2013年版华法林抗凝治疗的中国专家共识
由中华医学会心血管病学分会、中国老年学学会心脑血管病专业委员会共同制定的《华法林抗凝治疗的中国专家共识》于近日发布在2013年52卷第1期《中华内科杂志》上。详细内容见下：
华法林抗凝治疗的中国专家共识
中国医学会心血管病学分会中国老年学学会心脑血管病专业委员会
血栓栓塞性疾病的长期抗凝治疗一直是临床中的重要问题。尽管新型抗凝药物研发取得了重要的进展，并已经或即将上市，但是华法林作为最古老的口服抗凝药物仍然是需要长期抗凝治疗患者的最常用药物，包括静脉血栓栓塞性疾病（VTE）的一级和二级预防、心房颤动（房颤）血栓栓塞的预防、瓣膜病、人工瓣膜置换术和心腔内血栓形成等[1。华法林在上述领域积累了大量的临床证据，目前全球有数百万患者在使用华法林。非瓣膜病心房颤动研究荟萃分析显示[2]，华法林可使卒中的相对危险度降低64％，全因死亡率显著降低26％。但是，华法林在中国的使用率非常低，在房颤患者中不超过10％[3]。导致华法林在临床中治疗率较低的原因包括：治疗窗窄、剂量变异性大、与其他药物及食物相互作用、需要实验室监测等。但是，更重要的原因是临床医生往往高估了华法林的出血危险，而对华法林抗凝作用的重要性认识不足。由于特殊的药理特性使得华法林的使用具有很多特殊性。国内临床医生对于如何应用华法林存在很多顾虑和误区，例如，如何选择适应证、平衡获益和风险、剂量的选择与调整、国际标准化比值（INR）异常升高的处理、如何处理与抗血小板药联合使用以及围手术期的处理等实际问题。为此，中华医学会心血管病分会与中国老年学学会心脑血管病专业委员会组织制订了本共识，以推广和规范华法林的使用，降低血栓栓塞性疾病的致死率和致残率。
一、华法林的药理作用机制
凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ需经过γ－羧化后才能具有生物活性，而这一过程需要维生素K参与。华法林是一种双香豆素衍生物，通过抑制维生素K及其2,3－环氧化物（维生素K环氧化物）的相互转化而发挥抗凝作用（图1）[1]。羧基化能够促进凝血因子结合到磷脂表面，进而加速血液凝固；而华法林抑制羧基化过程。此外，华法林还因可抑制抗凝蛋白调节素C和S的羧化作用而具促凝血作用。华法林的抗凝作用能被维生素K1拮抗。香豆素类药物还可以干扰在骨组织中合成的谷氨酸残基的羧化作用，孕期服用华法林可能导致胎儿骨质异常。
二 .华法林的药物动力学及药代学
华法林是两种不同活性的消旋异构体R和S型异构体的混合物（图1）。华法林经胃肠道迅速吸收，生物利用度高，口服90分钟后血药浓度达峰值，半衰期36～42小时，在血液循环中与血浆蛋白结合（主要是白蛋白），在肝脏中两种异构体通过不同途径代谢。华法林的量效关系受遗传和环境因素影响。
1.遗传因素：达到同一INR水平，白种人和中国人对华法林的耐受剂量明显不同，主要遗传因素包括：（1）华法林相关的药物基因多态性。国内外均有大量研究发现，编码细胞色素P450 2C9 （CYP2C9)和维生素K氧化还原酶
C1(VKORC1)某些位点的多态性可导致对华法林的需求量减少[4,5]，还可能与副作用增加有关。（2）华法林的先天性抵抗，先天性华法林抵抗的病人需要高出平均5～20倍的剂量才能达到抗凝疗效，可能与华法林和肝脏受体的亲和力不同有关。（3）凝血因子的基因突变。
