像学检查病变进展者，应当至少进行 6 个月的抗真菌治疗（强烈推荐；证据级别低）。
（84）口服给药优选伊曲康唑和伏立康唑（强烈推荐；证据级别高）；对于治疗出现不良反应或临床治疗失败者，可选用泊沙康唑作为三线治疗药物（强烈推荐；证据级别中等）。
（85）治疗咯血可采用以下方法，即口服氨甲环酸（较弱推荐；证据级别低）、支气管动脉栓塞（强烈推荐；证据级别中等）或抗真菌治疗以预防复发（强烈推荐；证据级别低）。采用上述方法治疗失败者，需进行手术切除（较弱推荐；证据级别中等）
（86）对于治疗失败者、三唑类耐药者和/或具有不良反应者，可给予米卡芬净（较弱推荐；证据级别低）、卡泊芬
净（较弱推荐；证据级别低）或两性霉素 B（较弱推荐；证据级别低）静脉给药有一定效果，疗程可能需要延长。（87）对于病灶局限、药物治疗无效（包括广泛唑类耐药烟曲霉感染或支气管动脉栓塞下仍持续性咯血）者，可选用手术切除治疗（强烈推荐；证据级别中等）。
（88）对于疾病呈进展性、长期甚至需终生抗真菌治疗者，可能需要控制病情并持续检测药物毒性和耐药性（较弱推荐；证据级别低）。
（89）无症状单一曲霉肿患者，以及空洞大小在既往 6～24 个月无进展者，应当继续进行病情观察（强烈推荐；证据级别中等）。
（90）有症状者特别是严重咯血者，合并单一曲霉肿时，应当在没有禁忌症的情况下将其切除（强烈推荐；证据级别中等）。
（91）不常规要求围手术期/术后进行常规抗真菌治疗，但如果术中曲霉肿破裂风险中等，建议采用伏立康唑或棘白菌素预防曲霉菌脓胸（较弱推荐；证据级别低）。
耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）是对一线抗生素普遍耐药的一类金黄色葡萄球菌，是院内感染的重要病因之一。近15年来，社区MRSA（CA-MRSA）感染逐渐增多，日益成为严重的健康问题，尤其侵入性感染危害严重。据统计，2005年，美国共发生94360例侵入性MRSA感染，超过18000例死亡，其中多数为院内感染，约1/7为社区MRSA感染。 2011年1月4日，美国感染性疾病学会（IDSA）首次发布MRSA 感染患者的循证治疗指南，对多种MRSA感染相关临床综合征的治疗进行了探讨，包括皮肤和软组织感染（SSTI）、菌血症和心内膜炎、肺炎、骨和关节感染及中枢神经系统感染。推荐内容涉及万古霉素剂量和监测、万古霉素低敏感性MRSA菌株感染的治疗及万古霉素治疗失败后的替代治疗等，具有较高的临床指导价值。 该指南的主要编写者之一，美国加州大学凯瑟琳·刘（Catherine Liu）说，MRSA已日益成为一个重要的公共卫生问题，医生在诊疗过程中常遇到困难。本指南为皮肤和各种侵入性真菌感染治疗建立了框架，其内容包含了最新的治疗信息，且推荐使用的抗生素在临床上应用广泛。 下面截取了部分推荐内容： 指南推荐
CA-MRSA SSTI ●对于化脓性蜂窝织炎门诊患者，在培养结果得出前，推荐针对CA-MRSA行经验性治疗5~10天（A-Ⅱ）。 ●对于非化脓性蜂窝织炎门诊患者，推荐针对B族溶血性链球菌感染行经验性治疗（A-Ⅱ）。对于β-内酰胺类药物反应不佳及伴全身毒性反应患者，建议对CA-MRSA进行经验性覆盖。推荐治疗5~10天。 ●对于SSTI门诊患者的CA-MRSA经验性覆盖治疗，可选口服抗生素包括：克林霉素、复方磺胺甲唑（TMP-SMX）、四环素类和利奈唑胺（A-Ⅱ）。在必要时，可同时覆盖B族溶血性链球菌和CA-MRSA，可选药物包括：克林霉素（单用）、TMP-SMX或四环素类药物联合β-内酰胺类药物及利奈唑胺（A-Ⅱ）。 ●目前不推荐用利福平（单药或联合）治疗SSTI（A-Ⅲ）。 ●对于复杂性SSTI住院患者，除手术清创和应用广谱抗生素外，应在培养结果得出前进行MRSA经验性治疗7~14天。 ●上述治疗均应根据患者临床反应进行个体化调整。
耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）感染治疗指南 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）是对一线抗生素普遍耐药的一类金黄色葡萄球菌，是院内感染的重要病因之一。近15年来，社区MRSA（CA-MRSA）感染逐渐增多，日益成为严重的健康问题，尤其侵入性感染危害严重。据统计，2005年，美国共发生 94360例侵入性MRSA感染，超过18000例死亡，其中多数为院内感染，约1/7为社区MRSA感染。 2011年1月4日，美国感染性疾病学会（IDSA）首次发布MRSA 感染患者的循证治疗指南，对多种MRSA感染相关临床综合征的治疗进行了探讨，包括皮肤和软组织感染（SSTI）、菌血症和心内膜炎、肺炎、骨和关节感染及中枢神经系统感染。推荐内容涉及万古霉素剂量和监测、万古霉素低敏感性 MRSA菌株感染的治疗及万古霉素治疗失败后的替代治疗等，具有较高的临床指导价值。 该指南的主要编写者之一，美国加州大学凯瑟琳〃刘（Catherine Liu）说，MRSA已日益成为一个重要的公共卫生问题，医生在诊疗过程中常遇到困难。本指南为皮肤和各种侵入性真菌感染治疗建立了框架，其内容包含了最新的治疗信息，且推荐使用的抗生素在临床上应用广泛。
在此，本报选取部分内容进行介绍，并邀请浙江大学医学院附属第一医院传染病诊治国家重点实验室肖永红教授进行要点分析及评论。 指南推荐 CA-MRSA SSTI ●对于化脓性蜂窝织炎门诊患者，在培养结果得出前，推荐针对CA-MRSA行经验性治疗5~10天（A-Ⅱ）。 ●对于非化脓性蜂窝织炎门诊患者，推荐针对B族溶血性链球菌感染行经验性治疗（A-Ⅱ）。对于β-内酰胺类药物反应不佳及伴全身毒性反应患者，建议对CA-MRSA进行经验性覆盖。推荐治疗5~10天。 ●对于SSTI门诊患者的CA-MRSA经验性覆盖治疗，可选口服抗生素包括：克林霉素、复方磺胺甲唑（TMP-SMX）、四环素类和利奈唑胺（A-Ⅱ）。在必要时，可同时覆盖B族溶血性链球菌和CA-MRSA，可选药物包括：克林霉素（单用）、TMP-SMX或四环素类药物联合β-内酰胺类药物及利奈唑胺（A-Ⅱ）。 ●目前不推荐用利福平（单药或联合）治疗SSTI（A-Ⅲ）。 ●对于复杂性SSTI住院患者，除手术清创和应用广谱抗生素外，应在培养结果得出前进行MRSA经验性治疗7~14天。 ●上述治疗均应根据患者临床反应进行个体化调整。
IDSA MRSA指南解读 仅限内部培训使用1
前言 ?医学时讯中“备注”部分为医学顾问对指南内容的进一步解读 ?指南中包含斯沃产品说明书以外的信息。切勿作为推广材料使用。 仅限内部培训使用2
背景介绍 ?是IDSA制定的第一个关于MRSA感染治疗的指南?所有专家组成员参与了指南草案的准备和审核，并获得了外界同行的反馈意见。 ?指南得到了儿童感染病学会、美国急救医师学会和美国儿科学会的审核和认可，并在公布前经IDSA SPGC和IDSA主任委员会审核和批准。 仅限内部培训使用3
方法学 ?回顾和分析自1961年以来发表的数据。利用计算机对PUBMED数据库中1961~2010年的英文文献进行检索 ?重点关注人类研究，但也包括动物模型实验研究和体外研究。一些国际会议摘要也包括在内 ?由于随机临床试验极少，很多治疗推荐根据观察性研究或小规模病例分析结合专家组成员的意见而制定。 仅限内部培训使用4
仅限内部培训使用5证据质量和推荐级别 证据来自以临床经验、描述性研究或专家委员会报告为依据的权威 专家观点 III 证据来自≥1项设计良好的非随机化临床试验；来自队列或病例对 照分析研究（最好来自1个以上中心）；来自多时间序列分析； 或来自非对照性实验引人瞩目的结果 II 证据来自≥1项设计适当的随机对照试验I 证据质量 推荐使用的证据不足C 有中等证据支持推荐使用或反对使用的建议B 有充足证据支持推荐使用或反对使用的建议A 推荐级别 定义类别/分级
