Powder For Injection(hormone) Production Line
激素类药冻干粉针生产线灌装系统清洁验证方案
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清洁验证方案
CLEANING VALIDATION PROTOCOL
设备名称Equipment Name
灌装系统Filling System
清洗SOP 编码
Cleaning SOP ID
SOP-P S01-030-01
生产线Production Line
激素冻干粉针生产线
Lyophilized Powder for Injection(hormone) Production Line
建筑楼
Building No
P10
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激素类药冻干粉针生产线灌装系统清洁验证方案
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Title 职务Name
姓名
Signature
签字
Date
日期
生产
Production
刘丽平质量控制
QC
杨雯Reviewed by 审核
Title 职务Name
姓名
Signature
签字
Date
日期
生产
Production
周蓓质量控制
QC
刘玉辉验证
V alidation
黎维尚质量保证
QA
付小蓉Approved by 批准
Title 职务Name
姓名
Signature
签字
Date
日期
质量受权人
QP
王锐
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修订日期
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变更描述
Revised By
修订人
01 2010年5月19日新制定刘丽平
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TABLE OF CONTENTS
目录
1. INTRODUCTION引言 (6)
1.1S UMMARIZE概述 (6)
1.2S COPE范围 (6)
2. PURPOS E验证目的 (6)
3.RE SPONS IBILITY人员职责 (6)
4. APPLICABLE REGULATIONS AND CODE S REFERRED适用的法规和指南 (7)
5. ABBREVIATION AND DEFINITION缩写与定义 (8)
6. CHANGE CONTROL变更控制 (8)
7. RELEVANT DOCUMENT相关文件 (8)
8. PER-EX ECUTION SIGNATURE LIS T/TRAINING VERIFICATION方案实施前签名表/培训确认 (9)
9. SYS TEM DE S CRIPTION系统描述 (9)
10. PRODUCT GROUP DESCRIPTION产品描述 (10)
11. CLEANING AND STERILIZATION PROCED URE清洗灭菌规程 (10)
12.SAMPLING PROCEDUR E取样程序 (10)
12.1S WAB S AMP LING 擦拭取样 (10)
12.2R INSE S AMP LING淋洗水取样 (13)
12.3S AMP LING P LAN取样计划 (14)
12.4R ESULT C ONNEC TION 数据收集 (15)
13. ACCEPTANCE CRITERIA接受标准 (15)
13.1V ISIBLE RE SIDUE可见残留物 (15)
13.2S WAB ACCEPT ANCE CRITERIA擦拭取样限度 (15)
13.3R INSE WATER淋洗水 (20)
14.TESTING PROCEDURE检测程序 (20)
14.1TOC限度计算 (20)
14.2验证内容 (21)
14.3样品测定 (22)
15. DEVIATION LOG偏差记录 (22)
16. DEVIATION REPORT偏差报告 (22)
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17. FINAL CONCLUS ION最终结论 (22)
18. CYCLE S VALIDATION验证周期 (22)
19. APPENDIX LIS T附录清单 (23)
20 ATTACHMENTS 附件 (38)
20.1A TT ACHME NTS 1—COPY O F SWAB SAMPLING RECORDS AND TESTING RESULTS.擦拭
取样记录和测试结果的复印件 (38)
20.2A TT ACHMENTS 2—COPY OF RINSE SAMPLING RECORDS AND TESTING RESULTS.淋洗
水取样记录和测试结果的复印件 (39)
20.3A TT ACHMENTS 3—SCHEMATIC DIAGRAM FOR RINSE淋洗水取样示意图 (40)
20.4A TT ACHME NTS 4—SCHEMATIC DIAGRAM FOR SWAB擦拭取样点示意图 (41)
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1. Introduction引言
1.1 Summarize概述
根据GMP要求，在每次更换品种、批号及生产工序完成后，要严格按照清洗规程对设备、容器及生产场地进行清洗或灭菌，该过程为从设备表面上去除可见及不可见的物质的过程，这些物质包括活性成分（FSH、HCG及HMG），以及生产用辅料（甘露醇、右旋糖酐40、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠），为了正确评估清洗程序的效果，需定期对直接接触药物的设备表面进行清洗验证。
1.2 Scope范围
该文件仅适合激素类冻干粉针车间与药液直接接触的灌装系统的清洗验证，并确认各系统按照规定的清洗要求进行清洗后，其清洗效果符合中国、欧盟和FDA的GMP要求。2. Purpose验证目的
2.1 通过验证确认激素类冻干粉针车间灌装系统在生产结束时，按照《灌装用器具清洁与灭菌规程》进行清洁、灭菌后，设备上的残留物（可见的与不可见的，包括前一产品的残留物或清洗过程中的残留物）及微生物限度达到了规定的清洁验证的标准规定，不会对将生产的下一批产品造成污染及交叉污染。
2.2 为再验证提供数据支持。
3.Responsibility人员职责
Production生产
?准备和执行方案
?在最终确认报告中总结试验结果
?为方案试验执行提供支持
?为方案实施提供支持
?提供支持验证的相关文件，如SOPs
?方案和相关SOP等文件培训
?记录相关方案的修订和偏差
?记录和检查方案实施过程中产生的数据
?根据变更控制，偏差的要求，制定有关报告，进行相关的调查、纠正及预防
?准备最后验证总结报告
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?审核和批准相关方案的修订和偏差
?审核和批准验证试验结果和验证总结报告
Quality Control (QC) 质量控制
?完成所有验证方案所要求的验证测试，出具检测报告
?参与有关的验证
?QC人员培训
?提供支持验证的相关文件，如检验SOPs
?根据变更控制，偏差的要求，制定有关报告，参与相关的调查、纠正及预防
?审核和批准相关方案的修订和偏差
?审核和批准相关验证试验结果和验证总结报告
?协助偏差的解决
Quality Assurance(QA) 质量保证
?审核和批准所有验证方案
?审核和批准所有验证总结报告
?审核和批准验证过程中发生的所有偏差、变更等
