肿瘤与免疫系统的相互作用及肿瘤免疫治疗新策略
文亚平，高丽华，黎
明（中南大学湘雅基础医学院免疫学系，湖南长沙410078）
In te ra ction of Ca n ce r with Im m u n ity a n d th e Nove l S tra te gy of Ca n ce r Im m u n oth e ra py//WEN Y a -p ing ,G AO L i -hua ,L I Ming
摘要：目前人们认为肿瘤既是遗传性疾病，也可能是免疫学疾病。因此深入探讨肿瘤发生发展与免疫系统的相互关系，才有可能产生更多新策略对肿瘤进行免疫治疗。文章简述肿瘤与免疫系统相互关系，介绍肿瘤逃避免疫应答机制的最新研究进展，并就新近肿瘤免疫治疗策略进行综述。
关键词：肿瘤；免疫治疗；单克隆抗体；树突状细胞中图分类号：R730.51文献标识码：A 文章编号：1004-0242（2011）02-0103-05
进入21世纪，恶性肿瘤仍然是极大危害人类生命健康的严重疾病，是继心血管疾病后的人类第二大杀手。肿瘤治疗的主要方法包括放疗、化疗和手术治疗。但是微转移或肿瘤干细胞的存在可导致肿瘤复发及治疗失败[1]。所以肿瘤的治疗不仅要杀死肿瘤细胞，还要刺激宿主的免疫应答以监视残存的肿瘤细胞。因此在许多肿瘤的治疗中免疫疗法已经成为肿瘤治疗的中心环节。
肿瘤免疫疗法也叫做生物反应调节剂（biologic response modi -
fiers ）或生物疗法，是应用现代生
物技术及其产品进行肿瘤防治的新疗法，它通过调动宿主的天然防卫机制或给予天然（或基因工程）产生的靶向性很强的物质来获得抗肿瘤的效应。与放疗和化
疗相比，免疫疗法副作用更小，作用范围更广，特别适用于多发病灶和有广泛转移的肿瘤，加上采用的是靶向治疗，目标明确，对肿瘤细胞以外的正常细胞影响小。因此目前肿瘤免疫疗法越来越受到关注。
肿瘤常被认为是细胞自主性的遗传性疾病，由癌基因活化、抑癌基因失活及基因组稳定性基因的改变所致。但是，肿瘤微环境、细胞外基质及免疫系统也在肿瘤发生发展中发挥重要作用。事实上，纵观肿瘤的发生发展过程，肿瘤细胞必须克服内在（细胞自主）和外在（免疫介导的）屏障，才能成瘤。宿主的免疫功能是决定肿瘤发生和发展的最后关卡（final
checkpoint ），只有当癌变细胞通
过各种免疫逃避机制逃过免疫监视、克服免疫功能的控制，肿瘤才能进展或致死宿主。因此从这一角度讲，肿瘤可能是一种免疫学
疾病。因此深入了解肿瘤与免疫系统的相互关系，了解肿瘤逃避免疫机制，才能产生更多更有效的新的免疫治疗策略。
1肿瘤与免疫系统的相
互关系
肿瘤发生发展的始末，一直与免疫系统存在着相互关系。
已知多种肿瘤与病原体感染有关。如HBV 或HCV 感染与原发性肝癌，HPV 感染与宫颈癌、血吸虫感染与膀胱癌和结肠癌、幽门螺杆菌感染与胃癌等。这些病原体的共同特点是能引起持续慢性炎症，不能被彻底清除，提示慢性炎症可能引起相关肿瘤，事实上，即使没有明显的感染，慢性炎症也能激发肿瘤的形成，如溃疡性结肠炎、克隆病都是胃肠道
收稿日期：2010-07-15通讯作者：黎明
E -mail:minglihi2006@https://www.doczj.com/doc/ac5477484.html,
炎症，这些疾病提高了结肠癌发生的危险性，提示免疫应答与肿瘤发生之间存在复杂关系。癌基因的激活、抑癌基因的失活以及染色体重排或基因扩增是肿瘤发生的内在原因，后者导致发生恶性转化的肿瘤细胞激活许多核转录因子，从而使肿瘤细胞本身产生诸如趋化因子、细胞因子、COX2等炎症介质，在肿瘤局部形成一个炎症微环境。另一方面持续感染和慢性炎症也能激活许多核转录因子，在炎症局部也产生了趋化因子、细胞因子、COX2等炎症介质，所形成的炎症微环境，提高了肿瘤发生的危险性。炎症微环境中活化的核转录因子主要是NFκB、STAT3、HIF-1α等，受这些核转录因子调控产生的炎症介质募集多种髓系来源的炎症细胞如单核巨噬细胞、肥大细胞、嗜中性粒细胞，嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞等，这些细胞在细胞因子作用下，产生更多的炎症介质，后者具有促细胞增殖、细胞存活、新生血管形成、促进浸润、转移、抑制特异性免疫应答以及对激素或化疗药物不敏感等作用。某些类型的肿瘤，在肿瘤发生之前，炎症条件已经存在；在某些类型的肿瘤中，瘤性改变诱导了一个炎症微环境形成，从而促进肿瘤发生。综上，肿瘤微环境是通过活化髓系和淋巴系细胞以及肿瘤细胞本身产生细胞因子实现的，肿瘤微环境中的炎症具有促进肿瘤发生的生物学效应。因此对肿瘤相关炎症的信号转导途径的研究将有利于鉴定新的靶标分子用于更有效的肿瘤诊断和治疗[2~5]。
Toll样受体（Toll-like recep-tor，TLR）是当前的一大研究热点。它不仅能够促发急性炎症后
的免疫保护作用，而且更多地参
与了肿瘤的免疫逃逸。在许多肿
瘤细胞（肺癌、结直肠癌、前列腺
癌）及一些正常组织均表达
TLR4，说明它们对细菌感染均能
产生反应。令人感兴趣的是，当用
细菌脂多糖（LPS）刺激肿瘤细胞
时，发现肺癌、结直肠癌细胞等经
过LPS-TLR4信号转导途径均释
放更大量的TGF-β、VEGF、IL-2
及IL-8等。研究显示，IL-8与肿
瘤转移有非常密切的关系，同时
肿瘤细胞释放IL-8还可以起抗
凋亡作用，这些均是促进肿瘤发
生发展的关键性因素。可见，肿瘤
细胞上表达TLR并不全是一件好
事，它参与了肿瘤的免疫逃逸[6~8]。
免疫抑制是肿瘤微环境的共
同特点，也是肿瘤免疫治疗的屏
障。肿瘤微环境中还存在两群免
疫抑制细胞即髓系来源抑制性细
胞(myeloid derived suppressor
cells，MDSC)和调节性T细胞
(regulatory T cells，Treg)。MDSC
是由粒细胞、单核/巨噬细胞和处
于早期分化阶段的髓系前体细胞
组成的细胞群。正常生理情况下，
MDSC主要集中在骨髓，但是在
肿瘤形成中,骨髓内MDSC大量
增殖，并向各组织器官聚集。研究
发现肿瘤组织内MDSC对T细
胞表现出强烈的抑制作用，通过
诱导机体免疫耐受促进肿瘤生
长，高分泌IL-6和高表达MMP-
9，具有很强的促肿瘤转移功能[9]。
Treg细胞严重浸润肿瘤组织，通
过分泌抑制性细胞因子如TGF-β
及IL-35或者未知的接触机制抑
制免疫应答。有报道卵巢癌、乳腺
癌、肝癌组织中大量Treg的浸润
预示肿瘤预后不良。许多肿瘤还
表达膜受体如程序性细胞死亡受
体1(programmed death receptor
ligand-1，PD-L1)，与T细胞表达
的PD-1（programmed death-1，PD-
1）结合后，使ITIM磷酸化，从而募
集磷酸酶shp-2，使肿瘤细胞促进
CTL凋亡，以抑制T细胞活化[10]。
综上所述，肿瘤与免疫系统
之间存在复杂的相互作用，表现
在：①免疫系统通过免疫应答抑
制肿瘤生长和进展；②免疫系统
通过诱导的炎症反应反而促进肿
瘤生长、存活和血管形成；③肿瘤
利用免疫调节机制形成免疫抑制
微环境，不仅抑制宿主免疫应答，
而且形成了一道阻断抗肿瘤性免
疫治疗的屏障。因此深入探讨肿
瘤与免疫系统之间的分子机制，
将为肿瘤免疫治疗的理论研究奠
定基础；而这些基础研究的进展
能提供更多新的肿瘤免疫治疗策
略[11]。
2肿瘤免疫治疗新策略
目前肿瘤免疫治疗的新策略
集中在激活保护性抗肿瘤免疫应
答方面，主要表现在扩大肿瘤反
应性T细胞数量、提供外源性的
免疫活化刺激和拮抗诱导免疫耐
受的调节性途径。联合使用多种
治疗策略是肿瘤免疫治疗的未来
发展趋势。
虽然肿瘤活性细胞已应用于
许多临床实验中，但是免疫系统
的各种免疫调节机制似乎都针对
这些在抗肿瘤免疫应答中所产生
的活化细胞，因此现在许多新的
抗肿瘤免疫治疗尝试着规避这些
调节通路。研究策略就是采用协
