人基因治疗研究和制剂质量控制技术指导原则
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一、引言
基因治疗是指改变细胞遗传物质为基础的医学治疗。目前仅限于体细胞。
基因治疗的技术和方式日趋多样性。按基因导入的形式，分为体外基因导入（exvivo）及体内基因导入（invivo）两种形式。前者是在体外将基因导入人细胞，然后将该细胞注入人体。其制品形式是外源基因转化的细胞，适合在具有专门技术人才和GMP条件的医疗单位进行。后者则是将基因通过适当的导入系统直接导入人体，包括病毒的与非病毒的方法。其制品形式是基因工程技术改造的病毒或者是重组DNA、或者是DNA复（混）合物。基因治疗制剂种类较多，因此，本指导原则不可能用一个模式来概括，只能提出一个共同的原则，具体的方案应根据这些原则，确定研究技术路线。其基本原则：一是必须确保安全与有效，要充分估计可能遇到的风险，并提出相应的质控要求；二是要促进基因治疗的研究，并加强创新。对一些新的治疗技术路线的相应质控要求，可有一定的灵活性，应注意到基因治疗本身的特点以及它与经典的化学合成药物或基因工程药物的差别。目前，一些基因治疗研究相对比较成熟，而一些则不够完善，更加要求研究者在使用该技术指导原则时不可生搬硬套。为此，研究者应加强咨询和论证，提出一个科学可行的研究方案，最终获得确保安全有效的基因治疗制品。
在向国家药品监督管理局申报临床试验时，除须按本指导原则中"研究内容和制品质量控制"准备材料外，同时需提供下述材料：
（1）国内外研究现状和进展（综述）。包括：
1．所用基因的研究现状和进展；
2．所用载体的研究现状和进展；
3．所用基因导入系统和方法的研究现状和进展；
4．该研究或制品相关的体外有效性实验资料；
5．该研究或制品相关的动物试验安全性和有效性资料；
6．该研究或制品相关的临床试验安全性和有效性资料；
7．该研究或制品的生产工艺现状；
8．该研究或制品的质量控制现状；
9．本研究或制品的先进性和创新点；
10．本研究或制品产业化的可行性。综述内容须科学客观。
（二）本研究或制品的知识产权情况。包括：1）本研究或制品的知识产权情况阐述；2）本研究或制品的知识产权检索报告和检索结果。知识产权情况的阐述和检索应包括所用基因、载体、重组体、终产品的其它成分、生产用细胞和生产工艺等。
二、研究内容和制品质量控制
（一）DNA重组体或基因导入系统的构建
1．治疗用的目的基因
详细说明基因治疗所用的目的基因及其来源（尤其是有否涉及国内外专利问题，应有专利查询资料），获得目的基因的材料方法和基因鉴定结果。
2．载体
包括载体DNA的限制性内切酶图谱或基因库资料。若有特殊的元件，如启动子、增强子及Poly A位点等，应提供详细资料。若有改变结构（如丢失片段，点突变或插入片段），须提供DNA测序结果。若属新的或改变结构的病毒载体，须提供组建的材料、方法、组建步骤及鉴定结果的全部资料。
非病毒型基因导入系统，均需一个能在人体细胞表达目的基因的质粒。除裸露DNA外，还须附加其它的组分进行加工，如脂质体、多肽、金属颗粒等。本指导原则不包括寡聚核苷酸（如Antisen seRNA,Ribozyme,RNAi等）类基因治疗制品。
3．DNA重组体
详细说明克隆步骤，材料方法；DNA序列分析图谱和结果，注明启动子、增强子、插入顺序、目的基因及polyA顺序等；重组体的限制性酶切图谱和鉴定结果；重组体中基因表达水平和时程。
4．基因导入系统构建包括病毒载体与非病毒载体基因导入系统。
（1）病毒载体基因导入系统包括腺病毒载体、逆转录病毒载体和腺相关病毒载体基因导入系统等。需详细描述形成单克隆原始病毒颗粒的方法、材料、技术路线和全部的鉴定方法、标准和结果。这些鉴定一般包括：结构鉴定（限制性酶切图谱和PCR分析）、整个病毒的序列分析（≤40kb），基因体外表达和生物活性，SDS-PAGE、表达盒DNA序列分析、Westernblot分析、转染效率、透射电镜负染法观察、复制型病毒的检测和其它污染因子的检测。
（2）非病毒基因导入系统除裸DNA外，一般包括两个部分：一是哺乳动物细胞表达载体；二是其它载体物质，如脂质体、多肽或金属粒子等。为此，需说明目的基因导入系统的性质与内容。由于部分病人对青霉素的过敏反应，最好不用耐氨苄青霉素基因作耐药基因，而建议用卡那霉素或新霉素基因作耐药基因。若用物理方法导入，须提供其详细方法、步骤，基因导入效率及其表达的生物活性以及导入细胞后基因的稳定性，无重排或突变的证据。每一操作步骤必须鉴定其结果，通常的鉴定内容和方法有：限制性酶切图谱，基因的PCR扩增，表达盒DNA序列分析，SDS-PAGE，Westernblot分析等。
（二）细胞库及工程菌库的建立和检定
包括包装和繁殖重组病毒的细胞库和扩增重组质粒的工程菌库。必须建立三级库，即原始细胞库（P rimarySeedBank）、种子细胞库（MasterCellBank）和工作细胞库（WorkingCellbank）；或原始工程菌库、种子工程菌库和工作工程菌库。
1．细胞库
（1）原始细胞库
需说明来源、代数、细胞特性及有关档案资料。对主细胞库和工作细胞库需详细说明建库过程，包括材料、方法、步骤、细胞库存的数量和登记档案等。
（2）主细胞库
主细胞库由原始细胞库直接传代建立或通过亚克隆方法筛选后建立。应明确使用代次。
（3）工作细胞库
工作细胞库由主细胞库传代建立。应明确工作细胞库的使用代次。
（4）细胞库检定
①主细胞库或工作细胞库检定应依据《生物制品生产用细胞的制备及检定规程》的要求进行。
②病毒转导效率和病毒的产量等的检定
③导入基因的存在状态，稳定性及其表达水平的检测
④复制型病毒的检测
若需用其它辅助病毒，须说明其来源、分离的方法步骤和传代次数等。
2．工程菌库
工程菌主种子库和工作种子库的建立和检测应按现行《中国药典》相关要求建立。
（1）工程菌主种子库的检定
①菌种同一性鉴定：菌种/株的来源、基因型及表型。基因型通
过RAPD方法鉴定，通过测定重组质粒的特殊标记和抗药性标记确定表型。
②菌种培养纯度检定：外源因子（如杂菌、真菌、噬菌体等）的检测。
③菌种稳定性检定：转化菌的比例，扩增条件、质粒拷贝数，基因表达量、允许的传代次数。
④基因表达盒序列分析：插入的目的片段以及调控序列进行测序分析。
（2）工程菌工作种子库的检定
除外基因表达盒序列分析，其它检定内容按上述工程菌主种子细胞库的检定。
（三）基因治疗制品制备和生产工艺
1．一般要求
（1）制备和生产条件及环境说明。强调基因治疗制品的制备和生产须按GMP要求进行，特别是对exvivo方式的细胞制品和重组病毒制品。临床前研究和临床研究用的重组病毒制品应该在经验证的（validatable）生产工艺途径下制备。
（2）详细的制备和生产工艺方法、材料和技术路线。
（3）制备和生产过程控制。在生产过程中，一些步骤必须进行监测，并要求有监测记录。
（4）一批制品生产的原始制造及检定记录。
（5）中国药品生物制品检定所或由国家药品监督管理局指定的单位对一批制品的检定报告。
2．以重组病毒作为基因治疗制品者，要求必须建立种子病毒库和工作病毒库。工作病毒库直接从种子病毒库病毒接种细胞传代制备。需详细描述病毒库的来源、建立、克隆性，传代和保存条件和方法。其质量控制方法和标准见本指导原则有关部分。须从工作细胞库细胞复苏，传代成生产细胞开始工艺过程，不得用非细胞库来源的细胞直接进行生产。做重组病毒制品时，须使用工作病毒
库的病毒去感染生产细胞，不得用非病毒库来源的病毒直接进行生产。可以使用贴壁细胞或悬浮细胞大规模培养技术。病毒库可以不经过纯化而直接从细胞裂解液来制备。制剂配方也十分重要，不合适的制剂配方会影响制品活性和保存期限。