Qualified Person(QP) 质量授权人
?最终审核和批准所有验证方案
?最终审核和批准所有验证总结报告
?最终审核和批准验证过程中发生的所有偏差、变更等
4. Applicable Regulations and Codes Referred适用的法规和指南
a、 cGMP – Current Good Manufacturing Practice Guide of Automated Systems in
Pharmaceutical Manufacture. 现行药品生产质量管理规范
b、 21CFR Part 11 Electronic Records; Electronic Signatures, 21CFR Part 11 电子记录；
电子签名
c、GMP requirement of China中国：药品生产质量管理规范
d、GMP requirement of EU欧盟：药品生产质量管理规范
e、Chinese pharmacopeia中国药典
f、US pharmacopeia美国药典
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g、EU Pharmacopeia欧洲药典
5. Abbreviation and Definition缩写与定义
Name 缩写Description
注释
SWAB 擦拭取样
RINSE 淋洗水取样
BS B产品的最小投料量
LDD 最大日治疗剂量
H 回收率
MTDD Minimum Therapy Daily Dose最低日治疗剂量。
SF safety Factor 安全因子
TOC T otal Organic Carbon 总有机碳
Table 1 表1
6. Change control变更控制
一旦性能确认总结报告完成并获得批准，―变更控制‖将从通过清洁验证生效的修订/偏差表控制转为经质量部变更控制程序控制，因而，会影响到关键部件及其操作的硬件系统和控制/软件系统变更，必须按批准的QA变更控制管理程序执行。
7. Relevant document相关文件
检查以下文件/资料，并确认其完整、齐全，并且符合GMP要求。
文件/资料文件编码
《灌装用器具清洁与灭菌规程》SOP-P S01-030
《灌装器拆卸与安装规程》SOP-P S01-041 《FOF4/9湿热灭菌柜操作规程》SOP-P S01-031
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《TOC检测仪标准操作程序》SOP-I025
《注射用水检验标准操作规程》SOP-L0003
《工艺用水取样操作规程》SOP-L005
《表面微生物测试操作规程》SOP-L010
Table 2 表2
8. Per-execution signature list/training verification方案实施前签名表/培训确认
所有与执行方案有关的人员要在“方案实施前签名表/培训确认表”中登记签字和登记日期。培训文件将在这个表上被引用。
9. System description系统描述
灌装系统主要为激素类冻干粉针车间灌装工序使用的设备，其中灌装系统主要由1个药液缓冲罐、陶瓷活塞泵、分液器、阀门、针头、及相应的连接管道组成。功能系统中与药液直接接触的表面材质主要为AISI316L不锈钢材料。
药液完成混合配制后，经除菌过滤转移至灌装缓冲罐，再流经分液器、陶瓷活塞泵由针头注入瓶内，最终完成灌装操作。
设备关键部件（直接接触药液的部件）材质清单见表3：
序号部件材质
1 灌装机缓冲罐AISI316L不锈钢材料
2 针头AISI316L不锈钢材料
3 活塞泵陶瓷
4 阀门AISI316L不锈钢材料
5 分液器AISI316L不锈钢材料
6 相应的连接管道AISI316L不锈钢材料
Table 3 表3
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Page 10 of 41 10. Product Group Description产品描述
激素类冻干粉针车间目前计划生产的品种有三个，分别为注射用尿促性素、注射用尿促卵泡素以及注射用绒促性素，各品规的处方详见下表（以10000瓶计）：
原辅料名称注射用尿
促卵泡素
注射用绒促性素注射用尿促性素75单位1000单位2000单位5000单位75单位
150单
位
主药97.5万单位
1000万单
位2000万单
位
5000万单
位
75万单
位
150万
单位
甘露醇112g 112g 112g 112g 112g 112g
右旋糖酐28g 28g 28g 28g 28g 28g
Na2HPO4 1.06g 1.39g 1.39g 1.39g 1.06g 1.06g
NaH2PO4 1.51g 1.22g 1.22g 1.22g 1.51g 1.51g
注射用水
加至
7.00kg 7.00kg 7.00kg 7.00kg 7.00kg 7.00kg
Table4 表4
11. Cleaning And Sterilization Procedure清洗灭菌规程
设备生产结束后，按照《灌装用器具清洁与灭菌规程》进行清洗、灭菌，将系统按照《灌装器拆卸与安装规程》进行拆卸，后传至C级区域的器具清洗消毒间，先由纯化水浸泡，再经纯化水逐件冲洗，最后使用注射用水精洗，在层流下晾干后于热压灭菌柜内进行灭菌，灭菌操作完全按照《FOF4/9湿热灭菌柜操作规程》进行，以用于下一批产品生产。
12.Sampling procedure取样程序
12.1 Swab Sampling 擦拭取样
12.1.1Sampling T ool取样工具
取样用物品及数量如表5：
序号物品数量
1 低TOC取样用棉签100个
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2 低TOC 取样瓶 100个
3 低TOC 水 若干 4
不锈钢镊子 2
Table 5 表
5
12.1.2 Sampling Technique 取样技术
选用适当的溶剂润湿棉签，后使用该棉签对设备或器具的内表面的进行取样，取样面积为100cm 2 ,然后将样品放于低TOC 取样瓶中。
详细的取样流程见图2中描述：
Figure 2
图2
10cm
10cm
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Pretreat the swab(s) in the sample solvent
将无菌棉签浸泡在取样用溶剂中，进行预处
理。
Squeeze the swab(s)挤压除去多余溶剂。
Swab the surface of the tested coupon firmly, （10×10）100cm2,and evenly in a back-and-forth motion(one stroke backward and one stoke foward).
然后将取样棉花球按在（10×10）100cm2面积内的取样表面上平稳地来回擦拭（在向前移动的同时将其从一边移动到另一边）。
? Swab horizontally with one side of the swab.
? Swab vertically with the other side of the swab.
使用一面进行水平擦拭。
使用另一面进行垂直擦拭。
As shown in Figure 2如图表2中描述
Cut off the handle of the swab into a centrifuged tube。切断棉签放入试管中。
Use of sample solvent (also called recovery solvent or extractable solvent) to extract the drug residue.
使用取样溶剂提取残留药物。
A nalyze the sample.