指南正文 ?药物评述 ?MRSA感染患者的治疗推荐 I. 在CA-MRSA时代，SSTIs的治疗 II. 复发性MRSA SSTIs的处理 III. MRSA菌血症和感染性心内膜炎的治疗 IV. MRSA肺炎的治疗 V. MRSA引起的骨和关节感染的治疗 VI. CNS MRSA感染的治疗 VII. 辅助疗法在MRSA感染治疗中的地位 VIII. 万古霉素剂量和监测的推荐 IX. 万古霉素药敏结果如何来指导临床治疗 X. 持续性MRSA菌血症及万古霉素治疗失败的处理 XI. 新生儿MRSA感染的处理 仅限内部培训使用6
指南精粹及解析之 MRSA 感染治疗指南 编辑：李妍 电话：（010）64036988-219 E-mail ：liy@https://www.doczj.com/doc/b3131877.html, 美编：王竞 此次IDSA 发布的MRSA 感染治疗指南具如下特点：①指南内容集中于MRSA 感染的抗 菌药物治疗，对于其临床表现、诊断及实验室检查等介绍较少；②以问答形式对临床常见问题提出解决方案，针对性强，便于参考查阅；③内容包括常见感染治疗与万古霉素应用两部分，未涉及其他可能存在MRSA 感染的情况（如发热伴粒细胞减少）；④指南推荐了常见MRSA 感染治疗的首选与备选药物及其用法、用量和疗程，肯定了万古霉素主要治疗药物的地位，充分讨论了药物治疗问题，澄清了一些模糊概念，尤其对万古霉素敏感性、用法、剂量、疗效观察、药物浓度监测等做了充分说明，也对一些缺乏证据的问题提出了研究方向，如心内膜炎、骨髓炎治疗的最佳药物选择、疗程及是否须联合用药等。 该指南主要基于欧美国家的研究结果制定，我国医师在应用时，须注意以下问题：①我国分离的MRSA 以SCCmec Ⅲ型为主，耐药谱更广，对指南推荐的克林霉素、TMP-SMX 、庆大霉素及利福平等耐药率均较高，仅对万古霉素、利奈唑胺和替考拉宁敏感，应用时须参考药物敏感性测定结果；②指南制定者虽考虑了社区与医院获得性感染的差异，药物推荐也有一定指向，但未对二者作明确区分，而我国缺乏较大系列CA-MRSA 流行病学调查结果，因此，社区感染 治疗须参考当地耐药监测与药物敏感性测定结果；③指南推荐的某些药物在我国尚无供应，如奎奴普丁/达福普丁、特拉万星及替加环素等，其临床价值有待评估，而对我国临床常用的替考拉宁和去甲万古霉素等未作介绍；④指南中的药物推荐有些超越了药物适应证，如在化脓性骨髓 炎和关节炎及中枢神经系统感染中将利奈唑胺和达托霉素作为备选药物、在推荐达托霉素治疗心内膜炎时未区分病变部位左右侧定位等，须进行关注。[3810801] ●骨髓炎主要治疗方法为手术清创和引流。抗生素最佳给药途径及治 疗时间尚不明确（≥8周，A-Ⅱ）。对于并发菌血症者，清除菌血症后应加用利福平。 ●化脓性关节炎应行关节腔引流清创，治疗3~4周（A-Ⅲ）。对于症状持续时 间较短（≤3周）且植入物稳定的早发（术后2个月内）或急性出血性人工关节感染，推荐初始行万古霉素或达托霉素联合利福平治疗，其后予利福平联合氟喹酮、TMP-SMX 、四环素类或克林霉素治疗。若植入物不稳定、出现迟发感染或症状持续较久，应即刻清创并取出植入物（A-Ⅱ）。 ●当脊柱植入物早发感染（术后30天内）或位于活动性感染区域时，推荐初 始行万古霉素或达托霉素联合利福平治疗，其后长期口服药物治疗。对于迟发感染，在任何适宜的情况下均推荐取出植入物（B-Ⅱ）。 （下转A9版） ●对于化脓性蜂窝织炎门诊患者，在培养结果得出前，推荐针对CA-MRSA 行经验性治疗5~10天（A-Ⅱ）。 ●对于非化脓性蜂窝织炎门诊患者，推荐针对B 族溶血性链球菌感染行经 验性治疗（A-Ⅱ）。对于β-内酰胺类药物反应不佳及伴全身毒性反应患者，建议对CA-MRSA 进行经验性覆盖。推荐治疗5~10天。 ●对于SSTI 门诊患者的CA-MRSA 经验性覆盖治疗，可选口服抗生素包 括：克林霉素、复方磺胺甲唑（TMP-SMX ）、四环素类和利奈唑胺（A-Ⅱ）。在必要时，可同时覆盖B 族溶血性链球菌和CA-MRSA ，可选药物包括：克林霉素（单用）、TMP-SMX 或四环素类药物联合β-内酰胺类药物及利奈唑胺（A-Ⅱ）。 ●目前不推荐用利福平（单药或联合）治疗SSTI （A-Ⅲ）。 ●对于复杂性SSTI 住院患者，除手术清创和应用广谱抗生素外，应在培养 结果得出前进行MRSA 经验性治疗7~14天。 ●上述治疗均应根据患者临床反应进行个体化调整。 ●对于接受抗生素治疗、伴严重局部或全身感染征象、对初始治疗反应不佳 者及出现暴发感染时，推荐行脓肿或其他化脓性SSTI 培养（A-Ⅲ）。 ●口服抗生素仅推荐治疗活动性感染，不推荐常规去定植（A-Ⅲ）。若应用 预防措施后感染仍复发，可联用利福平去定植（C-Ⅲ）。 ●若既往出现过1次以上MRSA 感染，不推荐在去定植前常规筛查培养，亦 不推荐在无活动性感染时行去定植后常规监测培养（B-Ⅲ）。 ●非复杂性菌血症成年患者应至少接受2周万古霉素（A-Ⅱ）或达托霉素静 注治疗（A-Ⅰ）。对于复杂性菌血症，据感染程度治疗4~6周。 ●对于感染性心内膜炎成年患者，推荐6周万古霉素（A-Ⅱ）或达托霉素（A- Ⅰ）静注治疗。 ●对于菌血症或自体瓣膜感染性心内膜炎，不推荐在万古霉素治疗基础上 添加庆大霉素（A-Ⅱ）或利福平（A-Ⅰ）。 ●应进行临床评估明确感染源和感染程度，并清除其他部位感染（A-Ⅱ）。●推荐在初始培养阳性后2~4天再次进行血培养，其后根据需要进行，以明 确菌血症清除情况（A-Ⅱ）。 ●推荐对全部菌血症成人患者行超声心动图检查；经食管超声心动图优于 经胸壁超声心动图（A-Ⅱ）。 ●若出现大型赘生物、治疗2周内发生1次以上栓子事件、严重瓣膜关闭不 全、瓣膜穿孔或破裂、失代偿性心力衰竭、瓣周或心肌脓肿、新发传导阻滞及持续发热或菌血症等情况，推荐评估瓣膜置换术（A-Ⅱ）。 ●对于人工瓣膜感染性心内膜炎，推荐万古霉素和利福平联用≥6周，继以 庆大霉素治疗2周（B-Ⅲ）。推荐早期评估瓣膜置换术（A-Ⅱ）。 菌血症和感染性心内膜炎 ●对于住院治疗的严重社区获得性肺炎患者，推荐在痰和（或）血培养结果 得出前行MRSA 经验性治疗（A-Ⅲ）。 ●对于医院获得性MRSA （HA-MRSA ）或CA-MRSA 肺炎，若为敏感菌株，可 根据感染程度，行7~21天的万古霉素、利奈唑胺（A-Ⅱ）或克林霉素（B-Ⅲ）治疗。 ●对于伴脓胸者，应联用抗MRSA 治疗和引流（A-Ⅲ）。 骨和关节感染 重点推荐抗菌药物应用 我国不能直接照搬 浙江大学医学院附属第一医院肖永红 MRSA 感染 治疗 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA ）是对一线抗生素普遍耐药的一类金黄色葡萄球菌，是院内感染的重要病因之一。近15年来，社 区MRSA （CA-MRSA ）感染逐渐增多，日益成为严重的健康问题，尤其侵入性感染危害严重。据统计，2005年，美国共发生94360例侵入性MRSA 感染，超过18000例死亡，其中多数为院内感染，约1/7为社区MRSA感染。 2011年1月4日，美国 感染性疾病学会（IDSA ）首次发布MRSA 感染患者的循证治疗指南，对多种MRSA 感染相关临床综合征的治疗进行了探讨，包括皮肤和软组织感染（SSTI ）、菌血症和心内膜炎、肺炎、骨和关节感染及中枢神经系统感染。推荐内容涉及万古霉素剂量和监测、万古霉素低敏感性MRSA 菌株感染的治疗及万古霉素治疗失败后的替代治疗等，具有较高的临床指导价值。 该指南的主要编写者之一，美国加州大学凯瑟琳·刘（Catherine Liu ）说，MRSA 已日益成为一个重要的公共卫生问题，医生在诊疗过程中常遇到困难。本指南为皮肤和各种侵入性真菌感染治疗建立了框架，其内容包含了最新的治疗信息，且推荐使用的抗生素在临床上应用广泛。 在此，本报选取部分指南推荐内容进行介绍，并邀请浙江大学医学院附属第一医院传染病诊治国家重点实验室肖永红教授进行要点分析及评论。