同调节分子或直接靶向调节分子
表1治疗性单克隆抗体举例
靶向性单克隆抗体Cetuximab
Panitumumab Netuximab Trastuzumab/Herceptin
Pertuzumab
Dacetuzumab Tremelimumab Bevacizumab
Daclizumab
CT-011
抗体特性
嵌合的EGFR特异性单抗IgG1亚型
靶向EGFR的人源化抗体IgG2亚型
为人源化的EGFR特异性抗体
靶向HER2人源化IgG1抗体
抗HER2抗体
靶向CD40
靶向CTLAA-4的单克隆抗体IgG2亚型
靶向VEGF
靶向CD25，即IL-2R的α亚单位
靶向PD-1
抗体作用机制
阻断配体与受体的结合，阻断受体形成
二聚体，从而阻断信号跨膜传递
与Cetuximab相似，但不诱导ADCC
抑制受体形成二聚体，破坏受体内吞，
免疫活化
抗体与HER2结合形成的空间构象阻碍
受体形成二聚体
诱导肿瘤细胞凋亡、ADCC以及调理作用
抑制肿瘤生长，逆转CD8+T细胞的免疫耐受
抑制血管形成，减缓营养和氧输送给肿瘤，
抑制肿瘤生长而不严重影响正常组织功能
降低CD4+CD25+Foxp3+的Treg细胞数量
肿瘤微环境中肿瘤细胞高表达PD-L1，从而
限制高表达PD-1这一抑制性受体的T细胞
的免疫应答，CT-011靶向PD-1，可解除这种
抑制作用，促进T细胞介导的免疫应答
而抑制调节途径。除此之外，治疗非肿瘤性疾病所采用的免疫调节策略现在也用于肿瘤治疗。这些交叉拓展了我们对肿瘤和免疫之间的分子机制的认识[12]。
2.1单克隆抗体
使用商业化的单克隆抗体能产生即刻应答，跨越了内源性免疫系统受抑制的这个障碍；一般商业化抗体具有与肿瘤抗原结合的特异靶向性和高亲和性，控制抗体用量能够使机体迅速获得合适的抗体滴度；另外由于治疗性抗体是动物来源，所以在人体自身耐受的一些肿瘤抗原相应的抗体在动物体内也能制备出来。大多数肿瘤抗原在非肿瘤性组织中表达，所以有些单克隆抗体也和非肿瘤组织结合，进而表现出严重的副作用，但是单克隆抗体具有细胞毒性，不同于常规化疗药物。虽然动物来源的单克隆抗体也能引起超敏反应，从而限制了抗体治疗的疗效，但是这种超敏反应可以被减小到最低程度，可以通过用人的
IgG1序列取代动
物源性抗体中除
开抗原结合域以
外的其他部位，而
且通过基因工程
的方法还可以使
小鼠表达全部人
源化的抗体。
单克隆抗体
一般靶向肿瘤细
胞膜上受体成分，
例如表皮生长因
子受体（epidermal
growth factor re-
ceptor,EGFR）家
族成员EGFR、HER2、HER3、HER4等，它们都
过表达于肿瘤细胞膜上，因此成
为治疗性单克隆抗体的靶标。治
疗性抗体的作用一般包括诱导肿
瘤细胞凋亡、阻断受体与相应配
体的结合、通过阻断受体的二聚
化从而阻断信号跨膜转导、诱导
抗体依赖细胞介导的细胞毒
（antibody mediated cell-mediated
cytotoxicity,ADCC）或补体依赖
的细胞毒（complement dependent
cytotoxicity，CDC）效应（表1）。
四条单链形成的抗体分子量
很大，影响渗透，所以对实体瘤治
疗效果有限。第二代单抗则去掉
抗体的Fc段，仅形成F(ab’)2片
段，便于单抗渗透进肿瘤细胞，介
导靶向细胞毒效应。在单抗Fc段
引入突变可以增强或降低IgG单
抗与FcR的结合，从而延长或缩
短其在血清中的半衰期，以便抗
体执行生物学效应，或者加速毒
素偶联抗体的清除。提高ADCC
的策略之一就是提高单抗Fc段
与杀伤细胞上FcR的结合能力，
这些修饰单抗的方法包括在单抗
Fc段引入突变或者改变Fc段糖
基化模式。Trastuzumab就是将单
抗Fc段三个氨基酸突变为丙氨
酸（S298A/E333A/K334A)，大大
提高其与FcγRIIIA的结合，后者
是单核细胞和NK细胞上主要的
FcR，体外实验发现这种药物大
大提高了ADCC效应[13]。类似于
ADCC，补体在单抗抗肿瘤活性中
也起重要作用。IgM、IgG1、IgG3
通过与C1q结合能固定补体，进
而活化C1r/s蛋白酶。虽然IgM
五聚体是最有效的激活补体的
Ig，但是IgM的多聚体结构太庞
大，不能作为有效治疗手段。因
此，提高补体治疗的焦点就集中
在提高IgG1与C1q的结合上。
在IgG1Fc段引入几个突变提高
其与C1q的结合，进而提高了补
体活性。药物rituximab将丙氨酸
取代两个氨基酸（K326A/
E333A），提高了补体活性而不影
响ADCC[14]。
临床上通常将这些单克隆抗
体与其他治疗方式如放疗、化疗、疫苗、其他免疫调节佐剂等联合使用，采用联合策略，可以大大提高疗效[4]。
2.2树突状细胞疫苗
和其他抗原递呈细胞（anti-gen presenting cell，APC）相比，树突状细胞（dentritic cell，DC）是功能最强的APC。制备DC疫苗的策略旨在诱导抗原特异性免疫应答和形成免疫记忆。以前制备DC 疫苗的工作一般首先从自体获得DC，体外负载抗原后再回输体内。新的制备DC疫苗方法则是直接在体内将靶向抗原通过与DC表面受体结合的方式装载到DC表面受体上，这样省却了体外培养的麻烦。
DC表达C型凝集素受体（C-type lectin receptor,CLR)，借助CLR结合糖基的特点与抗原结合，而后DC内吞跨膜受体则能捕获抗原。将抗原连接于CLR 的配体上或者将抗原结合到靶向CLR的抗体上，是实现DC负载抗原的两种常用策略。临床Ⅰ期实验中，给予进展期肿瘤如乳腺癌、结肠癌、胃癌及直肠癌的患者以甘露糖连接的肿瘤相关抗原mucin1（MUC1)，使DC负载肿瘤抗原，这种疗法在半数患者中引起了抗原特异性体液免疫及少数患者的CTL应答[15]。DC-SIGN属于CLR家族，是DC上特异性受体，将肿瘤抗原偶联抗DC-SIGN 抗体复合物与DC-SIGN结合，可以特异性地使DC负载肿瘤抗原，这样可以避免一些副作用，而且延长了负载肿瘤抗原的半衰期[16]。DC在诱导免疫应答之前必须先活化，表现在高表达协同刺激分子、抗原提呈能力增强，DC 活化还表现在其迁移能力增强，
这样DC才能迁移进淋巴结，在
淋巴结里活化初始T细胞。DC
可以通过许多刺激物作用而被活
化，这些刺激物包括炎症细胞因
子、病原体代谢产物等。许多临床
实验就是直接在炎症部位注射不
成熟的装载抗原的DC，一旦暴露
在炎症环境中，装载抗原的DC
能够成熟并迁移到淋巴结。这种
接种策略至少有两个好处，一是
DC成熟的过程中需要抗原以进
行合适的抗原提呈，二是这种方
法省却了大量重组细胞因子的使
用。
2.3特异性T细胞治疗
特异性T细胞治疗首先是在
体外扩增来自肿瘤患者的肿瘤特
异性T细胞，活化后再回输体内，
以产生免疫应答。T细胞来源多，
可以从患者外周血、肿瘤浸润淋
巴细胞、淋巴结以及肿瘤组织中
获得。由于肿瘤微环境的作用，宿
主体内只存在低水平的内源性抗
肿瘤应答，规避方法就是采用基
因工程的方法使患者外周血T细
胞表达能识别肿瘤抗原的TCR，
T细胞经扩增后回输体内，使患
者体内特异性T细胞数量增加。
但是由于TCR识别抗原有MHC
限制性，所以每次通过基因工程
构建的TCR只限患者个体使用。
克服这种MHC限制性的方法是
通过基因工程方法在T细胞上构
建新的嵌合蛋白，即将BCR的抗
原结合域与TCR的信号转导成
分连接形成嵌合蛋白表达在T细
胞表面，这种T-bodies能直接结
合肿瘤抗原，导致T活化。这种
策略已经在肾细胞癌和卵巢癌中
应用[17，18]。但是特异性T细胞治
疗存在T细胞扩增问题，为了延
长特异性T细胞寿命，可以使T
细胞表达协同刺激分子和端粒
酶，还可以应用IL-15以提高细
胞产量。单独使用特异性T细胞
进行免疫治疗还不足以杀死肿
瘤，所以常常将几种免疫方法联
合使用，如将特异性T细胞、肿瘤