样品分析。Use a second swab. 使用下一个棉签。
Figure 1
图1
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Page 13 of 41 12.1.3 Sampling locations取样部位
依据表6中取样点及取样数量进行取样：
NO 序号Sampling
location
取样部位
Sampling
quantity
取样数量
Sample ID
样品编码
Inspection
item
检查项目
Comment
备注
1 缓冲罐管壁
（高）
1
FS01+取样频
次
TOC 取样部位的具
体位置请参考
―SCHEMATIC
DIAGRAM
FOR SWA B擦
拭取样点示意
图‖。
2
缓冲罐管壁
（中）1
FS02+取样频
次
TOC
3
缓冲罐管壁
（低）1
FS03+取样频
次
TOC
4 缓冲罐出料口 1
FS04+取样频
次
TOC
Table 6 表6
12.2 Rinse Sampling淋洗水取样
12.2.1 Sampling tool 取样工具
取样用物品及数量如表7：
NO序号Material物品Quantity 数量
1 无菌带塞锥形瓶（500ml）30
2 无菌手套10
Table 7 表7
12.2.2 Sampling method 取样方法
最终清洗水取样方法应用于灌装系统中不能直接擦拭的部位，如：设备间连接管道、药液输送管道、针头内表面等部件，在清洗将结束时取最后淋洗水作为检查样品。
12.2.3 Sampling locations 取样部位
取样部位及选择依据如8表：
NO Sampling Sampling Sample ID Inspection item
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序号location
取样部位
quantity
取样量
样品编码检查项目Comment
备注
1 Rubber pipe
胶管
1个水样，各
500ml
FR01+取样频次
澄清度、pH值及
电导率、内毒素
各取样部位的
具体位置请参
考
“SCHEMA TIC
DIAGRAM
FOR RINSE淋
洗水取样示意
图”
2 Needle针头1 1个水样，各
500ml
FR02+取样频次
澄清度、pH值及
电导率、内毒素
3 Needle针头2 1个水样，
500ml
FR03+取样频次
澄清度、pH值及
电导率、内毒素
4 Needle针头3 1个水样，
500ml
FR04+取样频次
澄清度、pH值及
电导率、内毒素
5 Piston活塞泵1 1个水样，
500ml
FR05+取样频次
澄清度、pH值及
电导率、内毒素
6 Piston活塞泵2
1个水样，各
500ml FR06+取样频次
澄清度、pH值及
电导率、内毒素
7 Piston活塞泵3 1个水样，各
500ml
FR07+取样频次
澄清度、pH值及
电导率、内毒素
8
SS pipe
不锈钢管道1个水样，
500ml
FR08+取样频次
澄清度、pH值及
电导率、内毒素
Table 8 表8
12.3 Sampling Plan取样计划
在设备清洗到最后1道淋洗将结束时，按―SCHEMA TIC DIAGRAM FOR RINSE淋洗水取样示意图‖的指示，用无菌取样瓶取规定量的淋洗水送质量检验室由QC进行检验，检验的项目有：澄清度、pH值、电导率、内毒素。
待设备清洗干燥后按照―SCHEMA TIC DIAGRAM FOR SWAB擦拭取样点示意图‖的指
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示，取表面化学残留物样品。
样品应及时贴上标签，标明取样取样日期，取样位置号、产品名称与批号及检查项目。
取样编码的规定：淋洗水样品编码为FS+取样位置号+取样频次，擦拭样品编码为FR+取样位置号+取样频次。
及时将取样记录填入“SAMPLING LOG取样记录表”中。
验证应重复进行三次，以检查清洁程序的重现性。
12.4 Result Connection 数据收集
12.4.1 将肉眼检查结果记录在―VISIBLE RESIDUE CHART 可见残留检查表‖ 中。
12.4.2 将擦拭检查数据记录在―SWAB DA TE CHART擦拭数据检查表‖中，并将实验室原始检查记录复印件附在20.1段Attachments 1中。
12.4.3 将淋洗水检查数据记录在―RINSE DATE CHART 淋洗水取样数据表‖中，并将实验室原始记录复印件附在20.2段Attachments 2中。
13. Acceptance criteria接受标准
13.1 Visible residue可见残留物
设备按照《灌装用器具清洁与灭菌规程》进行清洁后，肉眼检查并确认设备表面的清洁度情况应符合要求。
13.2 Swab ac ceptance criteria擦拭取样限度
13.2.1 Chemical residues化学残留限度
按照MTDD/1000方法计算活性成分的残留限度。
13.2.1.1.残留物的描述
清洁验证中涉及的所有物料（如原料、辅料、缓冲剂及清洁剂等）的水溶性状况见表9：
Water-solubility水溶性状况
Material名称Attribution物料属性Water-solubility水溶性
HMG尿促性素API活性成分Diffluent易溶
Diffluent易溶HCG绒促性素API活性成分
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Page 16 of 41 FSH尿促卵泡素API活性成分Diffluent易溶甘露醇Excipients辅料Diffluent易溶右旋糖酐40 Excipients辅料Diffluent易溶
Na2HPO4Buffer缓冲剂Diffluent易溶
