大容量注射剂（软袋）生产过程质量控制
1 / 10
2 / 10
3 / 10
大容量注射剂（塑瓶）生产过程质量控制
4 / 10
5 / 10
6 / 10
物料管理过程质量控制
7 / 10
料处理”。
塑瓶成型工序质量控制
8 / 10
9 / 10
如有异常情况应及时查找原因解决问题和增加检查次数。
10 / 10
2020版药物临床试验质量管理规范试题 1. 以下哪个法律法规不是《药物临床试验质量管理规范》制定的根据： A.《中华人民共和国药品管理法》 B.《中华人民共和国疫苗管理法》 C.《中华人民共和国药品管理法实施条例》 D.《药品生产监督管理办法》 2. 研究者在临床试验过程中应当遵守试验方案，凡涉及医学判断或临床决策应当由以下哪个角色做出？ A.临床试验协调员 B.临床医生 C.伦理委员会 D.监察员 3. 以下哪项不是临床试验的质量管理体系的重点？ A.受试者保护 B.试验结果可靠 C.试验药物潜在收益 D.遵守相关法律法规 4. 独立的数据监查委员会（数据和安全监查委员会，监查委员会，数据监查委员会）由谁设立？ A.申办者 B.研究者 C.试验中心 D.药政部门 5. 告知一项试验的各个方面情况后，受试者自愿认其同意参见该项临床试验的过程是： A.知情同意 B.知情同意书 C.试验方案
D.研究者手册 6. 通过签订合同授权，执行申办者或者研究者在临床试验中的某些职责和任务的单位是什么？ A.伦理委员会 B.监查员 C.协调研究者 D.合同研究组织 7. 受试者被告知可影响其做出参加临床试验决定的各方面情况后，确认同意自愿参加临床试验的过程。该过程应当以书面的、签署姓名和日期的文件是： A.研究者手册 B.试验方案 C.知情同意书 D.标准操作规程 8. 对临床试验相关活动和文件进行系统的、独立的检查，以评估确定临床试验相关活动的实施、试验数据的记录、分析和报告是否符合试验方案、标准操作规程和相关法律法规的要求的行为是： A.监查 B.稽查 C.检查 D.直接查阅 9. 受试者接受试验用药品后出现死亡、危及生命、永久或者严重的残疾或者功能丧失、受试者需要住院治疗或者延长住院时间，以及先天性异常或者出生缺陷等不良医学事件指的是： A.不良事件 B.药物不良反应 C.严重不良事件 D.危险信号 10. 以下对于伦理委员会的组成和运行描述不正确的是： A.伦理委员会的委员组成、备案管理应当符合卫生健康主管部门的要求。 B.伦理委员会的委员均应当接受伦理审查的培训，能够审查临床试验相关的伦
大容量注射液使用统计分析 雷 岚,邵元福,张 纯,邢根生△ ,陶 勇 (第二军医大学长征医院制剂中心,上海 200003;△上海市医药管理局,上海 200003) 文章编号:1008-9985(2002)04-0377-0378-02关键词:大容量注射液;使用分析 文献标识码:A 中图分类号:R 197.32 摘 要:为了解大容量注射液使用现状,本文介绍了选用1998-2000年使用频率较高的22种大容量注射液为样本,对其使用情况进行统计分析,为生产和采购提供信息,。 Analysis of Usi ng Huge Capac ity I n jection L E IL a n ,S HAO Yua n 2fu ,ZHANG C hun ,X I N G G e n 2s he ng △ ,TAO Yong (C ha ngzhe ng Hos p ita l of S e cond M ilita ry M e d ica l Un ive rs ity ,S ha ngha i 200003;△S ha ngha i D rug C on tro la nd A dm in is tra tion B ure a u ,S ha ngha i 200003) Abstract :To know u sing actuality of the huge cap acity in jecti on ,the resu lt is in troduced in th is article that the select 22k inds of the huge cap acity in jecti on as sam p les and analyze the u se from 1998to 2000,the info r m ati on is p rovided fo r p roducti on and stock ing .Key words :huge cap acity in jecti on ;u se analysis Ho sp A dm in J Ch in PLA ,2002,9(4):377-378 大容量注射液俗称输液,指容量≥50m l 并直接输入静脉的液体灭菌制剂[1] 。为了解其使用现状,以指导 合理用药,并为生产和采购提供信息,现对我医院1998-2000年大容量注射液的使用情况进行分析。 1 材料和方法1.1 数据来源 1998-2000年上海市医院用药分析 系统(H PD IS )及本院药库报表。1.2 品 种 我院使用大容量注射液共计31种,本 文选取使用频率较高的22种为样本;白蛋白等血制品 未列入分析样本。 1.3 分 类 分为电解质类,营养类,治疗类及其他类四类[2] 。①电解质类有:复方电解质葡萄糖注射液、氯化钠注射液、复方氯化钠注射液、平衡液、碳酸氢钠注射液。②营养类有:葡萄糖注射液、复方葡萄糖氯化 钠注射液、复合氨基酸9R 注射液、15氨基酸注射液、 凡命注射液(17氨基酸)、复合氨基酸注射液(18)、六合氨基酸注射液、脂肪乳剂。