疫苗以及BCG联合应用，有报道
在肾细胞癌Ⅱ期临床实验中有效
率大大提高[19]。
2.4预防性免疫治疗
很多肿瘤源于病原体的感
染，直接或者通过诱导慢性炎症
引起。因此，靶向减少或者预防这
些感染的措施可以预防相应肿瘤
的发生。因为病原体有许多保守
结构能作为外来抗原被免疫系统
识别，所以常规疫苗接种策略就
能诱导保护性免疫。HBV疫苗是
第一个可行性疫苗，HBV感染是
众所周知的致瘤潜在危险因素。
肝脏的HBV感染能引起慢性肝
炎，后者可发展成肝癌。尽管
HBV疫苗接种有效率达95%，但
是疫苗接种后是否降低成年后肝
癌发生率的人群调查还未见报
道。
HPV16和18与70%肿瘤
相关，除了宫颈癌和其他泌尿生
殖道肿瘤外，还与阴茎、会阴和肛
周癌以及头颈部肿瘤有关。抗
HPV16和18的疫苗已经生产出
来，特异性地预防宫颈癌，临床试
验现在也在评估HPV16/18疫苗
对这种肿瘤的保护性。
慢性结肠炎和结肠癌存在强
相关性。溃疡性结肠炎是结肠炎
症一个严重疾病，研究发现用抗炎
药物5-ASA治疗能降低结肠癌发
病率。同样的，抗COX2抑制剂的
使用能降低癌前病变息肉形成。
3结语
基于目前的免疫治疗策略以及对免疫系统和肿瘤相互关系的研究，已经开发出了很多新的免疫治疗方法。未来的肿瘤免疫治疗将综合上述多种方法以便产生更好的疗效、进一步减少毒副作用。人们仍然在继续探索新的免疫治疗方法。
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自体细胞免疫疗法 CIK （cytokine-induced killer，中文名：[自体细胞免疫疗法]多种细胞因子诱导的杀伤细胞） 是将人外周血单个核细胞在体外用多种细胞因子（如抗CD3单克隆抗体、IL-2和IFN-γ等）共同培养一段时间后获得的一群异质细胞。由于该种细胞同时表达CD3+和CD56+两种膜蛋白分子,故又被称为NK细胞样T淋巴细胞,兼具有T淋巴细胞强大的抗瘤活性和NK细胞的非MHC限制性杀瘤优点。因此,应用CIK细胞被认为是新一代抗肿瘤过继细胞免疫治疗的首选方案。CIK细胞中的效应细胞CD3+和CD56+细胞在正常人外周血中极其罕见，仅1%—5%。[1] CIK特点 CIK细胞中的效应细胞CD3+CD56+细胞在正常人外周血中极其罕见，仅1%～5%，在体外经多因子培养28～30天，CD3+CD56+细胞迅速增多，较培养前升幅可达1000倍以上。实验证明，扩增出的CD3+CD56+细胞来源于CD3+CD56-T细胞，而非 CD3-CD56+NK细胞。同时发现在CD3+CD56-的T 细胞中，除 CD4-CD8-T细胞外，其余三种T 细胞亚群（CD4-CD8+、CD4-CD8-、CD4+CD8+）均可通过体外多因子培养而获得CD56分子的表达，
而由于CD4+CD8+细胞和CD4-CD8-细胞在正常人外周血中含量极低而间接提示此CD3+CD56+细胞绝大多数来源于外周血中 CD4-CD8+T细胞。而由于CD4-CD8-T细胞在培养1个月后有近56%的T 细胞同时表达CD56和CD3，表明其也是CIK细胞的重要来源。比较CD3+CD56+CIK细胞中表达CD8+和CD8-,的两群细胞其杀瘤活性没有显著性差异，提示CIK细胞的细胞毒性与CD3CD56表达成相关趋势，而与CD8的表达未表现出相关性。 杀伤原理 CIK细胞能够通过三种途径杀灭肿瘤细胞和病毒感染细胞： ①CIK细胞对肿瘤细胞和病毒感染细胞的直接杀伤：CIK细胞可以通过不同的机制识别肿瘤细胞，释放颗粒酶/穿孔素等毒性颗粒，导致肿瘤细胞裂解。 ②CIK细胞释放的大量炎性细胞因子具有抑瘤杀瘤活性：体外培养的CIK细胞可以分泌多种细胞因子，如IFN-γ、TNF-α、IL-2等，不仅对肿瘤细胞有直接抑制作用，还可通过调节机体免疫系统反应性间接杀伤肿瘤细胞。 ③CIK细胞能够诱导肿瘤细胞的凋亡：CIK细胞在培养过程中表达FasL（Ⅱ型跨膜糖蛋白）通过与肿瘤细胞膜表达的Fas（Ⅰ型跨膜糖蛋白）结合，诱导肿瘤细胞凋亡。 CIK细胞发挥作用的三种途径
临床肿瘤免疫治疗的应用 首先要清楚什么是免疫治疗：主要作用机制是阻断PD-1和PD-L1之间相互作用，因为这两个蛋白的相互作用，会帮助肿瘤逃脱免疫系统的追杀。通俗的讲就是，正常情况下人体的免疫系统拥有免疫检测点，能够先找出再消灭癌细胞。同时，这些免疫检测点具备「刹车」功能，当检测到正常细胞时便会停止免疫细胞（Ｔ细胞），令Ｔ细胞停止攻击，避免伤害「自己人」。人类免疫系统面对癌细胞时之所以失效，皆因癌细胞非常狡猾地利用这免疫检测点的「刹车」功能，令Ｔ细胞无法攻击癌细胞。目前免疫治疗因作用机制不同分为PD1抗体及PD-L1。PD1抗体有两种：Nivolumab（O药）、Pembrolizumab（K药）。PD-L1抗体三种：Atezolizumab（T药）、Avelumab（B药）、Durvalumab（I药）。目前国内上市并且能够买到的有O药、K药两种。 那么临床应用于哪些癌种呢：由于目前国内只有O药及K药，所以只介绍目前两种药的临床应用， 第一：晚期胃癌和食管癌交界处肿瘤患者发生局部复发或转移，PD-L表达大于1%，至少经过两种系统治疗（包括氟尿嘧啶类和铂类或曲妥珠单抗）无效可以使用。 第二：肺腺癌晚期转移的患者，没有EGFR、ALK突变，没有经过任何化疗，可以直接k药联合培美曲塞+卡铂方案治疗；如果做了PD-L1检测表达大于50%，可单独使用k药，不需要化疗；如果已经接受一线标准化疗，二线使用k药前需要做PD-L1检测，且必须PD-L1阳性才能用；铂类化疗后进展的鳞癌，不管PD-L1阴性或者阳性都可以使用，如果检测PD-L1阳性率越高，说明受益越高。
第三：黑色素瘤：手术不可切除或转移的黑色素瘤，无论有无BRAF突变一线治疗都可以应用PD1。 第四：头颈癌：接受铂类化疗后的头颈鳞癌患者，一线治疗可以用。 第五：膀胱癌：对于晚期转移或者复发的膀胱癌和尿路上皮癌患者来说，适合铂类首选的化疗，二线使用K药或者O药可以。 第六：黑色素瘤：对于手术已经完全切除病灶的和做了淋巴结清扫了的晚期黑色素瘤，不需要化疗，可以直接使用O药。 第七：肝细胞癌癌：晚期肝细胞癌患者索拉非尼耐药，或者不耐受副作用之后可以使用O药或者K药。 第八：结直肠癌患者使用PD1治疗必须满足以下条件： 1. MSI-H（微卫星高度不稳定）或者dMMR（错配修复基因）， 2. 肿瘤发生转移或者局部复发， 3. 经过氟尿嘧啶、奥沙利铂、伊立替康化疗后无效后。 最后：使用k药可以不区分癌种，只要手术不可切除或者转移的实体瘤，同时有MSI-H（微卫星高度不稳定），或者dMMR（错配修复基因），一线治疗后无效病病情进展的都可以应用，但PD1对于神经系统肿瘤比如颅内肿瘤没有相关治疗数据。
肿瘤生物免疫疗法要做几个疗程 生物免疫疗法一般需要做几个疗程是因人而异的，一般早期的肿瘤患者及时到院治疗，一到两个疗程就可达到预期的效果，甚至实现临床治愈，只需后期定期的复查既可；而对于一些中晚期的恶性肿瘤患者来讲，一到两个疗程可能起到的就是控制肿瘤的发展，如果想实现理想的治疗效果，就需要采取一些综合治疗方案，或是增加一到两个疗程的生物治疗，所以具体情况还要根据您目前的身体状况进行确定。不管治疗需要几个疗程，患者都不会有任何不良反应。 肿瘤生物免疫治疗，重启肿瘤患者免疫系统 肿瘤生物免疫治疗的诞生填补了手术、放化疗等常规疗法的不足，其不但具有清除体内不同部位的微小残留病灶，防止肿瘤复发与转移的作用，而且对病人受损的免疫系统又能起到恢复与重建的疗效。 生物免疫治疗应用免疫细胞群谱广，可以有针对性地联合应用多种免疫细胞，实现对不同肿瘤实施“个性化”免疫细胞治疗方案，进一步提高肿瘤治疗效果。手术后的肿瘤患者使用生物免疫治疗可以清除体内散在癌变细胞，预防多种肿瘤术后的复发和转移，如肝、肾部位肿瘤；食管、胃、肺、肠、乳腺等肿瘤患者在生物免疫治疗与放化疗结合使用的治疗中显示出很好的协同作用和疗效维持效果，大大改善了肿瘤患者的身体状况，减轻放化疗反应；处于康复期的肿瘤患者采用生物免疫治疗进行巩固治疗，可以控制肿瘤生长，维持疗效，并改善患者生活质量，提高患者生存机会和存活时间。 生物治疗肿瘤分为两大类，DC-CIK生物治疗和多细胞(高纯度NK)免疫治疗，多细胞(高纯度NK)免疫治疗是目前肿瘤(癌症)治疗最先进的技术。