2.环境因素：药物、饮食、各种疾病状态均可改变华法林的药代动力学。因此，服用华法林的患者在加用或停用任何药物包括中药时应加强监测INR。S-华法林异构体比R-华法林异构体的抗凝效率高5倍，因此干扰S-华法林异构体代谢的因素更为重要。保泰松、磺吡酮、甲硝唑及磺胺甲氧嘧啶抑制S-华法林异构体代谢，均可明显增强华法林对凝血酶原时间（PT）的作用。而西咪替丁和奥美拉唑抑制R-华法林异构体的清除，仅轻度增强华法林对PT的作用。胺碘酮是R和S两种华法林异构体代谢清除的强抑制剂，可以增强华法林的抗凝作用。增强肝脏对华法林清除的药物有巴比妥、利福平、卡马西平，可抑制其抗凝作用。长期饮酒可增加华法林清除，但是饮用大量葡萄酒却几乎对患者的PT不产生影响。与华法林相互作用的常见药物和食物见附表1[6 ]。饮食中摄入的维生素Ｋ是长期服用华法林患者的主要影响因素之一，应建议患者保持较为稳定的维生素Ｋ摄入，发生明显变化时应该加强监测。
服用华法林的患者，应避免与非甾体抗炎类药物同时服用，包括环氧合酶—2选择性非甾体抗炎类药物和某些抗生素。避免与抗血小板药物同时服用，除非获益大于出血危险，如急性冠动脉综合征(ACS)患者或近期置入支架的患者。
可以影响华法林作用的疾病包括：长期腹泻或呕吐、乏氧状态、化疗、发热和甲状腺功能亢进等；最重要的是肝功能异常，慢性肾功能不全时华法林的剂量需求也会降低。
三、华法林的剂量和监测
华法林的有效性和安全性同其抗凝效应密切相关，而剂量-效应关系在不同个体有很大差异，因此必须密切监测防止过量或剂量不足。凝血酶原时间（prothrombin time, PT）反映凝血酶原、因子VII、因子X的抑制程度。在华法林治疗最初几天内，PT主要反映半衰期为6小时的凝血因子VII的减少。随后，PT主要反映凝血因子X和因子II的减少。华法林抗凝强度的评价采用
国际标准化比值（INR），INR是不同实验室测定的PT经过实验室敏感指数（Local ISI)校正后计算得到的。因此，不同实验室测定的INR具有可比性。
1.抗凝强度：华法林最佳的抗凝强度为INR
2.0～
3.0，此时出血和血栓栓塞的危险均最低。不建议低强度INR<2.0的抗凝治疗。在VTE和房颤患者进行的低强度抗凝与标准强度抗凝比较的临床随机对照研究很少。大规模的病例对照研究提示INR<2.0时房颤并发卒中的危险明显增加。本共识中除特殊说明，华法林的强度均为INR目标范围2.0～3.0。
2.初始剂量：随华法林剂量不同口服2～7天后出现抗凝作用。美国胸科医师学会抗栓治疗与血栓预防指南第9版（ACCP9）建议[7]，对于较为健康的门诊患者，华法林初始剂量10mg，两天后根据INR调整剂量，主要来源于VTE 的治疗研究。与西方人比较，亚洲人华法林肝脏代谢酶存在较大差异，中国人的平均华法林剂量低于西方人。中国人房颤的抗栓研究中华法林的维持剂量大约为3mg [8]。
·为了减少过度抗凝的情况，通常不建议给予负荷剂量。治疗不紧急（如慢性房颤）而在门诊用药时，由于院外监测不方便，为保证安全性，也不建议给负荷剂量。
·建议中国人的初始剂量为1～3mg（国内华法林主要的剂型为2.5mg和
3mg），可在2～4周达到目标范围。
·某些患者如老年、肝功能受损、充血性心力衰竭和出血高风险患者，初始剂量可适当降低。
·如果需要快速抗凝，例如VTE急性期治疗，给予普通肝素或低分子肝素与华法林重叠应用5天以上，即在给予肝素的第一天或第二天即给予华法林，并调整剂量，当INR达到目标范围并持续2天以上时，停用普通肝素或低分子肝素。
国内外已经将华法林剂量有关的基因多态性检验检测商品化，主要是CYP2C9 和VKORC1。美国FDA也于2008年对华法林的说明书进行了更新，建议可通过基因多态性检测来帮助进行初始剂量的选择。基因多态性只能解释30%～60％的华法林个体差异[9]，还需综合考虑患者的体表面积、肝肾功能及合并用药等因素来选择合适的剂量。目前，国外指南还不推荐对所有服用华法林的患者常规进行基因检测来决定剂量。如有条件，基因型测定将有助于华法利剂量的调整。