NaH2PO4Buffer缓冲剂Diffluent易溶
注射用水
Cleaning Agent
清洁剂
——
NaoH pH调节剂易溶
Table 9 表9
13.2.1.2产品的日治疗剂量
三个产品的最大日治疗剂量及最小日治疗剂量罗列如表10：
产品名称HMG尿促性素HCG绒促性素FSH尿促卵泡素
最小日治疗剂量（单位）75单位1000单位75单位
最大日治疗剂量（单位）225单位10000单位450单位
Table 10 表10
13.2.1.3 总残留限度的计算
设定参照产品为A产品，下一批产品为B产品。
A产品B产品备注
最低日治疗剂量：
MTDD 最多日治疗剂量：P
最低日剂量1/1000计算：B最大日治
疗量中A的控制量=MTDD×1/1000
A为现加工产品B为后加工产品
单位B产品中A的控制限度：
（MTDD×1/1000）/P
Table11 表11
分别以注射用尿促性素、注射用绒促性素及注射用尿促卵泡素为A产品，计算B产品中A产品的残留限度值。
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Page 17 of 41 Ⅰ、若以注射用尿促性素为参照产品（即A产品），则最小日治疗剂量为75单位，经计算后，得出B产品中允许A产品的残留限度见13表：
B产品名
称规格
最大日
治疗量
P
单位B中A的控制
限度
注射剂
瓶规格
B产品的
批量
（瓶）
允许的A
总残留量
（单位）
注射用绒促性素1000单位
10000
单位
0.0075×10?3单位
/单位
2ml 86900
651.75 2000单位1303.5 5000单位3258.75
注射用尿
促卵泡素75单位
450单
位
0.167×10?3单位/
单位
2ml 86900 1086.25
注射用尿促性素75单位225单
位
0.33×10?3单位/
单位
2ml 86900
2172.5 150单位4345
Table12 表12
Ⅱ、若以注射用绒促性素为参照产品（即A产品），则最小日治疗剂量为1000单位经计算后，得出的B产品中允许A产品的残留限度见表13：
B产品名
称规格
最大日
治疗量
P
单位B中A的控制
限度
注射剂
瓶规格
B产品的
批量（瓶）
允许的A
总残留量
（单位）
注射用尿促性素75单位225单
位
4.44×10?3单位/
单位
2ml 86900
28966.67 150单位57933.33
注射用尿
促卵泡素75单位
450单
位
2.22×10?3单位/
单位
2ml 86900 14483.33
注射用绒促性素1000单位
10000
单位
0.1×10?3单位/单
位
2ml 86900
8690 2000单位17380 5000单位43450
Table 13 表13
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Page 18 of 41 Ⅲ、若以注射用尿促卵泡素为参照产品（即A产品），则最小日治疗剂量为75单位，经计算后，得出B产品中允许的A产品的残留限度见表14：
B产品名
称规格
最大日
治疗量P
单位B中A的控
制限度
注射
剂瓶
规格
B产品的
批量（瓶）
允许的A
总残留量
（单位）
注射用尿促性素75单位
225单位
0.33×10?3单位/
单位
2ml 86900
2172.5 150单位4345
注射用绒促性素1000单位
10000单
位
0.0075×10?3单
位/单位
2ml 86900
651.75 2000单位1303.5 5000单位3258.75
注射用尿
促卵泡素75单位450单位
0.1667×10?3单
位/单位
2ml 86900 1086.25
Table 14 表14
由各产品化学残留限度数据对比可知，以注射用尿促卵泡素、注射用尿促性素为A产品，注射用绒促性素为B产品，并生产1000单位规格时A产品的药物总残留限度最小，其值为651.75单位。其中尿促性素中主要活性成分为FSH及LH，且各约占50%；尿促卵泡素中绝大部分活性成分为FSH，由此可知，注射用尿促性素中活性成分涵盖了注射用尿促卵泡素中的活性成分，故清洁验证中只需选用注射用尿促性素作为参考对象即可，即A产品为注射用尿促性素，B产品为注射用绒促性素。
13.2.1.4 直接接触药物的表面积
直接接触药液的部件表面积如表15：
No序号Equipment unit设备部件Quantity数量Area面积（cm2）
1 Mixing Tank混合罐 1 14654
2
0.2um Filter element过滤
器滤芯（4英寸）
1 1500
3 0.2um Filter housing过滤 1 2138
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器滤壳（4英寸）
0.2um Capsule filter囊式过
4
1 375+157
滤器（2英寸）
5 Storage T ank无菌储罐 2 14654
6 Buffer tank灌装机缓冲罐 1 1400
7 Pipes相应的连接管道若干4531
Stainless Steel cup不锈钢
8
1 1118
杯
Stainless Steel bucket不锈
1 2846
9
钢桶
Stainless Steel scoop不锈
10
1 75
钢药勺
11 Stirring rod搅拌棒 1 50
12 Other其他——2000
总表面积S总45498
Table 15 表15
13.2.1.5限度的计算公式
设备表面积单位面积上的残留量的计算公式为:
设备表面积单位面积上的残留量的计算公式为:
残留量=（MTDD×1/1000）/LDD×BS/S总×SF×H
= 651.75单位/45498cm2×0.1×H= 1.432×10-3×H(单位/cm2) 注： a、A产品最低日治疗剂量为MTDD
b、S总为直接接触活性药物的设备总内表面积。
