抗疟疾药物的研究进展
王瑞制药工程 2011127108
摘要
2006年全球处于疟疾风险的33亿人群中，有2.47亿人患疟疾，其中将近100万人死亡，绝大多数为5岁以下的儿童。2008年，有109个国家发生疟疾流行，其中45个是世界卫生组织非洲区域的国家。在多数非洲国家，以青蒿素为基础的联合疗法使用率比2006年有所上升，但仍呈较低水平。与2000年相比，在108个疟疾流行国家中，三分之一以上国家（9个非洲国家和29个非洲以外国家）2008年疟疾病例下降了50％以上，发病率最高的国家病例下降幅度最小。
关键词：抗疟药物青蒿素研究进展
1、疟疾是全球一种最严重的传染病
疟疾是通过按蚊叮咬传播的一种寄生虫病，其病原体为疟原虫。疟原虫子孢子通过疟蚊叮咬进入人体，经在肝脏发育繁殖，产生大量裂殖子释放入血，并侵入红细胞进行裂体增殖。疟原虫致病主要是由红内期原虫裂体增殖引起肝、脾、脑及肾脏等器官的损害。特别是对无疟疾免疫力的人群，感染疟疾后可因并发脑型疟疾而在几小时内发生死亡，也可因并发严重贫血或肾衰而死亡。若不及时治疗，20% 恶性疟疾患者会死亡。疟疾主要流行地区是在非洲中部南亚东南亚和南美洲北部地区，其中非洲的疫情最为严重。
2、药物分类
2.1病因性预防类药物
乙胺嘧啶的药理作用：乙胺嘧啶可抑制疟原虫的二氢叶酸还原酶，因而干扰疟原虫的叶酸正常代射，对恶性疟及间日疟原虫红细胞前期有效，常用作病因性预防药。此外，也能抑制疟原虫在蚊体内的发育，故可阻断传播。临床上用于预防疟疾。
2.2控制症状类药物
2.2.1、喹啉类抗疟疾药物
2.1.1.1奎宁（Quinine）：
对各种疟原虫的红细胞内期滋养体有杀灭作用，能控制临床症状。不良反应有金鸡纳反应，心肌抑制作用，特异质反应，子宫兴奋作用和中枢抑制作用。主要用于耐氯喹或耐多药的恶性疟，尤其是脑型疟疾的救治。
2.2.2青蒿素及其衍生物
2.2.2.1青蒿素类化合物作用机制
青蒿素类化合物抗疟作用属于氧化性机制，与疟原虫体内的铁有重要关系。当青蒿素被疟原虫体内的铁催化，其结构中的过氧基团环分裂产生有破坏生理作用的氧化性自由基。
氧化性自由基与疟原虫蛋白络合形成共价键，使疟原虫蛋白失去功能，从而导致虫体死亡。近年来，又有很多学者在基因水平上研究，认为青蒿素可能通过阻断疟原虫的PfA TP6酶活性而产生抗疟作用。PfA TP6酶原本通过将钙离子排出细胞，来调节人体钙平衡。当它停止工作时，细胞内钙水平升高，细胞随之凋亡，继而达到抗疟效果。Eckstein—Ludwig等通过荧光实验证明青蒿素通过阻断疟原虫所在细胞PfA TP6酶的活动，引起细胞死亡，从而达到治疗疟疾的作用。
2.2.2.2单一类青蒿素药物
青蒿素能快速杀死各种红细胞内期疟原虫，用药安全范围大，在临床上被作为抗疟的首选药。但是存在诸多问题。故现在临床上多采用复方制剂来治疗疟疾。现有的复方制剂主要为青蒿素或其衍生物与其他抗疟药物联合用药
2.2.2.3青蒿素类联合用药
1 .青蒿素和伯氨喹联合用药
青蒿素具有吸收迅速、起效快、分布广、排泄快的特点，能快速有效地杀灭各种红细胞内期疟原虫。但由于有效血药浓度的时间较短，杀灭疟原虫不彻底，治疗疟疾的复发率高。伯氨喹属于氨基喹啉类衍生物，对红细胞外期疟原虫与配子体有较强的杀灭作用，为阻止复发、中断传播的有效药物。两者联用，即可降低青蒿素的复燃率，又可以弥补伯氨喹对红内期虫体的作用很弱的不足。两者合用可以根治间日疟疾。
2.青蒿素和哌喹联合用药
哌喹主要对于抗氯喹性恶性疟有根治作用，但作用缓慢，而青蒿素起效快，两者联合用药，不仅可以提高抗疟的效果，降低了青蒿素的复燃率，也降低了治疗成本，还延缓了疟原虫对哌喹的耐药性，这在临床上有重要的意义。Brioni R．Moore等发现哌喹和青蒿素联合用药时，抗寄生虫血症作用显著，感染疟疾的鼠生存时间比单用两药明显延长。
3.蒿甲醚和苯芴醇联合用药
蒿甲醚为一高效、速效的疟原虫红细胞内期杀灭剂。用于抗氯喹恶性疟及凶险型疟疾的治疗，显效迅速，近期疗效好。但它的半衰期短，疔程较长，使用不方便，而且不能阻止其复发。相反苯芴醇的半衰期长，作用时间持久，可有效地防止其复发，但杀虫的速度和控制临床症状比较缓慢，因而两者在药代动力学和药效学的互补性使其合用比各自单用的效果要好。两药合理配方制成片剂具有协同抗疟作用，不仅杀虫速度快，而且治愈率高，并将疗程缩短至3天(蒿甲醚5～7天，苯芴醇4天)，并减少了两药使用的剂量，降低了治疗费用。有研究表明：蒿甲醚一苯芴醇片适用于现场应用，治疗简单易行，对急性元并发症抗药恶性疟疾的治疗是有效安全可靠的。
4.蒿甲醚和伯氨喹联合应用
蒿甲醚是青蒿素的衍生物，对疟原虫红细胞内期有较强的杀灭作用，能迅速控制症状和杀灭疟原虫，其临床治愈率可达90％一100％[2]。蒿甲醚对恶性疟疾有显著的疗效，不良反应小，但其对恶性虐配子体无效，近年来对恶性疟原虫的敏感性开始下降，故其复燃率较高[3]。伯氨喹能杀灭各种疟原虫的配子体，阻止疟疾的传播，是阻止疟疾复发和传播的主要药物。它与蒿甲醚联用对恶性疟疾的疗效较好，能有效地降低恶性疟疾的复发率。李津等[4]在研究蒿甲醚联合伯氨喹治疗恶性疟疾时发现，蒿甲醚和伯氨喹联合用药时，其复燃率明显下降。
5.青蒿琥酯和伯氨喹联合应用
伯氨喹对各型疟原虫的红细胞内期和配子体有较强的杀灭作用，因而可用于控制恶性疟疾的再燃，也用于疟疾的传播，被作为防止疟疾再燃和传播的首选药物。青蒿琥酯单用与青蒿琥酯和伯氨喹合用作比较时，两者退热时间，临床治愈率和不良反应发生率差异无统计学意义(P>0．05)，而联用比单用的再燃率低(P<0．05)[5]。
6.青蒿琥酯和阿莫地喹联合应用
阿莫地喹为一种有效的裂殖体杀灭剂，能迅速控制临床症状。其特点是不良反应较氯奎少，对肝病患者也可用，对儿童应用更为适宜，主要用于治疗疟疾急性发作，控制疟疾症状。作用较持久，可以使复发推迟。对恶性疟疾有根治效果，但近年来发现有某些疟疾对本品产生抗药性，使疗效降低，因而需改用其他抗疟药或采用联合用药。青蒿琥酯为速效抗疟药，有效血药浓度的时间较短，治疗疟疾的复发率高。青蒿琥酯和阿莫地喹合用，可以延缓阿莫地喹的耐药性，降低青蒿琥酯治疗后的复燃率，又可发挥各自抗疟的特点，起到优势互补作用，提高了抗疟效果。
7.双氢青蒿素和磷酸咯萘啶联合应用
双氢青蒿素是短效抗疟药，具有高效、速效、低毒特点。但要5—7天疗程才能获得高治愈率，治疗疗程较长。磷酸咯萘啶为苯并萘啶的衍生物，对问日疟原虫和恶性疟原虫的裂殖体均有杀灭作用。陈晓松等研究发现双氢青蒿素片和磷酸咯萘啶针剂联用，则优势互补，综合效果远优于单方用药，使病程缩短，疗效提高，尤适合用于各类凶险重症恶性疟疾的治疗。
8.双氢青蒿素和磷酸哌喹联合应用