3.剂量调整：治疗过程中剂量调整应谨慎，频繁调整剂量会使INR波动。·如果INR连续测得结果位于目标范围之外再开始调整剂量，一次升高或降低可以不急于改变剂量而应寻找原因。
·华法林剂量调整幅度较小时，可以采用计算每周剂量，比调整每日剂量更为精确。
·INR如超过目标范围，可升高或降低原剂量的5％～20％，调整剂量后注意加强监测。
·如INR一直稳定，偶尔波动且幅度不超过INR目标范围上下0.5，可不必调整剂量，酌情复查INR（可数天或1～2周）。
4.监测频率：治疗监测的频率应该根据患者的出血风险和医疗条件。·住院患者口服华法林2～3天后开始每日或隔日监测INR，直到INR达到治疗目标并维持至少两天。此后，根据INR结果的稳定性数天至1周监测1次，根据情况可延长，出院后可每4周监测1次。
·门诊患者剂量稳定前应数天至每周监测一次，当INR稳定后，可以每4周监测一次。如果需调整剂量，应重复前面所述的监测频率直到INR再次稳定。
由于老年患者华法林清除减少，合并其他疾病或合并用药较多，应加强监测。长期服用华法林患者INR的监测频率受患者依从性、合并疾病、合并用药药物、饮食调整等因素影响。服用华法林INR稳定的患者最长可以3个月监测一次INR[10]。
5 .INR异常和（或）出血时的处理：INR升高超过治疗范围，根据升高程度及患者出血危险采取不同的方法（表2）。服用华法林出现轻微出血而INR 在目标范围内时，不必立即停药或减量，应寻找原因并加强监测。患者若出现与华法林相关的严重出血，首先应该立即停药，输凝血酶原复合物迅速逆转抗凝，还需要静脉注射维生素K1 5～10mg。
当患者发生出血并发症，但同时又需要抗凝治疗来预防栓塞（如机械性心脏瓣膜或有心房颤动及其它危险因素的患者）时，长期治疗非常困难。可以考虑以下两种方法：（1）找出并治疗出血的原因；（2）是否可以降低抗凝强度。如果能够找到可逆性的出血原因，可采取多种方法来治疗导致出血的病因（如积极的抗溃疡治疗），或者在合适的患者改用抗血小板药物。
6 .不良反应：
（1）出血：抗凝治疗可增加患者出血性并发症风险，因此在治疗前以及治疗过程中应注意对患者出血风险进行评估，并确定相应的治疗方案。华法林导致出血事件的发生率因不同治疗人群而不同。例如，在非瓣膜病房颤患者的前瞻性临床研究中，华法林目标为INR 2～3时严重出血的发生率为每年1.4％～3.4％，颅内出血的发生率为0.4％～0.8％[11]。出血可以表现为轻微出血和严重出血，轻微出血包括鼻出血、牙龈出血、皮肤粘膜瘀斑、月经过多等；严重出血可表现为肉眼血尿、消化道出血，最严重的可发生颅内出血。房颤中抗凝和危险因素（ATRIA）注册研究中，房颤患者服用华法林颅内出血的年发生率为0.58％，未抗凝治疗的患者为0.32％。
服用华法林患者的出血风险与抗凝强度有关，还与患者是否为初始用药还是长期抗凝以及是否监测凝血有关。此外，与患者相关的最重要的出血危险因素为出血病史、年龄、肿瘤、肝脏和肾脏功能不全、卒中、酗酒、合并用药尤其是抗血小板药物。目前有多种评估方法应用于临床，其中HAS-BLED评分系统被推荐用于房颤患者。评分为0～2分者属于出血低风险患者，评分≥3分时提示患者出血风险增高[12]。
值得注意的是，出血风险增高者发生血栓栓塞事件的风险往往也增高，这些患者接受抗凝治疗的获益可能更大。因此，只要患者具备抗凝治疗适应证仍应进行抗凝药物治疗，而不应将出血危险因素视为抗凝治疗禁忌证。对于此类患者应注意筛查并纠正增加出血风险的可逆性因素，并需加强监测。服用华法林的患者，应该定期综合评估血栓栓塞的风险和出血风险。
