结晶及其在医药生产中的应用
（济宁化工设计院）
概述
结晶和重结晶都是制备纯物质的有效方法。通常只有同类分子或
离子才能有规律的排列成晶体，所以结晶过程有很好的选择性。通过结晶，溶液中的大部分杂质会留在母液中，再经过滤、洗涤等就可以得到纯度高的晶体。许多抗生素、维生由于结晶过程成本低，设备简单，操作方便，所以在生物合成产品的精制中就用得很广泛。
结晶的基本原理
结晶是指溶质自动从过饱和溶液中析出形成新相的过程。这一过程不公包括溶质分子凝聚成固体，并包括这些分子有规律地排列在一定的晶格中，这种有规律的排列与表面分子化学键力的变化有关，因此结晶过程也是一个表面化学反应的过程。
当溶液的浓度等于溶质的溶解度时，该溶液成为饱和溶液，溶质的浓度超过溶解度时的溶液则称为过饱和溶液，溶质只有在过饱和溶液中才有可能析出。众所周知，溶解度与温度有关，一般物质的溶解度随温度升高而增大，也有不少数例，如红霉素的溶解度反而随温度的升高而降低。溶解度与温度的关系，可以用饱和曲线和过饱和曲线来表示，参见图1.图中S--S线为饱和溶解度曲线，在此曲线以下的区域为不饱和区，成为稳定区。T--T线为过饱和溶解度曲线，
在此曲线以上区域成为不稳定区。而介于S--S线和T--T线之间的区域成为亚稳区。
在稳定区内的任一点溶液都是稳定的，不管采用什么措施都不会有结晶析出。在亚稳区内的任一点，若不采取措施，溶液也可以长时间保持稳定，若加入品种，溶质就会在晶种上长大，溶液的浓度随之下降到S--S线。亚稳区中各部分的稳定性并不一样，接近S--S 线的区域较稳定，而接近T--T线的区域极易受刺激而结晶。因此有人提出将亚稳区再一分为二，上半部为刺激结晶区，下半部为养晶区。
在不稳区内的任一点溶液都能立即自发结晶，在温度不变时溶液浓度会自动将至S--S线。因此，溶液需要在亚稳区或不稳区才能结晶。在不稳区结晶生长很快，来不及长大，浓度即将至饱和溶解度，易形成大量细小的晶体，这是工业结晶不希望的。为了得到颗粒较大而又整齐的晶体，通常需加入晶种并把溶液浓度控制在亚稳区的养晶区内，让晶体慢慢长大，因为在养晶区内自发产生晶核的可能性很小。
晶体的产生虽取决于固体物质与溶液之间的平衡关系。若溶液未达到饱和，则固体溶解；如果溶液饱和，则固体与饱和溶液处于平衡状态，其溶解速度等于沉淀速度。只有当溶液浓度超过饱和浓度达到过饱和时，才有可能析出结晶，因此过饱和度是结晶过程的推动力和首要条件。
结晶的步骤
结晶是从均一的溶液中析出固相晶体的过程，通常包含三个步骤：即过饱和溶液的形成，晶核的生成与晶体的成长。
1、过饱和溶液的形成
上以述及结晶的首要条件是溶液要过饱和，制备过饱和溶液的方法一般有以下4种。
（1）、冷却结晶：这是最简便而常用的结晶方法，使溶液冷却降温成为过饱和溶液而析出结晶。例如制霉菌素的浓缩液，将其在5℃条件下冷却4-6h，即能结晶完全，析出晶体。此法一般适用于溶解度随温度的降低而显着下降的物质。
（2）、蒸发结晶：在常压或减压下加热蒸发，除去部分溶剂，使溶液达到过饱和而析出结晶。为了避免产物在高温下易破坏，生物合成药物一般多采用减压蒸发。例如赤霉素的乙酸提取液在减压下浓缩，除去溶剂后即有结晶析出。
（3）、盐析结晶：在溶液中添加某些物质，从而使溶质在溶剂中的溶解度降低而析出。加入的物质既可以是固体，也可以是液体。常用的有氯化钠、硫酸铵等盐类和甲醇、乙醇、丙酮等有机溶剂。例如在巴龙霉素硫酸盐的浓缩中加入10-12倍体积的质量分数为95%的乙醇，即可得硫酸巴龙霉素的结晶。
（4）、化学反应结晶：调节溶液的pH值或加入反应剂，生成溶解度更小的新物质，使其浓度超过它的溶解度而析出结晶。氨基酸等一些两性化合物，常利用它们在等电点时溶解度最小的原理，只需调节溶液的pH值就可获得结晶。如6-氨基青霉烷酸（6-APA）的钠盐水溶解度，用盐酸调节至pH3.8-4.1（等电点附近）时，即可从水
溶液中结晶出来。许多抗生素也常加入某些成盐剂（反应剂），使生成难溶性盐或复盐的形式从溶液中析出结晶。例如在浓度为10-20万单位/mL的青霉素钾盐的水溶液中加入盐酸普鲁卡因溶液，即可制得普鲁卡因青霉素结晶。又如在红霉素乙酸丁酯提取中加入硫氰酸钠溶液，并调节溶液pH值为5左右，即生长红霉素硫氰酸盐结晶。
上述方法在工业生产上可单独使用，也可结合起来使用，以强化过饱和度而获得较多的结晶。此外，在抗生素工业生产中还采用共沸蒸馏结晶法来制取青霉素钠（钾）盐。例如在高浓度的青霉素钠盐萃取液中，加入能和水形成共沸的正丁醇，在减压条件下进行共沸蒸馏，使青霉素钠盐结晶析出。由于共沸点的温度较低，水分的蒸发可在较温和的条件下进行，因而减少了青霉素的破坏损失，不但结晶收率高，而且晶体粗大疏松，容易过滤，便于洗涤，提高了成品质量。
2、晶核的生成
晶核的形成是一个新相产生的过程，需要消耗一定的能量。在溶液中分子的能量或速度具有统计分布的性质，在过程和溶液中也是如此。当能量在某一瞬间、某一区域由于布朗运动暂时达到较高值时会析出微笑的颗粒，即结晶中心成为晶核。晶核不断生成并继续成长为晶体。一般自动成核的机会较少，常需要借助外来因素促进生长晶核，如机械振动、搅拌等。
晶核生长的速度与过饱和度及温度有关，在一定温度下成核速度随过饱和度的增加而加快，但当超过某一值时，反而会使溶液的分子运动减慢，粘度增加，成核也收到阻碍，在过饱和度不变的情况下，温度升高，成核速度也会加快。但温度对过饱和度的相互消长成都来决定。实际情况是成核速度开始随温度升高而升高，达最大值后，温度继续升高，成核速度反而降低。在工业生产上，结晶过程要求有适当的成核速度，成核速度过快，必将导致生成细小的晶体，影响产品质量。
3、晶体的形成
在饱和溶液中，晶体一经形成，立即开始长成晶体，同时还在不断的生成新的晶核，因此，所得到晶体的大小，决定于晶核生成速度与晶体成长速度两者的对比关系。若晶体成长速度大大超过晶核生成速度，过饱和度主要用来是晶体成长，则可得到粗大而有规则的晶体；反之过饱和度主要用来生成新的晶核，则所得到的晶体颗粒参差不齐，晶体细小，甚至呈无定形。在工业生产中通常都希望得到颗粒粗大而均匀的晶体，可以使后续的过滤、洗涤和干燥操作比较方便，同时产品质量也可以提高。
影响晶体大小的因素主要有溶液的过饱和度、温度、搅拌速度等。一般来说过饱和度增加，所得晶体细小。温度的影响比较复杂，当溶液快速冷却时，达到过饱和度较高，所得晶体较细，而缓慢冷却常得到粗大颗粒。搅拌能促使成核加速扩散，提高晶核成长的速度，但超过一定的范围后，效果就不显着。相反搅拌越快，晶体越细。若要获得比较粗大和均匀的晶体，一般温度不宜太低，搅拌不宜太快，并要控制好晶核生成速度，应小于晶体成长速度。做好将溶液控制在亚稳内结晶，使其在较长的时间内，只有一定量的晶核生成，而使原有的晶核不断成为晶体。