葫芦岛市中心医院肿瘤生物治疗中心为了弥补单一使用“DC-CIK细胞”抗肿瘤的缺陷，在积累了丰富的生物免疫治疗(DC-CIK疗法)经验的基础上，增加(高纯度)NK、CD3AK、NKT三种免疫细胞的多细胞治疗模式，针对不同患者、不同阶段，有选择性地运用具有特异性的靶向免疫细胞，抑制肿瘤的生长、转移、复发，并同时提高机体免疫力，可独立使用，与手术、放化疗联合治疗效果更佳。以保障患者生活质量、提高远期生存率的治疗目标来指导癌症治疗，能从患者全身特点加以考虑，而不只是着眼于癌症病灶本身，是患者最好的选择。 多细胞免疫治疗具体流程 (一)与患者沟通交流 这个过程主要是为了让医生了解患者的大概病情，从而初步判断患者是否适合肿瘤多细胞免疫治疗 (二)检查并确定治疗方案 为患者做一些常规检查，客观详细分析患者病情，查看患者是否对多细胞免疫治疗存在禁忌症，如果符合多细胞免疫治疗的各项客观条件要求，专家会给患者制定具体的治疗方案。 (三)采集外周血单个核细胞 治疗方案经患者及家属同意后，便可以进行细胞采集，提取患者80ml-100ml 血液，这个过程患者不会感到任何不适。
2018开篇丨肿瘤免疫治疗最新进展 导读目前，肿瘤免疫治疗已经被证实能够在大量患者中产生持久反应。过继细胞转移和检查点阻断剂治疗均可产生显著的抗原特异性免疫反应。本文将介绍当前最新免疫治疗进展，以期令不同背景的临床工作者了解发展情况，把握当前问题，进一步推动肿瘤免疫治疗的发展。19世纪末，Coley 在细菌性疾病背景下进行了肿瘤转归研究。自此而后，免疫系统在控制肿瘤中发挥的重要作用得到确立。之后的一个世纪中，研究者对肿瘤免疫治疗为何发挥/不发挥作用的问题提出了“质疑”。近十年来，肿瘤免疫治疗取得了显著的进展，如检查点阻断剂，过继性细胞转移和疫苗的研发。这些成功源于两个方面：a)患者获得临床上完全持久反应; b)T细胞抗原特异性作用机制。这说明，基于现有知识的合理推断，治疗正在无限接近“治愈”。免疫系统与肿瘤现象和治疗密不可分。这代表了一种范式转变，即肿瘤不再仅仅被看作异常细胞的集合，而是一种系统性疾病。 免疫系统与肿瘤 免疫系统发挥作用的必要条件包括识别外来入侵者机制，触发和协调潜在复杂攻击方式，然后恢复至平衡状态。然而，该过程的关键在于免疫系统区分自我和非我的能力。脊椎动物中，强烈的反应也会导致免疫记忆形成。癌细胞可以通过
多种途径逃避免疫系统，如被视为自我，劫持防止损伤的抑制机制，攻击或破坏免疫系统药物，或生长速度缓慢。脊椎动物的免疫系统分为两个部分：固有免疫由生殖系编码，而B和T淋巴细胞介导的适应性免疫则需经历多样化和选择的过程。T细胞选择依赖于中枢耐受（胸腺）和外周耐受（成熟循环T细胞）过程。适应性免疫系统中，T细胞在识别病理过程中起关键作用。这一过程包括三个核心部分：呈递者（主要组织相容性复合体分子，MHC），抗原片段（肽）和识别者（T细胞受体，TCR）。T细胞受体“遭遇”表面具有同源肽MHC（pMHC）复合物的细胞时发生抗原识别。如果T细胞上CD28共刺激受体同时与提呈细胞表面表达的 CD80或CD86结合，那么，活化信号将会在TCR胞浆侧传播，导致细胞增殖，分化和细胞因子分泌。刺激信号缺乏将会引起低反应状态，即T细胞无能。抑制性检查点分子会使适应性免疫“刹车”，例如，CTLA-4通过与CD80/CD86竞争，与CD28结合，从而抑制活化。这种T细胞触发的检测限非常低（4个pMHC/TCR集群），事实上，体内104个呈递肽中，绝大多数属于正常“自我”肽，只有少数外来抗原。MHC 分子和T细胞分为两个亚型组。MHC I类分子（MHC-I）通常在所有有核细胞中表达，并呈递细胞内（内源）抗原片段。CD8 T细胞识别pMHC-I复合物，然后活化，分化为具有直接细胞杀伤能力的细胞毒性T细胞（CTL）。MHC II类分子
World Journal of Cancer Research 世界肿瘤研究, 2019, 9(3), 98-103 Published Online July 2019 in Hans. https://www.doczj.com/doc/ac5477484.html,/journal/wjcr https://https://www.doczj.com/doc/ac5477484.html,/10.12677/wjcr.2019.93014 The Current Strategies and Developing Directions of Tumor Immunotherapy Yuwei Hu1, Yuan Tan1, Yanzhu Yao1, Yuting He1, Yu Xiong1, Qiongwen Liang1, Yingxi Shi1, Huozhen Hu2* 1School of Medicine UESTC, Chengdu Sichuan 2College of Life Science, Sichuan University, Chengdu Sichuan Received: Jul. 2nd, 2019; accepted: Jul. 19th, 2019; published: Jul. 26th, 2019 Abstract With the continuous development of oncology, immunology and molecular biology, tumor immuno-therapy and transformation research have made great achievements, bringing revolutionary changes to the anti-tumor treatment models. The development potential of immunotherapy is huge, and it will become a key weapon for precision medicine in the future, but it also faces many challenges. This re-view will discuss the current strategies and development directions of immunotherapy from specific and non-specific tumor adoptive immunotherapy, immunological checkpoint blockade (ICIs) etc. Keywords Tumor, Immunotherapy, Adoptive Cellular Immunotherapy, Tumor Vaccine, Immune Checkpoint 肿瘤的免疫治疗现状及发展方向 胡雨薇1，谭源1，姚妍竹1，何雨婷1，熊雨1，梁琼文1，时樱溪1，胡火珍2* 1电子科技大学医学院，四川成都 2四川大学生命科学学院，四川成都 收稿日期：2019年7月2日；录用日期：2019年7月19日；发布日期：2019年7月26日 摘要 随着肿瘤学、免疫学及分子生物学等学科的不断发展，肿瘤免疫治疗及转化研究也取得了巨大的成就，为抗肿瘤治疗模式带来了革命性的改变。免疫治疗发展潜力巨大，今后也将成为精准医疗的关键武器，但目前也面临着诸多挑战。本文将从特异性的及非特异性的肿瘤过继免疫治疗、免疫检验点阻断(ICIs)等几个方面来论述免疫治疗的现状及发展方向。 *通讯作者。