3．非病毒型重组质粒DNA复（混）合物作为最终制品者，要求需详述。
（1）重组质粒DNA的生产制备和质控
（2）脂质体的来源和性质，或者制备方法
（3）多肽的来源和性质，或者合成方法
（4）其它成分的来源和性质，或者制备方法
（5）重组质粒DNA复（混）合物终制品的生产制备和质控
通过基因枪等物理和化学方法将基因导入人体者，需说明目的基因的制备、表达、裸DNA大量扩增、分离、纯化，仪器设备的性能和详细的导入方法。
4．以基因工程化的细胞为最终制品者，包括exvivo及其它形式的基因治疗。该类制品应参照《人体细胞治疗研究和制剂质量控制技术指导原则》进行。详细说明细胞扩增的全部制备工艺，包括生产流程、所用培养液及其配制方法、细胞收集、细胞的exvivo转染方法及筛选。洗涤最终制品中所用的保存液配方。
（四）制品的质量控制
根据基因治疗类制品的生产工艺特点，其质量控制的原则主要是：检定项目尽可能在成品中进行；如成品中的添加成份影响检定结果，则需在原液中进行。
1．重组病毒作为基因治疗制品的质量控制
根据目前国内外的进展和完善程度，这里以重组腺病毒（rAd）制品制品来描述重组病毒基因治疗制
品的质量控制，其它的重组病毒制品可参考这些质控要点。
（1）重组腺病毒（rAd）作为基因治疗制品的质量控制
①原液检定：
a．无菌试验
按2000年版《中国生物制品规程》附录《生物制品无菌试验规程》进行。
b．病毒颗粒数测定
c．具有感染能力病毒颗粒的测定（病毒活性）
②半成品检定
a．无菌试验
b．病毒颗粒数测定
c．内毒素测定
③成品检定
a．物理检查
b．外观
c．装量
d．化学检定：pH值
e．鉴别试验
限制性酶切图谱鉴别
插入基因检测
f．纯度：可采用A260nm/A280nm值法或HPLC法
g．病毒滴度测定
病毒颗粒数测定,采用A260紫外吸收法测定。
具有感染能力病毒颗粒的测定,采用TCID50法。〖ZK）〗
病毒比滴度（比活性IU）,病毒感染滴度/病毒颗粒数（IU／VP）应高于3．3％。
h．效力试验
插入基因表达活性测定
插入基因的生物学活性测定
i．复制型病毒（RCA）检测
A549细胞检测法，每3．0×1010VP中应不高于1RCA（即≤1RCA/3．0×1010VP）
j．腺相关病毒的检测
采用PCR法，应无腺相关病毒（AAV）的污染。
k．残留量测定
应根据生产工艺及成品的添加成份，对有潜在危险性的成份进行残留量检测。
l．无菌试验
m．异常毒性试验
n．内毒素检测
重组病毒制品的稳定性试验：需对保存条件、保存液配方及至少对三批样品进行稳定性考察。应进行不同温度及反复冻融对活性影响的研究。
（2）以exvivo形式用逆转录病毒转化的细胞（同体或异体）制品的质量控制
该类制品应参照《人体细胞治疗研究和制剂质量控制技术指导原则》进行。应特别注意复制型病毒的检测。检测的范围，包括前述种子细胞库、工作细胞库，生产后细胞及最后病毒制品。细胞上
清液的取样应相当于培养上清液的5％。生产病毒后细胞取样量须达每批中1％或108细胞（取少的）。检测方法应包括至少5代的细胞共培养扩增（如用Musdunni细胞），随后须用PG4S+/L-法、标记挽救法或RT／PCR中的两种方法来检测。必须用阳性对照（COS4070A上清液）及阴性对照作严格定量标化，证明其敏感性及可靠性。PCR应利用放射性同位素杂交或同样敏感的系统。
若为释放病毒的细胞，须测定：
①细胞形态、表面标志、染色体组型及其同一性。
②活细胞比例和细胞浓度。
③目的基因存在状态、表达及其稳定性。尤其要说明对基因及其载体导入后是否出现基因"插入性突变"及其观察方法及结果。
④细胞冻融后的质控
冻融后细胞存活数、基因表达或转导基因的活性。
冻融后细胞上清液中的下列检测结果：
a．无菌试验
b．热原质实验
c．冻融后细胞的异常毒性试验。
d．病毒转导基因活性。
e．支原体检查。
若为逆转录病毒上清液，须测定：
①病毒滴度
②病毒结构检定
③病毒转导基因的活性
④复制型病毒（RCR）的检测。由于逆转录病毒或RCR具有
整合入人细胞染色体的特性，有遗传性毒性，因此对制品中RCR的检测要严格进行和严格要求。
⑤上清液中的细菌、热原质及其它外源因子等。
⑥上清液中牛血清蛋白残留量。
鉴于某些细胞产品，有效期较短，而有些项目的检查须较长的时间（如支原体），这些试验项目可对每批最终产品作留样检查，而该检测结果将为产品的质控提供完整的资料。若留样检查发现阳性结果，应及时对生产过程作检查，对已发放的产品立即采取措施停止使用。
2．非病毒型重组DNA基因治疗制品
（1）纯度：超螺旋型的含量，细菌基因组DNA、RNA和蛋白残留量。
（2）DNA结构检测
（3）脂质体、多肽或金属粒子等的来源和性质。由于脂质体的形成及多肽类合成过程的随机性，不可能达到一般化学合成物的均一性及纯度，为此应提供不同批号间保证安全有效的可以达到的最大均一性的程度。
（4）无菌试验
（5）热原质试验
（6）过敏试验
（7）异常毒性试验
（8）介导目的基因的活性检测
（9）有害物质残余量的测定
（五）基因治疗的有效性试验
有效性试验包括：
1．体外试验
须证明该外源基因导入细胞后，能表达并能达到治疗效果的依据。若属exvivo，须提供该细胞中目的基因的表达量及细胞导人体内后预期的效果。
2．体内试验
提供动物实验结果证明在体内靶组织中基因导入的效率、表达状态及可达到治疗的目的。证明在非靶组织器官中基因表达的分布。动物种类根据实验模型的需要而定。导入的途径应尽可能接近于临床试验的途径或条件。由于小动物对某些途径（如动脉插管）有一定困难，若改变导入途径须说明原因及依据。
若有些方案在动物中难以观察其疗效（如种族差异），应充分提供有效性的间接或旁证资料或依据。
（六）基因治疗的安全试验
对质控合格的基因治疗制剂，须提供以下安全性试验的资料：
1．总体安全性评估
除了在质控中已规定的各项要求外，对于exvivo用基因工程化的自体或异体细胞导人体，应提供以下资料：
（1）生长因子的依赖性细胞，对其生长行为必须予以监检。若某细胞株在传代过程中失去对该生长因子的依赖性，不能再予以使用。
（2）对同种异体细胞的移植，必须从免疫学方面提供其安全性依据。
（3）对异种细胞，必须提供该异种细胞在体内存活的时间及其安全性的依据。
（4）致癌试验。无论是自体或异体细胞，经基因操作后，均须作致瘤试验。对于瘤苗类制品，必须提供该瘤细胞经过何种处理能有效地阻止继续增殖的证据。致癌试验包括软琼脂细胞生长及裸鼠内致癌试验。
（5）细胞种类均一性的监控。对瘤苗类制品，应提供如何去除非肿瘤细胞的方法、步骤及其可靠性的依据。若从肿瘤组织中分离非肿瘤细胞（如淋巴细胞），则必须提供消除肿瘤细胞的方法、步骤及其可靠性（包括致癌试验在内）的依据。
（6）复制型病毒的检测，若应用病毒型导入系统必须严格检查复制型病毒。
（7）添加物：除细胞培养及保存所用的试剂外，某些exvivo或invivo导入基因或细胞时，需要加用其它添加物，对此类物质必须有动物实验证明其安全性。
2．分子遗传学的评估
对invivo的治疗方案，必须提供动物体内重组病毒或重组DNA制品导入靶组织与非靶组织的分布情况、基因的表达情况。对于exvivo的方案。须提供导入基因的细胞进入体内后的活性和目的基因的表达情况和分布。
3．毒性反应的评估