③治疗类有:佳乐血得注射液、环丙沙星注射液、氟康唑注射液、尼莫地平注射液、吡拉西坦注射液。④其他类有:甘露醇注射液、复方右旋糖酐40葡萄糖注射液、羟乙基淀粉注射液、复 方甘油注射液。 1.4 规 格 葡萄糖注射液包括5%250m l ,5%500m l ,10%100m l ,10%250m l ,10%500m l ,25%250m l , 25%500m l 等7种规格。脂肪乳剂包括力保肪宁、力能脂肪乳、英脱利匹特3种规格。葡萄糖氯化钠注射液包 括5%500m l 和5%250m l 2种规格。氯化钠注射液包 括250m l ,500m l ,2000m l 等3种规格。2 结 果2.1 大容量注射液年度金额变化 1998-2000年大容量注射液年度金额变化见表1。表1 大容量注射液消耗金额(元)年消耗金额年增长率(%)占药品总额百分比199********.54 10.57 199********.77 7.229.75 200012444746.03 50.1211.922.2 大容量注射液消耗金额排序 1998-2000年大容量注射液年度金额排序见表2。表2 大容量注射液消耗金额排序(元) 药品通用名 1998年排序 金额 1999年排序 金额 2000年 排序 金额 葡萄糖注射液 11752682.00 11725534.80 11803485.50 脂肪乳剂21685689.22 21712956.76 21731465.84 氯化钠注射液 3760890.32 4722193.60 31335064.79 复方葡萄糖氯化钠注射液4714444.10 3724966.40 7692028.60 尼莫地平注射液5473370.00 7341064.00 9417211.80 平衡液 6413218.00 9314700.40 11304862.00 氟康唑注射液7355349.20 5600376.87 5870814.00 凡命注射液 8345402.80 14161149.00 22- 复合氨基酸注射液(18)9258453.00 12443236.35 6745787.82 右旋糖酐40葡萄糖注射液10237412.00 6446046.36 8504845.11 复方甘油注射液11220064.60 8340011.60 10412600.00 甘露醇注射液12184902.30 13203481.00 12240343.50 环丙沙星注射液13163541.40 10288654.40 14189600.00 复方氯化钠注射液 1433182.10 1726384.00 1724947.00 复方电解质葡萄糖注射液1530114.00 2019689.50 1912169.20 六合氨基酸注射液1626447.70 1631284.00 1626304.00 佳乐血得注射液1723509.20 1824000.00 1585939.20 15氨基酸注射液1821000.00 11263584.68 13196404.34 碳酸氢钠注射液 1913645.20 2112156.00 1820248.50 复合氨基酸9R 注射液2012283.80 1920127.36 206369.00 羟乙基淀粉注射液216136.60 224621.20 215473.00 吡拉西坦注射液 22 - 15 75644. 84 4 1282926.93 ① 2.3 大容量注射液消耗数量排序 1998-2000年大容量注射液消耗数量排序见表3。 ? 773?解放军医院管理杂志Ho sp A dm in J Ch in PLA 2002 A ug;9(4):377-378 收稿日期:2001-11-26 作者简介:雷 岚(1971-),女,辽宁人,硕士大读,主管药师
中药注射剂全面质量控制及在清开灵、舒 血宁、参麦注射液中的应用 一、项目简介 本成果属于中医中药学及其交叉学科技术领域，主要针对中药注射剂中药材来源复杂、工艺粗放、有效成分不明确、质量难于控制等制约行业发展的共性技术难题，依靠神威药业在中药注射剂科研、生产、销售等方面的领先优势，历经近10年，构建了中药注射剂从源头到生产各个环节直至最终产品的全程跟踪式质量控制体系：通过实施药材GAP规范化种植、原料药最优化调配，为全面质量控制提供源头保障；将药品质量控制的监测点前移，构建生产全过程近红外远程在线监测与控制系统，为全面质量控制提供生产过程保障；以中药指纹图谱、多指标成分含量测定、生物活性在线质量评价为技术手段，实现全物质解析与药品质量标准提高，为全面质量控制提供质量评价保障；构建安全性评价技术平台，为全面质量控制提供安全应用保障；以现代药理学研究为手段，阐明中药注射剂药效作用机制，为全面质量控制提供合理用药保障。该项技术成果在中药注射剂生产中的成功运用，证实了其巨大的经济价值和推广示范作用，并形成了主要创新如下： 1、首次构建科学、合理的中药注射剂原料药材质量保障体系。基于药材质量综合评价和GAP标准化种植基地建设，研制开发中药原料药最优化调配软件，以提高投料原料的高品质与一致性，从源头保障中药注射剂最终产品质量的稳定可控。 2、首次成功构建中药注射剂制药全过程近红外在线监控系统。将中药注射剂关键工艺装备通过计算机网络、近红外光谱分析技术、指纹图谱技术相结合，实现了近红外远程在线监测与过程控制，提升了