磷酸哌喹与氯喹同属4一氨基喹啉类药，但其效价优于氯喹而毒性低于氯喹，是一类长效抗疟药，3天疗程治愈率可达90％以上，不足之处是单药使用易产生耐药性，特别是在全球多重抗药性蔓延形势下，哌喹的使用受到限制。双氢青蒿素和磷酸哌喹联合应用既克服了哌喹起效慢的特点，又弥补了双氢青蒿素疗程长的不足。王善青等研究发现，双氢青蒿素一磷酸哌喹治疗海南岛元并发症恶性疟疾效果好，控制症状快，治愈率高。青蒿素类药物作为一种全新抗疟药，以其优良的疗效和低毒性而成为全世界最常用的抗疟药。但其抗疟机制不十分明确，需要我们对这方面进一步研究，以使该类药在抗疟方面取得更好的进展。为了延长青蒿素类药物使用寿命和减缓耐药性，青蒿素类药物应和其他抗疟药联用是一种必然的选择。
2.3抗复发药物
伯氨喹的药理作用：伯氨喹属氨基喹啉类衍生物，对红外期与配子体有较强的杀灭作用，为阻止复发、中断传播的有效药物。伯氨喹抗疟作用原理可能是其代谢产物具有氧化性质，干扰疟原虫红外期三磷酸吡啶核苷酸的还原过程，影响疟原虫的能量代谢和呼吸而导致死
3.单一青蒿素类药物存在的问题
青蒿素不可单独使用，如单独使用，容易产生抗药性[6]。在塞内加尔和法属圭亚那采集的患者血样，疟原虫已开始表现出逃避青蒿素攻击的迹象，出现了抗药性的突变基因。疟原虫抗药性的产生，可能与疟原虫pfmdrl、pfcrt、pfatp6、tctp和cgl0等基因突变有关[7]。要获得更好的治疗效果，青蒿素必须与别的抗疟药物组成复方，进行联合治疗。
4.青蒿素类药物发展前景
青蒿素来源主要是从黄花蒿中直接提取得到，或提取黄花蒿中含景较高的青蒿酸，然后半合成得到。而全合成的工艺复杂，成本太高；组织培养则因技术和实际应用投入产出比等原因尚不成熟。青蒿虽然系世界广布品种，但青蒿素含量随产地不同差异极大。据迄今的研究结果，除中国重庆东部（酉阳）、福建、广西、海南部分地区外，世界绝大多数地区生产的青蒿中的青蒿素含量都很低，无利用价值。目前除黄花蒿外，尚未发现含有青蒿素的其它天然植物资源。而中国出口占世界80%。
青蒿素类药物在抗氯喹原虫耐药株恶性疟等方面具有较大的优势。正如世界卫生组织热带传染病机构负责人戈达所说，青蒿素衍生物是当前治疗疟疾的换代新药。专家预铡，该类药物将会以极快的速度取代奎宁、氯喹等传统抗疟药而跃升为未来的主流药物，在世界抗疟药领域占领3~5成市场。青蒿素产业正在受到世界各国的广泛关注，已成为一个具有巨大市场前景的产业。作为特殊行业，医药产品的生命周期明显长于一般的工业产品，尤其是产品的市场引入期。一般一个全新药物的上市，引入期需要5~10年时间。我国青蒿素正处于市场引入期。尚未进入快速成长期。
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中国医药生物技术２０１０年２月第５卷第１期ＣｈｉｎＭｅｄＢｉｏ蛐ｏｌ，Ｆｅｂｒｕａｒｙ２０１０，Ｖ０１．５。Ｎｏ．１ ＤｏＩ：１０．３９６９／ｅｍｂａｊ．ｉｓ姐．１６７３－７１３Ｘ．２０１０．０１．０１７ 生命科学与生物技术研究进展２００９赵贵英，张树庸 ２００９年生命科学与生物技术研究在世界范围内的新进 展、新技术、新成果层出不穷，本文就国内外相关研究进展 简况以信息传递形式加以总结。 １国外研究进展简况 １．１最古老的原始人化石研究结果列２００９年十大科学进 展之首 迄今最古老的人是“阿尔迪”人，他们生活在距今４４０万 年以前，居住地为如今的埃塞俄比亚。这是来自９个国家 不同专长的４７名科学家为期１５年的艰苦卓绝以及高度 协作的研究成果。其列在美国Ｓｃｉｅｎｃｅ杂志２００９年度十大 科学进展之首。 实际上，最早的“阿尔迪”化石发掘于１９９４年，但获 得该发现的研究团队非常谨慎，他们没有匆忙地公布结果， 而是对１５万个动物和植物化石进行了长达１０多年的详 尽分析和材料处理，并且还将化石送到世界各地不同的实验 室进行评议。最后他们才公布了自己具有划时代意义的发现 和分析。 １．２雷帕霉素延长实验鼠寿命 研究人员发现，利用免疫抑制药物雷帕霉素对小鼠体内 一种关键性的信号通道进行调制，能帮助它们延长寿命。这 是人们首次在哺乳动物身上取得结果。该发现中值得注意的 是，科学家是在这些小鼠进入中年时才开始进行治疗的。 １．３甲型Ｈ１Ｎ１流感 ２００９年３月，在墨西哥爆发“人感染猪流感”疫情， 迅速波及全球蔓延。世界卫生组织（ＷＨＯ）初始将此流感 定为“人感染猪流感”，２００９年４月３０日世界卫生组 织、联合国粮农组织和世界动物组织宣布，一致同意使用 Ａ（Ｈ１Ｎ１）型流感。我国卫生部公布中将这一词定为“甲 型Ｈ１Ｎ１流感”。截至２００９年１２月１８日，世界卫生组 织公布最新疫情，甲型Ｈ１Ｎ１流感已在全球造成１万人 死亡。 甲流的流行，让更多的人了解了人畜共患病这个概念， 狗流感、猪流感、猫流感、羊流感开始引起大家的关注，甚 至有人提出流感病毒在人、畜、禽三者身上整合变异的“超 流感”。同时，新型传染病频发，也为人和自然的和谐发展 提出新的考验。 １．４基因疗法治愈色盲 眼科专家小组将特殊的基因注入两只患有色盲症的猴 子眼中，让猴子第一次看到红色和绿色。华盛顿大学的杰 伊?内特兹认为，通过基因治愈色盲是一项被认为“绝对不 可能”的事，但现在的成就说明基因疗法的效果。 ?要闻回顾? １．５破解人类表观基因组 ２００９年１０月１４日，美国索尔克生物研究所利用强大的计算机和新技术绘制了两种人类细胞的表观基因图谱，分别为胚胎干细胞和肺部纤维原细胞，这是首张人类表观基因组图谱。通过将其与患病细胞表观基因组对比，科学家就可发现表观基因组中的缺陷是如何导致癌症以及其他疾病的。在了解先天和后天因素如何影响人类的健康方面实现重大突破。 １．６艾滋病疫苗曙光出现 ２００９年９月，美国和泰国的研究人员对两种原有疫苗混合而成的新疫苗进行了测试，整个实验有１．６万名志愿者参加，结果表明，这种疫苗可使接种者的感染风险降低３１％。这是研究人员首次证明疫苗能预防艾滋病病毒感染。１．７孤独症或是基因变异惹的祸 美国联邦政府２００９年１０月公布最新数据显示，１％的美国儿童患有孤独症系列综合征（ＡＳＤ）。研究人员找到孤独症“疑凶”——５号染色体的变异。５号染色体变异是１５％孤独症患者的主要病因。研究人员对涉及大脑内产生连接的蛋白进行编码的基因变异进行研究后发现，这些基因变异极为常见。 １．８骨质疏松症新药另辟蹊径 当前治疗骨质疏松症的药物主要是通过减少破坏骨质细胞来起作用，破坏骨细胞随着年龄增大而增多。目前，一种正接受美国ＦＤＡ审查的新药ｄｅｎｏｓｕｍａｂ却另辟蹊径——它通过抑制破坏骨骼细胞来起作用。２００９年８月公布两项研究显示，ｄ曲ｏｓｕｍａｂ可减少妇女以及正接受前列腺癌治疗的男性骨折的几率。 １．９发现导致老年痴呆的新基因 ２００９年９月科学家再次发现了３个可能引起老年痴呆症的新基因，研究发现，其中的两个基因同老年痴呆患者大脑的淀粉样蛋白斑块有关，这些蛋白斑块在大脑的堆积导致神经细胞死亡并使患者出现认知障碍，第３个基因则影响神经的连接。这３个基因如何增大老年人罹患老年痴呆症的风险目前尚不清楚。 １．１０无需插入基因也可以实现人体细胞重组 美国伍斯特理工学院与ＣｅｌｌｔＩＩｅｒａ公司的研究人员通过降低细胞暴露的大气氧含量，及将称为成纤维组织细胞生 作者单位：１００５００北京，中国医学科学院医药生物技术所（赵贵荚）；１０００１２北京实验动物研究中心（张树庸） 通讯作者：张树庸，Ｅｍａｉｈｚｈａｎｇｓｙ＠ｍａｉｌ．１ａｓ．∞．∞ 收稿日期：２０ｌｍ０１．２１ 万方数据
