以阳性药及安慰剂为对照评价五灵颗粒治疗抽动障碍肝亢风动痰火内扰证有效性和安全性的60 例临床观察
聂朝宏、戴宁、白雨、高铎、张勇、赵敏
（天津天士力集团研究院临床医学部，天津300410 ）
[ 摘要] 目的：观察五灵颗粒治疗小儿抽动—秽语综合征的疗效和安全性。方法治疗组采用五灵颗粒口服，阳性对照组服用泰必利片，另设安慰剂治疗组，均连续用药8周后统计疗效。采用耶鲁综合抽动严重程度量表（YGTSS进行疗效评价。收集治疗期间不良事件及相关实验室异常进行安全性评估。结果：1. 治疗组总疗效率、抽动评分方面与阳性药一致（P>0.05），且优于对照组（pv0.05），与对照组相仿，两组比较差异无统计意义（P>0. 05）; 2. 三组不良反应均较少，且治疗组与安慰剂组相比，差异未见统计显著性差异（P>0. 05）。结论五灵颗粒临床治疗有效，且不良反应小。
[关键词]小儿抽动-秽语综合征；YGTSS抽动评分；临床观察
抽动-秽语综合征（TD），又称多发性抽动症，是以面部、四肢、躯干部肌肉不自主抽动伴喉部异常发音及猥秽语言为特征的综合征候群。多发生于18岁前，男多于女。在学龄儿童和青少年中可达1％-2 ％[1]，近年有逐渐增多的趋势。本病常反复发作，症状多变，严重影响儿童的生活、学习及心理发展。目前，TD的中西医病因
病机仍未明确，大多认为与遗传、中枢神经递质或受体异常、脏腑阴阳失调等因素有关。目前国内外尚无理想的治疗手段及药物。西医治疗副作用较大，往往使家长或患儿不易接受，并且易产生耐药性，使病情反复，远期疗效不理想。近10 年来中医中药在这方面的研究取得了一定的进展，且在不良反应方面显示出了良好的收益/ 风险效益。笔者分析和整理2008年8 月至2009年12月期间南京脑科医院儿科门诊的五灵颗粒治疗小儿抽动-秽语综合征60例。
1、临床资料
1.1 人口学资料
所有病例均来自南京市脑科医院儿科门诊，采用随机、双盲双模拟、阳性药及安慰剂平行组对照的试验设计，按照3：1：1 的比例，将患者随机分配到治疗组和阳性对照组和安慰剂组，其中治疗组36例，阳性对照和安慰剂组各12 例。其中男
性48例，女性12例，男女比例为4: 1。各组性别、年龄、身高、体重等人口学资料详见表1。各组间基线数据无统计显著性差异。试验设计类型：。目前尚缺乏通
过随机、双盲、对照临床试验评价，疗效显著优于安慰剂的治疗抽动障碍的同类中药，为了能反映受试药的“绝对”有效性和安全性，故选择安慰剂作对照；按照3:1:1 分配入组，治疗组36例，安慰剂和阳性对照组各12例。
表1人口学资料
指标治疗组泰必利组安慰剂组P值
P=0.5325
性别男29 10 9
女7 2 3
年龄P=0.3372
5-12 岁26 7 8
13-18 岁10 5 4
P=0.4315
身高（cm 36 12 12
例数143.37 (16.58 ) 145.72 144.57 (19.31)
均数（SD (18.64)
体重P =0.2057 例数36 12 12
均数38.69 (13.81 ) 41.24 (15.15 ) 37.69 (11.77)
1.2诊断标准
采用DMSN有关Tourette综合征和慢性运动或发声抽动障碍的诊断标准［2］。要求患儿发病在18岁以前，发作病程超过1年，在此期间,?其无抽动的间歇期持续不超过3个月。症状明显造成患者的不安，影响其社交就业和其他重要领域的活动。同时，排出疾病因某些药物（如兴奋剂）或内科疾病（？如亨廷顿舞蹈病或病毒感染后脑炎）引起。
1.3病例纳入标准
（1）符合西医抽动障碍诊断标准及中医肝亢风动，痰火内扰证辨证标准者；（2）年龄在5?18岁之间，性别不限；（3）进入临床试验前2周已经停用其它治疗抽动障碍的中西药物的患儿；（4）其法定监护人知情同意，志愿受试；（5）耶鲁抽动严重程度总体量表（YGTSS评分》30分者。
1.4排除标准
（1）明确诊断为多动症、癫痫、舞蹈症、孤独症、强迫症、智力低下、手足徐动症、肝豆状核变性者；（2）大便稀溏者，舌质不红者；（3）其他尚未界定的抽动障碍者及药物引起的抽动障碍；（4）合并有心、脑、肝、肾或造血系统等严重疾病患儿；
ATL> 1.2N （N为正常值上限），肾功能异常；有临床意义的异常心电图；（5）已知对该试验药物或其组成成分过敏者；（6）正在参加其它药物临床试验的患儿；（7）研
究者认为不宜进行临床试验者。
2、治疗方法
2.1 治疗组
五灵颗粒，口服，5?12岁每次1袋，13?18岁每次1.5袋，均一日3次。泰必利（安慰剂），口服。5?12岁每次1/2片，一日2次；第3周起每次1片，一日2次。13?18岁每次1 片，一日2次；第3周起每次2片，一日2次。
2.2安慰剂和阳性药
安慰剂对照组：五灵颗粒（安慰剂），口服，5?12 岁每次1 袋，13?18岁每次