中药注射剂生产过程在线控制的自动化水平,降低了人为因素的影响,保证了中药注射剂产品质量的可控性和稳定性。 3、构建了包括多维多息指纹图谱与多指标成分定量的中药注射剂全面质量评价体系，重新修订了清开灵注射液、参麦注射液和舒血宁注射液的质量控制标准，并推进上升为国家药品标准，提升了现代中药质量标准建立和检验检测技术的创新能力,保障了中药注射液产品临床使用的高效性和高标准下的产品质量的一致性。 4、构建了首个用于中药注射剂安全性评价的技术平台。平台创建了中药注射剂专属的（类）过敏成分体外筛选、试验模型的建立和评价两大技术体系，可实现对可能的致敏成分的色谱定位和祛除的工艺改进，实现中药注射液致敏成分的分离、筛选、鉴定一体化技术,保障了公司中药注射液产品在临床使用的安全性。 5、首次以现代药学研究的方式阐明了中药注射剂药效物质基础、作用机制及复方配伍的科学性，构建了基于整体观的中药注射剂现代基础研究体系，为中药注射剂临床合理用药以及全面质量控制的可持续改进提供了理论依据。 本成果具有核心自主知识产权，曾获2012年河北省科技进步一等奖等3项省部级科技奖励，发表国内外论文30余篇，出版专著2部，授权发明专利7件，参与修订国家药品标准3项。通过将成果应用于我公司清开灵注射液、舒血宁注射液、参麦注射液等中药大品种，近三年，以上3个中药注射剂产品累计新增产值超过16亿元，新增利润7亿元以上。 二、主要完成人及其贡献 1、李振江（神威药业集团有限公司），排名第1，高级经济师，集团总裁。主要负责对项目进行总体谋划和进度管控，制定项目工程总体的技术路线，筛选实施中药注射剂指纹图谱合作研究的科研单位
注射剂类药品安全生产质量技术指导原则 为提高注射剂类药品生产企业安全风险排查的有效性和针对性,在严格执行GMP的基础上,指导企业排查生产质量风险和开展生产质量研究,建立完善企业内部质量管理制度,特制定本指导原则。 1.人员管理 1.1主管生产、质量的企业和部门负责人应具备药学及相关专业大专以上学历,并具有药品生产和质量管理经验,有能力对药品生产和质量管理中的实际问题做出正确的判断和处理。 1.2配制、灌封、灯检、无菌检验等关键岗位新进人员经GMP知识、岗位操作等专业培训,并经考核合格和质量管理部门确认后才能上岗。 1.3企业应定期对上述关键岗位操作人员,组织岗位操作SOP及相关管理制度再培训、考核。 2.设备管理 2.1洁净空调系统 2.1.1生产厂房应符合设计要求,每年至少进行一次系统性维护、检测。灭菌F0值< 8产品的百级生产区域,高效过滤器的检漏每半年至少一次。 正式生产时,应定期对沉降菌、尘埃粒子进行监控。对压差有要求的关键生产区域,应每班监测。 2.1.2车间连续生产时,灌封等关键生产区域的空调系统停用时应启动值班机组保持正压。如停用时未启动值班机组,应进行相关验证,并应尽量模拟恶劣环境条件进行,确保空调系统重启后的消毒、运行,能符合设计要求。
2.1.3应定期对高效过滤器维护保养,特别是高湿区域、百级区域的高效过滤器。新安装或更换高效过滤器,应对生产区域洁净度重新检测,合格后才能投入使用。更换百级高效过滤器还应进行检漏测试。 2.2注射用水系统 2.2.1应模拟实际生产时的运行状态,开展注射用水系统验证,确定运行、监控等管理制度。 2.2.2车间连续生产时,注射用水系统按规定保温循环使用,循环水泵不得停止工作。 注射用水系统日常运行使用时,应在线监控回水总管及储罐等温度,并定期监测总有机碳等指标。 2.2.3注射用水系统停用(循环水泵停止工作或并联管路单路关闭,恢复使用前应对全系统进行清洁、消毒,并监控检测一定周期,符合要求后才投入使用。 使用纯蒸气消毒的,应明确压力、温度、时间等,消毒前应对管路排空情况进行确认。2.2.4注射用水系统应定期维护、保养及处理,定期对呼吸器进行完整性检查。 2.2.5 注射用水储罐和输送管道不得有死角、盲管。 2.2.6 运行三年以上的管路及系统,应定期采取氯水冲洗等方法,判别是否形成生物膜。如形成,应采用有效方法进行处理。 2.3过滤系统 2.3.1应明确使用的过滤系统材质、孔径、耐压范围、耐温范围、耐酸碱范围等,明确安装、灭菌(温度、压力、时间、清洁、储存等方法和使用周期管理规定。 2.3.2治疗性注射剂,应按要求开展药品和过滤系统的相容性实验。
结合疫苗质量控制和临床研究技术指导原则 前言 结合（以蛋白为载体的细菌多糖类）疫苗是指采用化学方法将多糖共价结合在蛋白载体上所制备成的多糖-蛋白结合疫苗，用于提高细菌疫苗多糖抗原的免疫原性，如b型流感嗜血杆菌结合疫苗、脑膜炎球菌结合疫苗和肺炎球菌结合疫苗等。结合疫苗的生产及质量控制应符合国家有关规定和中国药品GMP要求。其制造及检定方法的标准操作规范、验证和修订应获得国家食品药品监督管理局的批准或认可。 本原则适用于多糖-蛋白结合疫苗生产的质量控制和临床研究。 应根据疫苗生产用菌种的生物安全防护等级分类，在相应的生物安全防护条件下进行各项生产用菌种的操作。生产操作和质量检验人员必须经过严格的职业培训，并应采取适宜的防护措施，例如免疫接种相应的疫苗。必须制订详细的和切实可行的紧急处理措施，确保一旦发生细菌溢出、渗漏等其它细菌播散事故时，可最大限度地控制和避免危害人身和环境的安全。 一、结合疫苗生产的质量控制原则 （一）多糖抗原生产的质量控制 1．生产用菌种和培养基：生产用菌种须经国家食品药品管理当局批准方可用于制备多糖抗原。应采用种子批系统。从原始种子批传代、扩增后冻干保存为主种子批。从主种子批制备工作种子批。主种子批和工作种子批菌种的各种特性应与原始种子批一致。工作种子批用于生产。应验明各级菌种库菌种的记录、来源、历史和生物学特性，并进行各项必需的生物学特性鉴定。如：形态、培养特性、生化反应和血清学试验等。必要时可采用核磁共振（1H或 13C）、核苷酸序列分析等特殊鉴定方法。 培养基成分应尽可能避免使用动物源性材料，禁止使用来自疯牛病疫区的牛源性材料。 应通过监测细菌的生长速度、pH值和多糖的产量，保证不同批或不同培养罐中细菌生长的均一性。 应在培养过程中及杀菌前取样进行纯菌试验，可采用革兰氏染色镜检和平皿划线接种培养等。若发现染有杂菌应废弃。