（2）非出血不良反应：除了出血外，华法林还有罕见的不良反应：急性血栓形成，可表现为皮肤坏死和肢体坏疽。通常在用药的第3～8天出现，可能与蛋白c和蛋白S缺乏有关。此外华法林还能干扰骨蛋白的合成，导致骨质疏松和血管钙化。
四 .抗凝治疗的管理
虽然华法林有很多局限性，剂量调整和监测都比较繁琐，但通过专业门诊对病人随访和教育并进行系统化管理能够明显增强患者的依从性和用药的安全性。因此，建议在有条件的医院建立专业门诊，加强对长期服用抗凝治疗患者的抗凝管理。按要求监测INR是保障患者安全有效抗凝治疗的重要措施。目前我国患者的INR检测主要在医院中心实验室完成，因流程较为复杂、等候时间较长、需使用静脉血标本，在一定程度上影响了患者的依从性。我国已开始引进INR即时检测技术（point-of-care test, POCT），只需一滴指血，可即时报告检测结果，大大简化了抗凝治疗的检测流程，为INR的门诊、急诊快速检测以及患者家庭监测提供了便利。临床研究显示，与每月进行一次中心实验室的检测相比，服用华法林的患者应用POCT进行家庭自我监测至少同样安全、有效[13]。应该对患者进行系统的管理，将患者教育、系统INR监测、随访和与患者良好的沟通融合起来。
五.华法林的临床应用
1.预防和治疗静脉血栓栓塞症(VTE）：深静脉血栓形成和肺血栓栓塞症一般均采用起效快、半衰期短的静脉或皮下注射抗凝药物，便于围术期应用，但有些情况需要长期预防性治疗时可以考虑用华法林与肝素或低分子肝素重叠后长期替代。例如，骨科关节置换术后患者需延长预防，脊髓损伤后康复阶段的患者，长期使用口服华法林抗凝应该至少延长到损伤1周后。
深静脉血栓形成和肺栓塞患者急性期治疗应采用静脉抗凝药物，包括普通肝素、低分子肝素或璜达肝癸钠，并于第2天开始给予华法林重叠使用，直至INR达到目标值并稳定2天以上。长期治疗的时间取决于出血危险和VTE复发的风险。
通常VTE患者急性期后华法林抗凝至少要3个月，如果静脉血栓栓塞症的原因不清楚或者危险因素不能消除，则应该考虑长期抗凝治疗。所有长期抗凝治疗的患者都应该定期（每年）再评估血栓和出血危险。
·如果VTE的发生为外科手术或一过性因素所致，推荐抗凝3个月。
·首次发生的VTE，如果出血危险高，也建议抗凝治疗3个月。
·复发的VTE，出血危险高的患者，应该抗凝治疗3个月；出血危险不高，应该长期抗凝。
·首次发生的、没有原因的VTE，出血危险不高，应长期抗凝。
·VTE合并活动性肿瘤的患者，出血危险不高，应长期抗凝。
·有血栓形成倾向和复发的患者抗凝治疗时间也应该延长，例如原发的近端静脉血栓形成，恶性肿瘤合并血栓或具有易栓倾向的患者，(如因子V Leiden基因型为纯合子)、抗磷脂抗体综合征、抗凝血酶3蛋白c或蛋白S缺乏。
·所有慢性血栓栓塞性肺动脉高压(CTPH) 患者，应华法林终生治疗。
2.心脏瓣膜病：心脏瓣膜病合并下列情况时应给予华法林抗凝：
·风湿性二尖瓣病合并窦性心律的患者，如左心房大于55mm或已经发现左心房血栓的患者；
·风湿性二尖瓣病合并心房颤动的患者或发生过栓塞的患者。
·原因不明的卒中合并卵圆口未闭或房间隔膜部瘤，如服用阿司匹林卒中复发的患者。
·植入人工生物瓣膜的患者，二尖瓣置换术后建议服用华法林3个月。
·植入人工机械瓣膜的患者，根据不同类型的人工瓣膜以及伴随血栓栓塞的危险来进行抗凝。主动脉瓣置换术后INR目标为2.0～3.0，而二尖瓣置换术后建议INR目标为2.5～3.5，植入两个瓣膜的患者，建议INR目标为2.5～3.5。·植入人工瓣膜发生感染性心内膜炎的患者，应该首先停用华法林，随后评估患者是否需要进行外科手术干预以及是否有中枢神经系统受累的症状，确认患者病情稳定、无禁忌症和神经系统并发症后，可以重新开始华法林治疗。