c、B产品最大日治疗剂量为LDD。
d、安全因子为SF，SF=0.1。
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Powder For Injection(hormone) Production Line 激素类药冻干粉针生产线灌装系统清洁验证方案
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e 、H 为取样回收率。
f 、BS 为B 产品的批量。-
13.3 Rinse water 淋洗水
13.3.1淋洗液澄清度、pH 值、电导率及内毒素检查应符合美国药典制药工艺用水检查要求。具体如下：
Inspection item 检查项目
Criterion 标准
Turbidity 澄清度
Clear, Colorless 无色澄明液体
pH 值 5.0-7.0
Conductivity 电导率 All data are not more than 1.1 us/cm under 20℃
20℃下应不大于1.1 us/cm
内毒素
＜ 0.25EU/ml
13.3.2 TOC 检查结果应≤10ppm 。
14.Testing procedure 检测程序
14.1 TOC 限度计算
由13.2.1.5可知，可接受的设备表面积单位面积上的残留量限度为以尿促性素计算：1.432×10-3×H(单位/cm 2)。根据不同规格的处方计算
由于处方中HMG 的量较小，约为5g ，其碳含量小 于处方含碳量的4%，故假设对W ×C （W 为质量，C 为含碳量）忽略不计，可推算此时TOC 限度将变小，可以更严格的控制残留量，假设可以成立。
由处方可知单位碳含有的尿促性素效价为：
原辅料 名称 注射用尿促性素
75单位 150单位 主药 75万单位
150万单位
甘露醇 112g 112g 右旋糖酐 28g 28g Na 2HPO 4 1.06g 1.06g NaH 2PO 4 1.51g 1.51g 注射用水加至
7.00kg
7.00kg
名称
分子式
分子量
含碳量
甘露醇 C 6H 14O 6 182.17 39.56% 右旋糖酐
[C 6H 10O 5]n ---- 44.44% 尿促性素 ———
———
C
1.执行给药原则中，下列首要的是 A.遵医嘱给药 B.给药途径要准确 C.给药时间要准确 D.注意用药不良反应 E.给药过程中要观察疗效 2.剧毒药及麻醉药的主要保管原则是 A.与内服药分别放置 B.放阴凉处 C.装密封瓶中保存 D.应加锁并专人保管，认真交班 E.应有明显标签 3.剧毒药瓶上的标签颜色是 A.蓝色 B.红色 C.黑色 D.绿色 E.黄色 4.应放在4℃冰箱内保存的药物是 A.氨茶碱 B.苯巴比妥钠 C.泼尼松（强的松） D.胎盘球蛋白 E.青霉素 5.发挥药效最快的给药途径是 A.口服 B.外敷 C.吸入 D.皮下注射 E.静脉注射 6.股静脉的穿刺部位是 A..股动脉内侧0.5cm B.股动脉外侧0.5cm C.股神经内侧0.5cm D.股神经外侧0.5cm E.股神经和股动脉之间 7.在超声雾化器工作原理中，将电能转换为超声波声能的装置是 A.超声波发生器 B.雾化罐透声膜 C.雾化罐过滤器 D.晶体换能器 E.电子管 8.超声波雾化器在使用过程中，水槽内的水温超过多少时应及时调换冷蒸馏水| A.30℃
B.40℃ C.50℃ D.60℃ E.0℃ 9.肌肉注射时，选用连线法进行体表定位，其注射区域正确的是 A.髂脊和尾骨连线的外上1/3处 B. 髂脊和尾骨连线的中1/3处 C.髂前上脊和尾骨联线的外上1/3处 D. 髂前上脊和尾骨连线的中1/3处 E. 髂前上脊和尾骨连线的后1/3处 10.肌肉小剂量注射选用上臂三角肌是，其注射区域是 A三角肌下缘2~3横指处 B. 三角肌上缘2~3横指处 C.上臂内侧，肩峰下2~3横指处 D.上臂外侧，肩峰下2~3横指处 E.肱二头肌下缘2~3横指处 11.静脉注射过程中，发现患者局部肿胀、疼痛、试抽有回血，可能的原因是 A.静脉痉挛 B.针头刺入过深，穿破对侧血管壁 C.针头斜面一半在血管壁外 D.针头斜面紧贴血管内壁 E.针头刺入皮下 12.氧气雾化吸入时，氧流量应调至 A.0.5L/min B.1~2L/min C.2~4L/min D.6~8L/min E.8~10L/min 13.臀大肌注射时，应避免损伤 A.臀部动脉 B.臀部静脉 C.坐骨神经 D.臀部淋巴 E.骨膜 14.小儿头皮静脉注射，应除外的是 A.贵要静脉 B.耳后静脉 C.额静脉 D.枕静脉 E.浅静脉 15.抢救青霉素过敏性休克的首选药物是 A.盐酸异丙嗪 B.去氧肾上腺素 C.盐酸肾上腺素 D.异丙肾上腺素
第二十九章肾上腺皮质激素类药物 练习题 一、名词解释 1.医源性肾上腺皮质功能不全症 2.类肾上腺皮质功能亢进综合征 3.隔日疗法 二、填空题 4.糖皮质激素短效制剂有________、中效制剂有________、长效制剂有________、外用制剂有________。 5.可的松和氢化可的松在体内分别转化为________和________而产生药效，故________患者不宜直接应用。 6.糖皮质激素的“四抗”作用是________、________、________、________。 7.糖皮质激素治疗严重感染是通过________、________、________等作用迅速缓解症状，在治疗细菌感染时必须合用足量有效的________药物。 8.长期应用糖皮质激素停药过快可致________和________。 9.对于长期应用糖皮质激素的患者，为防止停药反应，应注意________，________。在停药一年内如遇应急情况用________。 10.糖皮质激素的疗程及用法有________、________、________、________和________。 三、选择题 型题】 【A 1 11.抗炎作用最强的糖皮质激素是 A 可的松 B 氢化可的松 C 地塞米松 D 氟轻松 E 泼尼松 12.糖皮质激素诱发和加重感染的主要原因是 A 病人对激素不敏感 B 激素用量不足