此外，加入晶种也能控制晶体的形状、大小和均匀度。但首先晶种应有一定的形状、大小且比较均匀。加入晶种还可以降低溶液的过饱和度，诱导结晶，提前生成晶核。所以在工业生产中如遇到结晶液浓度较低而结晶发生困难时，可加入适量晶种，促使结晶顺利地进行。多糖、蛋白质、酶和核酸等生物高分子物质，由于分子量大，结构复杂，不易定向聚集，比一般小分子物质较难形成结晶，长需加晶种诱导，且所需的时间和能量业较多。
4、重结晶
重结晶就是将晶体用合适的溶剂溶解后再结晶，以提高纯度。虽然从理论上说通过结晶可以得到纯的产物，单实际上，通过一次结晶得到的产品总含有一下杂质。只是因为一些溶解度与产品相近的杂质也会部分的结晶下来。有些杂质还会被结合到产品结晶的晶格中去，或因洗涤不完全，不能除去结晶夹杂的母液，是晶体沾染了杂质。因此需要重结晶来进一步提高产品的纯度。
重结晶的关键是选择合适的溶剂。用于重结晶的溶剂一般应具备下列条件：
（1）对需重结晶的产物有一定的溶解度，但不宜过大，当外界条件改变时其溶解度明显减少；
（2）对色素、降解产物等杂质有较好的溶解度；
（3）无毒或低毒，沸点低便于回收套用。常用于重结晶的溶剂油蒸馏水、丙酮、甲醇、等低级醇、石油醚、乙酸乙酯等。若该产物结晶溶于某一种溶剂二难于溶于另一种溶剂，且该两种溶剂能互溶，则可以用两者的混合溶剂来重结晶。重结晶的操作方法是该产物先溶于溶解度较大的溶剂中，然后缓慢加入第二种溶剂稍呈浑浊，即结晶刚开始为止，冷却放置一段时间，便结晶完全。例如将维生素B12粗品结晶溶解于少量的蒸溜水中，滤去不溶杂质，然后加入水溶液体积8~10倍的丙酮至呈现浑浊为止，冷却静置两天，可得纯度较高的产品。又如工业生产上为了提高红霉素粗碱的纯度，可以将红霉素粗碱溶于1:7的丙酮中，经过滤后，加入红霉素丙酮滤液体积的1.5~2倍的蒸溜水，在温室下静置过夜，即可制得红霉素精制品。通过重结晶红霉素的效价一般可提高10%；
（4）我国对结晶设备的研究及在医药生产中的应用
晶体的成长就像一个婴儿，从胚胎到婴儿需要有一个良好的母体环境才能健康成长。他的母体就具有一定的流体力学环境的结晶器。因此晶体设备可根据结晶方法及操作大致分为两类，一是类似蒸发的设备，用于将溶液浓缩获得结晶的场合；二是类试反应器的设备，适用于其他方法获得结晶的场合。由于结晶过程中，一般均需改变溶液的温度，故结晶设备均附有热交换装置，同时一般还附有机械搅拌或泵，以使溶液流动，也使晶体能悬浮在溶液中而获得大小均匀的晶体。从操作方法上看，结晶设备有间歇和连续两种。
由于结晶操作的质量直接影响成品产量，用于抗生素的结晶操作的质量直接影响产品质量，用于抗生素的结晶设备一般为不锈钢玻璃设备，内壁要求十分光滑，使晶体不易粘壁，并易于清洗或灭菌。抗生素生产中最常用的结晶设备是带搅拌的结晶罐，罐体上附有夹套，以便根据工艺需要改变罐内温度。在制备晶核或需要获得
微粒晶体时，常采用高转速（1000-3000r/min），在一般结晶过程，则采用低转速（50-500r/min）。
连续结晶一般采用多台设备串联的流程。在青霉素钾盐的结晶过程中，为了获得长针形的纯度较高的晶体，采用共沸结晶的方法。青霉素钾盐在乙酸丁酯中的溶解度很小，但在水中的溶解度很大，因此要求在结晶过程中尽量将乙酯中夹带的水分除去。利用乙酸丁酯和水能形成共沸物的特性，可以在真空下将其共沸物蒸出，以减少丁酯中的水分而利于结晶。为了增加结晶的时间，使丁酯中的水分逐渐较少，以获得晶形较大的晶体，故在丁酯中故意加入适量的水。如在生产中可往丁酯内加入2%--2.5%的水，将其放在结晶罐中，然后在96kPa的真空下，加入20%的醋酸甲乙醇溶液，边加边加热，在25℃左右时首先是丁醇-水共沸物蒸出（丁醇时乙酸丁酯中的杂质），在30℃左右时蒸出丁醇-丁酯-水的三元共沸物，在35℃左右蒸出的是丁酯-水的共沸物，最后温度升至38-40℃，丁酯中的水分可降至0.6%左右。随着水分不断去除，结晶过程逐步完成。在共沸结晶中除了结晶罐外，还要附有冷凝器，冷凝液接受罐和真空泵等设备。
但过去生产的青霉素，使用的是一种老式尖底结晶罐，罐内有死区，最终产品的结晶度底，纯度也不高；而现在生产的青霉素，晶形完美，纯度高。新型结晶器为W型底，是带有导流筒及特殊搅拌桨的精馏结晶器，它提供了一个均匀有序的流动环境，保证了晶体在自由环境下长大。应用计算机辅助控制，可以调整操作参数，生产出完美晶形的产品。新型结晶技术的使用，使青霉素产品的药效显着提高，可使单次投料增加5%的效率，青霉素G钾盐结晶的收率达到93%，青霉素G钾盐的结晶收率达到92%，质量可达到当前国际先进水平，可提高结晶器容时生产能力30%以上，并可大幅度降低结晶过程的溶剂消耗，降低生产成本，稳固了我国青霉素在国际市场上的优势地位。
另外，我国目前还要有一种新型塔式液膜结晶装置，它由填料及管板组成，具有在塔内一次完成结晶、过滤、洗涤、干燥等功能，时国际工业界惯用的特种提纯设备，目前已成功用于年产4200t高纯二氯苯的生产，分离出纯度达99.9%色谱级的产品。与进口专利设备相比，成本仅是进口的1/5--1/10.因此，这种设备已经成为国内提取高纯和超纯乌海的关键设备。新型反应结晶器时制取微细晶体、超纯晶体、大颗粒晶体的专用设备，用它生产的医药结晶产品达到了国际水平。
素、氨基酸等就是利用多次结晶的方法来获得高纯度产品的。
工业结晶方法的分类 溶液结晶是指晶体从溶液中析出的过程。对于工业结晶按照结晶过程中过饱和度形成的方式，可将溶液结晶分为两大类：移除部分溶剂的结晶和不移除溶剂的结晶。 (1) 不移除溶剂的结晶 不移除溶剂的结晶称冷却结晶法，它基本上不去除溶剂，溶液的过饱和度系籍助冷却获得，故适用于溶解度随温度降低而显著下降的物系。 (2) 移除部分溶剂的结晶法 按照具体操作的情况，此法又可分为蒸发结晶法和真空冷却结晶法。蒸发结晶是使溶液在常压(沸点温度下)或减压(低于正常沸点)下蒸发，部分溶剂汽化，从而获得过饱和溶液。此法适用于溶解度随温度变化不大的物系，例如NaCl及无水硫酸钠等； 真空冷却结晶是使溶液在较高真空度下绝热闪蒸的方法。在这种方法中，溶液经历的是绝热等焓过程，在部分溶剂被蒸发的同时，溶液亦被冷却。因此，此法实质上兼有蒸发结晶和冷却结晶共有的特点，适用于具有中等溶解度物系的结晶。 此外，也可按照操作连续与否，将结晶操作分为间歇式和连续式，或按有无搅拌分为搅拌式和无搅拌式等。 常见的工业结晶器 一、冷却结晶器 间接换热釜式冷却结晶器是目前应用最广泛的一类冷却结晶器。冷却结晶器根据其冷却形式又分为内循环冷却式和外内循环冷却式结晶器。空气冷却式结晶器是一种最简单的敞开型结晶器，靠顶部较大的敞开液面以及器壁与空气间的换热，以降低自身温度从而达到冷却析出结晶的目的，并不加晶种，也不搅拌，不用任何方法控制冷却速率及晶核的形成和晶体的生长。冷却结晶过程所需冷量由夹套或外部换热器提供。 1、内循环冷却式结晶器 内循环式冷却结晶器其冷却剂与溶剂通过结晶器的夹套进行热交换。这种设备由于换热器的换热面积受结晶器的限制，其换热器量不大。 