MRSA感染的治疗指南——IDSA2011指南简介 张士计 2013年整理 由美国危重病医学会(SCCM)、美国感染病学会（IDSA）、美国疾病控制预防中心（CDC）医院感染控制实践顾问委员会（HICPAC）等联合制定了《IDSA2011指南》，该指南的目的是为成人及儿科医生治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）感染，提供以证据为基础的指导建议，讨论MRSA导致的不同临床感染情况的处理方案。该指南未涉及以下内容：健康护理实践中，MRSA感染的预防策略（如主动监测、围手术期预 防等），社区暴发流行的处理。 MRSA感染的治疗指南主要内容包含以下几方面：皮肤和软组织感染（SSTI）、复发性SSTI、MRSA菌血症与心内膜炎、MRSA肺炎、MRSA骨关节感染、MRSA中枢神经系统（CNS）感染、联合治疗或辅助治疗的作用、万古霉素剂量调整与监测、万古霉素药敏试验、持续菌血症以及万古霉素治疗失败的处理、MRSA新生儿感染。 在美国侵袭性细菌感染中，MRSA感染的发生率占31.8%，远超其他 细菌感染的发生率。 MRSA肺炎 MRSA肺炎治疗中，万古霉素与利奈唑胺孰优孰劣呢？万古霉素难以穿透进入肺上皮细胞内液及肺组织，利奈唑胺在肺上皮细胞内液浓度高于血药浓度。就院内肺炎的临床治愈率而言，有研究显示两者无显著差异，两者的微生物清除率无差异，MRSA清除率也无差异。MRSA事后比较亚组分析显示，两者的临床治愈率和存活率有显著差异，但事后比较分析的局限性妨碍得出明确的结论。 此外，达托霉素不能应用于治疗肺炎，因其可被肺表面活性物质灭活，但可用于血行感染性肺栓塞。氟喹诺酮类对某些CA-MRSA有抗菌活性，但因潜在的耐药风险而不推荐使用。对严重社区获得性肺炎（CAP），如需ICU治疗，有坏死或空洞性浸润，脓胸等情况，推荐针对MRSA经验性治疗，如果培养无MRSA生长，则停止经验性治疗，疗程一般为7-21天。 MRSA菌血症和心内膜炎 治疗MRSA菌血症和心内膜炎，可用静脉万古霉素（AII类证据）或静脉达托霉素6 mg/kg ，每天1次(AI类证据)。一些专家建议静脉达托霉素8-10 mg/kg。有人质疑庆大霉素或利福平作为辅助治疗的作用。一般不建议万古霉素加用庆大霉素（AII）或利福平(AI)，因无有利的明确证据。万古霉素加用庆大霉素或利福平可增加毒性，庆大霉素增加肾毒素风险，利福平增加转氨酶升高的风险。
辉瑞抗感染领域医学时讯 2011年第2期大区医生专刊 编译：斯沃大区医生 审校：董荔
IDSA MRSA 指南导读： I．皮肤和皮肤软组织感染（SSTIs） II．复发性MRSA皮肤和皮肤软组织感染（SSTIs）III．MRSA菌血症与感染性心内膜炎 IV．MRSA肺炎 V．MRSA引起的骨和关节感染 VI．中枢神经系统MRSA感染 VII．治疗MRSA感染时，辅助疗法的地位 VIII．万古霉素剂量和监测的推荐 IX．万古霉素药敏结果如何来指导临床治疗 X. 成人持续性MRSA菌血症及万古霉素治疗失败的处理XI. MRSA新生儿患者的处理 注意：本指南中涉及斯沃超适应症使用，仅供内部学习参考，切勿作为推广资料。
I. 在CA-MRSA时代，皮肤和皮肤软组织感染（SSTIs）的治疗 成人SSTIs患者 1. 对于皮肤脓肿，切开引流是首要的治疗（A-II）。对于单纯的脓肿或脓疮，仅切开引流 可能即已足够，在此组患者中，需要更多的数据进一步界定抗生素的作用。 2. 抗生素治疗，则推荐用于以下情况的脓肿：严重或广泛性的疾病（如涉及多个部位的感 染），或相关的蜂窝组织炎、体征和全身性疾病的症状快速进展，或相关合并症或免疫抑制，高龄，难以引流部位的脓肿（如脸、手和外阴部），伴发感染性静脉炎，单纯切开引流效果不佳者（A-III）。 3. 对于化脓性蜂窝织炎的门诊患者（如伴有脓性引流液或渗出液的蜂窝组织炎），等待培 养结果时，建议给予CA-MRSA的经验性治疗。对于β-溶血性链球菌感染的经验性治疗可能是不必要的（A-II）。疗程建议5~10天，但应根据患者的临床反应个体化。 4. 对于非化脓性蜂窝组织炎的门诊患者（如无脓性引流液或渗出和无伴发的脓肿），建议 经验性抗β-溶血性链球菌治疗（A -II）。