人类基因组计划的历史背景
问题的提出
尽管生物机体的尺寸有限,但并未能为研究工作带来任何容易之处。人们经过了不懈的努力,渴望解开生命之谜这个多年的愿望并未向前推进多少,谜仍是个谜!以往研究的艰履或失败教训使人们头脑开始清醒地认识到,任何仅依靠单一学科如细胞学、发青学、肿瘤学、人类遗传学或分子生物学的独自努力都无济于事,都太局限了,难以完成人类对自身的认识和保护。美国曾投巨资但基本上以失败告吹了的肿瘤十年计划也说明了这个问题。所以,要知道某事物的局部作用机制最好先知道全局的看法逐渐主导了人们的认识(Dulbecco R,1986)。在绕了一大段弯路后,人们回过头来决定开始进行人的所有基因即基因组的研究,全面探讨这个“摸得到,猜不透',的人体奥秘,由此形成了基因组学(genomics)和人类基因组计划(Human Genome Project,HGP),其最终目的是对生命进行系统地和科学地解码,以此达到了解和认识生命的起源,种间和个体间存在差异的起因,疾病产生的机制以及长寿与衰老等生命现象(Under ES,1996)。人类基因组计划以前的遗传学或称基因学(genetics)偏重于单个基因的研究,而人类基因组计划则是把目光投向整个基因组的所有基因,从整体水平去考虑基因的存在、基因的结构与功能、基因之间的相互关系等。随着数理化、信息和材料等学科的渗透以及具有时代特征的工业化技术管理模式的引进,HGP真正成为了生命科学领域的第一项大科学工程,其规模和意义远远超过阿波罗(Apollo)登月计划和曼哈顿(Manhatton)原子弹计划口HGP的正式启动也就标志着解码生命的真正开始也就很自然地成为人们关注的焦点。
历史的回顾
对人类基因组的研究在70年代已具有一定的雏形,在80年代在许多国家已形成一定规模,并在以下的几个事件的影响下形成了投资额最多、最具规模的美国人类基因组计划。
1984年在Utah州的Aita,White R和MendelSOIlhn M受美国能源部(DOE)的委托主持召开了一个小型专业会议讨论测定人类整个基因组的DNA序列的意义和前景(Cook-y明n则,1989)。1985年5月在加州antaCruz由美国能说部的SindeimerRL主持的议上提出了测定人类基因组全序列的动议,由此形成了美国能源部的“人类基因组计划”草案。1986年3月,在新墨西哥州的Santa Fe讨论了这一计划的可行性,随后美国能源部宣布实施这一草案。1986年著名遗传学家McK1Mick V提出从整个基因组的层次研究遗传的科学称“基因组学"。1986年3月7日,诺贝尔奖获得者Dulbecco R在Science杂志上发表的一篇有关开展人类基因组计划的短文。1986年6月在美国冷泉港,另两位诺贝尔奖获得者GIbedW及Berg P主持了有关“人类基因组计划”的专家会议。1987年初,美国能源部与国家健康研究院(NIH)为“人类基因组计划"下拨了启动经费约550万美元(1987年全年亿美元),并开始筹建人类基因组计划实验室。1988年2月,国家科学研究委员会(NRC)的专家撰写了“人类基因组的作图与测序(mapping andsequencing the human genome)”的报告,全面地介绍了有关这项史无前例的、看起来似“胆大妄为',计划的内容(Natiml Research Council,1988)。同年,美国成立了“国家人类基因组研究中心",由因提出DNA分子双螺旋模型的贡献而获诺贝尔奖的沃森(Watson J)出任第一任主任。
Duibeeco短文的功绩
Dulbecco R于1986年在Science杂
志上发表的题为“癌症研究的转折点——人类基因组的全序列分析”的短文,回顾了70年代以来癌症研究的进展,使人们认识到包括癌症在内的人类疾病的发生,都与基因直接、间接有关;同时,他指出要么仍处在用“零敲碎打”的方法piecemeal approach)开展研究,要么从整体上研究和分析整个人类基因组及其序列。
Dulbecco R在他的文章中还指出:“这一计划的意义,可以与征服宇宙的计划媲美。我们也应该以征服宇宙的气魄来开展这一计划”,并且谈到:“这样的工作是任何一个实验室难以单独承担的项目。这个世界上发生的一明事情,都与这一人类的DNA制思思相关”。今天当我们重读这一短文时仍感到DtElbecco的胆识和引起全世界巨大反响的意义所在。这也是为什么许多单项领域的进展都有足够的理由在世界范围内提出一个“计划,,,如“遗传工程计划"、“肿瘤计划"、“脑计划”、“蛋白质计划”、“信号传导计划”等时,人们最终选择和接受“人类基因组计划"作为全球性重大计划的原因所在。这看来是由于自然科学的自身规律,内在联系和发展阶段等因素导致了人们的最后选择。如果仔细想一下,所有这些计划的最关键因素都离不开基因的作用,就会倍加感到Dulbecco短文的高瞻远瞩,只有弄清楚了人类基因组的全部或大部分基因的工作情况,实施其他计划才成为可能。
世界的行动
历经5年左右的辩论后,美国国会正式批准美国的“人类基因组计划”于1990年10月1日正式启动。其规模在世界上是最大的,总体计划是在15年内投入至少30亿美元进行人类全基因组的分析。
在DIllbecco短文的影响下,整个西欧几乎全部都动了起来,并各具特色。最早开始国家级HGP的是意大利的国家研究委员会
(National Research Council)。1987年,该委员会组织了15个,以后发展到30个实验室开始了人类基因组计划的研究。其特点是技术多样(YAC、杂种细胞、CDNA等)、区域集中(基本上限于Xq24-qteE区域)。
1989年2月开始的英国HGP的特点是:帝国癌症研究基金会与国家医学研究委员会(ICRP-MRC)共同负责全国协调与资金调控;剑桥附近的Sanger中心注重首先在线虫基因组上积累经验,改进大规模DNA测序技术;同时,建立了YAC库的筛选与克隆、特异细胞系、DNA探针、基因组DNA、CDNA文库、比较生物基因组DNA序列、信息分析等的“英国人类基因组资源中心”,并向全国的用于研究目的会员免费提供技术及实验材料服务。可谓“资源集中,全国协调”。
1990年6月法国的国家人类基因组计划开始启动。科学研究部(Ministry of Research)委托国家医学科学院(IMSERM)制定人类基因组计划,主要特点是注重整体基因组、CDNA和自动化。诺贝尔奖金获得者Dausset J于1983年用自己的奖金建立的CEPH(人类多态性研究中心)和法国民众捐款至少5000万美元建造的Genethon为全世界的HGP做出了不可磨灭的贡献,特别是在全基因组YAC重叠群、微卫星标记(遗传图)的构建以及驰名世界的用作基因组研究的经典材料CEPH家系(80个3代多个体家系)的影响方面产生了巨大的影响。
1995年6月德国才正式开始了HGP。虽然起步晚,但来势迅猛q他们先后成立了资源中心和基因扫描定位中心,并已开始了对21号染色体的