泥炭沉积的类脂化合物（正构烷烃、脂肪醇、脂肪酸、甾酮、三萜类化合物和类异戊二烯、直链酯类等）、纤维素中C，H，O 同位素，以及泥炭腐殖化度和孢粉、生物化石等都是恢复古环境的良好指标。虽然泥炭的这些气候代用指标能够反演古环境的相对干湿、冷暖，但并不能定量地给出温度值的大小。 1、GDGTs（甘油二烷基甘油四醚脂） 研究较多的GDGTs化合物主要包括类异戊二烯类（GDGT-0~GDGT-4）和支链类（I~III）两大类，类异戊二烯GDGTs被认为是古菌细胞质膜中所特有，是古菌存在的生物标志化合物。 与该指标的相关内容： （1）CBT：环化指数（the Cyclisation ratio of Branched Tetraethers） （2）MBT：甲基化指数（the Methylation index of Branched Tetraethers （3）研究发现支链GDGTs 结构中甲基个数（MBT指数）主要受当地年平均大气温度（MAAT）影响，其次受环境pH影响；支链GDGTs结构中环戊烷个数（CBT指数）主要受环境pH控制。 （4）环化指数（CBT）/甲基化指数（MBT）是近年来根据支链四醚膜类脂（GDGTs）提出的定量化重建土壤pH和陆地年平均大气温度（MAAT）的生物标志物指标。 （5）Weijers等人提出的MBT/CBT 指标在近海、湖泊沉积中都得到了较好应用，并依此将MBT/CBT 指标应用到泥炭沉积中，讨论了指标在泥炭沉积中的适用性和应用潜力。文章发表在2007年的《Geochimica et Cosmochimica Acta》上。 （6）许云平等利用GDGTs来重建全新世渤海湾有机碳的来源及沉积能量（2010年国家自然科学基金项目）。由GDGTS衍生出的指标BIT比值可用作湖相、河口、滨浅海环境沉积物中判识有机质来源的重要指标。 （7）高效液相色谱-质谱仪（HPLC-MS）进行GDGTs分析（当前存在的主要问题）。 2、脱-A-三萜烯系列化合物（属脂肪族） 脱-A-三萜类是地质体中重要的生物标志化合物，已在石油和各种沉积物中多有报道，认为是高等植物三萜类经光化学和/或微生物氧化使得A环丢失的降解产物。该系列化合物在沉积物中的出现一方面说明被子植物的输入，另一方面显示A环的丢失是高等植物五环三萜类较为普遍的转换途径。 与该指标的相关内容 （1）可反映气候的干湿、温度高低以及沼泽水位的高低； （2）研究发现，该指标在泥炭中的积累与沼泽发育期生物群落结构组成差异密不可分；（3）脱-A-三萜烯变化序列与植被群落结构演替具有相关性（可以与孢粉、植物大化石的结果相互验证） （4）GC-MS分析采用惠普6890气相色谱与HP5973质谱联用仪
生物技术药物研究进展及发展趋势 生物技术作为高端前沿技术，在21世纪的人类发展历程中一直受到高度的重视与关注，生物技术药物研究的突破直接关系到人类挑战病魔的胜利与否，对于保障人们的身体健康和提高人们的生活水平有着非常重要的作用。本文从我国生物技术药物研究的现状入手进行分析，探究未来生物技术药物研究的趋势与相关问题的解决措施。 标签：生物技术；药物；发展趋势 引言 生物技术是指在现代生命科学的基础上，人们按照预先的设计改造生物体或加工生物原料，满足人类发展需要的一门技术，其改善人类健康和生存条件的作用日益突显。生物技术制药就是把生物技术应用到药物制造领域，通过对DNA 进行切割、插入、连接和重组，从而获得目标药品的过程。 生物技术制药因为集生物学、医学和药学等先进技术为一体，对技术水平要求高，同时药品关系到人身健康，管理程序复杂，因此生物技术制药的发展之路任重道远，本文试图通过走访成都知名的恩威集团、地奥集团、太极集团等制药企业，以及研究相关政策规定，对我国生物技术制药的优势、存在的问题进行探讨，并进一步梳理生物技术制药可能发展的方向和趋势。 一、我国开展生物技术制药研究的优势及进展现状 我国是拥有世界上最多的生物基因资源的3个国家之一，生物资源的多样性，为我国进行转基因动植物的研究、人造器官的研究以及中草药有效成份的研究、改良和化学合成提供了良好的条件。同时我国既是人口大国，也是农业和畜牧业大国，具有全球最大的生物技术产品消费的目标市场，为生物技术制药提供了广阔的市场空间。 我国生物技术制药的研究和开发起步于上世纪的70年代，通过国家从产业政策上不断加大对生物技术及其产业发展的支持力度，我国生物技术制药领域与国外差距越来越小，在基础设备、上游及中试方面已经有大批技术实力较强的单位涌现，培养和锻炼了生物技术制药的专业人才。目前我国已有重组人干扰素、促红细胞生成素、白细胞介素-2、生长素、葡激酶、重组改构人肿瘤坏死因子、神经生长因子、人胰岛素等较多基因工程药品投入市场。据统计，《自然》等著名刊物上生物技术方面的论文25%是华人完成或参与完成的，华人科学家在国际生物技术领域发挥着重要的作用。 二、我国的生物技术药物研究进展存在的问题 虽然我国在生物技术制药领域具有较好的优势条件，并且也取得了不错的成
龙源期刊网 https://www.doczj.com/doc/b017381133.html, 浅谈生物技术药物的研究进展及趋势 作者：代润松 来源：《新课程·中学》2017年第11期 摘要：随着科学技术水平的不断提高，生物技术药物为人类的疾病治疗与预防做出了卓 越的贡献，这也使世界各个国家高度重视生物技术药物的研究工作。为此，通过对国内外在生物技术药物的研究进展进行阐述，以此探讨生物技术药物的未来发展趋势。 关键词：生物技术；药物；研究进展；发展趋势 一、生物技术药物的研究进展 （一）国外生物技术药物的研究进展 自20世纪80年代人工胰岛素诞生以来，生物技术药物的研发进入了高速发展时期，各个国家纷纷大力开展生物技术药物的研发工作，仅在20世纪90年代中末期，美国的FDA机构就批准了三四十种生物技术药物，近些年来生物技术药物的批准种类逐年递增，在21世纪初期，所批准的药物就已高达将近80种。欧美等其他发达国家在生物技术的种类上也不断丰富。除此之外，国外还对以往生物技术药物的适应症进行了明确统计，这些生物技术药物主要包括用于血友病、血小板减少症、急性心肌炎治疗的重组血液因子，用于治疗糖尿病、生长素缺乏症、甲状腺病、低血糖的重组人激素，用于治疗贫血、皮肤病、神经性溃疡等症病的促红细胞生长因子，此外还有重组干扰素、白介素，治疗甲肝、乙肝病毒的疫苗、用于癌症治疗的单克隆抗体等。 （二）国内生物技术药物的研究进展 我国对生物技术药物研究予以了高度重视，目前我国在生物技术药物的研发成果主要包括IFN类型药物、GM-CSF药物、EPO药物、EGF药物及其衍生物、胰岛素、TNF药物、乙肝疫苗、胸苷激酶细胞制剂等诸多种类，在新型活性蛋白质突变体方面，我国相继研发出了肿瘤坏死因子突变体、神经营养因子突变体、人降钙素突变体、尿激酶突变体、重组水蛭突变体、人重组血红蛋白突变体。在融合蛋白的生物技术研发方面，我国研发出了TNF/1L-6融合蛋白、用于前列腺癌症治疗的TNF/PSP94融合蛋白、血小板单链抗体/尿激酶原融合蛋白、尿激酶/水蛭素12肽融合蛋白及用于帕金森治疗的酶氨酸转化酶/BDNF融合蛋白。在克隆天然活性物质基因药物研发方面，相继研发出鲨肝HSS、SCDI抑制因子、TGGIP抑制蛋白、SFP、AOP、蜂毒多肽等。随着生物技术药物种类的不断增长，现有的生物技术药物在主要分类上共包括单克隆抗体、激素、基因治疗剂、疫苗、细胞因子、反义药物及抗血栓因子等，特别是近些年来核酸基因药物的产品种类正在不断增加，正处于研发过程中的疫苗更高达九十几种，而处于临床试验中的反义药物种类也在不断上涨，相比于20世纪，我国在生物技术药物的研发种类上要超过以往三倍，并且仍在不断增长中。