心肺复苏质量控制与持续改进 首都儿科研究所任晓旭 1、概述 高质量心肺复苏(cardiopulmonary resuscitation, CPR)对提升患者存活至关重要；动物和临床研究都证实心肺复苏质量能显著影响生存预后；低质量的心肺复苏不但无法挽救患者生命，甚至带来更多的危害。心搏骤停后自主循环恢复( return of spontaneous circulation, ROSC)取决于心肌血流灌注和供氧情况；冠脉灌注压(coronary perfusion pressure, CPP) 是心肺复苏时心肌灌注的首要决定因素，最佳CPP是心肺复苏的首要生理目标，实际工作中获得难度较大。因此更关注其他与心肺复苏预后明确相关的指标-心肺复苏质量。 2、高质量心肺复苏主要内容 1）快速、有力的按压，快速：胸外按压频率100~120次／min；有力：成人按压幅度至少5 cm，婴儿和儿童的按压幅度至少为胸部前后径的1／3，婴儿约为4 cm，儿童约为5 cm。2）保证每次按压后胸部回弹充分, 避免残留胸骨倾斜力-residual leaning；3）尽可能减少胸外按压的中断；4）避免过度通气,只需最小胸部起伏，呼吸频率＜12次／min。5）胸外按压分数(chest compression fraction CCF)-胸外按压占整个心肺复苏时间比>80%。 3、心肺复苏质量问题 现有研究显示通常按压深度、频率、CCF、Residual Leaning 等指标均与高质量CRP要求有相当距离，因此提高心肺复苏质量，进行持续改进是至关重要的工作。改进心肺复苏质量的关键环节包括：CPR操作衡量标准-高质量心肺复苏；CPR质量监测与对策；复苏团队建设；持续CPR 质量改进项目实施。 4、质量改进方法 PDSA法：Plan-计划、Do-实施、Check/Study-检查评估实施效果、Act-基于实施效果分析的处理。Six-sigma 质量改进方法：Define-发现问题；Measure-采集数据；Analyze-分析及头脑风暴，改进计划及相应培训；Improve-实施与干预；Control performance-监测改进过程并随时调整。此外还有各种类似质量改进方法广泛应用在各种质量改进工作中，并行之有效。 5、质量改进项目的实施可有效提高心肺复苏质量
注射剂质量风险管理 1无菌保证风险与质量风险控制点 无菌保证的风险主要来自于以下，即： ●产品灭菌前微生物污染水平 ●灭菌工艺的可靠性 ●容器密封完整性 ●无菌保证管理体系 （1）产品灭菌前微生物污染水平 产品灭菌前通常都存在一定程度的微生物污染。微生物污染主要受以下因素影响： ①原材料和包装材料中的微生物——风险在于其可能进入产品。 质量风险控制方法： ●制定原辅料采购标准，规定微生物限度。通常应不超过100CFU/g，并不 得检出致病菌。 ●进行供应商的确认时应重点关注供应商的生产过程对微生物污染、细菌 内毒素污染、产品混淆和交叉污染风险的控制措施。 ●对供应商及其供应的原料进行年度质量回顾分析，以评估其质量状况。 对有质量不良趋势的供应商应采取针对性的措施，如增加现场检查的频 率，更严格的抽样方案。 ●严格管理仓储条件，确保原料储存过程中质量受控。如干燥、防虫、防 鼠等。包装材料如玻璃瓶应定点采购，其包装应能防止昆虫进入，储存 过程防止受潮长霉。 ②生产环境 注射剂的生产从原料称量开始直至完成密封，都分别在相应的洁净区进行。生产过程各步骤都可能存在药物直接暴露于环境的环节，存在来自于生产环境中的微生物污染的风险。为控制上述风险，采用A、B、C、D四个等级的洁净区标准，分别对应注射剂的各生产工序。如能证明在动态下生产区的洁净度能符合上述标准，则来自环境的微生物污染风险是较低的。 质量风险控制方法：
●洁净区应配置设计良好并经过验证、定期再验证且良好维护的空调净化 系统。洁净区新风和人员数量的关系，应至少达到GB50457-2008《医药 工业洁净厂房设计规X》规定的标准。 ●空调净化系统应保证持续稳定地运行。 ●空调净化系统停机超出规定时间后，应重新进行洁净区的验证。 ●精心设计、实施动态环境监控方案，保证监控数据能反映洁净区的实际 情况。 ●对环境监控结果进行环境质量统计分析。 ●根据环境质量统计结果制定、修订环境监控警戒标准和纠偏标准，确保 能及时发现、纠正环境恶化的趋势。 ●养成良好的个人卫生习惯和意识，即环境监控取样时段与非取样时段的 行为一致。 ●制定SOP明确规定发生诸如停电、空调净化系统故障、环境超标等偏差 应对措施。 ③生产设备 注射剂通常采用固定的设备，安装了生产及在线清洗、消毒等多种工艺管道。因此设备存在残留物或微生物的可能，对产品有潜在风险。 质量风险控制方法： ●设备在线清洁和在线灭菌的方法应足够详细，应包含所有影响清洁效果 的参数，如水温、清洁剂浓度、流速、时间、阀门的开闭次序和时间、 蒸汽温度、压力等的书面规定，以确保清洁效果的重现性。 ●清洁与灭菌方法，包括清洁、灭菌后最长存放时间应经过验证。 ●认真执行、记录清洁和灭菌过程，发生偏差应及时调查、纠正。 ●应制定、执行可靠的设备状态管理措施，保证设备的状态受控。 ●最好采用经验证的计算机化系统，自动执行、记录清洁和灭菌程序，设 备状态管理由计算机完成。 ●与药品接触的公用介质（如压缩空气、惰性气体等），将对产品质量产生 直接影响，因此需要对公用介质的质量进行严格控制，要求其质量等级 应满足ISO8573.1（GB/T13277-91）的要求，即露点≤-40℃，尘粒数≤