2、外循环冷却式结晶器 外循环式冷却结晶器，其冷却剂与溶液通过结晶器外部的冷却器进行热交换。这种设备的换热面积不受结晶器的限制，传热系数较大，易实现连续操作。 二、蒸发结晶器 蒸发结晶器与用于溶液浓缩的普通蒸发器在设备结构及操作上完全相同。在此种类型的设备(如结晶蒸发器、有晶体析出所用的强制循环蒸发器等)中，溶液被加热至沸点，蒸发浓缩达到过饱和而结晶。但应指出，用蒸发器浓缩溶液使其结晶时，由于是在减压下操作，故可维持较低的温度，使溶液产生较大的过饱和度。但对晶体的粒度难于控制。因此，遇到必须严格控制晶体粒度的场合，可先将溶液在蒸发器中浓缩至略低于饱和浓度，然后移送至另外的结晶器中完成结晶过程。 三、导流筒结晶机（DTB型蒸发结晶器） 导流筒结晶机是一种高效结晶设备，物料温度可控，其独特的结构和工作原理决定了它具有传热效率高、配置简单、操作控制方便、操作环境好等特点。 设备主体为根据流体计算后设计的外筒体和导流筒，配套专用螺旋浆实现了高效内循环，而几乎不出现二次晶核，根据冷却结晶体的生长速率和晶体大小，设计降温速度、搅拌桨转速等指标，各指标动态可调易实现系统自控制，以适应的结晶要求。 导流筒内外壁抛光，减小物料在内壁结疤现象；导流筒本身有高的换热面,也可另设冷却器； 晶浆过饱和度均匀，粒度分布良好，实现了高效率； 相对能耗低；下部安装出料阀可实现连续生产
糊精定义： 淀粉在受到加热、酸或淀粉酶作用下发生分解和水解时，将大分子的淀粉首先转化成为小分子的中间物质，这时的中间小分子物质，人们就把它叫做糊精。 β-环糊精(简称β-CD)是一种新型的药物包合材料，具环状中空筒型、环外亲水、环疏水的特殊结构和性质。由于其特殊的空间结构和性质，能与许多物质、特别是脂溶性物质形成包合物，目前被广泛应用于医药业和食品业， 环糊精的成分与作用： 环糊精是环糊精转葡萄糖基酶（CGTase）作用于淀粉的产物，是由六个以上葡萄糖以α—1,4—糖苷键连结的环状寡聚糖，其中最常见、研究最多的是α-环糊精（α-cyclodextrin）、β-环糊精（β-cyclodextrin）、γ-环糊精（γ-cyclodextrin），分别由六个、七个和八个葡萄糖分子构成，是相对大和相对柔性的分子。经X射线衍射和核磁共振研究，证明环糊精分子成锥柱状或圆锥状花环，有许多可旋转的键和羟基，有一个空腔，表观外型类似于接导管的橡胶塞。空腔部排列着配糖氧桥原子，氧原子的非键电子对指向中心，使空腔部具有很高的电子密度，表现出部分路易斯碱的性质。分子构型为葡萄糖的C-1椅式构型，在它的圆筒部有-CH-葡萄糖苷结合的O原子，故呈疏水性。葡萄糖的2位和3位的-OH基在圆筒的一端开口处，6位的-OH基在圆筒的另一端开口处，所以圆筒的二端开口处都呈亲水性，这样，环糊精的筒形体的部上层、中层、下层由不同的基团组成． 环糊精的性质有点类似淀粉，可以贮存多年不变质。在强碱性溶液中也可稳定存在，在酸性溶液中则部分水解成葡萄糖和非环麦芽糖。由于环糊精没有还原性末端，总的来说，其反应活性是比较低的，只有少数的酶能是它明显水解。环糊精在室温下的的溶解
药物微生物 一.药源微生物 药物的来源无外乎化学合成、生物合成，以及化学半合成。 微生物作为天然药物的资源已经完全显露出它的优势： 首先，微生物种类繁多，并且生活环境条件复杂多样，从而使得微生物在生理代谢上和遗传上存在着其他生物类群无法比拟的多多样性，其生活过程中产生的代谢产物也因此多种多样，为我们寻找药物提供了充分的可能性。 其次，微生物生长快速，并且可以进行大规模的工业化生产。 第三，微生物的遗传背景简单，易于利用各种遗传突变手段，改变微生物的代谢途径和调控方式，使得各种微量的药用成分能够大量合成，开发价廉物美的药物 第四，药物的疗效包括两个方面，一是治疗疾病的效果，二是药物的毒性大小。 1.微生物的多样性 细菌真菌藻类植物动物 2.药源微生物 （1）放射菌（链霉菌庆大霉素） （2）细菌 （3）真菌 二.药用微生物 药用微生物通常是指传统中药（汉方药）中的大型药用真菌，如灵芝、虫草等。 三.基因工程菌 基因工程微生物的应用主要要求是：一个适宜外源基因操作的载体系统和一个适宜外源基因活性产物表达的宿主系统。 第二节微生物药物 在医药用微生物中，最重要的是药源微生物。一方面是由于大量的药物来自微生物的天然产物，另一方面，即使是药用微生物，其有效部位也是各种微生物的代谢产物。 一．初级代谢和次级代谢
从表中可以得出次级代谢产物合成的特点：1.次级代谢产物多在细胞生长停止以后合成；2.初级代谢产物可直接或修饰后成为次级代谢产物合成的前体；3.合成反应常包括聚合作用和修饰；4.次级代谢产物分泌胞外；5.合成反应受初级代谢影响，但控制较为间接、松弛，主要受次级代谢自身系统控制。 次级代谢产物可能的合成理由是：1.食物储备；2.拮抗作用；3.次级代谢过程的重要性；4.诱导产生菌的细胞分化；5.诱导其他生物的细胞分化。 将次级代谢系统按如下方式进行分类（1）I 级反应 在这一步反应中，初级代谢物被转化为次级代谢合成的中间体。 这类反应根据其相关的初级代谢途径可以进一步划分，如氨基酸的合成和代谢、核苷酸的代谢、糖的转化或辅酶的合成。（2）II 级反应 这是一类缩合反应，相近的小分子单元被聚合成大分子（1）乙酸-丙二酸单元的缩合（2）氨基酸的缩合 二.次要组分 通常是主要产物的同系物，但是在有些列子中它们会呈现不同的结构类型。 三.微生物药物的定义 微生物药物通常来源于微生物的次级代谢产物，但并不是所有的微生物次级代谢产物都可以作为药物。 抗生素是指能够以低浓度仰制其他微生物生长的低分子量的微生物代谢物。 低分子量的微生物代谢物：指的是在大多数情况下抗生素的相对分子质量为几千以内，而酶以及其他复杂蛋白质分子尽管可能具有抗微生物活性，却不认为是抗生素。 人们所说的抗生素还包括由天然产物经化学修饰后的产物，即半合成抗生素 一个狭义的微生物药物的定义为：微生物在其生命活动过程中产生的能以及低浓度有选择地抑制或影响其他生物机能的低分子量的代谢物。 微生物药物的广义定义为：能以低浓度有选择的抑制或影响其他生物机能的微生物或微生物的代谢。 四.微生物药物的几个相关基本概念 （1）最小抑制浓度 （MIC ）这是药物活性测定常用的参数。 （2）抑制谱 药物能够选择性抑制/影响（即MIC 值较低）的生物或生物分子的范围。抗菌药物的抑制谱是指选择性抑制微生物的范围，抗肿瘤药物的抑制谱是指选择性抑制肿瘤细胞的范围等， （3）药物活性 是指药物对病原体作用的强弱 （4）毒性 药物对宿主生物细胞的抑制或杀死作用，通常半致死剂量（50LD ）表示。 （5）化疗指数 判断一种药物的安全性和有效性的综合指标。 ((= (C CI T 明显疗效的最低给药剂量） 化疗指数）治疗对象对药物不呈明显毒性反应的最大耐受剂量） （6）抑制曲线 药物对作用对象的抑制活性随时间变化的曲线，如抑菌曲线。 （7）药物敏感性 药物对其所作用的对象的抑制活性的高低。 （8）药物的相互作用 不同药物同时存在时，将会对各自的活性产生相互的影响。 五.微生物药物的命名 一般有以下几种命名药物的方法： （1） 根据产生药物的微生物分类命名 如青霉素 链霉素等。 （2） 根据结构类型的特征命名 常常是一族药物，如四环素类药物、氯霉素药物等。 （3） 根据地名或纪念意义而命名 如井冈霉素、土霉素、制霉菌素等。