主要治疗疟疾药物 包括青蒿素及其衍生物蒿甲醚、青蒿琥酯;4-氨基喹啉类药物羟基哌喹、咯萘啶;氨基甲醇类新药甲氟喹、卤泛曲林、本芴醇、氯喹、奎宁、青蒿素等。乙胺嘧啶、甲氟奎、磷酸羟基哌奎、氨酚喹啉。 1、昆明制药蒿甲醚注射液 本品适用于各型疟疾，但主要用于抗氯喹恶性疟治疗和凶险型恶性疟的急救。 2、昆明制药复方磷酸萘酚喹片 适用于恶性疟、间日疟的治疗 生产厂家西安利君制药有限责任公司。广东新峰药业股份有限公司。云南傣药有限公司、云南省陇川县章凤制药厂。 4、青蒿琥酯阿莫地喹片 国产药品 英文名称：Artesunate and Amodiaquine Hydrochloride Tablets 批准文号：国药准字H20110052，2011-05-31 生产单位：桂林南药股份有限公司 药品特性：化学药品，每片含青蒿琥酯100mg、盐酸阿莫地喹270mg(以阿莫地喹计) 5、青蒿琥酯片 国产药品 英文名称：Artesunate Tablets 批准文号：国药准字H10880057，2010-08-12 生产单位：桂林南药股份有限公司 药品特性：化学药品，50mg 6、青蒿琥酯片 国产药品 英文名称：Artesunate Tablets 批准文号：国药准字H20083378，2008-05-13 生产单位：浙江华立南湖制药有限公司
药品特性：化学药品，50mg 7、青蒿琥酯阿莫地喹片 国产药品 英文名称：Artesunate and Amodiaquine Hydrochloride Tablets 批准文号：国药准字H20110053，2011-05-31 生产单位：桂林南药股份有限公司 药品特性：化学药品，每片含青蒿琥酯50mg、盐酸阿莫地喹135mg(以阿莫地喹计) 8、青蒿琥酯片 国产药品 英文名称：Artesunate Tablets 批准文号：国药准字H20113074，2011-01-28 生产单位：安徽新和成皖南药业有限公司 药品特性：化学药品，50mg 9、青蒿琥酯阿莫地喹片 国产药品 英文名称：Artesunate and Amodiaquine Hydrochloride Tablets 批准文号：国药准字H20110054，2011-05-31 生产单位：桂林南药股份有限公司 药品特性：化学药品，每片含青蒿琥酯25mg、盐酸阿莫地喹67.5mg(以阿莫地喹计) 10、青蒿琥酯片 国产药品 英文名称：Artesunate Tablets 批准文号：国药准字H10880055，2010-08-12 生产单位：桂林南药股份有限公司 药品特性：化学药品，0.1g 11、注射用青蒿琥酯 国产药品 英文名称：Artesunate For Injection 批准文号：国药准字H10930195，2010-09-30 生产单位：桂林南药股份有限公司 药品特性：化学药品，60mg 12、青蒿琥酯片 国产药品 英文名称：Artesunate Tablets 批准文号：国药准字H20113075，2011-01-28 生产单位：安徽新和成皖南药业有限公司 药品特性：化学药品，100mg
038 生态毒理学中生物标志物研究进展 万 斌 (中国预防医学科学院环境卫生与卫生工程研究所,北京 100050) 摘要: 生物标志物是生物体受到严重损害之前,在分子、细胞、个体或种群水平上因受环境污染物影响而产生异常变化的信号指标。对它的检测可为严重毒性伤害提供早期警报,因此受到国内外学者普遍关注。本文对生态毒理学领域中生物标志物的特性及其在行为、生理、生化方面的研究进展加以综述。关键词: 生物标志物;生态毒理学;生物标志物检测 中图分类号: X 17115 文献标识码: A 文章编号: 100121226(2000)022******** 审校者:修瑞琴 收稿日期:1999205207;修回日期:1999209227 美国国家科学院生物标志物委员会于1987年对生物标志物(b i om arker )进行了系统论述[1]。目前,生物标志物已被许多学科发展运用,越来越受到人们关注。生态毒理学领域中,生物标志物也占有重要位置,其概念和检测研究均有所扩展,本文对这方面的研究情况进行了综述。 1 生态毒理学中的生物标志物 在美国国家环保局发表的有关生物标志 物的报告中,将生物标志物概括为:穿过机体屏障并进入人类组织或体液的环境污染物或其产生的生物效应。对它们的检测结果可作为生物体暴露、效应及易感性的指示物[2]。90年代初,D ep ledge 和Fo ssi 等[3,4]曾先后提出生态毒理范畴的生物标志物,认为生物标志物是生物体组织或体液样品中或在个体水平上所能检测到的生化、细胞、生理或行为变化,这种变化可阐明生物体暴露和产生生物效应的信息。Gok soyr 等[5]认为这些生物标志物系统是生物体暴露于亚致死剂量下的有毒化合物而发生异常变化的信号指标,这种指标不仅可为环境质量退化提供早期警报,而且可以特异性地检测到环境中致癌、致畸、致突变化合物的生物可利用性。 环境污染物首先必须进入生物体,到达靶位点后,才可能产生生物学变化。广义上说,从暴露到效应产生,其间的级联生物效应都可用适当的生物标志物进行检测,这些生物反应从分子相互作用到细胞损伤及至整个生物体的毒性显现都反映了生物系统与环境因子的相互作用,这些作用可发生在分子、细胞及个体水平上,使生物体产生功能、生理、生化变化。如果这些生物反应先于严重的结构损害,标志物就有助于确定生物体所处的污染状态及其潜在危害,为严重毒性伤害提供早期警报。2 生物标志物的特性 确定一个与各毒性终点相关的实用标志物需多学科的合作研究。污染导致的最初反应是从分子相互作用开始的,因此,基于分子机制的标志物研究也是十分必要的[6]。使用与毒性相关的标志物可加速环境污染危险评价进程,增大其可靠性。 一种标志物应能敏感有效地反映出生物体发生严重损伤之前的生物变化。在用动物模型研究低浓度污染物效应时,选择敏感的标志物尤为重要。有人曾用处于胚胎或幼体时期的生物体来检测生物的生理变化,如 En senbach 等[7] 发现斑马鱼在胚胎仔鱼阶 段,生长、发育和存活率对有机污染十分敏感,很低浓度的3,42二氯苯胺(40m g L )