C 激素能直接促进病原微生物繁殖 D 激素降低了机体的防御功能 E 病原微生物毒力过强 13.严重肝功能不良的患者需用糖皮质激素治疗时，不宜选用 A 泼尼松 B 氢化可的松 C 地塞米松 D 倍他米松 E 去炎松 14.长疗程应用糖皮质激素采用隔日清晨一次给药可避免 A 诱发溃疡 B 停药症状 C 反馈性抑制垂体-肾上腺皮质功能 D 诱发感染 E 反跳现象 15.长期应用糖皮质激素，突然停药产生反跳现象，其原因是 A 病人对激素产生依赖性或病情未充分控制 B ACTH突然分泌增高 C 肾上腺皮质功能亢进 D 甲状腺功能亢进 E 垂体功能亢进 16.糖皮质激素隔日疗法的给药时间最好在隔日 A 中午12点 B 上午8点 C 下午8点 D 下午5点 E 夜间11点 17.长期应用糖皮质激素可引起 A 高血钙 B 低血钾 C 高血钾 D 高血磷 E 低血糖 18.糖皮质激素诱发加重胃溃疡的错误论点是 A 促进胃酸分泌 B 促进胃蛋白分泌 C 减少胃粘液生成 D 直接损伤胃粘膜 E 减弱PGS的胃粘膜保护作用 19.糖皮质激素和抗生素合用治疗严重感染的目的是 A 增强机体对疾病的防御能力 B 增强抗生素的抗菌活性 C 增强机体应激性 D 抗毒、抗休克、缓解毒血症状 E 拮抗抗生素的副作用 20.感染中毒性休克用糖皮质激素治疗应采用 A 大剂量肌肉注射 B 小剂量反复静脉点滴给药 C 大剂量突击静脉给药 D 一次负荷量肌肉注射给药，然后静脉点滴维持给药 E 小剂量快速静脉注射 21.糖皮质激素抗毒作用机制是 A 中和细菌内毒素 B 提高机体对细菌内毒素的耐受力
第十二章激素药物习题答案 第十二章激素药物 【学习要求】 一、掌握甾类激素药物的一般性质。 二、掌握药物已烯雌酚、黄体酮、醋酸地塞米松的结构特点和理化性质，贮存方法。 三、熟悉甾类激素药物的类型。 四、熟悉药物甲睾酮、雌二醇。 五、了解药物苯丙酸诺龙、尼尔雌醇。 【教学内容】 一、甾类激素药物的概述 (一)甾类激素药物的分类和命名 1(甾类激素药物的分类 2(甾类激素药物的命名 (二)甾类激素药物的一般性质 1(官能团的反应 2(与强酸的显色反应 3(红外分光光度法 二、甾类激素药物 (一)雄激素类药物 甲睾酮、苯丙酸诺龙、达那唑、双炔失碳酯 (二)雌激素类药物 已烯雌酚、炔雌醇、尼尔雌醇
(三)孕激素类药物 黄体酮、炔诺孕酮、炔诺酮 (四)肾上腺皮质激素类药物 醋酸地塞米松 【学习指导】 一、甾类激素药物的概述 (一)甾类激素药物的分类和命名 1(甾类激素药物的分类 甾类激素药物的基本结构为甾烷即环戊烷并多氢菲，按药理作用分为性激素和皮质激素;按化学结构分为雌甾烷、雄甾烷和孕甾烷类。只C13上有角甲基的为雌甾烷;C10、C13上都有角甲基的为雄甾烷;C10、C13上有角甲基，C17上两个碳的取代基为孕甾烷。 2(甾类激素药物的命名 首先选择母体，多以雌甾烷、雄甾烷和孕甾烷为母体;也可以类似药物为母体。然后在母体前加上取代基的位置、构型和名称。 (二)甾类激素药物的一般性质 1(官能团的反应 (1)羰基的反应:C3、C11、C20位上若有酮基的药物可与肼生成腙，C3位上的最易反应。也可与盐酸羟胺、盐酸氨基脲等缩合成相应的衍生物。 (2)α-醇酮基的还原性:C17位上有α-醇酮基的药物可被氧化剂氧 化成相应的酸，氧化剂的颜色变化可供鉴别。 (3)甲基酮的反应:C17位有甲基酮的药物可与亚硝基铁氰化钠生成阴离子复合物而显色。
第三十五章肾上腺皮质激素类药物 一、选择题 A型题 1、主要合成和分泌糖皮质激素的部位是： A.垂体前叶? B.下丘脑? C.束状带? D.球状带? E.网状带 2、肾上腺皮质激素的甾核中保持生理功能所必需的结构是： A.C3的酮基、C20的羟基和C4~5的双键? B.C17上有-OH，C1上有=O或-OH C.C17上无-OH，C11上无=O? D.C1~2为双键? E.C9上有-F 3、糖皮质激素抗炎作用的基本机制是： A.减轻渗出、水肿、毛细血管扩张等炎症反应 B.抑制毛细血管和纤维母细胞的增生? C.稳定溶酶体膜 D.增加肥大细胞颗粒的稳定性? E.影响了参与炎症的一些基因转录 4、一旦糖皮质激素与G-R结合，从G-R复合物中解离的是： A.启动子? B.大分子蛋白复合物? C.热休克蛋白? D.抑制性蛋白? E.兴奋性蛋白 5、活化的糖皮质激素-糖皮质激素受体复合物进入核内，与靶的基因的启动子序列的何种成分相结合？ A.介质蛋白? B.转录因子? C.糖皮质激素反应成分? D.热休克蛋白? E.一氧化氮合成酶 6、糖皮质激素可通过增加下列哪种物质抑制合成白三烯？
A.磷脂酶A2? B.脂皮素? C.前列腺素? D.血小板活化因子? E.白细胞介素 7、糖皮质激素可抑制巨噬细胞中的NOS，故可发挥： A.免疫抑制作用? B.抗休克作用? C.抗炎作用? D.刺激骨髓造血功能? E.血小板增多 8、抗炎效能最大的糖皮质激素药物是： A.氢化可的松? B.可的松? C.曲安西龙? D.地塞米松? E.泼尼松龙 9、抗炎效能最小的糖皮质激素药物是： A.氢化可的松? B.可的松? C.曲安西龙? D.甲泼尼龙? E.氟轻松 10、对水盐代谢影响最大的糖皮质激素药物是； A.氢化可的松? B.泼尼松? C.甲泼尼龙? D.曲安西龙? E.倍他米松 11、对糖代谢影响最大的糖皮质激素药物是： A.氢化可的松? B.可的松? C.泼尼松? D.曲安西龙? E.地塞米松 12、t1/2较短的糖皮质激素药物是： A.氢化可的松? B.泼尼松? C.泼尼松龙? D.甲泼尼松? E.曲安西龙 13、属于长效糖皮质激素的药物是： A.氢化可的松? B.甲泼尼松? C.可的松? D.地塞米松? E.泼尼松龙 14、地塞米松适用于下列哪种疾病的治疗？ A.再生障碍性贫血? B.水痘? C.带状疱疹? D.糖尿病? E.霉菌感染 15、长期大量应用糖皮质激素的副作用是：