1.容易氧化和遇光变质的药物是 A.地高辛 B.乙醇 C.干酵母 D.盐酸肾上腺素 E.地西泮 【答案】:D 【解析】:记忆性题目，考察药物的保管，容易氧化和遇光变质的药物：如盐酸肾上腺素、维生素C、氨茶碱等，应装在深色密盖瓶中，或放在有黑纸遮盖的纸盒中，并置于阴凉处。 2.服药方法不正确的是 A.助消化药饭前服 B.止咳糖浆服后不立即饮水 C.强心苷类药服前测心率 D.磺胺类药服后多饮水 E.铁剂服用时由吸水管吸入 【答案】:A 【解析】:考察口服药使用注意事项。对胃黏膜有刺激的药物或助消化药：宜在饭后服用，使药物与食物充分混合，以减少对胃黏膜的刺激，利于食物的消化。 3.患者，精神分裂症，服用盐酸氯丙嗪0.2g tid，护士在发药时应注意 A.要患者服后多饮水 B.发药前测量脉搏 C.避免药物和牙齿接触 D.应饭前给药 E.待患者服下后再离开 【答案】:E 【解析】:考察口服给药法的注意事项。发药时，按照规定时间准备好用物，按床号顺序发药，核对床号、姓名，得到应答后再发药。同一病人的药物一次取出，并注意发药到口，收回药杯再离开。病人不在时，先由护士保存。如病人对药物
有疑问，应重新核对无误后再发放。发药时根据该药物的特性，掌握注意事项。发药后，要观察药物的疗效和不良反应。服药后将药杯消毒备用。 4.下列英文缩写错误的是 A.饭前ac B.饭后Hs C.停止DC D.需要时（长期）prn E.必要时sos 【答案】:B 【解析】:记忆性题目，考察不同给药的英文缩写，需掌握。ac饭前；pc饭后；Hs临睡前；prn需要时（长期）；sos必要时（限用一次，12h内有效） 5.患者，男性，67岁，患喘息性支气管炎，给予氧气雾化吸入，操作过程中不正确的是 A.严禁接触烟火 B.嘱患者吸入时作深呼吸 C.氧流量8L/min D.湿化瓶内盛水1/2满 E.吸入完毕雾化器离口腔后关闭氧气开关 【答案】:D 【解析】:考察氧气雾化吸入操作。用氧时注意远离明火和易燃易爆物品；取下湿化瓶，直接接流量表，氧气流量至6～10L/min；病人手持雾化器，把口含管放入口中，紧闭双唇，用力吸气的同时以手指堵住出气管，呼气时放开出气管；结束后取下雾化器，关闭氧气。氧气湿化瓶内不放水，以防液体进入雾化器内使药液稀释。 6.患者，女性，74岁，慢性支气管炎，给予氧气雾化吸入时，湿化瓶内应 A.盛温开水 B.盛冷水 C.盛50%乙醇 D.盛生理盐水 E.不盛水
环糊精在医药中的应用 Modified by JACK on the afternoon of December 26, 2020
糊精定义： 淀粉在受到加热、酸或淀粉酶作用下发生分解和水解时，将大分子的淀粉首先转化成为小分子的中间物质，这时的中间小分子物质，人们就把它叫做糊精。 β-环糊精(简称β-CD)是一种新型的药物包合材料，具环状中空筒型、环外亲水、环内疏水的特殊结构和性质。由于其特殊的空间结构和性质，能与许多物质、特别是脂溶性物质形成包合物，目前被广泛应用于业和食品业， 环糊精的成分与作用： 环糊精是环糊精转葡萄糖基酶（CGTase）作用于淀粉的产物，是由六个以上葡萄糖以α—1,4—糖苷键连结的环状寡聚糖，其中最常见、研究最多的是α-环糊精（α-cyclodextrin）、β-环糊精（β-cyclodextrin）、γ-环糊精（γ-cyclodextrin），分别由六个、七个和八个葡萄糖分子构成，是相对大和相对柔性的分子。经X射线衍射和核磁共振研究，证明环糊精分子成锥柱状或圆锥状花环，有许多可旋转的键和羟基，内有一个空腔，表观外型类似于接导管的橡胶塞。空腔内部排列着配糖氧桥原子，氧原子的非键电子对指向中心，使空腔内部具有很高的电子密度，表现出部分路易斯碱的性质。分子构型为葡萄糖的C-1椅式构型，在它的圆筒内部有-CH-葡萄糖苷结合的O原子，故呈疏水性。葡萄糖的2位和3位的-OH基在圆筒的一端开口处，6位的-OH基在圆筒的另一端开口处，所以圆筒的二端开口处都呈亲水性，这样，环糊精的筒形体的内部上层、中层、下层由不同的基团组成． 环糊精的性质有点类似淀粉，可以贮存多年不变质。在强碱性溶液中也可稳定存在，在酸性溶液中则部分水解成葡萄糖和非环麦芽糖。由于环糊精没有还原性末端，总的来说，其反应活性是比较低的，只有少数的酶能是它明显水解。环糊精在室温下的的溶解度从-25.6克不等，水溶液具有旋光性。环糊精的稳定性一般，200摄氏度左右时分解。 医药行业中糊精可作为药用糖的增稠剂和稳定剂也可作为片剂或冲剂的赋形剂和填充剂。 β—环状糊精及其应用 一、性能与特点： 倍他环糊精（β—环状糊精）是葡萄糖基转移酶作用于淀粉的产物，是白色结晶性粉末，是由7个葡萄糖单位经α糖键连接成环形结构的糊精。分子中间形成一个穴洞，穴洞具有独特的包接功能，能与许多种物质形
常用药品化学性质 ?1、盐酸：HCl： 无色透明液体，在空气中发烟，有刺激性酸味，能与水任意混溶。 具有腐蚀性，能引起烧伤。对呼吸系统有刺激性，接触眼睛后用大量水冲洗，并请医生诊治。 ?2、硫酸：H2SO4： 无色透明粘稠状液体，露置空气中迅速吸水，能与水和乙醇任意混溶，同时放出大量热。 具有腐蚀性，能引起严重烧伤。万一接触眼睛后用大量水冲洗，并请医生诊治。稀释时切不可将水倒入硫酸中，以防爆溅灼伤人。 ?3、硝酸： 无色或微黄透明液体，能与水任意混溶。 具有强腐蚀性，能引起严重烧伤。避免吸入本品的蒸汽或烟雾，万一接触眼睛后用大量水冲洗，并请医生诊治。 ?4、乙醇：C2H6O： 无色透明易挥发液体，高度易燃。能与水、三氯甲烷、乙醚等任意混溶。 ?5、钼酸铵（四水）： 无色或浅黄绿色柱状结晶，溶于水，不溶于乙醇，遇酸分解。 口服有害。避免吸入本品的粉尘。 ?6、硅酸钠：Na2SiO3?9H2O： 白色或灰白色块状物或粉末，溶于水和碱溶液，不溶于醇和酸。 ?7、丙三醇： 无色粘稠状液体。味甜，有强吸湿性。能与水、乙醇、乙酸乙酯互溶，不溶于乙醚、苯、三氯甲烷等。与强氧化剂如铬酸酐、氯酸钾和高锰酸钾等接触，能引起燃烧或爆炸。 ?8、硝酸铅： 无色或白色结晶，溶于水，微溶于乙醇。 该品有毒，吸入或口服有害，并具蓄积性危险。与有机物和易燃品接触、摩擦或撞击能引起燃烧或爆炸。 ?9、氟化铵： 白色结晶或粒状物。易潮解，溶于冷水，微溶于乙醇，受热或遇热水分解，对玻璃有腐蚀性。 有毒，吸入、口服或与皮肤接触有毒害。远离儿童。万一接触眼睛后用大量水冲洗，并请医生诊治。