生物标志物 科技名词定义 中文名称：生物标志物 英文名称：biomarker 定义：用于监测和评价能够导致生物有机体的生物化学和生理学改变的化学污染物。 所属学科：海洋科技（一级学科）；海洋科学（二级学科）；环境海洋学（三级学科） 本内容由全国科学技术名词审定委员会审定公布 生物标志物：在亚个体和个体水平上既可以测定污染物暴露水平，也可以测定污染物效应的生理和生化指标。 对于疾病研究，生物标志物一般是指可供客观测定和评价的一个普通生理或病理或治疗过程中的某种特征性的生化指标，通过对它的测定可以获知机体当前所处的生物学过程中的进程。检查一种疾病特异性的生物标志物，对于疾病的鉴定、早期诊断及预防、治疗过程中的监控可能起到帮助作用。寻找和发现有价值的生物标志物已经成为目前研究的一个重要热点。 自1994年蛋白质组概念提出，定量蛋白质组学已经成为蛋白质组学研究的热点和中心。定量蛋白质组学便是检测正常与疾病状态下组织全部表达蛋白质在量上的差别。 定量蛋白质组学中的蛋白质定量技术也成为发现生物标志物的重要途径。 生物标志物是生物体受到严重损害之前，在不同生物学水平（分子、细胞、个体等）上因受环境污染物影响而异常化的信号指标。它可以对严重毒性伤害提供早期警报。 这种信号指标可以是细胞分子结构和功能的变化、可以是某一生化代谢过程的变化或生成异常的代谢产物或其含量，可以是某一生理活动或某一生理活性物质的异常表现，可以是个体表现出的异常现象，可以是种群或群落的异常变化，可以是生态系统的异常变化。 生物标志物分类 从功能上一般分为: 接触（暴露）生物标志物 （biomarker of exposure）; 效应生物标志物
动物乳腺生物反应器的研究进展 班级：生物工程学号：071454116 姓名：刘俊超 摘要：动物乳腺生物反应器(Mammary Bioreactor)是一种利用动物转基因技术 在乳腺细胞中表达多肽药物、工业酶、疫苗和抗体等蛋白的技术。该技术具有低投入高产出的特点，其效率是利用以大肠杆菌和动物细胞培养技术的100倍，是一种非常有潜力的高新技术。本文综述了乳腺生物反应器的原理，研究进展与应用。 关键词：乳腺生物反应器；研究进展；应用 1乳腺生物反应器的原理 乳腺生物反应器(mammary gland bioreactor)技术是指利用乳腺特异表达的乳蛋白基因的调控序列构建表达载体，制作转基因动物，指导外源基因在动物乳腺中特异性、高效率地表达，以期从转基因动物乳汁中源源不断地获得外源活性蛋白。 乳腺生物反应器的原理是应用重组DNA技术和转基因技术，将目的基因转移到尚处于原核阶段(或1～2细胞的受精卵)的动物胚胎中，经胚胎移植得到转基因乳腺表达的个体。外源基因在乳腺特异性表达需要乳蛋白基因的一个启动子和调控区，即需要一个引导泌乳期乳蛋白基因表达的序列，这样才能将外源基因置于乳腺特异性调节序列控制之下，使其在乳腺中表达，再通过回收乳汁获得具有生物活性的目的蛋白。 2研究现状 2.1国外进展 GordonL[l] 等将重组DNA 采用显微注射方法导人小鼠受精卵，首次获得了带有外源基因的转基因小鼠。Palmiter等[2]将大鼠生长激素基因显微注射到小鼠的受精卵中，获得比普通小鼠大得多的“硕鼠”，并提出可以从转基因动物中提纯有价值的药用蛋白。此后，国外在此项技术上不断取得新的进展。荷兰的Phraming公司[3]培育出含人乳铁蛋白的转基因牛，每升牛奶中含有人乳铁蛋白1 g。英国爱丁堡制药公司[4]已培育成功含a一1一抗胰蛋白酶(AA T)的转基因羊，每升羊奶中会有此种蛋白30 g。V elander W H 等L3 报导用转基因猪生产人蛋白C的量为1 g／L。美国Genzyme Transgene公司与日本的Somitomo Metals[5]合作共同开发其产品凝血酶原Ⅲ，转基因山羊中表达量为4 g／L。美国Gen—pharm International 公司[6] 用酪蛋白启动子与人乳铁蛋白(hLF)的cDNA 融合，获得世界上第一头名为Herman 的转基因公牛，该公司可用非转基因母牛生产转基因后代，1／4后代母牛乳汁中表达了hLF。Halter等[7]人报道，在转基因羊乳腺中表达因子Ⅶ已获得成功。Bleek等[8]从转基因猪的乳汁中获得了W AP。Wa1．1iamLg]在转基因猪的乳汁中提取到人体蛋白C(hPC)，并且这种乳腺生物反应器生产的hPC具有与人血浆中分离的天然hPC相同的活性。Utomo等[10-11]将W AP驱动的rtTA 因子在小鼠乳腺上皮上大量表达。英国的PPL医疗公司[12]用基因打靶技术获得了两只定位整合的转基因苹Cuypid和Diana，并已将这一技术用于人类蛋白的开发。英国PPL公司[13]。又将人类AAT基因整合到胎儿成纤维细胞的procollagen基因座位，用转基因细胞生产克隆羊，每升乳中AAT蛋白的含量达到650 nag。最近，荷兰科学家培育成功的转基因牛含有的促红细胞生成素(EPO)，EPO能促进红细胞的生成，对肿瘤化疗以及肾脏机能下降引起的红细胞减少具有积极的治疗作用。 目前，国外在乳腺生物反应器技术研究上取得了巨大的进展，已有数十种产品在多种实
第四十一节抗疟药 良性疟：间日疟原虫、三日疟原虫引起。 恶性疟：恶性疟原虫引起。 一、疟原虫生活史及抗疟药作用环节（疟原虫生活史：2个阶段） （一）人体内的无性生殖阶段 1.原发性红细胞外期：潜伏期，无临床症状。 疟原虫入侵人体，在肝细胞内繁殖形成大量裂殖体。 2.继发性红细胞外期，无临床症状，是良性疟复发的根源。 ①间日疟原虫（良性疟原虫）：速发型子孢子和迟发型子孢子。2种同时进入肝细胞，其中速发型子孢子迅速繁殖形成裂殖体，迟发型子孢子在肝细胞内休眠一段时间，然后繁殖成裂殖体。 ②当机体的抵抗力低下时再进入红细胞（导致复发）。 3.红细胞内期，疟疾发作期。 红外期裂殖体进入红细胞后分解血红蛋白，并破坏红细胞，引起寒战、高热的症状。 4.配子体形成期，是疟疾传播的根源。 （二）按蚊体内的有性生殖阶段 红内期的部分疟原虫发育成雌、雄配子体，按蚊吸取感染者的血液后，雌、雄配子体在按蚊体内进行有性生殖，成为疟疾的传染源。 二、常用抗疟药的作用与分类 1.控制症状：氯喹、奎宁、青蒿素。作用于红细胞内期。 2.病因性预防：乙胺嘧啶、磺胺类。作用于原发性红细胞外期。 3.控制复发和传播：伯氨喹。作用于继发性红细胞外期和有性生殖阶段。 三、常用抗疟药 （一）主要用于控制疟疾症状的抗疟药物 氯喹 【药理作用和临床应用】 1.抗疟作用：控制疟疾症状，对间日疟和三日疟，以及敏感的恶性疟均有效。也可用于症状抑制性预防。其特点是疗效高、生效快、作用持久。 2.抗肠道外阿米巴病：对阿米巴肝脓肿有效，阿米巴痢疾无效。 3.其他作用：大剂量氯喹能抑制免疫反应，偶尔用于类风湿性关节炎。 【不良反应】常见的不良反应有头痛、头晕、胃肠道反应、耳鸣、烦躁、皮肤瘙痒等，停药后可消失。长期大剂量应用可见角膜浸润，表现为视力模糊，少数影响视网膜，可引起视力障碍，应定期进行眼科检查。大剂量或快速静脉给药时，可致低血压、心功能受抑、心电图异常、心脏骤停等，给药剂量大于5g可致死。有致畸作用，孕妇禁用。6-磷酸葡萄糖脱氢酶缺乏病患者易发生溶血。 奎宁 1.杀灭各种疟原虫红内期裂殖体，控制疟疾症状，抗疟活性＜氯喹。用于抗氯喹恶性疟的治疗。对心肌有较弱的抑制作用。 2.不良反应严重。常见有金鸡纳反应，表现为耳鸣、头痛、恶心、呕吐、腹痛、腹