目录 1．大容量注射剂生产区概况 2．需要验证的关键工序及工艺验证3．工艺流程的实施 4．操作过程及工艺条件 5．技术安全、工艺卫生及劳动保护6．物料平衡及技经指标 7．设备一览表 8．岗位定员 9．附件（含设备操作、清洁规程）10．变更记录
1．大容量注射剂生产区概况 本生产区面积904㎡，其中1万级净化区域167㎡，10万级净化区域174㎡。 大容量注射剂车间采用10万级和1万级（局部百级）空气净化洁净级别，10万级区域设置缓冲、更衣、洗涤、洁具、称量、配碳、浓配、洗瓶等，1万级区域设置缓冲、更衣更鞋、稀配、化验、灌装、加塞、轧盖、洗涤、存放、洁具等功能间，所有隔断采用无粉尘产生的静电喷涂彩钢板，结合处采用圆角处理，不易产生积灰；人员经过三次更衣和二次更鞋后进入洁净区操作，物料进入洁净区均采用传递窗或气闸进行传递，人流、物流的进入相对分开，保证了洁净区空气洁净度要求；生产设备均采用优质不锈钢材料制造，采用洗瓶、灌装、压塞、轧盖联动线生产，其中洗瓶出口、灌装、加塞采用百级层流保护，灭菌器采用水浴式灭菌器。 1．1 大容量注射剂生产工艺流程图（见后页） 1．2 大容量注射剂生产区工艺布局布置图（见后页） 1．3 大容量注射剂生产区工艺设备布置图（见后页） 1．4 大容量注射剂生产区送回风口平面布置图（见后页） 2．需要验证的关键工序及工艺验证 以上项目按验证文件规定，均已在规定周期内进行相关的验证，验证方案及报告见相应文件。
大容量注射剂生产工艺流程图
3．工艺流程的实施 3．1 批生产指令的签发 3．1．1 批生产指令由车间技术负责人根据生产计划表起草，并依据产品工艺规程于生产前一个工作日制定。 3．1．2 批生产指令应经QA质监员审核并签字，由车间主任签字批准后生效。 3．2 生产批记录的发放 3．2．1 除配制工序和包装工序外，工序相应的生产批记录于生产当日由车间工艺质监员发放给各工序负责人，并于工序结束当日填写完整返回车间工艺质监员处汇总。 3．2．2 配制工序和包装工序的生产批记录于生产前一天由车间工艺质监员随同批生产指令或批包装指令一同发放，并于工序结束当日填写完整返回车间工艺质监员处汇总。 3．2．3 所有生产工序必须按批生产（包装）指令执行。 3．3 工艺用水的管理使用 3．3．1 纯化水、注射用水系统由工程设备科管理，制水工序制备而得。 3．3．2 按照SMP-ZL-qa024，纯化水每周生产第一个工作日由QA质监员取样送QC检验，注射用水在生产期间每天下午三点由QA质监员取样送QC检验， QC检验合格后出具报告单由QA质监员交至车间工艺质监员。 3．3．3 车间配料岗位投料前，确认所用注射用水经检验符合规定，记录使用注射用水的批号检验报告单附批生产记录中。 3．3．4 车间在没有收到工艺用水检验报告单的情况下，不得进行生产操作。 3．4 各工序取（留）样一览 3．5 批包装指令的签发 3．5．1 车间技术负责人在灭菌工序完成后对半成品数量、质量等方面进行审核并对照生产工艺检查已完成的工作是否按工艺执行。 3．5．2 车间技术负责人计算理论成品率和预计成品率后根据SMP-JS-016判定生产是否异常，如有异常按SMP-JS-012调查分析原因。 3．5．3 批审查通过后车间技术负责人依据产品工艺规程于包装前一个工作日签发批包装指令。批包装指令应经QA质监员审核并签字，由车间主任签字批准后生效。
**科对药物临床试验质量控制的标准操作规程 SOP编码：GCP－SOP－**科－工作－02 保密级别：秘密级 颁发日期： 2012年5月1日生效日期： 2012年5月1日 Ⅰ. 目的：建立**科对药物临床试验质量控制的标准操作规程，以保证临床试验的质量。 Ⅱ. 范围：适用于**科开展的药物临床试验。 Ⅲ. 规程： 质量控制：为达到临床研究某一质量要求所采取的具体操作技术和实施的行为，它是一个连续的过程，贯穿临床研究始终。研究者均应履行各自职责，并严格遵循临床试验方案，采用标准操作规程，以保证临床试验的质量控制和质量保证系统的实施。 1. 凡是在**科进行的药物Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期临床试验、医疗器械 临床试验和体外诊断试剂临床研究，均须执行本院药物临床试验
机构的监督制度，临床试验的全过程由机构办公室负责管理，全权监督和处理相关事务，以保证试验顺利进行，防止差错事故的发生。 2. 科室在临床试验前必须将本试验相关资料在机构办公室备案，如：SFDA批件、临床试验方案、伦理委员会的审批件、受试者知情同意书和研究协议书。 3. 对各项制度的执行、实施及各项试验的质量保证，实行机构办公室专职质控员、临床专业质控员的二级质控。项目小组自身检查、研究者相互监督，专业负责人及质控员在试验前、中、后检查、监督和把关； 4. 科室配合机构办公室不定期对在研项目的病历报告表、知情同意书及相关记录进行检查。 5. 科室负责配合机构办公室收集试验质量管理的有关资料。针对机构办公室发现的问题要进行调查研究，寻求解决办法、提出建议和整改措施，并最终解决问题。 6. 科室建立临床试验专项专人负责制、岗位责任制和相应的各级管理制度。专业负责人在试验前任命质量保证监督检查员，他应具有质量保证的相关工作经验，具备中级以上技术职称，能够独立完成工作，直接对负责人负责；当发现违反程序和有关规定时，有权责令停止，并立即向负责人报告。 7. 各项临床试验，从任务下达到资料归档，试验前、中、后各个阶段均需按照试验方案和标准操作规程完成各项规定的工