?10、柠檬酸： 白色粉末或颗粒，易吸潮，易溶于水和乙醇。 具有刺激性，避免吸入本品的粉尘。避免与眼睛、皮肤接触。 ?11、抗坏血酸： 白色结晶或结晶性粉末，有酸味，在潮湿空气中易被氧化而变黄。溶于水，微溶于乙醇，不溶于乙醚。 ?12、三乙醇胺： 无色或浅黄色粘稠状液体，久置变褐色，能与水、乙醇互溶，微溶于乙醚。应密封避光保存。对眼睛、呼吸系统及皮肤有刺激性，万一接触眼睛后用大量水冲洗，并请医生诊治。 ?13、氢氧化钠： 白色片状物，在空气中易吸水和二氧化碳，溶于水、乙醇和甘油。 具有强腐蚀性，能引起严重烧伤。万一接触眼睛后用大量水冲洗，并请医生诊治。 ?14、乙酸钠： 14.1 无水乙酸钠： 白色粉末，有吸湿性，溶于水和乙醇。 避免吸入本品的粉尘。避免与眼睛、皮肤接触。 14.2 结晶乙酸钠： 无色透明结晶或白色颗粒。溶于水，能在干燥空气中风化。 ?15、1-10菲罗啉： 白色结晶或结晶性粉末，溶于乙醇、丙酮，不溶于乙醚。 避免吸入本品的粉尘。避免与眼睛、皮肤接触。 ?16、二安替比林甲烷： 白色片状结晶，易溶于酸，不溶于水、乙醚和碱溶液。 避免吸入本品的粉尘。避免与眼睛、皮肤接触。 ?17、偶氮氯瞵—I： 避免吸入本品的粉尘。 ?18、乙二醇双(α-氨基乙基)醚四乙酸(EGTA)： 白色结晶性粉末，溶于碱溶液，不溶于水。 ?19、乙二胺四乙酸二钠(EDTA)： 白色结晶性粉末，溶于水，溶液呈酸性。难溶于乙醇。 避免吸入本品的粉尘，避免与眼睛、皮肤接触。 ?20、硫脲：H2NCSNH2： 无色斜方体结晶或针状结晶。味苦。溶于水和乙醇，微溶于乙醚。
东铁集团有限公司铸造原辅材料标准 DTCB 02、06-2012 工业结晶氯化铝 1范围 本标准规定了工业结晶氯化铝得技术要求、试验方法、检验规则、标志、标签、包装、运输与贮存。 本标准适用于工业结晶氯化铝。该产品主要用于精密铸造制壳硬化液得配制。 2规范性引用文件 下列文件中得条款通过本标准得引用而成为本标准得条款。凡就是不注日期得引用文件,其最新版本适用于本标准。 GB/T191—2008包装储运图示标志 GB/T30492006工业用化工产品铁含量测定得通用方法 1,10-菲啰啉分光光度法 GB/T6678化工产品采样总则 GB/T6682—2008分析实验室用水规格与试验方法 GB/T8170数值修约规则与极限数值得表示法与判定 HG/T3696、1无机化工产品化学分析用标准滴定溶液得制备 HG/T3696、2无机化工产品化学分析用杂质标准溶液得制备 HG/T3696、3无机化工产品化学分析用制剂及制品得制备 3分子式与相对分子质量 分子式:AICI3﹒6H2O 相对分子质量:241、43(按2007年国际相对原子质量) 4要求 4、1外观:工业结晶氯化铝优等品为白色晶体,一等品及合格品为淡黄色至黄色晶体。 4、2工业结晶氯化铝应符合表1要求。
5试验方法 5、1安全提示 本试验方法中使用得部分试剂具有腐蚀性,操作时须小心谨慎！如溅到皮肤上应立即用水冲洗,严重者应立即就医。 5、2一般规定 本标准所用得试剂与水,在没有注明其她要求时,均指分析纯试剂与GB/T6682—2008中规定得三级水或质量相当得水。试验中所用得标准滴定溶液、杂质标准溶液、制剂与制品,在没有注明其她规定时,均按HG/T3696、1、HG/T3696、2与HG/T3696、3得规定制备。 5、3外观体验 在自然光下,用目视法判定外观。 5、4结晶氯化铝含量得测定 5、4、1方法提要 试样中得铝与已知过量得乙二胺四乙酸二钠反应,生成配合物。在pH值约为6时,以二甲酚橙为指示剂,用锌标准滴定溶液定过量得乙二胺四乙酸二钠。 5、4、2试剂 5、4、2、1乙酸钠溶液:272g/L; 5、4、2、2氯化锌标准滴定溶液:c(ZnCI2)≈0、025mol/L; 5、4、2、3乙二胺四乙酸二钠(EDTA)标准标准滴定溶液:(EDTA)≈0、05mol/L; 5、4、2、4、二甲酚橙指示液:2g/L。 5、4、3分析步骤 称取约3g试样,精确至0、0002g,置于100mL烧杯中,加水溶解,全部转移至250mL容量瓶中,用水稀释至刻度,摇匀。 用移液管移取100mL上述溶液,置于300mL锥形瓶中,用移液管加入20mLEDTA标准滴定深水主,煮沸1min,冷至室温,加入5mL乙酸钠溶液与2滴二甲酚橙指示液,用氯化锌标准滴定溶液滴定至浅粉色即为终点。 5、4、4结果计算 结晶氯化铝(AICI3﹒6H2O)得含量以质量分数w1计,数值以%表示,按式(1)计算: 式中: c1—乙二胺四酸二钠标准滴定溶液浓度得标准数值,单位为摩尔每升(mol/L); V1—移液管移取乙二胺四乙酸二钠标准溶液得体积得数值,单位为毫升(mL); c2—氯化锌标准滴定溶液浓度得准确数值,单位为摩尔每升(mol/L); M1—结晶氯化铝(AICl3﹒6H2O)摩尔质量得数值,单位为克每摩尔(g/mol)(M1=241、43); M—试料得质量得数值,单位为克(g); M2—铁(Fe)摩尔质量得数值,单位为每摩尔(g/mol)(M2=55、85); W—5、6中则出得铁(Fe)得含量,%。
关于环糊精的研究状况 摘要：本文综述了环糊精的发现过程，环糊精的理化性质，提出了环糊精的改性，阐述了环糊精在现阶段医药、食品、环境保护、电化学、以及化妆品等方面的广泛应用，特别是食品的应用，展望了其广泛的利用空间，提出了环糊精可能的应用领域。 Abstract:This paper reviews the discovery process cyclodextrin, physical and chemical properties ,put forward the modified cyclodextrin and use of cyclodextrin in medicine food,environmental protection ,electrochemical at present stage and cosmetics and so on are wide.Especially the application of food.The paper do not omly prospecte its extensive ues of space,but also show us the possibility application fields about cyclodextrins . 关键词：环糊精应用进展 Key words: cyclodextrin application progress 一环糊精的发现与发展 自1891年Villiers发现环糊精至今已逾百年，它已经发展成为超分子化学最重要的主题，其间包含着许多科学家和科技工作者的智慧和劳动。Villiers最早从芽孢杆菌属（Bacillus）淀粉杆菌（Bacillus amylobacter）的1kg淀粉消化液中分离出3g可以从水中重结晶的物质，确定其组成为（C6H10O5）2*3H2O,称其为—木粉。