第三十章肾上腺皮质激素类药 【重点难点】 1.糖皮质激素类药物药理作用、临床应用、不良反应及禁忌症； 2.糖皮质激素类药物的分类、体内过程用法及疗程； 3.盐皮质激素、促皮质激素的临床应用。 肾上腺皮质激素（adrenocortical hormones）是由肾上腺皮质分泌的具有甾体化学结构激素的总称。根据其生理作用不同分为三类：①盐皮质激素（mineralocorticoids），由球状带分泌，包括醛固酮（aldosterone）和去氧皮质酮（desoxycortone, desoxycorticosterone），主要调节水、盐代谢；②糖皮质激素（glucocorticoids），由束状带分泌，包括氢化可的松（hydrocortisone）和可的松（cortisone），主要调节糖、蛋白质及脂肪的代谢；③性激素，由网状带所分泌，包括微量的雄激素、雌激素和孕激素。肾上腺皮质激素类药物是指天然的和合成的具有肾上腺皮质激素活性的一类药物，临床常用的肾上腺皮质激素是指糖皮质激素。 第一节糖皮质激素类药 【分泌及调节】正常人糖皮质激素的分泌具有昼夜规律性，午夜0时血浆浓度最低，凌晨逐渐升高，上午8时为分泌高峰。糖皮质激素的分泌受下丘脑-垂体-肾上腺皮质正负反馈系统的调节控制，下丘脑合成促皮质激素释放激素(CRH)，作用于垂体合成并释放促皮质素（ACTH），ACTH作用于肾上腺皮质，促进糖皮质激素的合成与分泌（见图30-1）。在应激状态下氢化可的松的分泌量可达正常的10倍左右。糖皮质激素水平升高，可负反馈抑制CRH 和ACTH的分泌。
【体内过程】糖皮质激素脂溶性大，口服、注射均易吸收，吸收后主要在肝脏代谢，肾脏排泄。口服氢化可的松或可的松，1-2小时达血药峰浓度，氢化可的松进入血浆后约90%与血浆蛋白结合，只有约10%呈游离型。肝、肾疾病时，血浆蛋白含量减少，此时游离型药物增多，作用增强。可的松和泼尼松需在肝内分别转化为氢化可的松和泼尼松龙才有活性，故严重肝功能不良的患者宜选用氢化可的松或泼尼松龙。 按作用时间的长短，分为短效、中效、长效及外用类（表30-1）。 表30-1 常用糖皮质激素类药物作用比较 类别药物 水盐 代谢 (比值) 糖代谢 （比值） 抗炎作用 （比值） 等效剂 量（mg） 血浆半衰 期（min） 作用持续 时间（h） 短效氢化可的松 1.0 1.0 1.0 20.00 90 8～12 可的松0.8 0.8 0.8 25.00 30 8～12 中效泼尼松0.8 4.0 3.5 5.00 60 12～36 泼尼松龙0.8 4.0 4.0 5.00 200 12～36 甲泼尼龙0.5 5.0 5.0 4.00 180 12～36
一、名词解释： 1. 1.反跳现象 2. 2.肾上腺皮质功能减退 二、填空题 1.肾上腺皮质激素是肾上腺皮质细胞产生和释放的甾体激素，可分为三类：一是，以和为代表，主要影响代谢，临床应用广泛；二是，以和为代表，主要影响代谢，临床应用较少；三是，包括 和。 2.糖皮质激素类药物可分为三类，分别是_______类，如_______和_______； _______类，如_______和_______；_______类，如_______和_______。 3.糖皮质激素的抗炎作用表现为炎症早期可缓解，在炎症后期延缓 的生成，减轻后遗症。但同时也降低了机体的功能，可致感染扩散与伤口愈合缓慢。 4.糖皮质激素的抗免疫作用机制是：抑制和抑制。 5.糖皮质激素用于休克，必须在综合性治疗的同时，期使用有利于病人渡过危险期。感染性休克，须与合用；过敏性休克首选，对病情较重者合用糖皮质激素；心源性休克应与相结合；低血容量性休克，在效果不佳时，加用糖皮质激素。 6.糖皮质激素的疗法包括、、、。 7.糖皮质激素长期大剂量用药可引起、，突然停药可引起 和 。
三、是非题 1. 糖皮质激素有抗炎作用,故可单独用于各种炎症。 2. 糖皮质激素可用于严重感染和炎症,是因其能抗菌、抗病毒。 3. 糖皮质激素广泛用于休克的治疗,也可作为过敏性休克的首选药。 4. 糖皮质激素能使胃酸、胃蛋白酶分泌增加,抑制胃粘液分泌,降低胃肠粘膜的抵抗力,故可诱发或加剧胃、十二指肠溃疡。 5. 肾上腺皮质所分泌的激素可分为盐皮质激素、糖皮质激素和性激素三类;通常所指肾上腺皮质激素,不包括后者;临床常用的皮质激素是指糖皮质激素。 6. 糖皮质激素在抑制炎症、减轻症状的同时,也降低机体的防御功能,可致感染扩散、阻碍创口愈合。 7. 糖皮质激素广泛用于各种严重休克、特别是中毒性休克的治疗,是因其能中和脑膜炎双球菌、大肠杆菌等细菌内毒素。 四、选择题 A型题 1. 不属于糖皮质激素药理作用的是 A. 抗炎 B. 抗菌 C. 抗休克 D. 抗毒 E. 抗免疫 2. 长期应用糖皮质激素治疗的病人宜给予
第十二章甾体激素类药物的分析 一、选择题 （一）单选 相同知识点：甾体激素类药物的结构与性质 1．甾体激素类药物共有的化学结构是（）。 A. C17- ɑ-醇酮基 B. 乙炔基 C. 环戊烷骈多氢菲 D. △4 -3-酮基 E. 苯环 答案: C 2. 肾上腺皮质皮质激素结构区别与其他甾体激素类药物的显著标志是（）。 A. C17 -ɑ-醇酮基 B. 环戊烷骈多氢菲母核 C. 乙炔基 D. △4-3-酮基 E. 苯环 答案:A 3．醋酸地塞米松含有的官能团（）。 A．C17－ɑ－醇酮基 B．羧基 C．甲酮 D．C上β羟基上形成有丙酸酯 E．酚羟基 答案：A 4．雌二醇含有的官能团（）。 A．C17－ɑ－醇酮基 B．羧基 C．甲酮 D．C上β羟基上形成有丙酸酯 E．酚羟基 答案：E 5．黄体酮含有的官能团（）。 A．C17－ɑ－醇酮基 B．羧基 C．甲酮 D．C上β羟基上形成有丙酸酯 E．酚羟基 答案：C 相同知识点：鉴别试验 6. 炔雌醇的乙醇溶液，加硝酸银试液产生白色沉淀反应的依据是（）。 A. 分子结构中苯环特性 B. C3上的盐、、酚羟基的酸性 C. C17上羟基的特性 D. C3上酚羟基和Ag﹢生成白色沉淀 E. C17 上乙炔基和Ag﹢生成炔银盐 答案:E 7. 肾上腺皮质激素类药物c17位上的ɑ-醇酮基具有下列哪个性质，用于鉴别（）。 A. 酸性 B.碱性 C．水解性 D.氧化性 E．还原性 答案:E 8. 取某脑体激素类药物10ml，加甲醇1ml，微温使溶解，加热的碱性酒石酸铜试液1ml，即生成红色沉淀。该药物是（）。 A. 醋酸地塞米松 B.黄体酮 C．炔雌醇 D.甲睾酮 E．地高辛 答案:A 9. 能与亚硝基铁氰化钠反应生成蓝紫色的药物是（）。 A. 雌二醇 B.苯丙酸诺龙 C．醋酸可的松 D.黄体酮 E．以上都不对答案::D