这是安全性试验的重要组成部分。invivo的方案必须提供毒性反应的详细资料。除目的基因可能导致的毒性外，导入系统的安全性评价至为重要，其安全性评估应包括急性毒性（最大耐受量）及长期毒性试验。毒性试验所用的剂量，除包括相当于临床使用剂量（按体重或表面积计算）外，尚需有一个较大的剂量范围。剂量范围应包括大于临床使用剂量以确定最大耐受量。给药途径应尽可能模拟临床给药或导入的形式。若改变途径须说明其原因及依据。毒性反应的观察，除常规检测项
目外。应包括与基因治疗相关的检测指标。
对于exvivo方案，对瘤苗类或淋巴细胞、巨噬细胞类等自体细胞的导入，一般可免做动物急性和长期毒性试验。但若加入特殊的添加物（如明胶、缝线、特殊的导管等），以及对于某些重要人体脏器内导入（如心、脑、肝等），必须作动物体内毒性作用的试验，并提供详细资料。若exvivo方案添加细胞因子，亦必须提供其安全性的资料。对采用皮肤、皮下、肌肉给药途径的方案，无论是ex vivo或invivo均需提供局部刺激性的资料。
4．免疫学的评估
无论病毒型与非病毒型载体系统，均需注意进入体内后的免疫反应有关的问题，包括过敏反应、排斥反应以及机体的自身免疫反应（如对裸DNA）等，并对可能发生的免疫反应提出相应的监控及处理措施。
对用于改变机体免疫状态的目的基因及其导入系统（如瘤苗、导入细胞因子基因或输入基因工程化的免疫细胞），更需提供它所引起的机体免疫改变以及可能的副作用的资料（参照《人体细胞治疗研究和制剂质量控制技术指导原则》）。
5．致癌试验：见本指导原则相关部分。
（七）基因治疗临床试验方案
基因治疗不同于一般生物技术制品的临床应用，首先是它的复杂性，例如对于exvivo方式，需有经验的临床单位和专家将制品输入或埋入人体的特定组织，甚至通过手术进行操作；二是它的风险性，尚存在许多未知的因素，须对临床研究的全过程进行严密监控，并在申请临床研究时须提供下列资料：
1．提供申报单位符合GMP生产条件的证明。
2．提供临床研究单位和直接参与研究人员的名单和简历。
3．明确给药的方式、剂量、时间及疗程。如需通过特殊的手术导入治疗制剂，须提供详细的操作过程。
4．一般临床指标和实验室检测。
5．病人及家属的同意书
6．靶组织和非靶组织的分子生物学检测。
靶组织和非靶组织的分子免疫学检测。若导入重组病毒或可能改变机体免疫状态的制剂，须针对性地提供观察人体免疫学方面的相关检测指标及对可能发生的免疫学反应的必要处理措施。
7．可能产生的副作用或不良反应的记录，建立实施治疗方案中的事故报告制度。
8．随访的计划及实施办法。
（八）伦理学考虑
必须充分重视伦理学的原则，并具体按国家药品监督管理局GCP规定的要求严格实施。包括在实施本方案前，须向病人说明该治疗方案属试验阶段，它可能的有效性及可能发生的风险，同时保证病人有权选择该方案治疗或中止该方案治疗，以及保证一旦中止治疗能得到其它治疗的权利。严格保护病人的隐私。在病人及家属充分理解并签字后才能开始治疗。
护理质量控制组工作职责 一、护理部质控组工作职责 1、负责全院护理质量控制管理。 2、制定全院护理管理目标，制定、完善各项护理质量标准。 3、制定并完成年质控计划。 4、定期检查、考核，对护理管理目标级各项标准落实情况进行追踪并进行评价， 二、护理质量持续改进各小组职责 （一）、病房管理小组职责 1、负责病房室内外布局、卫生的督促检查。 2、按照检查标准，对病区内的各室进行检查，六面要清洁，物品摆放有序且合标准要求，检查结果要认真记录，并现场反馈被查科室。 3、检查住院病人的被服使用情况，能否做到按时或随时更换。 4、病区走廊卫生要合要求，各墙面图版要清洁无尘。病室标示醒目、齐全，检查人员要认真查，详细记，确保病人有一舒适优雅的就医环境。 5、对检查中存在的问题应提出改进意见。
6、按照护理部要求，完成检查的督导任务，并于每次查后二日将结果书面报告护理部。 （二）、护理文书小组职责 1、负责对全院各科室的护理文书书写进行环节质量控制。 2、按照标准严格检查在案病历中的护理文书书写情况，如体温单；一般患者、危重患者的护理记录单，测体温、脉搏、呼吸、血压记录与体温单，测血压记录单是否相符；医嘱单执行情况；各种执行单与医嘱单是否相符等，并做到有检查、有反馈、有指导。 3、通过环节和终末质量控制，小组成员每季度对各病科护理文件随机抽查，并将检查结果报护理部审核。 4、负责检查医嘱核对制定的落实情况，做到有检查、有反馈。 5、对检查中存在的问题，要提出改进意见。 6、按护理部要求，每季度按时完成检查和督导任务，并于每次查后二日内将结果书面报护理部。 （三）、基础护理质量管理小组职责 1、负责对病人基础护理与分级护理的督促检查。 2、按照质量标准，严格检查护理措施的落实情况，如病人的生活护理，皮肤护理等，并做到有检查、有反馈。
1、目的 明确武汉石化建设工程施工过程重点环节质量控制点的设置方法，规范质量控制点验收程序，保证武汉石化工程建设项目质量过程受控及工程实体质量合格，特制订本细则。 2 、适用范围 适用于武汉石化新、改、扩建工程建设项目。 3、质量控制点的设置原则 3.1施工过程中的关键工序或环节； 3.2关键工序的关键质量特性； 3.3施工中的薄弱环节或质量不稳定的工序； 3.4使用新工艺、新技术、新材料、新结构的部位或环节。 3.5消防、环境保护、职业卫生安全等关键工序； 3.6建设单位、工程监理单位在施工过程中认为有必要增加的质量控制点的。 4 、质量控制点的设置方法 4.1 、质量控制点的设置：施工承包商质量管理人员按照本企业质量管理体系的要求，以设计文件、现行国家及行业施工质量验收规范为依据，组织编制完成所承包工程的施工质量控制点（可根据施工进度和实际情况适时调整），报监理单位审核。 4.2、 A、B级控制点的设置：总监理工程师组织对施工承包商上报的质量控制点进行审核，并在其中分别勾选和确定A、B级质量控制点.最后报项目负责人审定。 4.3 、C级控制点的设置：已确定为A、B级以外的质量控制点即为C
级控制点。 4.4、停监点的设置：质监站受理项目监督申报后，在已审定的A/B/C 级质量控制点中勾选确定停监点。 5 质量控制点的检查验收程序 5.1 A级质量控制点： 5.1.1、施工承包商对A级控制点进行自查自检，确认合格后，提前一个工作日向监理单位进行报验并附自检记录，专业监理工程师通知项目负责人参加验收。 5.1.2 监理工程师和项目负责人根据报验资料对该控制点进行联合检查验收。如合格，则进入下一道工序；如不合格，监理工程师应督促施工承包商及时整改并重新组织验收。 5.1.3施工承包商未按规定报检，监理工程师和项目负责人有权责令施工承包商对已隐蔽工程进行剥离或开孔检查。 5.2、 B级质量控制点： 5.2.1施工承包商对B级控制点进行自查自检，确认合格后，提前一个工作日向监理单位进行报验并附自检记录。 5.2.2 监理工程师根据报验资料对该控制点进行检查验收。如合格，则进入下一道工序；如不合格，监理工程师应督促施工承包商及时整改并重新验收。 5.2.3如施工承包商未按规定报检，监理工程师有权责令施工承包商对已隐蔽工程进行剥离或开孔检查； 5.3 C级质量控制点： 5.3.1施工承包商根据本单位质量管理体系文件及各专业施工验收规范要求对C级质量控制点进行检查，形成书面检查记录。