1903年，Schardingei用分离的菌株消化淀粉得到两种晶体化合物，确认他们与Villiers分离出的—木粉是同一物质，并用碘—碘化钾反应区别了a-环糊精（a-cyclodextrin）和b-环糊精(b-cyclodextrin)，这种用碘液反应判断a-,b-环糊精的方法至今沿用。Schardinger成功的分离出春芽孢杆菌，取名软化芽孢杆菌（Bacillus macerans），至今仍然是生产和研究中经常使用的菌种。为了纪念他对建立环糊精化学基础的贡献，环糊精也曾经叫沙丁格糊精。继Schardinger之后在环糊精化学研究中起领导作用的是Pringsheim，他发现这种结晶性糊精和它的乙酰化产物能结合各种有机物生成复合体（complexes），由于使用不合适的冰点降低法确定分子量，以及许多推测缺乏事实依据，这一时期的研究工作进展很慢[1]。 从发现到20世纪初Schardinger发表他的第一篇关于α-CD和β-CD后，由Norman Haworth领导的英国环糊精研究小组详细的解释了组成环糊精的个小物质的大小和形成过程。直到1932年，环糊精和各种有机物形成复合物的性质已经被发现[2]。从20世纪30年代中期到60年代末是环糊精化学发展的第二阶段。Freudenberg最先得到纯环糊精，并和他的合作者根据乙酰溴和多甲基化反应产物的水解结果汇同文献报道的数据，提出Schardinger糊精是葡萄糖单元以麦芽糖方式结合的环状分子，分子内只含a-1,4糖苷键。
影响药品质量的因素 （1）环境因素： ①日光日光中的紫外线对药品变化起着催化作用，加速药品的氧化、分解。 ②空气空气中的氧气和二氧化碳对药品质量影响较大。氧气易使某些药物发生氧化作用而变质。二氧化碳被药品吸收，发生碳酸化而使药品变质。 ③湿度水蒸气在空气中的含量叫湿度。湿度太大能使药品潮解、液化、变质或霉败，湿度太小，也容易使某些药品风化。 风化后的药品，其化学性质一般并未改变，但在使用时剂量难以掌握，特别是剧毒药品，可能因超过用量而造成事故。易风化的药品有硫酸阿托品、硫酸可待因、硫酸镁、硫酸钠及明矾等。 引湿：大多数药品在湿度较高的情况下，能吸收空气中的水蒸气而引湿。结果使药品稀释、潮解、变形、发霉等。易引湿的药品有胃蛋白酶、甘油等。 ④温度温度过高或过低都能使药品变质。温度过高与药品的挥发程度、形态及引起氧化、水解等变化和微生物的生长有很大关系。温度过低又易引起冻结或析出沉淀。 ⑤时间有些药品因其性质或效价不稳定，尽管贮存条件适宜，时间过久也会逐渐变质、失效。 （2）人为因素：①人员设置；②药品质量监督管理情况，如药品质量监督管理规章制度建立、实施及监督管理状况；③药学人员药品保管养护技能以及对药品质量的重视程度、责任心的强弱，身体条件、精神状态的好坏等。 （3）药物本身因素：水解是药物降解的主要途径，属于这类降解药物的主要有酯类（包括内酯）、酰胺类（包括内酯类）。氧化也是药物变质最常见的反应。具有酚类、烯醇类、芳胺类、吡唑酮类、噻嗪类结构的药物较易氧化。药物氧化后，不仅效价损失，而且可能产生颜色或沉淀。易氧化的药物要特别注意光、氧、金属离子对它们的影响。 药品的包装材料对药品质量也有较大的影响。
药品专业知识讲义 一、基本概念 1、药品概念：是指用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能并规定有适应症或者功能主治、用法和用量的物质，包括中药材、中药饮片、中成药、化学原料药及其制剂、抗生素，生化药品、生物制剂、血清、疫苗、放射性药品、血液制品和诊断性药品, 2、首营企业：购进药品时，与本企业首次发生供需关系的药品生产或经营企业。首营品种：本企业向某一药品生产企业首次购进的药品。 3、药品批发企业类型：大型批发企业：年销售额大于2亿。中型批发企业：年销售额在5000万到2亿。小型批发企业：年销售额在5000万以下的。 4、药品直调：将已购进但未入库的药品，从供货方直接发送到向本企业购买同一药品的需求方。 二、药品是一种特殊性商品它具有三重特性； 1、复杂性：我国目前中药制剂约5000多种，西药制剂约4000多种，中药饮片有661种，由此可见，药品的种类复杂、品种繁多。 2、严格性：必须确保药品质量均一、稳定，人民用药安全、有效、经济。 3、专属性：药品不是一种独立的商品，它与医学紧密结合，相辅相成。患者只有通过医生的检查诊断，并在医生的指导下合理用药，才能达到防止疾病、保护健康的目的。 4、药品质量特性：安全性、有效性、可控性、经济型、稳定性 三、药品的剂型？ 剂型通常是指药物根据预防和治疗的需要经过加工制成适合于使用、保存和运输的一种制品形式，或是指药物制剂的类别，例如片剂、散剂、注射剂等。不同的药物可以制成同一剂型，如呋喃唑酮片、土霉素片、磺胺嘧啶片等；同一种药物也可以制成多种剂型如磺胺噻唑注射液，磺胺噻唑软膏等。 四、化学药品制剂、中成药分类： 药品按剂型分类；散剂、丸剂、片剂、膜剂、软膏剂、栓剂、糊剂、气雾剂、喷雾剂、溶液剂、注射剂、合剂、洗剂、搽剂、流浸膏剂、酊剂、散剂、胶囊剂等。 五、什么是药品质量标准：
一、工业结晶方法简介 什么是结晶？在一定的温度下，一种可溶性的溶质在某种溶剂中的溶解度是一定的，并且不同温度下溶解度不同，一般来说温度升高，溶解度增大。当降低溶液温度或减少溶剂量时，溶质将以固体形态从溶液中析出，这一过程叫做结晶。工业生产中常用的结晶操作方法大致分为六种： 1、冷却结晶：通过降低溶液的温度使溶液达到过饱和而结晶。适用于溶解度随温度降低而 显著减小的盐类结晶操作。 2、蒸发结晶：将溶剂部分汽化，使溶液达到过饱和而结晶。这是最早采用的一种结晶方法。 适用于溶解度随温度升高而变化不大的盐类结晶操作，例如食盐的生产。 3、真空结晶：使热溶液在真空状态下绝热蒸发，除去一部分溶剂，使部分热量以汽化热的 型式被带走，降低溶液温度，实际上是同时用冷却和蒸发结晶方法，使溶液达到过饱和而结晶。这种方法适用于中等溶解度的盐类和有机酸，例如硫酸铵、己二酸等。 4、喷雾结晶； 5、盐析结晶； 6、升华结晶； 根椐结晶的方法，可将常用的结晶器分为四大类：冷却型结晶器、蒸发型结晶器、真空蒸发冷却结晶器和盐析结晶器。 我们采用的精己二酸结晶器，典型的卧式真空多级闪蒸结晶器CMSMPR（Continuous Mixed-Suspension Mixed-Product Removal Crystallizer），具有全混悬浮，全混出料，连续结晶，不宜结垢，处理量大的特点。 二、结晶原理 晶体从溶液中析出一般可分为三个阶段：过饱和溶液的形成、晶核的生成和晶体的成长阶段。过饱和溶液析出过量的溶质产生晶核，然后晶核长大形成宏观的晶体。 晶体成长过程是溶质的扩散过程和表面反应过程串联的联合过程。表面反应过程的速率一般较快，所以扩散过程是晶体成长速率的控制步骤。