肿瘤免疫治疗-CAL-FENGHAI.-(YICAI)-Company One1
肿瘤免疫治疗 正常情况下，免疫系统可以识别并清除肿瘤微环境中的肿瘤细胞，但为了生存和生长，肿瘤细胞能够采用不同策略，使人体的免疫系统受到抑制，不能正常的杀伤肿瘤细胞，从而在抗肿瘤免疫应答的各阶段得以幸存。[1-2]肿瘤细胞的上述特征被称为免疫逃逸，为了更好地理解肿瘤免疫的多环节、多步骤的复杂性，陈和提出了肿瘤-免疫循环的概念。肿瘤-免疫循环分为以下七个环节：1、肿瘤抗原释放；2、肿瘤抗原呈递；3、启动和激活效应性T细胞；4、T细胞向肿瘤组织迁移；5、肿瘤组织T细胞浸润；6、T细胞识别肿瘤细胞；7、清除肿瘤细胞。这些环节任何地方出现异常均可以导致抗肿瘤-免疫循环失效，出现免疫逃逸。不同肿瘤可以通过不同环节的异常抑制免疫系统对肿瘤细胞的有效识别和杀伤从而产生免疫耐受，甚至促进肿瘤的发生、发展。 肿瘤免疫治疗就是通过重新启动并维持肿瘤-免疫循环，恢复机体正常的抗肿瘤免疫反应，从而控制与清除肿瘤的一种治疗方法。包括单克隆抗体类免疫检查点抑制剂、治疗性抗体、癌症疫苗、细胞治疗和小分子抑制剂等。近几年，肿瘤免疫治疗的好消息不断，目前已在多种肿瘤如黑色素瘤，非小细胞肺癌、肾癌和前列腺癌等实体瘤的治疗中展示出了强大的抗肿瘤活性，多个肿瘤免疫治疗药物已经获得美国FDA （Food and Drug Administration, FDA）批准临床应用。肿瘤免疫治疗由于其卓越的疗效和创新性，在2013年被《科学》杂志评为年度最重要的科学突破[3]。 中文名 肿瘤免疫治疗 外文名 Tumor immunotherapy 目录 1分类 2肿瘤生物标记物 分类 （一）单克隆抗体类免疫检查点（immune checkpoint inhibitor）抑制剂 1. PD-1/PD-L1通路与PD-1/PD-L1抑制剂 抗程序性死亡蛋白1（programmed death 1, PD-1）抗体是目前研究最多，临床发展最快的一种免疫疗法。PD-1起作用在免疫反应的效应阶段，其表达于活化的T细胞，B细胞及髓系细胞，其有两个配体，即程序性死亡分子
肿瘤免疫治疗得新方法CAR-T 细胞治疗 秦皇岛市第四医院病理科康文喜康瑶满迪 随着肿瘤免疫学理论与技术得发展,肿瘤免疫治疗近年来取得了长足得进步。以嵌合抗原受体( chimeric antigen receptor,CAR) 修饰 T 细胞为代表得肿瘤靶向免疫治疗得成就受到世界瞩目,在体外与临床试验中表现出良好得靶向性、杀伤性与持久性,给人类抗击肿瘤带来了新得曙光。 嵌合抗原受体(chimeric antigen receptor, CAR) 在体外进行基因重组, 生成重组质粒, 再在体外通过转染技术转染到患者得T细胞胞膜上, 使患者T细胞表达肿瘤抗原受体,转染后经过纯化与大规模扩增后得T细胞, 称之为嵌合抗原受体T细胞(Chimeric Antigen Receptor T-Cell , CAR-T)。 1989年Grooss等首次提出ＣＡＲ-Ｔ细胞这一概念,多年来科学家
经过不断得深入研究, ＣＡＲ-Ｔ细胞技术已经研制出三代。第一代CAR 由识别肿瘤表面抗原得单链抗体与免疫受体酪氨酸活化基序(ITAM)组成。然而,ITAM 发出得激活信号只能引起 T 细胞短暂得分裂与较低水平得细胞因子分泌,不能提供长时间得多克隆扩增与持续得体内抗肿瘤效应。给患者输注第一代 CAR-T细胞2天后, CAR-T细胞在体内可大量繁殖, 但1个月后迅速下降至难以检测得水平, 也没有观察到对肿瘤得免疫应答反应。虽然对第一代CAR-T细胞得研究较多, 但就是大多数试验在细胞扩增、体内存活时间、细胞因子分泌等方面还存在很多问题, 没有达到预期得临床效果。 研究表明, T细胞得完全活化有赖于双信号与细胞因子得作用。其中第一信号为特异性信号, 由 TCR识别抗原递呈细胞表面得抗原肽-MHC 复合物所启动;第二信号为协同刺激信号, 通过CD28/B7等重要得共刺激分子, 促进IL-2合成, 并使T细胞充分活化及免于凋亡。对于初始型T细胞(未与抗原接触得T细胞), 如果只有信号1而没有信号2, T 细胞就不能发挥正常作用;即使T细胞与抗原接触, 若没有协同刺激信号, 细胞也不能发挥正常功能。一种仅含有CD3ζ序列得嵌合抗原受体, 如果没有协同刺激信号2, 也就是无法激活CAR-T细胞。 因此,依照 T 细胞活化得双信号学说,T 细胞得激活与增殖需要共刺激信号,因此第二代与第三代 CAR 引入了共刺激分子信号,提高了 T 细胞得细胞毒性、增殖活性、存活时间、细胞因子释放等功能。科学家们用电穿孔、转座子系统、逆转录病毒、慢病毒等基因转导方法修饰T 细胞,使 T 细胞得抗肿瘤作用现出了令人满意得效果。
肝癌免疫治疗的研究现状及进展 摘要】肝癌是我国常见的恶性肿瘤之一。其发生与肿瘤的免疫逃逸密切相关。 随着免疫学和分子生物学的发展，免疫治疗已成为研究热点，并开始应用于临床，显示出广阔的应用前景。本文从主动免疫治疗和过继免疫治疗两个方面综述了肝 癌免疫治疗的现状和进展。 【关键词】肝癌免疫治疗 肝癌是我国最常见的恶性肿瘤之一。目前治疗方法主要有手术切除、化疗栓塞、射频治疗、生物反应调节剂治疗等。放化疗最大的缺点是无特异性杀伤作用，副作用大，易对机体造成继发性损伤，即使是根治性手术也只能解决局部问题， 复发转移率高，预后差。研究表明，肿瘤的发生发展与机体免疫系统密切相关， 免疫逃逸是主要原因之一。如何打破免疫耐受，激活肿瘤的杀伤功能是肿瘤免疫 治疗的主要方向。目前，肝癌的免疫治疗有多种策略。 1 主动免疫 主动免疫是指利用肿瘤细胞的特异性抗原诱导机体产生特异性免疫，从而主 动杀伤肿瘤细胞。目前，肝癌的主动免疫包括树突状细胞疫苗、肿瘤细胞疫苗和 异种重组甲胎蛋白疫苗。 1.1树突状细胞疫苗 树突状细胞（DC）是体内功能最强的抗原提呈细胞。DC最重要的功能是激活静息T细胞。由于许多肿瘤患者缺乏功能性DC，不能刺激抗原特异性T细胞反应，因此在体外诱导功能性DC对于主动免疫治疗具有重要意义。目前，大多数实验 都是利用细胞因子或转录因子激活，或热休克蛋白和肿瘤细胞负载DC制备DC疫苗，然后将这些致敏DC疫苗回流体内，诱导机体产生有效的肿瘤免疫排斥反应。MAGE-1在肝癌中的表达率高达80%，提示MAGE-1可作为肝癌免疫治疗的靶点。吴鸣宇等MAGE-1肽负载DC体外诱导高特异性抗癌免疫应答。肿瘤睾丸抗原（Tumor testis antigen，CT）是20世纪90年代发现的一种肿瘤特异性抗原，除 睾丸外，在正常组织中不表达，但在多种肿瘤组织中高表达。肿瘤睾丸抗原NY-ESO-1是CT抗原中免疫原性最强的抗原。结果表明，NY-ESO-1在肝癌组织中的表达率较高（30%-40%）。张文敏等。用原核表达纯化的NY-ESO-1蛋白肽攻击DC，体外诱导特异性CTL对肝癌细胞的杀伤作用。结果表明，融合蛋白肽刺激DC可 有效刺激T细胞增殖，诱导CTL的产生。 1.2 甲胎蛋白(AFP)多肽疫苗 AFP不仅是肝癌诊断的标志物之一，而且是肝癌免疫治疗的潜在靶点。甲胎 蛋白多肽疫苗是一种刺激肝癌特异性免疫反应的疫苗。巴特菲尔德等人。报道10 例Ⅲ-Ⅳ期肝癌患者用甲胎蛋白肽休克DC疫苗治疗。6例AFP特异性T细胞增多，6例AFP特异性T细胞合成IFN-γ的比例增加。提示AFP靶向疫苗具有免疫活性。 1.3 肝癌肿瘤疫苗 肝癌疫苗是通过物理、化学和生物因素的处理，改变或消除自身或同种肝癌 细胞的致瘤性，保持免疫原性，输入体内，刺激机体产生特异性免疫应答。Yang 等人。结果表明，H22全细胞疫苗可诱导肝癌小鼠产生特异性免疫应答，明显延 长小鼠的存活时间。 2 过继免疫治疗 ATT是一种将具有抗瘤活性的免疫细胞诸如:LAK、TIL、CTL细胞、细 胞因子诱导的杀伤细胞(CIK细胞),转移给肿瘤患者的被动免疫治疗方法.