临床试验质量控制 1.质控目的 申办方自我监控项目进展情况以符合GCP规范和地方法规的要求。 检查受试者的安全是否得到保障。 确保临床试验研究项目的质量，控制风险。评估试验的实施是否严格按照试验方案和申办方的标准操作规范操作；检查所有试验指导和质量标准是否得以执行，及时发现任何纰漏和错误问题；保证临床数据的真实可靠性，且数据可溯源。 推动研究者、CRA、CRC更好地执行工作。 提出有意义的建议，引导项目更好开展。 对研究中心进行分析评估，对临床试验资料内容进行分析评估。 2.质控的原则 质控不是监查员的后盾，质控时一支监督力量； 质控不是将检查员所做的工作进行复核，质控时抽查，是发现风险点，降低风险； 质控不是有时间就去，质控时按照计划执行； 质控有权要求试验资料质量差的中心进行整改。 3.质控的内容 质控的内容涵盖与待查临床项目有关的所有文件、数据、单据等，包括科室文件、伦理文件、及受试者信息。
4.质控的主要风险点 GCP对于项目检查中发现的问题可归为真实性、科学性和规范性三大问题。具体而言，我们可将以上问题分为常规风险点和特殊风险点两类。 A.常规风险点： 试验前准备检查的风险点：1>临床批件、伦理批件、药检合格证等临床试验准备文件是否完整；2>项目组成员的情况，包括项目启动培训记录、主要研究者的委托授权书和签名样张等； 实验方案检查的风险点：1>检查实验方案是否有申办者、研究者共同签字或盖章；2>检查实验方案的修改是否按SOP的要求进行，是否获得伦理委员会批准，各版本是否保存齐全； 知情同意书检查的风险点：1>检查知情同意书的内容表述及修改是否符合GCP的要求、是否获得伦理委员会批准；2>检查受试者是否在入选前签署，受试者的联系方式；3>研究者是否同期签署、是否有联系方式；4>如果在实验过程中知情同意书发生修改，检查是否及时告知受试者并取得受试者再次同意； 注：知情同意书作为保护受试者权益的主要手段之一，根据规定必须全部检查。 试验设施与试验记录检查风险点：1>对照实验方案和原始记录，从以下几个方面检查与实验方案的一致性：包括病历的诊断、纳入与排除，实验室等辅助检查项目，给药剂量、间隔和途径，随访点及其他实施环节，疗效评价与安全数据的转归；2>检查原始记录与病例报告表（CRF），检查其是否保存齐全和完整；3>抽查部分CRF（重点抽查发生AE和SAE、有合并用药、偏离试验方案等情况的病例）与原始记录核对，检查CRF填写是否及时、完整、规范、准确，与原始数据是否一致，修改是否符合要求，所有合并用药是否均已记录，有无违反方案的合并用药情况等；4>检查受试者退出与失访是否有详细记录，对异常且有临床意义的数据是否及时复查并记录； AE和SAE检查的风险点：AE和SAE的记录关系到试验用药的安全性评判，是监管部门关注的重点。在质控时应注意AE和SAE的判断是否符合法规和试验方案，是否及时处理、完整记录在CRF中并跟踪随访，检查发生SAE 是否及时报伦理委员会，并查看伦理委员会的跟踪审查记录；
注射剂无菌保证工艺研究及评价的原则要求 注射剂无菌保证工艺是指为实现规定的无菌保证水平所采取的经过充分验证后的灭菌（无菌）生产工艺。目前，注射剂的无菌保证工艺主要有两种： 1.终端灭菌工艺：在控制微生物污染量的基础上，在药品灌封后，通过湿热灭菌方式除菌。一般来说，本方法成本低，无菌保证水平高，适宜于大容量注射剂和小容量注射剂的灭菌。 2.无菌生产工艺：在无菌系统环境下，通过除菌过滤法或无菌操作法，以防止污染为目的，消除导致污染的各种可能性来保证无菌水平。一般来说，由于本方法对环境系统的要求高，且影响无菌操作的因素多而使得无菌保证水平比终端灭菌工艺低。无菌生产工艺一般适宜于粉针剂，亦可适宜于临床需要但不能进行终端灭菌的小容量注射剂。 由此，终端灭菌工艺和无菌生产工艺具有不同的系统要求、不同的除菌方法和不同的无菌保证结果。 评价无菌保证工艺是否有效曾一度主要通过对终产品抽样进行无菌检验来判断；由于微生物在产品中的分布是不均匀的，且抽检样品的数量有限，故抽检的结果不能真实代表整批产品的无菌状态。国际上更为注重无菌保证工艺的设计是否合理、所用的设备与工艺是否经过充分的验证，在此基础上，切实按照验证后的工艺进行生产，这样才能保证灭菌（无菌）工艺的可靠性。 在业界，常用“无菌保证水平”（Sterility Assurance Level,SAL）概念来评价灭菌（无菌）工艺的效果，SAL的定义为产品经灭菌/除菌后微生物残存的概率。该值越小，表明产品中微生物存在的概率越小。为了保证注射剂的无菌安全性，国际上一致规定，采用湿热灭菌法的SAL不得大于10-6，即灭菌后微生物存活的概率不得大于百万分之一；而采用无菌生产工艺的产品，其SAL一般只能达到10-3，故仅限于临床必需注射给药而确实无法耐受终端灭菌的产品。无菌生产工艺只适用于粉针剂或部分小容量注射剂。 一、注射剂剂型选择的原则 注射剂包括大容量注射剂（50ml以上）、小容量注射剂（20ml以