通常，晶体成长速率随溶液的过饱和度或过冷度的增加而增大。在结晶操作中，晶核的生成和晶体的成长同时进行。这两个过程的速率的大小，对结晶的效果和产品的质量有很大的影响。 三、晶体成核过程对产品质量影响机理分析 晶体的成核速率是决定晶体产品粒度分布的首要动力学因素。结晶过程要求有一定的成核速率，但是如果成核速率过快，将导致晶体产品细碎，粒度分布范围宽，单位重量晶粒表面积大，黏附的杂质多，影响产品质量，对结晶器的生产强度也有不利的影响。反之，如果成核速率远远小于晶体成长速率，溶液中晶核数量较少，随后析出的溶质都供其长大，产品的颗粒较大且均匀。如果两者速率相近，最初形成的晶核成长时间长，后来形成的晶核成长时间短，结果是产品的粒度大少参差不一。 晶体颗粒本身的质量也受到这两种速率的影响。如果晶体成长速率过快，有可能导致苦干晶体颗粒聚结，形成晶簇，将杂质包藏其中，严重影响产品的纯度。比如“沫子”，液面上的漂浮物等。 四、结晶过程影响因素分析 根据结晶原理，结晶操作的影响因素主要考虑晶核形成速率和晶体成长速率的影响因素，包括过饱和度、温度、搅拌强度、冷却速度、加入晶种以及杂质等方面。 （1），过饱和度的影响 晶核生成速率和晶体成长速率均随过饱和度的增加而增大。在不稳区，溶液会产生大量晶核，不利于晶体成长。 所以，过饱和度值应大致使操作控制在介稳区内，又可保持较高的晶体成长速率，使结晶操
微生物在药学中的应用 药管一班黄凤11068112 1. 什么是微生物发酵? 答:微生物的发酵就是利用微生物生命活动产生的酶对各种原料进行酶加工以获得所需产品的过程。 2. 微生物发酵有哪些类型? 答：厌氧发酵、需氧发酵；固体发酵、液体发酵；浅层发酵、深层发酵；微生物菌体发酵、微生物酶的发酵、微生物代谢产物的发酵、微生物转化发酵。 3. 什么叫药物的体外抗菌试验? 药物体外抗菌试验有哪些方法? 答：在体外测定微生物对药物敏感程度的实验，是筛选抗菌药物或测试新药抗菌性能的重要环节。琼脂扩散法（纸片法、挖沟法、管碟法）、连续稀释法（试管稀释法、平板分析法） 4. 药物体外抗菌试验的琼脂扩散法有哪几种方法? 答：三种；纸片法、挖沟法、管碟法。 5. 什么叫药敏试验K-B法?具体操作方法是怎样的? 答：K-B法就是纸片法；该法是将药敏纸片贴在已接种细菌的琼脂平板上，抗菌药物通过纸片在琼脂内向四周呈递减扩散，是纸片周围一定距离范围内实验细菌的生长受到抑制。 6. 能够测定药物最低抑菌浓度(MIC=minimal inhibitory concentration) )和最低杀菌浓度(MBC=minimal bactericidal concentration )的方法是什么方法?具体怎么检测? 答：连续稀释法；试管稀释法：在一系列试管中，用液体培养基对抗菌药物进行倍比稀释，获得药物浓度递减的系列试管，然后在每一管中加入定量的实验菌，经培养一定时间后，肉眼观察试管浑浊情况，记录能抑制实验菌生长的最低抑菌浓度。平板稀释法：先按连续稀释法配制药物，将不同系列浓度、定量的药物分别混入琼脂培养基，制成一批药物浓度呈系列递减的平板。然后将含有一定细胞数的实验菌液（通常为十的四次方左右）以点种法接种于平板上；同时设无药空白平板对照。培养后可测定各菌对该药的MIC。 7. 灭菌制试剂的无菌检测需要检测哪几类菌? 按照药典规定,分别以什么菌作为对照菌? 答：需氧菌、厌氧菌及真菌的培养检查。以金黄色葡萄球菌CMCC(B)26003、生孢梭状芽胞杆菌CMCC(B)64941、白色假丝酵母菌CMCC(F)98001分别作为需氧菌、厌氧菌及真菌培养的对照菌。 8. 抗菌药物和防腐剂药物的无菌检测方法有哪些? 答：灭活法、微孔滤膜过滤法 9. 什么叫非规定灭菌剂? 答：不需要绝对无菌的制剂。虽然允许一定限量的微生物存在，但是严禁病原微生物存在。 10.非规定灭菌剂的微生物限度检查包括哪些指标检查? 答：染菌量检查（包括细菌数、霉菌素及酵母菌数测定）、控制菌检查（大肠埃希菌、沙门菌、金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、破伤风梭菌检查和活螨的检查）。 11. 微生物限度检查的基本原则有哪些?
（一）大批结晶的概念 (2) 1、结晶的定义: (2) 2、结晶的特点: (2) 3、结晶的分类: (2) 4、结晶过程4个阶段 (2) （二）过饱和溶液 (2) 1、过饱和溶液 (2) 2、溶解度定义： (2) 3、溶解度作用： (2) 3、工业结晶方法: (2) （三）成核 (2) 1、成核过程分类 (2) 2、影响接触成核的因素 2 3、影响初级成核的因素 2 4、均相成核与非均相成核 的判别 (2) （四）成批结晶条件下的晶体生长 (2) 1、单晶法和大批结晶法 2 2、粒度分布的矩量方程 （堆积密度） (3) 3、悬浮密度： (3) 4、晶面消长律 (3) 5、Kossel与Strauski理论 （理想晶体模型） (3) （五）重结晶 (3) 1、重结晶定义： (3) 2、重结晶发生的原因： 3 3、重结晶对产品的影响： (3) 4、重结晶应用： (3) 5、结晶物质及产品的主要 性质 (3) 6、堆密度 (3) 7、结块性: (3) （六）溶液结晶过程与设备 . 3 1、DTB型结晶器 (3) 2、DTB结晶器优点 (3) 3、分批结晶与连续结晶操 作比较 (3) 4、间歇结晶优缺点 (4) 5、连续结晶优点 (4) 6、连续结晶缺点 (4) 7、分批结晶器操作 (4) 8、冷却速率对及加入晶种 对结晶操作的影响 (4) 9、晶种质量粒度和产品质 量粒度的关系 (4) 10、连续结晶器的操作.. 4 11、连续结晶过程中采取 的措施 (4) 12、细晶消除 (4) 13、细晶消除的好处 (5) 14、细晶消除方法 (5) 15、结晶器模型放大方法 条件为： (5) （七）熔融结晶过程与设备.. 5 1、熔融结晶过程与设备 5 2、熔融结晶的基本操作模 式三种方式 (5) 3、提纯手段 (5) 4、倾斜塔结晶器 (6)