1.5 袋，均一日3次。泰必利（安慰剂），口服。5?12岁每次1/2 片，一日2 次；第3周起每次1 片，一日2次。13?18岁每次1 片，一日2 次；第3周起每次2片，一日2 次。
阳性对照组：泰必利，口服，5?12岁每次1/2 片，一日2次；第3周起每次1 片，一日2 次。13?18岁每次1 片，一日2次；第3周起每次2片，一日2次。五灵颗粒（安慰剂），口服，5?12 岁每次1 袋，13?18岁每次1.5 袋，均一日3次。各组连续治疗8 周后观察疗效及不良反应。
2.3临床观察及疗效评定
（1 ）通过耶鲁抽动程度总体量表[3]（YGTS）S 观察治疗前后患儿抽动发作种类、频度、强度、复杂性等的变化情况。（2）通过观察三大常规，心、肝、肾功能及出现的不良事件，对其安全性做出评价。（3）通过副作用量表（TESS对各组治疗的不良反应做出评价。
2.4疾病疗效评定（参考“耶鲁抽动严重程度总体量表（YGTSS'制定）：
分别对耶鲁抽动严重程度总体量表（YGTSS的种类，频度，强度，复杂性，影响，以及运动抽动总分，发声抽动总分，缺损总体评分，严重程度总评分（运动抽动总分＋发声抽动总分＋缺损总体评分）进行治疗前后记分及总分下降值进行评价。
疗效指数=（治疗前严重程度总评分-治疗后严重程度总评分）十治疗前严重程度总评分X 100% （临床控制：总评分减少》95%显效：总评分减少》70%进步：总评分减少》
30% V 70%无效：总评分减少V 30%。
总有效率=（临床控制+显效）X 100%
统计方法：
统计学分析采用卡方检验和多组间两两比较的t检验
3、结果
3.1临床疗效
治疗组（33.33%）与泰必利组（58.33%）在第2周治疗结束时的总有效率相比,
组间有统计显著性差异（PV0.01）,且均显著优于安慰剂组（25.00%, PV0.01）
治疗组（47.22%）与泰必利组（50.00%）在第8周治疗结束时的总有效率未见组间
统计显著性差异（P>0.05）,且均显著优于安慰剂组（23.15%, PV0.01）
详见表2和3。
表2治疗2rd周时，各试验组总体有效率的比较例（%
表3治疗8th周时，各试验组总体有效率的比较例（%
3.2安全性
与安慰剂组相比，泰必利组发生1例以上不良事件的发生率存在统计显著性差异（P>0.05）；而在试验组与安慰剂组相比，未见统计显著性差异（P<0.05）。发生率最高的不良反应为嗜睡。详见表4。
此外，各组治疗前后临床实验室安全性指标未见显著性改变（P>0.05）
表4各试验组不良反应发生率的比较例（发生率%
组别n 头晕恶心嗜睡乏力静坐不能心动过速治疗组36 0 (0.00) 1 (2.77) 0 (0.00) 0 (0.00) 0 (0.00) 0 (0.00) 泰必利12 0 (0.00) 0 (0.00) 1 (8.33) 0 (0.00) 0 (0.00) 0 (0.00) 组
安慰剂12 0 (0.00) 0 (0.00) 0 (0.00) 0 (0.00) 0 (0.00) 0 (0.00) 组
4、讨论
儿童抽动症目前发病机制不明，中医理论研究亦处于百家争鸣，尚无统一的辩证和分型标准，马融[4] 曾为本病提出四类临床分型：肝旺风动、心神不宁型，脾脏虚弱、土虚木亢型，肝肾不足、虚风内动型，肝旺风动、痰火扰心型。五灵颗粒是由天津天士力制药股份有限公司开发的中药6类新药，临床定位于肝亢风动、痰火内扰引起的儿童抽动障碍，并在前期的临床研究中显示出一定的临床疗效。由于目前尚无经大规模临床研究确认有效的中药制剂用于本病的治疗，因而采用随机、对照、双盲方式进行本试验研究，以期获得客观真实的结果。从临床研究结果看来，本次研究的结果中有几个方面值得关注：1. 与安慰剂组相比，泰必利用于儿童抽动秽语综合症治疗有效，且两组疗效存在统计显著性差异。虽然西药在治疗抽动-秽语综合症的临床研究方面有了大量探索[5,6]，但采用泰必利进行的此类安慰剂对照RT（试验研究却非常少⑺，因而具备一定的临床参考价值。无论是与阳性药组（P>0.05），还是安慰剂组（PV0.01）进行的比较，均支持五灵颗粒治疗组在一个完整疗程（8周）治疗中，对儿童抽动症的治疗有效。然而，治疗2周时治疗组与对照组相比，疗效差异无显著性的原因可能归因于中药治疗的“非即时效应”，可能恰恰体现了中药的治疗特色之一。3.五灵颗粒治疗组表现出了与安慰剂组接近的不良事件发生率（P>0.05），且两组不良事件发生率均显著低于泰必利组（P<0.05）。五灵颗粒组1例恶心呕吐不良事件，可能由于药物本身引起，也可能由于患儿对于中药颗粒剂的主观不适或不接受所致，如为后一种情况，可考虑在今后的工艺改进中通过矫味等手段加以改善。综上所述，虽然本研究纳入的病例数相对较少，但已经初步证实五灵颗粒用于儿童抽动症治疗安全有效，支持预期在今后开展的大样本临床研究中做进一步观察确证。
[ 参考文献]
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