3.非瓣膜性房颤：合理的抗凝治疗是预防房颤患者血栓栓塞事件的有效措施，但与此同时亦将增加出血性并发症的风险。因此，在确定患者是否适于进行抗凝治疗前应评估其获益风险比，当预防血栓栓塞事件的获益超过出血性并发症的风险时方可启动抗凝治疗。
非瓣膜性房颤患者发生缺血性卒中的风险与其基线特征密切相关，根据基线特征对患者进行危险分层是制定正确的抗凝治疗策略的基础[7]。目前CHADS2评分系统是临床应用最为广泛的评估工具。随着CHADS2评分的增高，非瓣膜病房颤患者未来发生缺血性卒中的风险逐渐增高。若无禁忌证，所有CHADS2评分≥2分的房颤患者均应进行长期口服华法林。若非瓣膜病房颤患者CHADS2评分为1分，目前也倾向于给予华法林，优于阿司匹林。
4.心腔内血栓形成：前壁心肌梗死合并左心室血栓形成患者的抗栓治疗并没有直接的临床研究证据，基于观察性研究和华法林联合阿司匹林的临床证据推荐华法林联合抗血小板药物，但是联合治疗时间应该尽量短，即裸金属支架后1个月，药物涂层支架3～6个月。
前壁心肌梗死伴左室血栓或左室血栓高危（左室射血分数＜40％，心尖前壁运动异常）的患者：
·未置入支架：前3个月应用华法林联合低剂量阿司匹林75～100mg/日。此后停用华法林，双联抗血小板治疗至12个月。
·置入裸金属支架：推荐三联治疗（华法林，低剂量阿司匹林，氯吡格雷
75mg/日）1个月。第2～3个月，应用华法林加一种抗血小板治疗，此后停止华法林治疗，继续应用二联抗血小板治疗12个月。
·置入药物洗脱支架（DES）：建议三联治疗（华法林，低剂量阿司匹林，氯吡格雷75mg/日）3～6个月，此后停用华法林，继续应用双联抗血小板治疗至12个月。
六. 特殊情况下的治疗
1.外科围手术期的处理：临床经常会遇到长期服用华法林的患者需要进行有创检查或者外科手术。此时，患者继续或中断抗凝治疗都有危险，应综合评估患者的血栓和出血危险。完全停止抗凝治疗将使血栓形成的风险增加。正在接受华法林治疗的患者在外科手术前需暂时停药，并应用肝素进行桥接。桥接治疗是指在停用华法林期间短期应用普通肝素或低分子肝素替代的抗凝治疗方法。
若非急诊手术，多数患者一般术前5天停用华法林，根据血栓栓塞的危险程度可采取以下几种方法。
·血栓栓塞风险较低的患者，可不采用桥接，停药后术前INR可恢复到接近正常范围（INR<1.5）。
·中度血栓栓塞风险的患者，术前应用低剂量普通肝素5000U皮下注射或预防剂量的低分子肝素皮下注射，术后再开始低剂量普通肝素（或低分子肝素）与华法林重叠。
·具有高度血栓栓塞风险的患者，当INR下降时（术前2日），开始全剂量普通肝素或低分子肝素治疗。术前持续静脉内应用普通肝素，至术前6小时停药，或皮下注射普通肝素或低分子肝素，术前24小时停用。
·进行牙科操作的患者，可以用氨甲环酸，氨基乙酸漱口，不需要停用抗凝药物或术前2-3天停华法林。
·若INR>1.5但患者需要及早手术，可予患者口服小剂量（1～2mg）维生素K，使INR尽快恢复正常。
术后，根据手术出血的情况，在术后12～24小时重新开始肝素抗凝治疗，出血风险高的手术，可延迟到术后48～72小时再重新开始抗凝治疗，并重新开始华法林治疗2
2.稳定性冠心病：口服华法林的患者合并稳定型心绞痛、颈动脉粥样硬化性疾病或外周动脉疾病时，单独应用华法林进行二级预防至少与阿司匹林等效，因此建议此类患者仅应用华法林治疗。
3.急性冠脉综合征（ACS）或冠状动脉支架植入术后：具有华法林适应证的患者发生ACS或接受经皮冠状动脉介入治疗（PCI)术后，常常需要三联抗栓