文章编号：1003- 2754（2016）01-0090-03中图分类号：Ｒ749．1+ 6 阿尔茨海默病的生物标志物研究进展 胡轶虹，白春艳，周 艳综述，孙宏侠审校 收稿日期：2015-11-14；修订日期：2015-12-28作者单位：（吉林省人民医院神经内科，吉林长春130021）通讯作者：孙宏侠， E-mail ：huyihong76@163．com 阿尔茨海默病（AD ）是老年痴呆的最常见的类型， 老年人在出现症状后3 9y 内可导致死亡［1］ 。世界上超过350 万人患有AD ，在超过85岁的老年人诊断AD 的比例超过1/3［2］。在AD 中检测出许多分子病变：由有毒amyloid β（A β）聚集形成的细胞外淀粉样斑块和由过磷酸化tau 蛋白形成的细胞内的神经元纤维缠结是典型的AD 病变。 AD 通常根据发病时间分为两型［3］。早发性AD ：在65岁前发病，是一种非常少见的（＜1%），常染色体显性家族性疾病，是由APP 及早老素基因突变引起，与γ-分泌酶复合物对A β的作用有关。晚发性AD ：绝大多数的AD 患者都是此类型，发病年龄晚（＞65岁），呈散发和不均匀性，由年老、遗传和环境危险因素等引发。虽然晚发性AD 病因是未知的，A β的清除下降可能是疾病发展的主要因素［4］。许多家族研究及遗传学分析显示载脂蛋白E （APOE ）基因的ε4等位基因是晚发AD 的主要危险因素 ［5］ 。 AD 诊断学标志物的许多研究显示：循环生物标志物包括A β肽（A β40和A β42）和tau /磷酸化-tau 可用于AD 的诊断， APOE 基因的多态等位基因的基因型分析也用作晚发性AD 的预测性标志物。尽管关于AD 的诊断标志物研究处于不断进展中，在各个研究中存在大的可变性和不一致性，拖延了各种AD 标志物作为诊断工具在临床中使用 ［6］ 。另 外，几个研究表明，循环小分子核糖核酸（miＲNAs ）在AD 患者的血清及脑脊液中有特异性的变化，提示miＲNAs 可用于 AD 的诊断，单独或与其他AD 生物标志物联合使用［7］ 。本 文将就AD 相关的几种生物学标志物作一综述。 1 APP A β斑，由细胞外A β蛋白在脑中沉积及聚集而成，是AD 的主要神经病理标志物。A β第一次于1984年由Glenner 和Wong ［8］从脑血管淀粉样变和AD 相关的淀粉样蛋白斑块的纤维中分离出来。APP 由两个独立的蛋白水解途径裂解。非淀粉样蛋白途径是由α-分泌酶控制，α-分泌酶裂解APP 并释放出APP 的细胞外氨基端，形成分泌的淀粉样前体蛋白-α（sAPP α）。其后，一个83残基的C-端片段（C83）被γ-分泌酶消化，释放细胞外p3和淀粉样蛋白胞内区域（AICD ）。淀粉样途径结合了β-和γ-分泌酶的顺序动作，在细胞内位置如内质网或高尔基体形成了A β肽。β-分泌酶，也称为β-位点淀粉样前体蛋白裂解酶-1（BACE-1），裂解APP ，生成N-端sAPP β和C-端C99肽。C99肽由γ-分泌酶裂解，形成A β，A β可错误折叠形成细胞外纤维，是AD 脑中淀粉样斑的主要成分。在人类A β的主要形式包括40个氨基酸（A β40），但是A β的长的形式（A β42），在C-端另外增加了两个氨基酸，被发现与AD 有关。 Goate 等［9］于1991年首先报告了在AD 家族中APP 的 错义突变的分离，其后又报告了两个突变，包括单一氨基酸在跨膜区及密码子717的替换。如今，超过30种APP 错义突变已经得到证实，大约有25种是致病的，在多数病例中导致常染色体显性遗传，早发性AD ［10］ 。尽管APP 基因突变通 常是常染色体显性， A673V 突变导致AD 却是常染色体隐性的方式 ［11］ 。 2 早老素和γ-分泌酶复合物 Schellenberg 等［12］于1992年发现的第一个遗传连锁的家族AD ，位于14号染色体上。随后，其他团队通过遗传连锁的研究揭示染色体14q24．3的图谱位点（AD3）与AD 进展型有极高的敏感性。他们分离出一个最小的共分离区域，包含AD3基因和一个新基因（S182）的转录，这个新基因的产物被认为包含多个跨膜域，就像一个完整的膜蛋白。这种蛋白质包含5个不同错义突变保守域，和早发性家族性AD 高度相关。这个蛋白质被命名为早老素1（PSEN1），应用一个克隆定位方法证实PSEN1位于14q24．3， PSEN2位于1q31-q42。PSEN1是γ-分泌酶与呆蛋白、前咽缺陷1（Aph-1）和早老素增强子2（PEN-2）复合物的一个主要组成部分。PSEN1是一个多面体膜蛋白，它构成了γ-分泌酶复合物的催化核心。已经报道的PSEN1突变超过180种，大多数是错义突变引起氨基酸替换。PSEN1突变是早发性AD 最常见的病因，占18% 50%的常染色体显性遗传早发性AD 。PSEN1突变能引起伴有完全外显率的非常严重形式的AD ，发生在58岁左右，而不完全外显率也曾经报道过。许多研究已经证实不同种族有不同的PSEN-1突变型。在一个不相关的加勒比裔家庭中报告了一个导致早发性AD 的PSEN-1基础突变 ［13］ ，表明A431E 突变在墨西哥家庭导致早发性 AD 。回顾性队列研究449例受试者［14］，他们是PSEN1E280A 携带者，已经完成临床随访，显示出AD 痴呆不同阶段的临床进展。研究显示在35岁、 38岁、44岁、49岁、59岁可以分别识别出无症状前-轻度认知障碍（pre-MCI ），有症状pre-MCI 、MCI 、痴呆、或者死亡。 早老素2（PSEN2）的识别是由于其与PSEN1高序列同源性，它的位置在连锁分析定义的候选区域内。PSEN2基因错义突变导致早发性AD 非常罕见，发病的年龄相比PSEN1要晚。PSEN2突变患者的发病年龄变化很大，外显率在感染的家庭成员间也比PSEN1低。PSEN2在早发性AD 的作用仍然是未知的，但最近的一项研究显示突变PSEN2通过氧生物活化的细胞外信号调节激酶增加β-分泌酶活性 ［15］ 。 ·09·J Apoplexy and Nervous Diseases ，January 2016，Vol 33，No．1