临床试验的质量控制和监查方案 （一）质量控制 1、本试验涉及的研究医生，实验室人员和社区参与的工作人员必须具备试验方案中所要求的专业知识和经验。 2、研究者和参与研究的其他工作人员应履行职责，并严格遵循临床试验方案，采用标准操作规程，以保证试验的质量控制和质量保证系统的实施。 3、临床试验中有关所有观察结果和发现都应加以核实，在数据处理的每一阶段必须进行质量控制，以保证数据完整、准确、真实、可靠。 4、研究者和参与研究的其他工作人员具备总够的从事本研究的时间和可靠的受试者来源。 5、所以设计实验室检测的项目，实验室条件应满足要求，实验室的环境应清洁、卫生、安静、无污染；管线设置应整齐，要有安全管理措施和报警、应急及急救设施；仪器放置的场所应符合要求，并便于仪器操作、清洁和维修，要有适当的防尘、防震、通风及专用的排气等设施；对温度或湿度变化敏感易影响检测结果的仪器，应备有恒温或除湿装置；实验室负责人具有相应专业理论水平和实践工作经验，能有效地组织、指导和开展本科室的业务工作，并对检验结果负责；不同的检测仪器由专人负责操作，定期校验检定。 6、本研究涉及需要采集的标本应有专人负责采集。 7、检测程序按规定的SOP进行操作。 8、当研究方案需要修改时，按SOP召集伦理委员会，充分发挥伦理委员会职能，确保受试者的利益得到保护。 9、每个参加单位应设立资料档案袋，按方案中的要求保存所以的原始资料，按照时间的先后顺序，以便核查。 10、合同研究组织必须指派经过本研究培训的监查员，监查员需要有医学药学的相关专业背景，严格按照公司制定的监查SOP对研究项目进行核查（包括：试验前访视，启动访视，常规监查访视以及结束时的结束访视，详见“监查方案”）。 11、稽查人员对临床试验相关活动和文件进行系统性检查，以评价试验是否按照试验方案、标准操作规程以及相关法规要求进行，试验数据是否及时、真实、准确、完整地记录。稽查应由不直接涉及该临床试验的人员执行。 12、稽查的工作的建立是为了确保临床试验能以符合方案以及标准操作规程，和相关法规
药物临床试验质量控制SOP Ⅰ. 目的：为使药物临床试验质量能得到有效的控制，保证试验数据的科学性、可靠性、准确性、完整性以及保障受试者的安全、权益。 Ⅱ. 范围：适用于本机构所有药物临床试验的质量控制。 Ⅲ. 规程： 1. 本单位为组长单位时建议质控人员参加研究者会议，对临床试验方案、知情同意书以及CRF表设计等提出意见。 2. 质控人员对在研项目至少在第一例受试者入组后、以及研究结束资料归档前进行两次质控。试验中期质控（大约入组50%计划例数或项目进行一年后）进行一次质控。 3. 质控组长安排质控人员质控计划和项目。 4. 检查前由质控人员通知研究者做好检查前准备，准备资料包括研究者手册、原始病历、知情同意书、CRF表（电子版应确保能够联网检查）等。项目的CRC应该积极协助质控部们工作，提供安静、足够的工作空间。 5. 质控员对CRF表进行抽查，比例不少于10－20％，检查例数不少于5例，如在检查中发现较多问题则增加检查例数，并注意取证。 6. 质控员按照质控检查表进行检查并填写质控检查表。检查内容详见质控检查表（见附件1）。 7. 质控员将质控检查表交与研究者并要求其对检查中发现的问题进行反馈或整改，质控检查表及反馈意见副本由质控组长保存，详见附件2、3。 8. 质控员参加药物临床试验机构“临床试验质量与进度分析汇报会”，质控人员汇报项目质控结果。 9. 如日常工作中发现某些项目存在较严重问题,包括对投诉、严重不良事件调查、不规范行为等，可由机构办公室组织由专家、办公室主任/副主任、质控员组成的“有因检查小组”对项目进行有因检查。 10. 质控员将对既往检查中的问题整改情况进行追踪。 11. PI对研究质量负主要责任。PI应该在项目入组第一例患者时、项目进展中期及项目结题前监督项目质量控制医生按照《项目研究自查表》（见附件4）完成质控检查，PI要对项目质量进行抽查考核。项目组应该积极协助药物临床试验机构进行项目质量控制。机构质控员根据整改结果完成《质控情况总结表》（见附件5）。 12. 项目结束时，项目质控员和专业组质控员按要求完成《药物临床试验项
大容量注射剂灯检岗位标准操作规程 目的： 建立大容量注射剂灯检岗位标准操作规程,使操作达到规范化、标准化、保证产品生产质量。 2. 范围： 适用于大容量注射剂的灯检操作。 3.职责： 大容量注射剂灯检岗位操作人员对本标准的实施负责，车间主任、QA检查员负责 监督。 4. 程序： 4.1.操作人员按进出一般生产区更衣规程（SOP SC0009）进行更衣。 4.2.灯检前的准备与检查： 4.2.1. 检查灯检室是否具有前批清场合格证，并附于本批生产记录内。 4.2.2. 检查灯检用设备：灯检机是否具有“己清洁”标志。 4.2.3. 准备灯检所用容器、责任号等。 4.2.4. 复核待灯检半成品的名称、数量、规格等是否与产品交接卡要求一致。 4.2. 5. 操作人员落座于灯检机前，按SDJ30/100灯检机操作规程（SOP SC2019）进行操作。 外观、锁口、澄明度检查方法： 4.3.1. 操作人员从输送带上，手握瓶颈处取出一瓶,擦净瓶外壁污痕。 4.3.2. 每瓶药液以直、横、倒三步方法检视。 4.3.2.1. 检查瓶子的外观质量、将瓶身破裂、药液浑浊的半成品剔出放入盛装“废品”的容器内，将瓶身有疤、脱膜的半成品剔出，放入“不良品”盛装容器内。 4.3.2.2. 检查封口质量，用三指竖立逆时针转动瓶盖不应松动。剔出封盖松动、未密封、胶塞缩进、断裂、瓶盖轧歪的半成品，放入盛装“不良品”容器内。 4.3.2.3.检查装量，剔除装量不符合标准要求的半成品，并放入盛装“不良品”容 器内。 4.3.2.4.将瓶子倒立检查，将漏气、脱膜（从瓶口有较大气泡上升的半成品）剔出 放入盛装“不良品”容器内。