精定义： 粉在受到加热、酸或淀粉酶作用下发生分解和水解时，将大分子的淀粉首先转化成为小分子物质，这时的中间小分子物质，人们就把它叫做糊精。 环糊精(简称β-CD)是一种新型的药物包合材料，具环状中空筒型、环外亲水、环内疏水的特殊结构和性质。由于其空间结构和性质，能与许多物质、特别是脂溶性物质形成包合物，目前被广泛应用于业和食品业， 环糊精的成分与作用： 糊精是环糊精转葡萄糖基酶（CGTase）作用于淀粉的产物，是由六个以上葡萄糖以α—1,4键连结的环状寡聚糖，其中最常见、研究最多的是α-环糊精（α-cyclodextrin）、β-环β-cyclodextrin）、γ-环糊精（γ-cyclodextrin），分别由六个、七个和八个葡萄糖分子构相对大和相对柔性的分子。经X射线衍射和核磁共振研究，证明环糊精分子成锥柱状或圆锥，有许多可旋转的键和羟基，内有一个空腔，表观外型类似于接导管的橡胶塞。空腔内部排糖氧桥原子，氧原子的非键电子对指向中心，使空腔内部具有很高的电子密度，表现出部分碱的性质。分子构型为葡萄糖的C-1椅式构型，在它的圆筒内部有-CH-葡萄糖苷结合的O原呈疏水性。葡萄糖的2位和3位的-OH基在圆筒的一端开口处，6位的-OH基在圆筒的另一端，所以圆筒的二端开口处都呈亲水性，这样，环糊精的筒形体的内部上层、中层、下层由不团组成． 环糊精的性质有点类似淀粉，可以贮存多年不变质。在强碱性溶液中也可稳定存在，在酸性则部分水解成葡萄糖和非环麦芽糖。由于环糊精没有还原性末端，总的来说，其反应活性是的，只有少数的酶能是它明显水解。环糊精在室温下的的溶解度从-25.6克不等，水溶液具性。环糊精的稳定性一般，200摄氏度左右时分解。 药行业中糊精可作为药用糖的增稠剂和稳定剂也可作为片剂或冲剂的赋形剂和填充剂。
?讲座与综述? 环糊精及其衍生物在中西药物制剂中的应用进展 段秀芬,郄素会,张浩 作者单位:050051 石家庄市,河北医科大学第三医院药剂科(段秀芬、郄素会);050091 石家庄市,河北医科大学体育部(张浩) 【关键词】 环糊精类;药用制剂;应用;进展 【中图分类号】 R 943 【文献标识码】 A 【文章编号】 1674-3296(2009)24-0122-02 环糊精(cycl odextrin,C D )是6个以上葡萄糖分子单元通过α21,4糖苷键连接而成的环状聚合体,具有空腔结构,是良好的天然合成包合材料。近年来包合技术在医药领域中的应用日益广泛,其中应用较多的是β2环糊精(β2CD )及其衍生物。小分子药物与β2环糊精制成环糊精包合物后,能显著地改善药物理化性质,解决有些中药制剂生产中遇到的诸多困难,为药物新制剂、新剂型的发展提供了有效手段。1 环糊精的结构 经结构分析确定构成环糊精分子的每个D (+)2吡喃葡萄糖都是椅式构象,且各葡萄糖单元均以α21,42糖苷键结合成环。由于连接葡萄糖单元的糖苷键不能自由旋转,环糊精不是圆筒状分子而是略呈维形的圆环。其中,环糊精的伯羟基围成了锥形的小口,而其仲羟基围成了锥形的大口。空腔内部排列着配糖氧桥原子,氧原子的非键合电子指向中心,使空腔内具有很高的电子密度,因而表现出某些路易斯碱的性质。吡喃葡萄糖环C 23,C 25氢原子位于空腔内并覆盖了配糖氧原子,使空腔内部成为疏水空间,因此其内腔是疏水性的,且极性很小。环糊精分子这一结构决定了其具有某些特有的物理、化学性质。其中与客体分子形成包合物是环糊精重要的性质之一。2 环糊精及其衍生物在药物制剂中的应用 2.1 增加药物的溶解度 环糊精衍生物羟丙基2β2环糊精具 有高亲水性,有利于药物在胃肠道的快速溶解,从而使难溶性药物的溶解度提高,生物利用度提高,据此可以制成速释制剂;而疏水性环糊精及其衍生物可用于缓解水溶性药物的溶解度这对多肽和蛋白质类药物尤为重要,可以制成缓释制剂。 Betlach 等[1] 用22羟丙基2β2环糊精包合卡马西平,研究了包合 物在狗口服后的释放性能,发现包合物药时曲线下面积是市售片的5.6倍,市售片的平均达峰时间为1.4h,而包合物仅为 015h,表明22羟丙基2β2环糊精对药物具有良好的增释作用。 董亚琴等[2] 探讨了羟丙基2β2环糊精对环扁桃酯的增溶作用。 采用紫外-可见光分光光度仪测定包合物中环扁桃酯的含量; 利用相溶解度法测定羟丙基2β2环糊精-环扁桃酯的包合物的形成常数。结果显示经羟丙基2β2环糊精包合后环扁桃酯在水 中的溶解度最高可达包合前的280.92倍,包合物的形成常数 K =882.2L /mol 。羟丙基2β2环糊精可显著提高环扁桃酯在水 中的溶解度。2.2 环糊精包合物在黏膜系统中的应用 生物黏膜种类不同,环糊精包合物中药物的渗透能力会有很大的变化。2.2.1 在鼻腔黏膜给药系统中的应用:鼻腔黏膜上皮下层有丰富的毛细血管及毛细淋巴管,能使药物迅速吸收进入体循环。因此药物在鼻腔的吸收存在一定优势。环糊精是鼻腔黏 膜给药系统的有效载体。Loftss on 等[3]将咪达唑仑经碘丁醚2 β2环糊精(14%,mg/m l )包合后,加入羟丙基甲基纤维素(011%,mg/m l )和其他辅料制成鼻腔喷雾剂(pH4.3),对6位健康受试者(按0.06mg/kg )进行施药,同时以静脉注射2mg 咪达唑仑作为对照,施药6h 后收集血样进行测定。结果显示包合物喷雾剂中药物吸收迅速,达峰时间为(15±2)m in (口服给药的达峰时间为30m in ),药物的绝对生物利用度为(73±7)%。2.2.2 在眼部黏膜给药系统中的应用:用环糊精制成包合物进而制成滴眼剂,能提高药物的溶解度,增加药物的化学稳定性,减少眼用药物的刺激性,增加眼用药物的渗透性。眼用制剂载体材料的眼部刺激性应当很小,从而防止眼睛反射性的眨眼、流泪而使药物过快被清除。在滴眼剂中亲水性的环糊 精,尤其是羟丙基2β2环糊精和碘丁醚2β2环糊精显示出对眼睛 的无毒性和良好的耐受性。有研究将氢化可的松制成羟丙基2β2环糊精包合物水溶液,并将其分为2份,其中一份不加入其他辅料,于另一份中加入黏膜黏附剂玻璃酸钠,同时以氢化可的松混悬液作为对照。将3种制剂以局部给药形式施于兔眼。结果显示与对照组相比,空白的氢化可的松包合物溶液的生物利用度提高了55%～75%,而加入玻璃酸钠对氢化可的松包合物的吸收影响不大[4]。2.2.3 在直肠黏膜给药系统中的应用:环糊精用于直肠黏膜给药系统能增强直肠对药物的吸收。一方面是因为环糊精可以促进药物从制剂基质中释放;另一方面可以增加药物对黏膜的通透性,增加药物在基质或吸收位点的稳定性,提供稳定持续的释药,减少药物造成的刺激。Ueka ma 等[5]用环糊精和多糖来改变吗啡在兔直肠的吸收,将药物混合物置于中空的油性栓剂中。结果显示:吗啡经α2环糊精和β2环糊精包合后能增加直肠对吗啡吸收的速度和程度。但同时吗啡经γ2环糊精包合后药物的吸收则有所减少。联合应用黄单胞菌胶和α2环糊精能产生持续较高的吗啡血药浓度,其浓度-时间曲线下面积较单独使用吗啡提高了近4倍。 2.3 β2环糊精及其衍生物在中药领域中的应用2. 3.1 改善中药有效成分的溶解性,提高制剂的溶出速率和生物利用度:难溶性药物被环糊精包合后,能增加药物在水中的溶解度和制剂的溶出速率,进而改善药物的生物利用度和药 效。宋洪涛等[6]采用高效液相色谱法考察肉桂油2β2环糊精包 合物中桂皮醛的溶解度和体外溶出度,发现其包合物中桂皮醛在0.1mol/L 盐酸溶液、pH 6.6和pH 7.5磷酸盐缓冲液中的溶解度及体外溶出速率均比单一的桂皮醛有显著提高。采用研 磨法、超声波法和共沉淀法制备盐酸哌唑嗪的羟丙基2β2环糊 精包合物,羟丙基2β2环糊精与盐酸哌唑嗪形成包合物并使其 溶解度增加(226.4±3.0)%[7] 。槲皮素(Quercetin )是一种天然的具有多种生物活性的黄酮类化合物,由于其水溶性极小,