CA-MRSA的地位尚不清楚。对β-内酰胺类抗生素治疗无效和可能考虑全身毒性症状的患者，建议经验性覆盖CA–MRSA。疗程建议5~10天治疗，但应根据患者的临床反应个体化。 5. 对于需经验性覆盖CA-MRSA的SSTI门诊患者，可选择的口服抗生素：克林霉素（A-II）， 增效磺胺甲基异噁唑（TMP-SMX）（A-II），四环素类（强力霉素或美满霉素）（A-II）和利奈唑胺（A-II）。如需同时覆盖β-溶血性链球菌和CA-MRSA，则有以下选择：克林霉素单用（A-II）或TMP-SMX或四环素类联合β-内酰胺类（如阿莫西林）（A-II）或单独使用利奈唑胺（A-II）。 6. 利福平作为SSTI的单药或者是辅助性治疗均不推荐（A-III）。 7. 对于复杂性SSTI的住院患者（cSSTI定义为有深部的软组织感染，外科/创伤伤口感染， 大脓肿，蜂窝组织炎，感染性溃疡和烧伤感染），除了外科清创和广谱抗生素治疗之外，在未获得培养结果之前，应考虑经验性治疗MRSA，药物选择如下：静脉注射（IV）万古霉素（A-I），口服（PO）或IV利奈唑胺600mg，每天两次（A-I），达托霉素4mg/kg/次IV，每日一次（A-I），telavancin 10mg/kg/次，每日一次（A-I）和克林霉素600mg IV或PO每日3次（A-III）。对于非化脓性蜂窝织炎的住院患者，可考虑使用β-内酰胺类抗生素（如头孢唑啉），如无临床反应，则调整为对MRSA有活性的抗生素（A-II）。 疗程建议为7~14天，但应根据患者的临床反应进行个体化调整。 8. 在以下患者中建议进行脓肿部位和其他化脓性SSTIs分泌物培养：对于接受抗生素治疗 的患者，有严重的局部感染或系统疾病症状的，对于初始治疗无明显反应，和顾虑到菌株爆发（A-III）。 儿童SSTIs患者 9. 对于轻微的皮肤感染（如脓疱疮），及继发性感染性皮肤损伤（如湿疹，溃疡，或割伤）， 可以使用2%莫匹罗星软膏外用（A-III）。 10. 四环素类药物不宜用于<8岁的儿童（A-II）。 11. 对于cSSTI的住院儿童患者，推荐万古霉素（A-II）。如果患者病情稳定，且没有伴发 的菌血症或血管内感染，若克林霉素耐药率较低（如<10%），可经验性使用克林霉素10-13mg/kg/次，IV q6-8h（40mg/kg/日），如是克林霉素敏感株则可调整为口服治疗（A-II）。也可选用利奈唑胺，≥12岁，600mg PO/IV q12h；<12岁，10mg/kg/次PO/IV
美国感染性疾病学会（IDSA）成人及儿童耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）感染的临床实践指南：执行摘要 Catherine Liu,1Arnold Bayer,3,5Sara E. Cosgrove,6Robert S. Daum,7Scott K. Fridkin,8 Rachel J. Gorwitz,9 Sheldon L. Kaplan,10 Adolf W. Karchmer,11 Donald P. Levine,12 Barbara E. Murray,14 Michael J. Rybak,12,13 David A. Talan,4,5 and Henry F. Chambers1,2 1Department of Medicine, Division of Infectious Diseases, University of California-San Francisco, San Francisco, California; 2Division of Infectious Diseases, San Francisco General Hospital, San Francisco, CA, 3Division of Infectious Diseases, Harbor-UCLA Medical