第十一届全国免疫学学术大会 447467 / PS2-010 共载11种免疫分子的PLGA微粒式人工抗原提呈细胞的 制备及其抗肿瘤作用研究 张雷 Khawar Ali Shahzad 许涛万昕汪礼敏裴伟亚沈传来 东南大学医学院 病原生物学与免疫学系 210009 目的：在磁珠或胶乳微球表面共展现pMHC分子和共刺激分子的非细胞性人工抗原提呈细胞（aAPC）是特异性免疫疗法的新策略。但其不可生物降解性阻碍了体内应用。聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）具有生物降解和相容性，是被FDA批准的药物递送常用材料。本研究以PLGA微粒为载体共载11种免疫分子，制备多功能式人工抗原提呈细胞（MaAPC），验证其表面共吸附能力和包裹缓释特征；探讨其体外扩增肿瘤抗原特异性T细胞和体内抑瘤生长的能力。 方法：复乳溶剂挥发法制备内部包裹IL-2、IL-15、CCL21、anti-CTLA-4和anti-PD-1的PLGA微粒，EDC/NHS法使其表面功能化后联合共价吸附H-2Kb/TRP2180-188二聚体、H-2Db/gp10025-33二聚体、anti-CD28、anti-4-1BB、anti-CD2以及抗吞噬分子CD47-Ig，制备MaAPC；在体外，与C57BL/6鼠脾细胞共培养，流式检测TRP2和gp100抗原特异性CTL比例；尾静脉注射MaAPC至黑色素瘤皮下载瘤鼠体内，流式监测外周血，脾脏和肿瘤组织中抗原特异性CTL的频率变化，观察肿瘤生长进度。 结果：PLGA微粒对5种免疫分子的包裹率均在65%以上，均可缓慢释放，28天累积释放率大于80%。其表面对其他6种免疫分子也可有效共吸附，各分子间吸附干扰效应较小；在体外，MaAPC与C57BL/6鼠脾细胞共培养7天后使TRP2和gp100特异性CTL的比例分别提高至71%和68%；在体内，MaAPC输注可有效提升载瘤鼠外周血和脾脏中TRP2和gp100抗原特异性CTL的频率，显著提高肿瘤组织中抗原特异性CTL的浸润，明显抑制皮下瘤生长速度。 结论：PLGA微粒既可表面展现又可包裹缓释常见免疫分子，是理想的aAPC载体。共载11种免疫分子的MaAPC是一种新的、可生物降解的特异性主动免疫生物制剂。 关键词：PLGA，人工抗原提呈细胞，抗原特异性T细胞，抗肿瘤主动免疫 447594 / PS2-011 肿瘤免疫治疗新进展 宗金宝张晓春 青岛大学附属医院 266003 肿瘤免疫学治疗的方法种类繁多，已与现代生物高科技技术结合，发展成为继手术、化疗和放疗之后的第四种肿瘤治疗模式-肿瘤免疫治疗。以检查点抑制剂为代表的免疫疗法和嵌合抗原受体T细胞（Car-T）细胞和Car-NK细胞免疫疗法的成功运用使肿瘤免疫学得以复苏，改变了传统的免疫治疗方法。抗CTLA-4抗体是第一个临床应用有效的免疫检查点阻断药物。抗CTLA-4阻断抗体能够提升抗肿瘤免疫反应和长期生存的免疫力，使已经长成的肿瘤消退，促进了其在临床肿瘤治疗中的发展。PD-1阻断不仅影响T细胞在淋巴组织的活化，而且影响T细胞在表达PD-1配体的组织和肿瘤中的反应，减轻肿瘤微环境中的免疫抑制。嵌合抗原受体T细胞（Chimeric antigen receptor T-Cell，Car-T）免疫治疗，Car-T免疫治疗方法，可以特异性地识别 肿瘤相关抗原，最终达到治愈肿瘤的目的。目前，Car-T细胞治疗技术在国际上还处于临床试验阶段，国内还
肿瘤与免疫系统的相互作用及肿瘤免疫治疗新策略 文亚平，高丽华，黎 明（中南大学湘雅基础医学院免疫学系，湖南长沙410078） In te ra ction of Ca n ce r with Im m u n ity a n d th e Nove l S tra te gy of Ca n ce r Im m u n oth e ra py//WEN Y a -p ing ,G AO L i -hua ,L I Ming 摘要：目前人们认为肿瘤既是遗传性疾病，也可能是免疫学疾病。因此深入探讨肿瘤发生发展与免疫系统的相互关系，才有可能产生更多新策略对肿瘤进行免疫治疗。文章简述肿瘤与免疫系统相互关系，介绍肿瘤逃避免疫应答机制的最新研究进展，并就新近肿瘤免疫治疗策略进行综述。 关键词：肿瘤；免疫治疗；单克隆抗体；树突状细胞中图分类号：R730.51文献标识码：A 文章编号：1004-0242（2011）02-0103-05 进入21世纪，恶性肿瘤仍然是极大危害人类生命健康的严重疾病，是继心血管疾病后的人类第二大杀手。肿瘤治疗的主要方法包括放疗、化疗和手术治疗。但是微转移或肿瘤干细胞的存在可导致肿瘤复发及治疗失败[1]。所以肿瘤的治疗不仅要杀死肿瘤细胞，还要刺激宿主的免疫应答以监视残存的肿瘤细胞。因此在许多肿瘤的治疗中免疫疗法已经成为肿瘤治疗的中心环节。 肿瘤免疫疗法也叫做生物反应调节剂（biologic response modi - fiers ）或生物疗法，是应用现代生 物技术及其产品进行肿瘤防治的新疗法，它通过调动宿主的天然防卫机制或给予天然（或基因工程）产生的靶向性很强的物质来获得抗肿瘤的效应。与放疗和化 疗相比，免疫疗法副作用更小，作用范围更广，特别适用于多发病灶和有广泛转移的肿瘤，加上采用的是靶向治疗，目标明确，对肿瘤细胞以外的正常细胞影响小。因此目前肿瘤免疫疗法越来越受到关注。 肿瘤常被认为是细胞自主性的遗传性疾病，由癌基因活化、抑癌基因失活及基因组稳定性基因的改变所致。但是，肿瘤微环境、细胞外基质及免疫系统也在肿瘤发生发展中发挥重要作用。事实上，纵观肿瘤的发生发展过程，肿瘤细胞必须克服内在（细胞自主）和外在（免疫介导的）屏障，才能成瘤。宿主的免疫功能是决定肿瘤发生和发展的最后关卡（final checkpoint ），只有当癌变细胞通 过各种免疫逃避机制逃过免疫监视、克服免疫功能的控制，肿瘤才能进展或致死宿主。因此从这一角度讲，肿瘤可能是一种免疫学 疾病。因此深入了解肿瘤与免疫系统的相互关系，了解肿瘤逃避免疫机制，才能产生更多更有效的新的免疫治疗策略。 1肿瘤与免疫系统的相 互关系 肿瘤发生发展的始末，一直与免疫系统存在着相互关系。 已知多种肿瘤与病原体感染有关。如HBV 或HCV 感染与原发性肝癌，HPV 感染与宫颈癌、血吸虫感染与膀胱癌和结肠癌、幽门螺杆菌感染与胃癌等。这些病原体的共同特点是能引起持续慢性炎症，不能被彻底清除，提示慢性炎症可能引起相关肿瘤，事实上，即使没有明显的感染，慢性炎症也能激发肿瘤的形成，如溃疡性结肠炎、克隆病都是胃肠道 收稿日期：2010-07-15通讯作者：黎明 E -mail:minglihi2006@https://www.doczj.com/doc/ac5477484.html,
综 述 Zongshu 《中外医学研究》第17卷 第22期（总第426期）2019年8月- 184 - Chinese and Foreign Medical Research Vol.17, No.22 August , 2019 *基金项目：2017年度皖南医学院省级大学生创新创业训练计划项目(项目编号：201710368173) 2018年度皖南医学院国家级大学生创新创业计划项目(项目编号：201810368020) ①皖南医学院 安徽 芜湖 241000 肿瘤免疫治疗的研究现状及应用 * 王贝茹① 张思远① 魏陈秋① 【摘要】 与以往通过常规手术、放疗、化疗不同，肿瘤免疫治疗是一种通过激活机体自身免疫系统来对抗肿瘤的治疗方式。近年来，抗肿瘤免疫因其疗效显著而备受瞩目。目前，抗肿瘤免疫治疗已包括多种治疗策略，主要有免疫检查点抑制疗法、过继免疫细胞治疗、肿瘤疫苗等多种治疗手段，是较为经典且值得深入研究的科研方向。因此，本文对临床应用较为经典的肿瘤免疫疗法的研究现状及应用加以概括和评述。 