人体细胞治疗研究和制剂质量控制技术指导原则 一、序言 体细胞治疗是指应用人的自体、同种异体或异种（非人体）的体细胞，经体外操作后回输（或植入）人体的治疗方法。这种体外操作包括细胞在体外的传代、扩增、筛选以及药物或其他能改变细胞生物学行为的处理。经过体外操作后的体细胞可用于疾病的治疗，也可用于疾病的诊断或预防。体细胞治疗具有多种不同的类型，包括体内回输体外激活的单个核白细胞如淋巴因子激活的杀伤细胞（LAK）、肿瘤浸润性淋巴细胞（TIL）、单核细胞、巨噬细胞或体外致敏的杀伤细胞（IVS）等等；体内移植体外加工过的骨髓细胞或造血干细胞；体内接种体外处理过的肿瘤细胞（瘤苗）；体内植入经体外操作过的细胞群如肝细胞、肌细胞、胰岛细胞、软骨细胞等等。 由于体细胞治疗的最终制品不是某一种单一物质而是一类具有生物学效应的细胞，其制备技术和应用方案具有多样性、复杂性和特殊性，因此不能象一般生物制品那样制订出适合于每一种方案的具体标准，本指导原则只提出一个共同的原则，具体的申报资料和应用方案应根据本技术指导原则加以准备、申请和实施。对每个方案的整个操作过程和最终制品必须制定并严格执行（实施）标准操作程序，以确保体细胞治疗的安全、有效。 二、申报资料 （一）体细胞治疗制剂的名称、选题目的与依据、国内外研究现状或生 产使用情况．申请表 1 ．体细胞治疗制剂的名称及命名依据 2 3．选题的目的和立题依据 （包括专利查询生产及临床应用情况． 4国内外有关该制剂的研究现状、 情况） 5．临床应用的风险性评估 （二）体细胞的采集、分离和检定 ．体细胞类型和供体的情况 1 （1）体细胞类型 须指出细胞来源是属于自体、同种异体、异种还是细胞系。必须提供细胞的组织来源及细胞类别的确证资料，其中包括形态生化或表面标志等。 （2）供体 若体细胞来源于同种异体，需说明供体的年龄、性别，供体必须符合国家对献血员的要求，并提供测试的方法及符合条件的依据。供体必须经过检验证明HBV抗原、抗HCV、抗HIV-1/2、梅毒抗体、细菌、霉菌均为阴性，必要时需说明供体的既往病史、家族史等临床资料。对于那些需通过激活体内免疫功能发挥作用或需体细胞在体内长期存活的体细胞治疗项目，除ABO血型外，还必须对供体做HLA-I类和II类分型检查，并证明与受体（病人）相匹配，同时提供检测方法和依据。 若体细胞来源于动物，必须提供动物的来源，遗传背景，健康证明（如重要病原体，包括人畜共患疾病的病原体），饲养条件，应用此类体细胞的必要性和安全性。 （3）细胞系
已上市化学药品变更研究的技术指导原则 （一） 二OO八年一月
目录 一、概述 (2) 二、已上市化学药品变更研究工作的基本原则 (3) 三、变更原料药生产工艺 (7) 四、变更药品制剂处方中已有药用要求的辅料 (15) 五、变更药品制剂的生产工艺 (24) 六、变更药品规格和包装规格 (31) 七、变更药品注册标准 (37) 八、变更药品有效期和／或贮藏条件 (41) 九、变更药品的包装材料和容器 (44) 十、改变进口药品制剂的产地 (50) 十一、变更进口药品制剂所用原料药的产地以及单独改变 进口的原料药的产地 (54) 十二、变更国内生产药品制剂的原料药产地 (58) 附录一、药物溶出/释放比较研究基本方法 (63) 附录二、免除人体生物等效性研究的一般考虑 (72) 附录三、属于治疗窗窄的部分药物目录 (75) 参考文献 (77) 名词解释 (80) 著者 (81)
一、概述 本指导原则主要用于指导药品生产企业开展已上市化学药品的变更研究。变更是指对已获准上市化学药品在生产、质控、使用条件等诸多方面提出的涉及来源、方法、控制条件等方面的变化。这些变化可能影响到药品的安全性、有效性和质量可控性。变更研究是针对拟进行的变化所开展的研究验证工作。 目前本指导原则涵盖的变更及变更研究包括以下项目：原料药生产工艺变更、药品制剂处方中已有药用要求的辅料和制备工艺变更、注册标准变更、规格变更、有效期和贮藏条件变更、药品的包装材料和容器变更、进口药品产地变更、进口原料药产地和进口药品所用原料药产地变更、变更国内生产药品制剂的原料药产地等研究。 本指导原则仅从技术角度阐述对产品进行变更时，应进行的相关研究验证工作。药品生产企业需按照本指导原则的相关技术要求，开展变更研究验证工作，在完成相关工作后，应根据《药品注册管理办法》中的有关要求，向各级食品药品监管部门提出补充申请。 为便于把握变更可能对产品安全性、有效性和质量可控性产生的影响，本指导原则对所述及的变更划分为三类：I类变更属于微小变更，对产品安全性、有效性和质量可控性基本不产生影响；II类变更属于中度变更，需要通过相应的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性不产生影响；III类变更属于较大变更，需要通过系列的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性没有产生负面影响。变更类别划分考虑了目前药品注册管理对补充申请的有
护理质量控制计划 （1119字） 护理工作的服务终究体现于保障患者的生命安全，根据医院质量管理“质量、安全、服务、费用”的要求，质量管理必须贯串于护理工作的始终，因此必须牢牢围绕质量这条主线，根据医院及护理工作计划，制定本计划: 一、护理质量的质控原则 实行分管院长领导下的质量管理监控体系，全面组织落实护理质控措施，加强专项检查、督导、整改，到达护理质量延续改进，确保患者安全。 二、护理质量管理实施方案 （一）补充完善护理质量、安全管理体系，培养一支素质良好的护理质量管理队伍。 （二）进一步完善护理质量标准与工作流程。 1.结合临床实践，不断完善护理规章制度，进一步完善护理质量考核内容及评分标准，如特、一级护理；基础护理；
消毒隔离；护理文件的书写；供给室、手术室、患者十大安全目标等质量评价标准；修订护理技术操纵流程。 2.组织护士学习规章制度、新标准、加强医疗护理法律法规的培训，以进步护理职员的法律意识，依法从护，保护病人及护士的本身正当权利、加强护士安全意识、全员质量管理意识。 3.发挥护理部、科室二级质量监控小组及护理骨干的作用，重视环节质控和重点题目的整改效果追踪。实行科室平时检查与护理部督导相结合，重点与全面检查相结合的原则。护理部每个月召开护理质量分析会一次，对每个月护理质量检查情况通报，分析产生缘由，提出整改办法。 4.把每个月质量分析会存在安全隐患题目作为下月质量检查重点内容，加大检查、督导力度，重视实际整改效果。并有检查记录、分析、评价及改进措施记录。 5.加强重点环节，重点时段的管理：如公道排班、交***、夜班、节假日的、新上岗职员的科学管理。 6.做好危重病人、大手术后病人的基础护理与专科护
已有国家标准化学药品研究技术指导原则（第二稿草稿） 二OO 五年三月 1 目录 一、前言 (2) 二、已有国家标准药品研究的基本原则 (2) （一）安全、有效和质量可控原则 (2) （二）等同性原则 (3) （三）仿品种而不是仿标准原则 (5) 三、质量控制研究 (7) （一）制备工艺研究 (8) （二）结构确证研究 (9) （三）制剂处方筛选及工艺研究 (10) （四）质量研究与质量标准 (13) （五）稳定性研究 (18) 四、安全性、有效性研究 (20) （一）口服给药制剂 (22) （二）注射给药制剂 (25) （三）局部给药制剂 (27)
五、参考文献 (29) 六、已有国家标准化学药品研究技术指导原则起草说明 (30) 七、著者 (35) 2 一、前言 根据《药品注册管理办法》（试行），已有国家标准药品的申请是指境内注册申请人提出的生产国家食品药品监督管理局已经颁布正式标准的药品的注册申请。 我国已经颁布的化学药物研究技术指导原则，涵盖了已有国家标准药品研究的一般性技术要求。本指导原则在此基础上，结合我国已有国 家标准药品研制的现状，针对其不同于新药的特点，较为系统地提出了 已有国家标准药品研究过程中有关安全性、有效性和质量控制研究的一 般性原则，并重点阐述了在已有国家标准药品研制中相关技术要求之间 的内在联系及其科学内涵，旨在指导注册申请人在研制已有国家标准药 品时，能够科学、合理地运用已有的化学药物研究技术指导原则，达到 研究的系统性、科学性要求。