肾上腺皮质激素类药物考试试题及答案解析 一、A型题（本大题35小题．每题1.0分，共35.0分。每一道考试题下面有A、 B、C、D、E五个备选答案。请从中选择一个最佳答案。） 第1题 及早短期大剂量突击疗法，糖皮质激素的适应证是： A 肾病综合征 B 急性淋巴细胞性白血病 C 类风湿性关节炎 D 肾上腺皮质功能减退症 E 感染中毒性休克 【正确答案】：E 【本题分数】：1.0分 【答案解析】 [解题思路] 糖皮质激素的用法与疗程。①大剂量突击疗法，用于严重中毒性感染及各种休克；②一般剂量长期疗法，用于结缔组织病、肾病综合征、顽固性支气管哮喘、中心性视网膜炎、各种恶性淋巴瘤、淋巴细胞性白血病等；③小剂量替代疗法，用于垂体前叶功能减退、阿狄森病及肾上腺皮质次全切除术后；④隔门疗法，治疗某些慢性病。正确答案为E。 第2题 原则上不能选用糖皮质激素的疾病： A 乙型脑炎 B 暴发性流脑 C 重症伤寒 D 结核性脑膜炎 E 中毒性痢疾 【正确答案】：A 【本题分数】：1.0分 【答案解析】 [解题思路] 糖皮质激素的禁忌证。一般认为糖皮质激素可使原来静止的结核病灶扩散、恶化，但临床上用于结核性脑膜炎的目的在于防止后遗症的发生；乙型
脑炎是病毒性感染，用激素后可降低机体的防御能力，反使感染灶扩散而加剧，因此选A。 第3题 严重肝功能不全的患者，不宜选用： A 泼尼松 B 氢化可的松 C 地塞米松 D 倍他米松 E 泼尼松龙 【正确答案】：A 【本题分数】：1.0分 第4题 糖皮质激素类化学结构特征与盐皮质激素不同的是： A C17上有α-羟基、C11上有氧或羟基 B C3上有酉同基 C C20上有羰基 D 基本结构为甾核 E A环C4-5为双键 【正确答案】：A 【本题分数】：1.0分 第5题 糖皮质激素对血液和造血系统的作用： A 使红细胞和血红蛋白减少 B 使血小板减少 C 使中性粒细胞减少 D 肾上腺皮质功能亢进者，使淋巴细胞减少
第二十九章肾上腺皮质激素类药物 一、A1型题 1．抗炎作用最强的糖皮质激素是（） A．氢化可的松 B．曲安西龙C．地塞米松 D．泼尼松 E．氟轻松 2．经体内转化后才有效的糖皮质激素是（） A．泼尼松龙 B．可的松C．地塞米松 D．曲安西龙 E．氟轻松 3．糖皮质激素用于严重感染的目的是（） A．提高机体抗病能力 B．促进毒索的排泄 C．抗炎、抗毒、抗过敏、抗休克 D．改善微循环 E．对抗细菌外毒素 4．糖皮质激素用于严重感染时必须（） A．逐渐加大剂量 B．加用ACTH C合用肾上腺素 D．合用有效、足量的抗菌药 E．用药至症状改善后1周 5．长疗程应用糖皮质激素采用隔日疗法可避免（） A．反馈性抑制垂体一肾上腺皮质功能 B．诱发或加重感染 C．停药症状 D．诱发或加重溃疡 E．反跳现象
6．治疗量时几乎无保钠排钾作用的是（） A．氢化可的松 B．泼尼松 C．可的松 D．泼尼松龙 E．地塞米松 7．糖皮质激素最常用于下列哪种休克（） A．过敏性休克 B．感染性休克C．心源性休克 D．低血容量性休克 E．神经性休克 8．糖皮质激素隔日疗法的给药时间最好在（） A．早上5点 B上午8点 C．中午12点D．下午5点 E．晚上8点 9．糖皮质激素用于慢性炎症的主要目的在于（） A．促使PG合成减少 B．促进炎症消散 C．促使炎症部位血管收缩，通透性下降 D．减少蛋白水解酶的释放 E．抑制肉芽组织生长，防止粘连和瘢痕形成 10．糖皮质激素禁用于（） A．角膜炎 B．视神经炎 C．虹膜炎 D．角膜溃疡 E．视网膜炎 二、A2型题 11.唐某，女，30岁。患有红斑狼疮，长期应用泼尼松治疗，其饮食应，（） A．低钠、低糖、低蛋白 B. 低钠、高糖、低蛋白
肾上腺皮质激素类药物的基本知识 任务一肾上腺皮质激素类药物的基本知识 学习目标 知识目标 （1）掌握糖皮质激素类药物的作用及适应证； （2）熟悉糖皮质激素类药物的作用机制与相应不良反应、用药注意事项及禁忌证； （3）了解糖皮质激素类药物的分类、代表药、用法及疗程。 能力目标 能识别糖皮质激素类药物适应证、禁忌证及药物的不良反应，并实施预防和治疗措施。 案例引导 近年来，在临床上糖皮质激素被广泛使用，滥用现象时有出现，应熟悉糖皮质激素作用、应用及其不良反应带来的后果及处理方法。 案例分析：患者，女，45岁。患系统性红斑狼疮多年，最近因上呼吸道感染而病情加重，入院后，医生给予泼尼松每日1mg/kg，急性期分3次口服，病情稳定后改为每日1次，早晨8点顿服，缓解后改为隔日1次。8周后减量，每2周减1片，直至出院。糖皮质激素具有抗免疫作用，可以缓解患者的系统性红斑狼疮症状，达到治疗目的。 肾上腺皮质激素是肾上腺皮质分泌的各种类固醇的总称，担负着机体内各种物质代谢的调节作用，主要分为三类：①盐皮质激素（mineralocorticoids），由球状带分泌，以醛固酮、脱氧皮质酮为代表，主要影响水盐代谢，可用于治疗慢性肾上腺皮质功能减退症；②糖皮质激素（glucocorticoids，GCS），由束状带分泌，以氢化可的松（皮质醇）和可的松（皮质素）为代表，主要影响糖、脂肪和蛋白质代谢，药理剂量时有抗炎、抗免疫、抗内毒素、抗休克等作用，可用于治疗肾上腺皮质功能不全、严重感染、自身免疫性疾病、休克等。其分泌和生成受促肾上腺皮质激素（ACTH）调节（图6－1－1）；③性激素：由网状带所分泌。