?标准与规范? 静脉血栓栓塞症抗凝治疗微循环血栓防治专家共识 静脉血栓栓塞症抗凝治疗微循环血栓防治共识专家组 【编者按】 静脉血栓栓塞症（ＶＴＥ）包括深静脉血栓形成和肺血栓栓塞症，是危害人类健康的常见血管疾病。规范的抗凝治疗能够有效降低ＶＴＥ的发生率和病死率，减少血栓后综合征的发生。然而，临床实践中仍然有许多ＶＴＥ患者并没有接受正规的抗凝治疗，或由于抗凝药物的副作用被忽略，导致了药物相关的并发症，进而引起严重的后果，实属遗憾。因此，临床上担负血栓治疗的临床医师急需规范性抗凝治疗建议。有鉴于此，本刊特发表由中国微循环学会周围血管疾病专业委员会组织国内相关领域专家制定的枟静脉血栓栓塞症抗凝治疗微循环血栓防治专家共识枠，从而发挥科技期刊服务于医学事业的先导作用。 【ＤＯＩ】 １０．１１９１５／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７１－５４０３．２０１７．０４．０５６ 收稿日期：２０１７－０３－１９ 通信作者：郑月宏，Ｅ－ｍａｉｌ：ｙｕｅｈｏｎｇｚｈｅｎｇ＠ｙａｈｏｏ．ｃｏｍ 静脉血栓栓塞症（ｖｅｎｏｕｓｔｈｒｏｍｂｏｅｍｂｏｌｉｓｍ，ＶＴＥ）包括深静脉血栓形成（ｄｅｅｐｖｅｉｎｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ，ＤＶＴ）和肺血栓栓塞症（ｐｕｌｍｏｎａｒｙｔｈｒｏｍｂｏｅｍｂｌｏｓｉｍ，ＰＴＥ），是同一种疾病、两个不同阶段的不同临床表现。ＤＶＴ是指血液在深静脉腔内异常凝结，阻塞静脉管腔，导致静脉回流障碍，引起远端静脉高压、肢体肿胀、疼痛及浅静脉扩张等一系列临床症状。血栓一旦脱落，随血流进入肺动脉，阻塞血管后会引起ＰＴＥ的发生，轻者会出现呼吸困难、胸憋、气紧等症状，重者则会危及患者生命，出现致死性事件的发生。因此，ＶＴＥ的诊治一直是临床医师关注的热点。而抗凝治疗可以有效抑制ＶＴＥ血栓蔓延，有利于血栓再溶和管腔再通，降低ＰＴＥ的发生率和病死率，是ＶＴＥ治疗的基础。 １ 控制抗凝出血的风险 抗凝治疗能够有效缓解ＶＴＥ的症状，但同时亦将增加出血性并发症的风险。因此，在治疗前以及治疗过程中应注意对患者出血风险进行评估。潜在的出血风险或已知的严重活动性出血是抗凝治疗最 主要的相对或绝对禁忌证，具体如下［１］ ：严重的活动性出血（脑、消化道、泌尿系或其他部位等）；３个月以内发生脑血管事件（脑梗死、脑出血）；严重的出凝血功能障碍；肝功能衰竭；１０ｄ以内消化道出血病史；合并消化道溃疡、消化道恶性肿瘤等；３个月以内神经系统（颅内、脊髓）手术病史；３个月以内发生颅内创伤性疾病；１０ｄ以内心肺复苏病史；１０ｄ以内的重大非血管手术或创伤病史；未获良好控制的高血 压患者：收缩压≥１８０ｍｍＨｇ，舒张压≥１１０ｍｍＨｇ；颅内肿瘤；近期眼外科手术病史。 在抗凝治疗过程中，同样需要密切注意有无出血问题，并定期（比如３个月）进行抗凝获益及出血风险评估，以决定是否继续抗凝。 ２ 一般人群的抗凝治疗 ２．１ 抗凝药物应用的选择２．１．１ 普通肝素 主要作用机制是通过其戊多糖序列与抗凝血酶（ａｎｔｉ－ｔｈｒｏｍｂｉｎ，ＡＴ）结合，介导ＡＴ活性部分构象改变，加速ＡＴ对Ｘａ因子的中和。普通肝素剂量差异较大，使用时必须监测。通常首先静脉给予８０Ｕ／ｋｇ负荷剂量，之后以１８Ｕ／（ｋｇ?ｈ）静脉泵入，以后每４～６ｈ根据ＡＰＴＴ调整剂量，使其延长至正常对照值的１．５～２．５倍。治疗达到稳定水平后，可改为每日１次测定ＡＰＴＴ。对于每日需要应用较大剂量普通肝素（一般指剂量＞３５０００Ｕ／ｄ）仍不能达到治疗范围ＡＰＴＴ的患者，推荐通过测定 抗Ｘａ因子水平以指导普通肝素剂量［２］ 。普通肝素可引起血小板减少症（ｈｅｐａｒｉｎｉｎｄｕｃｅｄｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｏ－ｐｅｎｉａ，ＨＩＴ），在使用３～６ｄ注意复查血小板。ＨＩＴ诊断一旦成立，应立即停用普通肝素。一般停用 １０ｄ内血小板数量开始逐渐恢复［３］ 。肝素治疗的患者若出现严重的出血，应立即停用或减量，一般４ｈ后抗凝作用消失。严重者可用硫酸鱼精蛋白中和，硫酸鱼精蛋白注射液１～１．５ｍｇ可中和１ｍｇ肝素。２．１．２ 低分子肝素 低分子肝素（ｌｏｗｍｏｌｅｃｕｌａｒｗｅｉｇｈｔｈｅｐａｒｉｎ，ＬＭＷＨ）由普通肝素直接分离或由普