广东化工 2010年第4期· 150 · https://www.doczj.com/doc/b017381133.html, 第37卷总第204期 生物标志物监测环境污染研究新进展 姜元臻 (中山市环境监测站，广东中山 528400) [摘 要]生物标志物在环境污染监测方面的应用日益重要，文章侧重于对生物标志物在此方面的应用进行全面阐述，包括：生物标志物的定义及分类，生物标志物的特征及优势，生物标志物在检测环境污染的应用，最后还提出了生物标志物在环境监测方向的展望。 [关键词]生物标志物；环境污染；生物监测 [中图分类号]O65 [文献标识码]A [文章编号]1007-1865(2010)04-0150-03 New Advances of Study on Monitoring Environmental Pollution by Biomarkers Jiang Yuanzhen (Zhongshan Environmental Monitoring Station, Zhongshan 528400, China) Abstract: Biomarkers is becoming more and more important in the application of environmental monitoring. The article focased on a comprehensive exposition of biomarker application in this regard, which included definition and classification of biomarker, characteristics and advantages of biomarker, biomarker’s application in the detection of environmental pollution, finally made an outlook of biomarker in the direction of environmental monitoring. Keywords: biomarker；environmental pollution；biomonitoring 1 生物标志物概述 1.1 生物标志物的定义 目前，中国的环境监测工作还主要是针对环境中化学成分的存在量进行检测。物理化学监测虽然能清楚地知道环境中各化学成分的具体含量及其变化，但却不能直接反应环境对生物所造成的毒害作用。另外，由于环境中的许多污染物含量很低，相互混合，体系复杂，仅用化学因子监测的手段往往不能够全面的反映环境的污染状况。在环保观念日益增强的今天，社会对环境评价的全面性和准确性的要求也日益增高，这就要求建立一个综合的、多手段的、多参数的环境监测体系以实现快速、高效、准确地对环境状况作出全面的评价。而生物监测正好补充了理化监测的不足。 生物标志物是生物体受到严重损害之前，在分子、细胞、个体或种群水平上因受环境污染物影响而产生异常变化的信号指标。一种标志物应能敏感有效地反映出生物体发生严重损伤之前的生物变化，并能准确评估生物体所处的污染状态及其潜在危害，为环境污染提供早期警报。随着分子生物学理论和技术的迅速发展，生物标志物(biomaker)的研究作为一个崭新的领域逐渐引起了国内外共同关注[1]。1987年美国国家科学院首先将生物标志物定义为由生物体或样品可测出由外来化合物导致的细胞学或生物化学组份或过程、以及结构或功能的变化[2]。Benson和DiGiulo[3]认为生物标志物是在生物个体所测得的生物化学、生理学或病理学反应，而这些生物学反应能给出环境污染物的暴露，或由暴露所引起的亚致死效应资料。 生物指示物(Bioindicators)自上世纪70年代污染生态学中出现并一直沿用至今。最初只是将耐污的生物物种称为指示生物(Indicator species或Bioindicator)，随着污染生态学的野外研究和实验室毒性试验研究，逐渐将生物指示物的应用范围扩大至污染生态学的不同生物学组织层次，小至分子水平，大至生态系统结构与功能，包括发生在分子、生物化学、生理、病理组织、生物个体、种群、群落和生态系统等不同生物学组织水平上的生物学效应，从生物学的角度为环境质量的监测和评价提供依据。简单地讲，生物标志物就是可衡量环境污染物的暴露及效应的生物反应。一个理想的生物标志物应具备化学特异性，能够微量鉴定、试验费用低廉、检验快速，与环境样品中污染物有量的相关性等。寻找理想的生物标志物一直是环境监侧、环境毒理学及环境医学领域研究的重要内容。 1.2 生物标志物的分类和各种类型的生物标志物 从功能上看，生物标志物一般可分为三类[4]，即暴露生物标志物(Biomarkers of exposure)，反应或毒性效应生物标志物(Biomarkers of responser or toxic effect)，易感性生物标志(Biomarkers of susceptibility)。 1.2.1 暴露生物标志物 暴露生物标志物指示机体经化学品的暴露，即污染物引起的物体的反应，如指示对重金属暴露的金属硫蛋白(MTs)，但此类标志物不能指示污染物的毒性效应，有助于研究生物对化学分析方法很难检测到的的环境中的不稳定化合物的暴露。暴露生物标志物一般依靠测定体液和组织中特定化学物质或者其代谢物，或者与生物分子相互作用形成的产物。 1.2.2 反应或毒性效应生物标志物 效应标志物是指在一定的环境暴露作用下，生物体产生相应的可测定的生理生化变化或其它病理方面的改变，即指示污染物对生物体健康状况的损害效应，如指示DNA损伤的DNA 加合物(DNA-adducts)，它可能是生物机体中某一内源性成分或测定机体功能容量，产生疾病或障碍的改变等。确定化学物质的生物学效应的生物标志物很多，从最简单的标志物如监测体重变化至复杂的标志物如采用免疫化学技术测定特定同功酶[5]。酶活性抑制持久，因此，可作为重要的效应生物标志物。如血细胞数和血细胞损伤的检测可提供各种资料，出现姊妹染色单体交换指示染色体潜在损伤，可由环氧乙烯暴露引起；缺乏特有淋巴细胞指示免疫抑制，可由二恶英(TCDD)等化学物质引起。HSP70家族是序列最保守并且对污染物的应激反应最为显著的一类应激蛋白。沈骅等[6]以鲫鱼为实验动物，Cu，EDAT-Cu，Zn，Pb，Cd，染料橙(HC Orange 1)及两种金属同时进行长期低浓度暴露，在不同浓度下，应激蛋白HSP70被不同程度地诱导，并有明显的剂量效应关系。研究发现，在低于国家渔业水质标准的浓度下，HSP70仍然有显著的诱导表达，说明水体中污染物在低于现行渔业水质标准的浓度下，长期暴露仍然会对鱼类产生一定的损伤。HSP70比传统的生长、繁殖等生物指标更为敏感。 1.2.3 易感性生物标志物 易感性标志物是指当生物体暴露于某种特定的外源化合物时，由于其先天遗传性或后天获得性缺陷而反映出其反应能 [收稿日期] 2009-07-31 [作者简介]姜元臻(1982-)，男，山东人，硕士，主要从事环境监测方面的工作。