本指导原则适用于已有国家标准药品申请中的化学药品。在已有国家标准药品研发和评价中，需要在本原则指导下，以科学性为根本，对 具体问题作具体分析。 二、已有国家标准药品研究的基本原则 在已有国家标准药品的研究中应注意遵循如下原则，以保证研究的科学性。 （一）安全、有效和质量可控原则 无论创新药还是已有国家标准药品，对其安全性、有效性和质量可3 控性的要求是一致的，研发的根本原则都是要围绕安全、有效和质量可 控进行充分的研究。而已有国家标准药品的研究有别于创新药之处在于， 可以利用已上市产品的可获得资料，因此有可能减少相应部分的研究工 作。 如果研制的已有国家标准药品与已上市产品的药学基础相同，即原料药的合成路线、工艺条件以及所用原材料、试剂和溶剂的来源、规格 等均一致；制剂的处方工艺相同，包括其中所用原料药、辅料的来源、规格等一致；并经验证研制产品与已上市产品质量一致、生物等效，
公路工程质量控制关键点设置 公路工程质量控制关键点要根据设计文件、项目专用技术规范和施工质量控制计划要求设置，通过公路质量控制关键点的设置确保建造出符合设计和规范要求的工程。公路工程质量管理必须以预防为主，加强因素控制，确定特定、特殊工序的质量控制关键点，实施公路工程施工的动态管理。 质量控制关键点的设置：应根据不同管理层次和职能，按以下原则分级设置。 (1)施工过程中的重要项目、薄弱环节和关键部位。 (2)影响工期、质量、成本、安全、材料消耗等重要因素的环节。 (3)新材料、新技术、新工艺的施工环节。 (4)质量信息反馈中缺陷频数较多的项目。 随着施工进度和影响因素的变化，管理点的设置要不断推移和调整。 2.质量控制关键点的控制： (1)制定质量控制关键点的管理办法。 (2)落实质量控制关键点的质量责任。 (3)开展质量控制关键点QC小组活动。 (4)在质量控制关键点上开展抽检一次合格管理和检查上道工序、保证本道工序、服务下道工序的“三工序”活动。 (5)认真填写质量控制关键点的质量记录。 (6)落实与经济责任相结合的检查考核制度。 3.质量控制关键点的文件： (1)质量控制关键点作业流程图。 (2)质量控制关键点明细表。 (3)质量控制关键点(岗位)质量因素分析表。 (4)质量控制关键点作业指导书。 (5)自检、交接检、专业检查记录以及控制图表 (6)工序质量统计与分析。 (7)质量保证与质量改进的措施与实施记录。 (8)工序质量信息。
4.质量控制关键点实际效果的考察。质量控制关键点的实际效果表现在施工管理水平和各项指标的实现情况上。要运用数理统计方法绘制工程项目总体质量情况分析图表，该图表要反映动态控制过程与施工项日实际质量情况。各阶段质量分析要纳入施工项目方针目标管理。 5.土方路基工程施工中常见质量控制关键点： (1)施工放样与断面测量。 (2)路基原地面处理，按施上技术合同或规范规定要求处理，并认真压实。 (3)使用适宜材料，必须采用设计和规范规定的适用材料，保证原材料合格，正确确定土的最大干密度和最佳含水量。 (4)每层的松铺厚度、横坡。 (5)分层压实。控制填土的含水量，确保压实度达到设计要求。 6.路面基层(底基层)施工中常见的质量控制关键点： (1)基层施工所采用设备组合。 (2)路面基层(底基层)所用结合料(如水泥、石灰)剂量。 (3)路面基层(底基层)材料的含水量、拌合均匀性、配合比。 (4)路面基层(底基层)的压实度、弯沉值、平整度及横坡等。 (5)如采用级配碎(砾)石还需要注意集料的级配和石料的压碎值： 7.水泥棍凝土路面施工中常见质量控制关键点： (1)基层强度、平整度、高程的检查与控制。 (2)混凝土材料的枪查与试验。 (3)混凝土配合比设汁和试件的试验。 (4)混凝土的摊铺、振捣、成型及避免离析。 (5)锯缝时间和养小的掌握。 8.沥青混凝土路面施工中常见质量控制关键点： (1)摹层强度、平整度、高程的检查与控制。 (2)沥青材料的检查与试验。 (3)集料的级配、沥青混凝土配合比设汁和试验 (4)路面施工机械设备配置与组合。 (5)沥青混凝土的运输及摊铺温度控制。 (6)沥青混凝土摊铺厚度的控制。
附件一 吸入制剂质量控制研究技术指导原则
吸入制剂质量控制研究技术指导原则 一、概述 吸入制剂系指通过特定的装臵将药物以雾状形式传输至呼吸道和/或肺部以发挥局部或全身作用的制剂。与普通口服制剂相比，吸入制剂的药物可直接达到吸收或作用部位，吸收或作用快，可避免肝脏首过效应、减少用药剂量；而与注射制剂相比，可提高患者依从性，同时可减轻或避免部分药物不良反应。因而近年来越来越为药物研发者所关注。 吸入制剂在制剂处方、给药装臵、制剂工艺、质量研究、稳定性研究等方面均有其特殊关注点，可对吸入制剂的质量可控性、安全性与有效性产生至关重要的影响，因此质量控制研究部分是吸入制剂的临床前乃至临床研究重点之一。 本指导原则是在参考国内外相关指导原则和文献的基础上，结合我国吸入制剂研发的现状，通过分析质量控制研究与安全有效性和质量可控性之间的内在关系而制定的。旨在为药物研发者在吸入制剂质量控制研究过程提供基本的技术指导，也力求使药物研发者和评价者对药物评价过程中需要关注的问题达成共识。 本指导原则所讨论内容仅限于经口腔吸入制剂在质量控制研究工作方面的特殊研究内容，经鼻吸入制剂暂不纳入本指导原则。其他一般性要求参见国家食品药品监督管理局颁布的相关指导原则。 由于新制剂技术的不断涌现以及临床上的特殊需求，在吸入制剂研发过程中会遇到很多难以预料的问题，因此本指导原则只是一个一般性原则，药物研发者应从药物研发的客观规律出发，具体问题具体分析，必要时根据实际情况采用其他有效的方法和手段进行研究。
本指导原则适用于吸入制剂研发的整个过程。 二、吸入制剂的分类 根据处方、制剂工艺的不同，吸入制剂表现出多种制剂形式，目前国内外有多种剂型名称并存，相互之间既有交叉也有覆盖，不利于药物研发和评价。为此，本指导原则从分类的科学性出发，同时参考国内外指导原则和相关文献，将吸入制剂分为气雾剂、喷雾剂和粉雾剂，以便有针对性地提出各自的质量控制要求。需要说明的是，多数疾病均需定量给药，因此本指导原则所涉及内容均以定量吸入制剂为对象。 气雾剂系指将含药溶液、乳状液或混悬液与适宜的抛射剂共同分装于具有特制阀门系统的耐压容器中，使用时借助抛射剂的压力将内容物成雾状喷出，吸入后发挥局部或全身治疗作用。气雾剂一般由药物、辅料、耐压容器、定量阀门系统和喷射装臵组成。 喷雾剂系指含药溶液、乳状液或混悬液臵于特制的装臵，使用时借助适当的雾化系统将内容物呈雾状释出，用于患者吸入的制剂。喷雾剂一般由药物、辅料、容器、雾化装臵等组成。 粉雾剂系指将微粉化的药物或/和载体以单剂量或多剂量储库形式，采用特制的干粉吸入装臵，由患者主动吸入雾化药物至呼吸道或肺部的制剂。 三、质量控制研究 （一）吸入制剂质量控制的主要指标和参数 根据吸入制剂的制剂特点以及临床应用特点，气雾剂、喷雾剂和粉雾剂的质量控制指标/参数主要有药物/雾滴的粒度和粒度分布、喷射模式、每揿主药含量/每喷主药含量/每吸主药含量、每瓶总揿次/每瓶总喷次/每瓶总吸次，在吸入制剂的处方工艺研究、质