【关键词】 免疫治疗； 免疫检查点抑制； 过继免疫细胞疗法； 肿瘤疫苗 doi：10.14033/https://www.doczj.com/doc/ac5477484.html,ki.cfmr.2019.22.079 文献标识码 A 文章编号 1674-6805(2019)22-0184-03 The Current Situation and Application of Anti-tumor Immunotherapy/WANG Beiru，ZHANG Siyuan，WEI Chenqiu/.//Chinese and Foreign Medical Research，2019，17(22)：184-186 【Abstract】 Different from conventional surgery，radiotherapy and chemotherapy，tumor immunotherapy is a method of anti-tumor therapy by activating the body ’s autoimmune system.In recent years，anti-tumor immunity has attracted much attention because of its remarkable effect.At present，anti-tumor immunotherapy has included a variety of treatment strategies，including immunological checkpoint inhibition therapy，adoptive immune cell therapy，tumor vaccine and other treatment methods，which is a more classical and worthy of further research direction.Therefore，the research current situation and application of classical tumor immunotherapy in clinic are summarized and reviewed. 【Key words】 Immunotherapy； Immune checkpoint inhibitors； Adoptive immunotherapy； Tummor vaccine First-author ’s address：Wannan Medical College，Wuhu 241000，China 近年来，恶性肿瘤的发病率逐年提高，对人类的健康产生威胁。传统的治疗方法首要包括手术、放疗、化疗，但这三种治疗方式除直接杀伤肿瘤细胞以外，也对人体的正常组织细胞造成难以控制的损伤，使得肿瘤患者在治疗过程中要承受很大的痛苦，且治疗效果欠佳。因此，许多国内外医学和科研工作者在孜孜不倦地寻求一种新的治疗方法来弥补传统治疗上的不足。随着近代生物化学、医学免疫学、细胞分子生物学等有关学科理论和应用的迅速发展，肿瘤免疫治疗的临床应用得到了深入研究，为肿瘤患者的治疗带来新的希望。而应用当前的肿瘤免疫疗法主要包括靶向免疫检查点治疗、过继性免疫细胞疗法以及肿瘤疫苗等多种方法[1]。因肿瘤免疫治疗手段具有较高的疗效性和安全性，其已经成为国内外肿瘤治疗领域当中颇具研究前景的方向之一。本文就经典抗肿瘤免疫疗法的研究现状及应用进行综述，以期能够为相关研究提供新的思路。1 肿瘤免疫治疗的研究现状 肿瘤免疫治疗是指通过激活机体的细胞免疫系统和体液免疫系统的内在能力，从而直接靶向攻击肿瘤细胞，达到控制肿瘤发展和杀灭肿瘤的目的。借此，肿瘤免疫治疗成为继手术治疗，放疗和化疗之后的一种新型治疗方法[2]。这种疗法同时联合手术、放疗、化疗等治疗手段可以明显提高恶性肿瘤患者的存活率，在实践中呈现出常规放化疗方法无可比拟的优势。 美国科学家詹姆斯·艾利森(James P Allision)和日本免疫学 家本庶佑(Tasuku Honjo)教授在2018年被授予诺贝尔生理学或医学奖，以表彰他们在癌症免疫治疗方面所做出的贡献，他们的研究发现创立了癌症疗法的一个全新理念，给肿瘤患者带来了生存的希望[3]。目前，肿瘤免疫治疗在黑色素瘤、卵巢癌、结直肠癌、肺癌等恶性肿瘤的治疗中都已经取得了重大突破[4-5]。 近年来，随着国际上肿瘤免疫治疗水平的快速发展，我国也随之进入了研究抗肿瘤免疫治疗的热潮[6]。在国内应用于临床的肿瘤免疫疗法中，主要有：抗体靶向治疗药物、肿瘤疫苗、过继免疫细胞疗法等治疗手段。但由于我国起步较晚，肿瘤免疫治疗水平与国外相比仍有较大进步空间。例如：针对免疫检查点的靶向治疗目前尚缺乏与之相关的临床数据，过继免疫细胞回输治疗规模几乎均局限于实验室层面，而对于肿瘤疫苗相关的临床研究仍亦缺乏大量的能够佐以证明的临床研究数据[7]；另外，对于如何增强肿瘤疫苗的免疫原性、如何制备同时激活CD4+T 细胞与CD8+T 细胞的肿瘤疫苗、如何克服肿瘤的免疫逃逸、如何结合不同的免疫效应细胞以获得高效免疫应答等[8]，都是肿瘤免疫治疗急需解决的问题。2 肿瘤免疫治疗的主要分类2.1 免疫检查点治疗 通过阻断肿瘤免疫检查点的方法是近年来治疗癌症较为有效的策略之一，现已经成为肿瘤研究和治疗领域的热点。随着免疫学等相关学科研究的逐渐发展，人们发现T 细胞表面具有许多的共刺激分子和共抑制分子，共同精准调控T 细胞的活化[9]。靶向免疫检查点治疗的基本原理就是通过采用共抑制分子或配体的拮抗剂以及其他药物来阻断信号通路，解除肿瘤患者的免疫抑制，进而刺激细胞毒性T 细胞的活化，增强其杀伤肿瘤细胞的能力[10]。在2018年诺贝尔医学奖得主发现免疫检查点疗法以前，其临床发展的进展都不大，但是目前关于“免疫
免疫治疗与肿瘤微环境 原创编译：爱康得生物医学技术（苏州）有限公司医学转化部高级经理Paul Hsu 摘要 癌症免疫疗法近来获得令人振奋的进展，迎来了肿瘤治疗的新时代。免疫治疗可以在晚期癌症患者身上引起比常规化疗更大的空前的持续应答。然而，这一应答仅发生在相对少部分患者身上。免疫治疗的阳性反应通常依赖于肿瘤细胞与肿瘤微环境（TME）内免疫调节的相互作用。在这些相互作用下，肿瘤微环境在抑制或增强免疫应答中发挥着重要的作用。认识免疫治疗与TME间的相互作用不仅是剖析作用机制的关键，也为改善目前免疫治疗的疗效提供新的方法也具有十分重要的意义。在本综述中，我们将着重研究TME如何影响免疫治疗的疗效，以及在某些情况下如何调节TME来改善当前的免疫治疗方案。 前言 通过免疫检查点抑制剂和嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法，癌症免疫治疗在多种癌症患者身上显示出了显著的长期疗效。癌症的常规治疗，如放疗和化疗，通常作用于肿瘤细胞本身，并且可以引发大部分患者的反应。尽管这些常规治疗在初期会产生应答，但是在长期治疗后的癌症晚期常出现复发和耐药。与常规疗法显著不同，免疫疗法通过作用于免疫系统而引发免疫系统抗肿瘤响应。免疫检查点抑制剂临床试验显示出了前所未有的持续响应，尽管这仅限于一小部分患者。因此，免疫治疗首要任务是弄清其详细的作用机制，以及如何将这种积极的响应扩展到更多患者身上。 在体外免疫系统能够识别肿瘤抗原并杀伤肿瘤细胞。然而，要消除机体内形成的肿瘤仅靠识别肿瘤抗原是不够的。一个成型的肿瘤是一个复杂的组织，它不仅由肿瘤细胞组成，还包括也基质细胞，炎症细胞，脉管系统和细胞外基质（ECM），所有这些总和定义为肿瘤微环境（TME）。通过免疫治疗成功控制肿瘤需要免疫系统的激活，效应细胞的扩增，活化的效应细胞浸润到肿瘤组织并破坏肿瘤细胞（图1）。然而TME常阻碍效应淋巴细胞致敏，降低其浸润能力，并抑制浸润的效应细胞，从而导致机体的抗肿瘤作用出现损害。免疫治疗的抗性机制包括如下：（1）抑制性微环境或缺乏抗原刺激/协同刺激的免疫细胞，尤其是T细胞，可能会促使TME内肿瘤的生长和免疫逃逸；（2）生物屏障对肿瘤组织的包裹可导致免疫细胞迁移进肿瘤部位的数量不足；（3）有限的抗原特异性T细胞群短暂激活或耗竭未能抑制肿瘤生长；（4）由于TME的作用肿瘤抗原向引流淋巴结释放不足，淋巴组织内直接或间接抗原递呈量少，导致缺乏T细胞致敏。因此，对免疫治疗与TME间相互作用更好的了