倍,经χ2检验,差异均有显著性;二项分布拟合与Edward检验均显示,扬中胃癌的发病存在明显的家庭聚集性,符合多基因遗传方式;先证者家庭成员发生胃癌的危险性显著高于均衡可比的对照家庭成员,核心家系成员间患病率的差异,可能与胃癌遗传易感性和家庭内环境因素暴露的差异有关[5,6]。 分析胃癌家族史在家庭聚集性中的作用,结果显示(资料未列出):先证者家系有胃癌家族史的比例为28134%(761/2685),对照家系胃癌家族史的比例为2170%(69/2557),两者差异有极显著性,χ2 =64612,P=01001;同样,胃癌病例有家族史的比例为41175%(291/697),也显著高于非胃癌对照家族史的比例11186%(539/4545),表明遗传易感性因素在胃癌发生中有重要地位。 同时,也应该看到,以肿瘤发病率为观察研究的终点指标,对遗传易感性作用相对较弱的散发性肿瘤而言,敏感性较低,出现一些难于解释的阴性结果,需要借助分子遗传学、分子生物学技术,准确判断肿瘤早期生物学表型与遗传易感性(基因型)之间的关系。根据国内外现有流行病学资料:胃癌是在多种环境和遗传因素长时间、多步骤、交互作用下的结果[2,7],无论是外源性致癌物,或是机体产生的内源性致癌物,都要通过宿主遗传易感性因素(研究比较成熟的是各种代谢酶基因多态性)的作用,才能最终导致癌变,因此,有必要采用分子流行病学方法,进一步阐明在致癌物代谢的各条通路中,易感基因及其多态性所起的作用[8212],我们已经利用在扬中胃癌高发区获得的环境暴露与基因多态性资料,对此进行了探讨。有关结果将另文报道。 参考文献 1李茂森,耿昌友,朱阳春,等.扬中市1991～1995年恶性肿瘤发病及死亡情况调查研究1肿瘤,1997,17:47724781 2C orrea P1Human gastric carcinogenesis:a multistep and multifactorial process2first American cancer s ociety award lecture on cancer epidemiology and prevention1Cancer Res,1992,52:6735267401 3Perera FP1Environment and cancer:who are susceptible?Science, 1997,278:1068210731 4S tadtlander CT,W aterbor JW1M olecular epidemiology,pathogenesis and prevention of gastric cancer1Carcinogenesis,1999,20:2195222081 5Nagase H,Ogino K,Y oshida I,et al1Family history2related risk of gastric cancer in Japan:a hospital2based case2control study1Jpn J Cancer Res,1996,87:1025210281 6La Vacchia C,Negri E,Franceschi S,et al1Family history and the risk of stomach and colorectal cancer1Cancer,1992,70:502551 7T oy oshima H,Hayashi S,Hashim oto S,et al1Familial aggregation and covariation of diseases in a Japanese rural community:com paris on of stomach cancer with other diseases1Ann E pidemiol,1997,7:44624511 8K ato S,Onda M,M atsukura N,et al1G enetic polym orphisms of the cancer related gene and Helicobacter pylori in fection in Japanese gastric cancer patients1An age and gender matched case2control study1Cancer, 1996,77:1654216611 9K ato S,Onda M,M atsukura N,et al1Helicobacter pylori in fection and genetic polym orphisms for cancer2related genes in gastric carcinogenesis1 Biomed Pharmacother,1997,51:14521491 10Ng EK,Sung JJ,Ling TK,et al1Helicobacter pylori and the null genotype of glutathione2S2trans ferase2mu in patients with gastric adenocarcinoma1Cancer,1998,82:26822731 11National Institute of Environmental Health Science.Research on environment2related disease1Environmental G enome Project119981 Available from:http://w w w1niehs1nih1g ov/envgenom1 12沈靖.人类基因组计划与肿瘤预防研究面临的机遇.肿瘤,2000, 20:682721 (收稿日期:2000202220) (本文编辑:邵隽一) ?名词小词典? 生物标志物(biological marker) 能够反映致病因素或毒物从暴露到效应过程各个环节性质的特异性生物分子,如DNA、蛋白质、酶、脂质、糖类等。生物标志物的确定和检测是流行病学研究中的关键问题,因为这种确定和检测可被用来进行病因探讨、危险因素的评价、致病因子致病机理的研究、人群易感性评估、疾病流行规律的掌握、疾病防治措施的研究和评估等。 生物标志物大致上可分为两大类,一类是根据表型和基因型的特点分为表型生物标志物和基因型生物标志物,前者包括蛋白质、多肽、脂质、糖类和其他在血清和体液中可检测到的特异性分子,后者主要包括基因类型及突变型、DNA加合物、DNA多态性等;另一类是根据致病因子作用机体的过程,可划分为暴露生物标志物、作用生物标志物、效应生物标志物等。 随着分子生物学理论和技术的深入发展,研究生物标志物的技术手段日趋先进、完善。现可用先进的核酸研究技术、蛋白质研究技术、酶学研究技术、免疫学研究技术等检测和研究生物标志物。 (方福德100005北京市中国医学科学院基础医学研究所) (收稿日期:2000209219) (本文编辑:邵隽一) ? 6 3 ?中华预防医学杂志2001年1月第35卷第1期 Chin J Prev M ed,January2001,V ol35,N o. 1