中文词条名：工序质量控制点的设置和管理 英文词条名： 1．工序质量控制点的设置原则 （1）重要的和关键性的施工环节和部位。 （2）质量不稳定、施工质量没有把握的施工工序和环节。 （3）施工技术难度大的、施工条件困难的部位或环节。 （4）质量标准或质量精度要求高的施工内容和项目。 （5）对后续施工或后续工序质量或安全有重要影响的施工工序或部位。 （6）采用新技术、新工艺、新材料施工的部位或环节。 2．工序质量控制点的管理 （1）质量控制措施的设计 选择了控制点，就要针对每个控制点进行控制措施设计。主要步骤和内容如下： ①列出质量控制点明细表； ②设计控制点施工流程图； ③进行工序分析，找出主导因素； ④制定工序质量控制表，对各影响质量特性的主导因素规定出明确的控制范围和控制要求； ⑤编制保证质量的作业指导书； ⑥编制计量网络图，明确标出各控制因素采用什么计量仪器、编号、精度等，以便进行精确计量； ⑦质量控制点审核。可由设计者的上一级领导进行审核。 （2）质量控制点的实施 ①交底。将控制点的“控制措施设计”向操作班组进行认真交底，必须使工人真正了解操作要点。
②质量控制人员在现场进行重点指导、检查、验收。 ③工人按作业指导书认真进行操作，保证每个环节的操作质量。 ④按规定做好检查并认真做好记录，取得第一手数据。 ⑤运用数据统计方法，不断进行分析与改进，直至质量控制点验收合格。 ⑥质量控制点实施中应明确工人、质量控制人员的职责。 3．工序质量控制点设置实例 （1）工序质量控制点设置一览表（表31-33） 工序质量控制点设置表31-33 （2）工序质量控制点的内容、要求（表31-34~表31-36） （一）工序质量控制点的内容要求（基-4）表31-34
质量控制点概念及其设置原则 质量控制点，简称为控制点，又称管理点。它对生产现场质量管理中需要重点控制的质量特性进行控制，体现了生产现场质量管理的重点管理的原则，只有抓住了生产线上质量控制的重点对象，并采取相应的管理措施，才算抓住了质量的要害，然后通过“抓重点带一般”，保证整条生产线的产品质量稳定和提高。因此，正确地确定质量控制点，是搞好生产现场质量管理的重要前提。 确定质量控制点要遵循下述原则，即凡属下述情况的，均应列为控制点： ①对产品的性能、精度、安全性、寿命和可靠性等有直接影响的质量特性； ②工艺上有特殊要求，对下道过程或装配有重大影响的质量特性； ③由于过程质量不稳定，质量信息反馈中发现的存在较多不合格品的质量特性。 根据上述原则，凡属质量特性重要性分级中的关键质量特性（即A 级）一般均应设定控制点，而对于重要质量特性（即 B 级），则视需要情况，可将其中的一部分列为控制点。对于一般质量特性（即 C 级），除非经常出现不合格品，一般不必列为控制点。 有些质量特性对产品的性能、寿命、可靠性等没有直接影响，但在工艺上对它有特殊要求，例如工艺孔、工艺面的关键部位的半精加工等，对这些质量特性如不严格管理，就会影响后道过程的质量，故也应列为控制点。 设置控制点，一般应根据产品质量特性重要性分级资料和质量信息资料，并按照控制点设置原则加以设置。 控制点的设置，一般由技术部门负责，也可根据组织的具体情况，由技术部门会同质量管理部门，并在汇总质量检验部门、车间以及有关职能部门的意见后，再予确定。确定控制点的负责部门应在本组织过程质量控制的制度中明确规定。 确定控制点后，应编制过程质量控制点明细表，必要时还可绘制质量控制点流程图。有的组织还编制工艺流程及质量保证表、零部件质量检验项目汇总表。编制后经有关部门和车间会签，并经主管领导批准后，作为过程质量控制的基础文件下达有关部门。 在实践中，常常由于对控制点缺乏正确理解，而产生种种错误。为引起重视，做到正确设置，现将常见问题及处置意见分述如下： （1）控制点必须能够定量表达 控制点的质量特性必须能够定量表达，才能确定控制点定量的质量目标值，以便确认控制点是否达到了控制要求。如果质量特性是定性表达的，也应设法转化为定量表达。例如，若产品的密封性能列为控制点，则该质量特性不能定性地规定：“不许渗油、漏油”，而应规定定量的衡量指标。 （2）控制点的设置单位 以什么为单位来设置控制点，是实践中经常遇到的问题。这要根据具体情况采取不同的处理方法： ①大批、大量生产的过程应以质量特性为单位设置控制点。在大批、大量生产的条件下，一个控制点只控制一个质量特性，而不是以过程为单位设置控制点，因为一道过程往往产生多个质量特性，但影响各个质量特性的因素往往不尽相同，其对应的控制项目内容当然也会随之而变化。实施控制是过程质量控制的工作内容，如针对多个质量特性建立控制项目，不仅使控制项目复杂化，而且容易混淆“质量特性― 影响因素― 控制项目”的因果关系，不利
指导原则编号： 【H】G P H4-1化学药物制剂研究基本技术指导原则 （第二稿） 二ΟΟ四年三月十八日
目录 一、概述 (3) 二、制剂研究的基本内容 (3) 三、剂型的选择 (5) 四、处方研究 (7) （一）、原料药 (7) （二）、辅料 (7) （三）、处方设计 (10) （四）、处方筛选和优化 (11) （五）、处方的确定 (13) 五、制备工艺研究 (14) （一）、工艺设计 (14) （二）、工艺研究 (14) （三）、工艺放大 (16) 六、药品包装材料的选择 (17) 七、质量研究和稳定性研究 (19) 【附录】 (20) 【参考文献】 (22) 【起草说明】 (23) 【著者】 (28)
一、概述 药物必须制成适宜的剂型才能用于临床。制剂研发的目的就是要保证药物的药效，降低毒副作用，提高临床使用的顺应性。如果剂型选择不当，处方、工艺设计不合理，对产品质量会产生一定的影响，甚至影响到产品疗效及安全性。因此，制剂研究在药物研究与开发中占有十分重要的地位。 本指导原则是在参考国内外有关制剂研究的技术指导原则的基础上，根据药品研究开发的自身规律，结合国内药物研发实际状况，并考虑到目前制剂研究中容易被忽视的影响制剂质量、有效性、安全性的重点问题进行制订的。 由于制剂的剂型及生产工艺纷繁复杂，且各种新剂型和新工艺也在不断出现，制剂研究中具体情况差异很大。本指导原则主要阐述制剂研究的基本思路和方法，为制剂研究提供基本的技术指导和帮助。关于各种剂型研究的详细技术要求，不在本指导原则中详述，药物研发者可参照本指导原则阐述的制剂研究的基本思路开展相应的研究工作。 二、制剂研究的基本内容 制剂的剂型种类繁多，生产工艺也有着各自的特点，研究中会面临许多具体情况和特殊问题。但制剂研究的总体目标是一致的，即通过一系列研究工作，保证制剂剂型选择依据充分，处方合理，工艺稳定，生产过程得到有效控制，适合工业化生产。制剂研究的基本内容是相同的，一般包括以下方面：
冻干粉针剂（化学制剂）药品质量安全专项工作 生产质量技术指导原则 为了提高冻干粉针剂（化学制剂）生产质量风险评估、管理的有效性，指导企业在严格执行GMP的基础上，有序开展药品生产质量风险排查和生产质量研究，进一步完善企业内部质量管理制度。在新版GMP实施前，我们在相关企业质量风险管理经验的基础上，针对关键工序和岗位，制定了本指导原则。 冻干粉针剂（化学制剂）的生产必须严格按精心设计并经验证的方案及规程进行，产品的无菌或其它质量特性绝不能只依赖与任何形式的最终处理或成品检验。 1.人员培训管理 1.1称量、配制、灌封、过滤、冻干、无菌和内毒素项目检验等关键岗位新进人员经GMP知识、岗位操作等专业培训、考核合格后，经质量管理部门确认后才能上岗。 无菌区操作人员的培训、考核，应重点关注进、出无菌区的更衣和无菌操作要求（包括生产操作和安装时的姿势、动作幅度及速率等）。 1.2企业应定期对上述关键岗位操作人员，组织岗位操作SOP及相关管理制度再培训、再考核。 1.3冻干粉针剂灌装生产线的员工，应定期参加培养基模拟灌装试验。灌装生产线的新员工经岗位培训后，在正式上岗生产的第一年内,至少有一次参加成功的培养基模拟灌装试验。 2. 厂房、设备与设施 2.1厂房、设备与设施管理