Center, Torrance, CA, 4Divisions of Emergency Medicine and Infectious Diseases, Olive View-UCLA Medical Center, Sylmar, CA; 5Department of Medicine, David Geffen School of Medicine at University of California Los Angeles; 6Division of Infectious Diseases, Johns Hopkins Medical Institutions, Baltimore, Maryland; 7Department of Pediatrics, Section of Infectious Diseases, University of Chicago, Chicago, Illinois; 8,9Division of Healthcare Quality Promotion, Center for Emerging and Zoonotic Infectious Diseases, Centers for Disease Control and Prevention, Atlanta, Georgia; 10Department of Pediatrics, Section of Infectious Diseases, Baylor College of Medicine, Houston, Texas; 11Division of Infectious Diseases, Beth Israel Deaconess Medicine Center, Harvard Medical School, Boston, Massachusetts; 12Department of Medicine, Division of Infectious Diseases, Wayne State University, Detroit Receiving Hospital and University Health Center, Detroit, Michigan; 13Deparment of Pharmacy Practice,Wayne State University, Detroit Michigan; and 14Division of Infectious Diseases and Center for the Study of Emerging and Re-emerging Pathogens, University of Texas Medical School, Houston, Texas 美国感染性疾病学会（Infectious Diseases Society of America，IDSA）专家组发布了耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（methicillin-resistant Staphylococcus aureus，MRSA）感染的循证治疗指南（以下简称指南）。指南着眼于成人及儿童MRSA感染，为医务工作者提供治疗建议。指南对MRSA感染相关的多种临床综合征的治疗进行了探讨，包括皮肤和软组织感染（skin and soft tissue infections，SSTI）、菌血症和心内膜炎、肺炎、骨关节感染、中枢神经系统（central nervous system，CNS）的感染等。推荐内容涉及万古霉素剂量和监测、万古霉素低敏感性MRSA菌株感染的治疗及万古霉素治疗失败后的替代治疗。 执行摘要 MRSA是引起医院获得性与社区相关感染的重要原因。本文献是IDSA首次发布关于MRSA感染的治疗指南，其主要目的是，针对临床实践中某些在成人及儿童患者中最常见的MRSA感染相关的临床综合征，为临床医师提供治疗建议。指南也发布了MRSA感染中