【摘要】注射剂是一种直接进入人体血液循环而发生作用的药品，为此要严格控制注射液微生物污染。因此本文从注射剂选择适应的灭菌参数、f0值灭菌应用、灭菌效果验证方面进行探究注射剂生产过程中微生物的质量风险控制,以此保障灭菌过程均匀完善，提高注射液的安全性、稳定性、有效性。在探究后总结，注射剂生产过程中微生物的质量风险控制主要还是保证生产过程中应用适当的灭菌工艺，并且严格执行gmp管理，以此保障良好的无菌生产体系，这就要求注射液在生产的各个环节应采取有效措施严格控制微生物污染，确保无菌安全，避免微生物风险，在生产过程中尽可能的完全灭菌，以此保证注射液产品的无菌安全。 【关键词】注射剂；生产过程；微生物；质量风险控制 注射剂是一种直接进入人体血液循环而发生作用的药品，为此要严格控制注射液微生物污染，就显得尤为重要。因此全部生产过程中的灭菌成为保障该注射液药品质量安全的关键工序，同时灭菌过程均匀完善程度直接关系到注射液的安全性、稳定性、有效性[1]。 1注射剂选择适应的灭菌参数 要根据药物的理化性质、稳定性和生物学特性及临床用药的顺应性来保证制剂无菌水平。一般湿热灭菌条件采用121℃×15min、121℃×30min、116℃×40min的程序，以此必须保证邪君后的微生物存活率≤10-6，即没100万个注射剂中存活微生物不得超过1个，以此保证灭菌后制剂的无菌保证水平。 注射剂生产过程中，为保证灭菌效果，应在密闭的制剂灭菌容器内，进行加压高温灭菌，若压力和灭菌时间不当，则不能有效杀死所有芽孢和细菌繁殖体。对于含糖类注射剂和氨基酸类营养性注射液，高温灭菌条件会影响药物产生不稳定性，因此注射剂选择适应的灭菌参数时，要保障高温灭菌的安全性，也要保障注射剂的稳定性，以此能够即可有效去除微生物，确保药剂治疗的稳定性。若灭菌方式方法不当，灭菌温度低、灭菌时间短，达不到灭菌目的；灭菌温度高、时间长，注射剂会产生杂质。因此，要正确选择适当的灭菌温度，保证注射剂质量[2]。 2 f0值灭菌应用 f0值是灭菌周期验证中所应用的术语。高温高压灭菌程序中，121℃下的等效灭菌时间，是标准灭菌时间，是一个可靠的灭菌参数。f0值的计算直接作用于生产灭菌过程的设计和灭菌效果。通常包装材料性能等因素会引起不同的升温速度，包括容器大小、形状及热穿透系数；灭菌产品溶液的粘稠度和容器的填充量；容器在灭菌器中的数量和分布。溶蚀由于f0值会随上述因素温度变化而呈现出的指数也不同，也就是说温度即使有很小的差别也会影响f0值，由此测定灭菌物的实际温度有利于灭菌器和灭菌技术的验证。 3灭菌效果验证 为控制注射剂生产过程中微生物的质量风险，必须进行全效可行的灭菌效果验证，高温高压灭菌时，需要对灭菌器的空载、满载分布进行试验、热穿透试验、生物指标试剂挑战试验，同时，再采用蒸汽灭菌生物指示剂进行验证。 3.1空载、满载分布试验空载、满载分布试验是为了检查灭菌器内腔的热分布情况，检查灭菌器内腔是否有冷点，达不到高温高压灭菌的目的。试验中，将温度探头均匀分布在灭菌器内腔各处，再进行灭菌操作，操作过程中，记录各个温度点[3]。 3.2热穿透试验热穿透试验是在热分布基础之上，确定灭菌器内腔中的“最低温度点”，检查该点f0值是否在无菌保证值之上。试验中，按照注射液的工艺灭菌温度进行操作，检测出“最低温度点”，将此点与注射液接触，监测其温度，记录数据作为热穿透试验数据。 3.3生物指示剂试验生物指示剂能够有效确认监控的灭菌效果。根据热分布试验和热穿透试验的结果，通过生物指示剂试验，对灭菌器内腔中的“最低温度点”进行验证，以此检查确认灭菌效果。通过灭菌器内腔中的“最低温度点”进行灭菌，灭菌后再进行无菌过滤，
临床研究的质量控制和质量保证 一、定义： 质量控制（Quality Control ，QC）：在质量保证系统内，为达到临床研究某一质量要求所采取的具体操作技术和实施的行为，以查证与试验相关的活动都符合质量要求。 质量保证（Quality Assurance ，QA）：为保证临床研究的实施，数据的产生、记录、报告都符合临床试验管理规范（GCP）和质量管理要求所建立的有计划的系统活动。 二、区别： 质量控制工作的序贯性：应融入临床试验的各个阶段。 质量保证工作的独立性：应由非直接涉及临床试验的专业人员执行,行政管理上的相对独立性。 三、目标： 1、可靠性：又名重复性、精确性，其对立面是随机误差，也叫抽样误差，故在研究中应尽 量采取措施减少抽样误差。 2、真实性：即准确度，指临床试验实施中所获取的有关数据必须符合受试对象有关的临床 观察和检测的真实情况。也即采用数据的准确、可靠性。 3、可比性：即均衡性。它的对立面是不均衡性。在试验组和对照组比较时，除处理因素不 同之外，其余非处理因素均应使其相同（一般达不到绝对相同）。 4、完整性：资料的完整性指收集的资料包括与药物有效性、安全性评价相关的一切重要的 个体特征和临床资料。 四、主要内容： 1、保证受试者入选 事先准备的合理的招募计划以及应急计划； 选择研究中心很重要； 使流程尽量简化以方便医生和患者； 密切观察总体的以及分中心的入选情况，积极应对； 受试者推荐网站； 患者教育招募资料； 充分利用各种方式进行沟通； 还可考虑进行广告、增加新的中心等； 2、保证数据的质量 设计良好的方案和研究计划； 完善的标准操作程序等； 合格的监查团队； 合格的患者和良好的依从性； 认真负责的研究者； 准确的检查手段； 3、依从法规、GCP、SOP的要求 符合现行法规及GCP的规定； 遵照SOP的执行要求。 五、具体措施： 1、试验设计或实施试验工作之前，要对可能产生的各种误差有清醒的认识，有预见才能有预防。 2、试验对象和变量要给予明确的规定。 3、试验对象的选择和分配要做到随机化。