2.1.1厂房和设备设施应采用经过验证的工艺和规程进行生产操作，并应保持持续的验证状态。 2.1.2设备管理部门应切实履行维护和维修职责，制定厂房和设备设施的预防维护计划, 相应的维护和维修应有记录。生产管理部门应及时向设备管理部门上报设备运行的重要情况。 2.1.3厂房和设备设施维护和维修不得影响产品质量。经改造、重大维修或停产一定时间以上的关键设备（如灭菌、灌装等设备）应进行再确认或评估，符合要求后方可用于生产。 2.2HVAC系统 2.2.1洁净区的洁净要求应在2013年12月31前，符合《药品生产质量管理规范（2010年修订）》中相应洁净度的要求。 应开展HVAC系统验证，验证结果符合规定，并与实际生产相适应。 2.2.2应制定洁净区的悬浮粒子和微生物监测程序。应对无菌操作区域微生物进行动态监测,监测程序至少应明确：取样的位臵和高度、取样的时间、监测的频次、培养基更换时间。 对表面和操作人员的监测，应当在关键操作完成后进行。 2.2.3高风险区域（新版GMP要求A级的区域），应开展以下工作，如果采取其他方法，必须经过证明，例如基于监测的数据。 项目及内容频次要求（至少） 悬浮粒子静态测试1次/3月 空气流速测定1次/半年 高效过滤器的完整性测试（应采用气溶胶法）1次/年 流向/型测试（如气雾试验录像）1次/年 环境和人员微生物监控每班 备注：设备、厂房等采用表面取样法，应开展回收率验证，考虑操作的可重复性。ISO14644推荐使用接触盘水平采样点的理想方法如下：培养基表面应与采样点接触不少于10s（或按说明书进行操作），向整个接触表面施加恒定均匀的压力（如施加的质量约为25g/cm2），不得有环形或线性运动。装臵有接触并拿开后，要加盖并尽快用适当的培养条件培养。
人基因治疗研究和制剂质量控制技术指导原则 一、引言 基因治疗是指改变细胞遗传物质为基础的医学治疗。目前仅限于体细胞。 基因治疗的技术和方式日趋多样性。按基因导入的形式，分为体外基因导入（exvivo）及体内基因导入（invivo）两种形式。前者是在体外将基因导入人细胞，然后将该细胞注入人体。其制品形式是外源基因转化的细胞，适合在具有专门技术人才和GMP条件的医疗单位进行。后者则是将基因通过适当的导入系统直接导入人体，包括病毒的与非病毒的方法。其制品形式是基因工程技术改造的病毒或者是重组DNA、或者是DNA复（混）合物。基因治疗制剂种类较多，因此，本指导原则不可能用一个模式来概括，只能提出一个共同的原则，具体的方案应根据这些原则，确定研究技术路线。其基本原则：一是必须确保安全与有效，要充分估计可能遇到的风险，并提出相应的质控要求；二是要促进基因治疗的研究，并加强创新。对一些新的治疗技术路线的相应质控要求，可有一定的灵活性，应注意到基因治疗本身的特点以及它与经典的化学合成药物或基因工程药物的差别。目前，一些基因治疗研究相对比较成熟，而一些则不够完善，更加要求研究者在使用该技术指导原则时不可生搬硬套。为此，研究者应加强咨询和论证，提出一个科学可行的研究方案，最终获得确保安全有效的基因治疗制品。 在向国家药品监督管理局申报临床试验时，除须按本指导原则中"研究内容和制品质量控制"准备材料外，同时需提供下述材料： （1）国内外研究现状和进展（综述）。包括： 1．所用基因的研究现状和进展； 2．所用载体的研究现状和进展； 3．所用基因导入系统和方法的研究现状和进展； 4．该研究或制品相关的体外有效性实验资料； 5．该研究或制品相关的动物试验安全性和有效性资料； 6．该研究或制品相关的临床试验安全性和有效性资料； 7．该研究或制品的生产工艺现状； 8．该研究或制品的质量控制现状；
附件5 药物非临床药代动力学研究技术指导原则 一、概述 非临床药代动力学研究是通过体外和动物体内的研究方法，揭示药物在体内的动态变化规律，获得药物的基本药代动力学参数，阐明药物的吸收、分布、代谢和排泄（Absorption, Distribution, Metabolism, Excretion, 简称ADME）的过程和特征。 非临床药代动力学研究在新药研究开发的评价过程中起着重要 作用。在药物制剂学研究中，非临床药代动力学研究结果是评价药物制剂特性和质量的重要依据。在药效学和毒理学评价中，药代动力学特征可进一步深入阐明药物作用机制，同时也是药效和毒理研究动物选择的依据之一；药物或活性代谢产物浓度数据及其相关药代动力学参数是产生、决定或阐明药效或毒性大小的基础，可提供药物对靶器官效应（药效或毒性）的依据。在临床试验中，非临床药代动力学研究结果能为设计和优化临床试验给药方案提供有关参考信息。 本指导原则是供中药、天然药物和化学药物新药的非临床药代动力学研究的参考。研究者可根据不同药物的特点，参考本指导原则，科学合理地进行试验设计，并对试验结果进行综合评价。 本指导原则的主要内容包括进行药物非临床药代动力学研究的 基本原则、试验设计的总体要求、生物样品的测定方法、研究项目（血
药浓度-时间曲线、吸收、分布、排泄、血浆蛋白结合、生物转化、对药物代谢酶活性及转运体的影响）、数据处理与分析、结果与评价等，并对研究中其他一些需要关注的问题进行了分析。附录中描述了生物样品分析和放射性同位素标记技术的相关方法和要求，供研究者参考。 二、基本原则 进行非临床药代动力学研究，要遵循以下基本原则： （一）试验目的明确； （二）试验设计合理； （三）分析方法可靠； （四）所得参数全面，满足评价要求； （五）对试验结果进行综合分析与评价； （六）具体问题具体分析。 三、试验设计 （一）总体要求 1. 受试物 中药、天然药物：受试物应采用能充分代表临床试验拟用样品和/或上市样品质量和安全性的样品。应采用工艺路线及关键工艺参数确定后的工艺制备，一般应为中试或中试以上规模的样品，否则应有充分的理由。应注明受试物的名称、来源、批号、含量（或规格）、保存条件、有效期及配制方法等，并提供质量检验报告。由于中药的特殊性，建议现用现配，否则应提供数据支持配制后受试物的质量稳定性及均匀性。当给药时间较
护理质量控制实施方案 一、组织结构 护理质量管理实施三级监控，由护理质量管理委员会、护理质量监控小组及科室质量管理小组组成三级质量监控网。 二、各级职责 1、护理质量管理委员会职责 （1）以加强护理质量管理为宗旨，按照国家法律、法规、部门规章制度及省市相关规定，结合医院实际情况，审定护理质量管理制度流程及质量评价标准、质量管理与考核办法、护理岗位质量标准、各级护理人员职责、护理常规、护理技术操作标准等。 （2）研究质量管理措施，进行护理质量调研，综合分析并提出建议，参与医院护理质量管理方面的重大决策。 （3）负责监控全院护理质量管理状况，监督检查质量管理小组工作情况。 （4）委员会成员每周到病案室抽取所负责科室各2份病历进行检查，结果本周六上报护理部。 （5）每季度召开一次质量评价例会，对存在的问题进行分析、总结，确定改进措施和方案并组织实施。 （6）对于护理质量重大问题，可随时召开紧急会议，查找原因，采取措施，对不方便病人的制度和流程重新审定。 2、护理质量监控小组职责 （1）每月参加护理部组织的护理质量检查。 （2）按照护理质量控制标准严格进行检查，结果汇总报护理部。对质量控制好的科室，检查人员及时向护理部提出奖励原因。