肿瘤免疫治疗的新方法CAR-T 细胞治疗 秦皇岛市第四医院病理科康文喜康瑶满迪 随着肿瘤免疫学理论和技术的发展，肿瘤免疫治疗近年来取得了长足的进步。以嵌合抗原受体( chimeric antigen receptor，CAR) 修饰T 细胞为代表的肿瘤靶向免疫治疗的成就受到世界瞩目，在体外和临床试验中表现出良好的靶向性、杀伤性和持久性，给人类抗击肿瘤带来了新的曙光。 嵌合抗原受体(chimeric antigen receptor, CAR) 在体外进行基因重组, 生成重组质粒, 再在体外通过转染技术转染到患者的T细胞胞膜上, 使患者T细胞表达肿瘤抗原受体,转染后经过纯化和大规模扩增后的T细胞, 称之为嵌合抗原受体T细胞（Chimeric Antigen Receptor T-Cell ，CAR-T）。
1989年Grooss等首次提出ＣＡＲ-Ｔ细胞这一概念，多年来科学家经过不断的深入研究，ＣＡＲ-Ｔ细胞技术已经研制出三代。第一代CAR 由识别肿瘤表面抗原的单链抗体和免疫受体酪氨酸活化基序（ITAM）组成。然而，ITAM 发出的激活信号只能引起T 细胞短暂的分裂和较低水平的细胞因子分泌，不能提供长时间的多克隆扩增和持续的体内抗肿瘤效应。给患者输注第一代CAR-T细胞2天后, CAR-T细胞在体内可大量繁殖, 但1个月后迅速下降至难以检测的水平, 也没有观察到对肿瘤的免疫应答反应。虽然对第一代CAR-T细胞的研究较多, 但是大多数试验在细胞扩增、体内存活时间、细胞因子分泌等方面还存在很多问题, 没有达到预期的临床效果。 研究表明, T细胞的完全活化有赖于双信号和细胞因子的作用。其中第一信号为特异性信号, 由TCR识别抗原递呈细胞表面的抗原肽-MHC 复合物所启动；第二信号为协同刺激信号, 通过CD28/B7等重要的共刺激分子, 促进IL-2合成, 并使T细胞充分活化及免于凋亡。对于初始型T细胞(未与抗原接触的T细胞), 如果只有信号1而没有信号2，T 细胞就不能发挥正常作用；即使T细胞与抗原接触, 若没有协同刺激信号, 细胞也不能发挥正常功能。一种仅含有CD3ζ序列的嵌合抗原受体, 如果没有协同刺激信号2, 也是无法激活CAR-T细胞。 因此，依照T 细胞活化的双信号学说，T 细胞的激活和增殖需要共刺激信号，因此第二代和第三代CAR 引入了共刺激分子信号，提高了T 细胞的细胞毒性、增殖活性、存活时间、细胞因子释放等功能。科学家们用电穿孔、转座子系统、逆转录病毒、慢病毒等基因转导方法修饰T 细胞，使T 细胞的抗肿瘤作用现出了令人满意的效果。
檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨 ［10］Sadanandam A，Lyssiotis CA，Homicsko K，et al．A colorectal cancer classification system that associates cel- lular phenotype and responses to therapy［J］．Nat Med， 2013，19（5）：619－625． ［11］中国全科医学编辑部．2014年NCCN结直肠癌临床指南更新要点［J］．中国全科医学，2014，17（30）： 3539－3540． ［12］Deijen CL，Velthuis S，Tsai A，et al．COLOＲⅢ：a multicentre randomised clinical trial comparing transanal TME versus laparoscopic TME for mid and low rectal cancer［J］．Surg Endosc，2015．Epub ahead of print．［13］Aguiar PN Jr，Tadokoro H，Forones NM，et al．MMＲdeficiency may lead to a high immunogenicity and then an improvement in anti-PD-1efficacy for metastatic colo- rectal cancer［J］．Immunotherapy，2015，7（11）：1133－ 1134． 收稿日期：2016-01-04 作者简介：肖鹏（1985-），男，安徽合肥人，助理研究员，博士，从事炎性反应和肿瘤微环境研究．·肿瘤免疫学· 恶性肿瘤免疫治疗的现状及展望 肖鹏1，曹雪涛2，3，王青青3 （1．浙江大学医学院附属邵逸夫医院生物医学研究中心，浙江杭州310003； 2．中国医学科学院基础医学研究所，北京100005；3．浙江大学免疫学研究所，浙江杭州310058） 关键词：肿瘤/治疗；T细胞；癌症疫苗；细胞因子类 中图分类号：Ｒ73；Ｒ730．5文献标志码：A文章编号：1001-1692（2016）01-0005-05 从肿瘤的发生学上来说，肿瘤细胞是由正常细胞转变而来的，这种从“自己”到“非己”的过程往往会受到机体免疫系统的严密监视，被有效的免疫应答所清除。然而肿瘤细胞能够利用多种机制和途径抑制免疫细胞的活性，如阻断CD8+T细胞和自然杀伤细胞（natural killer cell，NK）对其识别和杀伤，甚至驯化免疫系统来促进其生长和转移，使肿瘤微环境中的免疫系统处于耐受状态，主要体现在肿瘤特异性效应T淋巴细胞失能、NK细胞杀伤活性降低、树突状细胞成熟和抗原提呈功能受阻、调节性T细胞聚集、髓系抑制性细胞的比例异常升高、巨噬细胞发生表型和功能的转变等各个方面［1］。宿主免疫系统对肿瘤细胞的增殖、上皮间充质转化、侵袭、转移等各个环节均有重要影响。近年来由于肿瘤学、免疫学以及分子生物学等相关学科的理论和技术快速发展和交叉渗透，随着对机体抗肿瘤免疫应答的深入了解，以及对肿瘤免疫逃逸机制和肿瘤微环境的深入认识，肿瘤免疫治疗的新策略和新思路已得到进一步的研究和拓展，肿瘤的免疫疗法受到前所未有的重视，在实践中其体现出常规疗法所无可比拟的优势，如对患者器官的损伤小、治疗不良反应小、不易产生耐药、对残存肿瘤细胞的清除更加有效等。肿瘤免疫治疗的临床研究突飞猛进，2013年，Science杂志将肿瘤的免疫治疗列于十大科学突破的首位［2］。本文就当前恶性肿瘤免疫治疗领域中最受关注的治疗策略的研究进展与面临的挑战加以概括和评述。 1靶向T细胞共抑制分子的单抗治疗 T细胞的激活、发挥效应功能需要表面共刺激分子，如CD28等提供活化信号。相反，T细胞表面还有若干共抑制分子，当其和相应的配体结合后，传递的信号能够抑制T细胞活化，导致T细胞增殖、分泌细胞因子、杀伤肿瘤细胞的功能下调［3］，以维持免疫的稳态，也被称为免疫检查点（immune check point）。肿瘤特异性T细胞表面往往高表达共抑制分子，因此处于失能状态。基于这一原理，可以采用共抑制分子（或配体）的单克隆抗体来阻断其信号，达到活化T细胞的目的。细胞毒T淋巴细胞相关抗原4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4）和程序性死亡分子1及其配体（pro-grammed death1/programmed death-ligand1，PD-1/ PD-L1）是目前临床上此类单抗中最常用的靶向免疫检查点，并在恶性黑色素瘤等类型肿瘤的临床治疗中显示令人振奋的结果［3］。其中CTLA-4单抗ipilimumab已被FDA批准用于治疗晚期黑色素瘤； · 5 · 实用肿瘤杂志2016年第31卷第1期DOI:10.13267/https://www.doczj.com/doc/ac5477484.html,ki.syzlzz.2016.01.003