（3）检查结果由护理部向各科室反馈，科室质量管理小组针对反馈的问题，及时制定改进措施，一周后交护理部。 （4）对检查中出现的问题，护理部按照医护人员医疗、护理质量扣分考核办法执行，并及时再次检查科室措施落实情况，对出现的问题进行评价。 （5）检查小组成员有责任向护理部提出护理质量持续改进的合理化建议。 3、科室质量管理小组职责 （1）按照医院质量控制与管理相关制度和流程，负责科室质量管理工作。 （2）每周召开一次科室护理质量评议会，采取PDCA循环管理方法不断改进工作。（3）负责对科室人员进行相关法律、法规、制度和流程、质量意识及护理业务的培训。 （4）负责本科室护理病历终末质量的检查。 （5）接受上级监控组织的监督检查，对检查结果和反馈意见及时进行分析，查找不足，积极改进。 三、护理质量控制目标 1、护理文件书写合格率≥95％ 2、特护、一级护理合格率≥90％ 3、护理技术操作合格率=100％ 4、急救物品完好率=100％ 5、基础护理合格率≥85％ 6、危重患者护理合格率≥85％ 7、健康指导合格率≥90％ 8、护理计划与病人状况符合率≥95％ 9、护理措施实施合格率≥90％
仿制药的晶型研究技术指导原则
目录 I ． ...............................................................................................................................................3 简介2II ． .........................................................................................................3 术语定义：多晶型和多晶型III ． .............................................................................................................3 药物固体多晶型一般原理A ． .........................................................................................................3 药物固体多晶型的重要性B ． .............................................................................................................................3 多晶型的特征C ． . (3) 多晶型对原料药和制剂的影响1． .................................................3 对溶解性、溶解度、生物利用度和生物等效性的影响2． ..................................................................................................... 对药物制剂生产的影响453． ................................................................................................................. 对稳定性的影响IV ． ..................................................................................................... 仿制药申请的多晶型和同一性55556789V ． ..................................................................................................... 仿制药申请中对多晶型的考虑A ． ......................................................................................... 评价建立多晶型质量标准的重要性B ． ................................................................................................. 原料药多晶型质量标准的建立C ． ..................................................................... 评价建立药物制剂中多晶型质量标准的重要性附件1 – 决策树1.......................................................................................................................................... 附件2 – 决策树2.......................................................................................................................................... 附件3 – 决策树3..........................................................................................................................................
干细胞制剂质量控制及临床前研究指导原则（试行）（征求意见稿） 一、前言 二、干细胞制剂的质量控制 （一）干细胞的采集、分离及干细胞（系）的建立 （二）干细胞制剂的制备 （三）干细胞制剂的检验 （四）干细胞制剂的质量研究 三、干细胞制剂的临床前研究 （一）安全性评价 （二）有效性评价 名词解释 参考文献
一、前言 干细胞是一类具有不同分化潜能，并在非分化状态下自我更新的细胞。干细胞治疗是指应用人自体或异体来源的干细胞经体外操作后输入（或植入）人体，用于疾病治疗的过程。这种体外操作包括干细胞的分离、纯化、扩增、修饰、干细胞（系）的建立、诱导分化、冻存和冻存后的复苏等过程。用于细胞治疗的干细胞主要包括成体干细胞、胚胎干细胞及诱导的多能性干细胞（iPSC）。成体干细胞包括自体或异体、胎儿或成人不同分化组织，以及发育相伴随的组织（如脐带、羊膜、胎盘等）来源的造血干细胞、间充质干细胞、各种类型的祖细胞或前体细胞等。 目前国内外已开展了多项干细胞（指非造血干细胞）临床应用研究，涉及多种干细胞类型及多种疾病类型。主要疾病类型包括骨关节疾病、肝硬化、移植物宿主排斥反应（GVHD）、脊髓损伤及退行性神经系统疾病和糖尿病等。其中许多干细胞类型，是从骨髓、脂肪组织、脐带血、脐带或胎盘组织来源的
间充质干细胞，它们具有一定的多向分化潜能及抗炎和免疫调控能力等。 用于干细胞治疗的细胞制备技术和治疗方案，具有多样性、复杂性和特殊性。但作为一种新型的生物治疗产品，所有干细胞制剂都可遵循一个共同的研发过程，即从干细胞制剂的制备、体外试验、体内动物试验，到植入人体的临床研究及临床治疗的过程。整个过程的每一阶段，都须对所使用的干细胞制剂在细胞质量、安全性和生物学效应方面进行相关的研究和质量控制。 本指导原则提出了适用于各类可能应用到临床的干细胞（除已有规定的造血干细胞移植外）在制备和临床前研究阶段的基本原则。每个具体干细胞制剂的制备和使用过程，必须有严格的标准操作程序并按其执行，以确保干细胞制剂的质量可控性以及治疗的安全性和有效性。每一研究项目所涉及的具体干细胞制剂，应根据本指导原则对不同阶段的基本要求，结合