由中华医学会心血管病学分会、中国老年学学会心脑血管病专业委员会共同制定的《华法林抗凝治疗的中国专家共识》于近日发布在2013年52卷第1期《中华内科杂志》上。详细内容见下： 华法林抗凝治疗的中国专家共识 中国医学会心血管病学分会中国老年学学会心脑血管病专业委员会 血栓栓塞性疾病的长期抗凝治疗一直是临床中的重要问题。尽管新型抗凝药物研发取得了重要的进展，并已经或即将上市，但是华法林作为最古老的口服抗凝药物仍然是需要长期抗凝治疗患者的最常用药物，包括静脉血栓栓塞性疾病（VTE）的一级和二级预防、心房颤动（房颤）血栓栓塞的预防、瓣膜病、人工瓣膜置换术和心腔内血栓形成等[1。华法林在上述领域积累了大量的临床证据，目前全球有数百万患者在使用华法林。非瓣膜病心房颤动研究荟萃分析显示[2]，华法林可使卒中的相对危险度降低64％，全因死亡率显著降低26％。但是，华法林在中国的使用率非常低，在房颤患者中不超过10％[3]。导致华法林在临床中治疗率较低的原因包括：治疗窗窄、剂量变异性大、与其他药物及食物相互作用、需要实验室监测等。但是，更重要的原因是临床医生往往高估了华法林的出血危险，而对华法林抗凝作用的重要性认识不足。由于特殊的药理特性使得华法林的使用具有很多特殊性。国内临床医生对于如何应用华法林存在很多顾虑和误区，例如，如何选择适应证、平衡获益和风险、剂量的选择与调整、国际标准化比值（INR）异常升高的处理、如何处理与抗血小板药联合使用以及围手术期的处理等实际问题。为此，中华医学会心血管病分会与中国老年学学会心脑血管病专业委员会组织制订了本共识，以推广和规范华法林的使用，降低血栓栓塞性疾病的致死率和致残率。 一、华法林的药理作用机制 凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ需经过γ－羧化后才能具有生物活性，而这一过程需要维生素K参与。华法林是一种双香豆素衍生物，通过抑制维生素K及其2,3－环氧化物（维生素K环氧化物）的相互转化而发挥抗凝作用（图1）[1]。羧基化能够促进凝血因子结合到磷脂表面，进而加速血液凝固；而华法林抑制羧基化过程。此外，华法林还因可抑制抗凝蛋白调节素C和S的羧化作用而具促凝血作用。华法林的抗凝作用能被维生素K1拮抗。香豆素类药物还可以干扰在骨组织中合成的谷氨酸残基的羧化作用，孕期服用华法林可能导致胎儿骨质异常。 二 .华法林的药物动力学及药代学 华法林是两种不同活性的消旋异构体R和S型异构体的混合物（图1）。华法林经胃肠道迅速吸收，生物利用度高，口服90分钟后血药浓度达峰值，半衰期36～42小时，在血液循环中与血浆蛋白结合（主要是白蛋白），在肝脏中两
华法林抗凝治疗中国专家共识 由中华医学会心血管病学分会、中国老年学学会心脑血管病专业委员会共同制定的《华法林抗凝治疗的中国专家共识》于近日发布在2013年52卷第1期《中华内科杂志》上。详细内容见下： 血栓栓塞性疾病的长期抗凝治疗一直是临床中的重要问题。尽管新型抗凝药物研发取得了重要的进展，并已经或即将上市，但是华法林作为最古老的口服抗凝药物仍然是需要长期抗凝治疗患者的最常用药物，包括静脉血栓栓塞性疾病（VTE）的一级和二级预防、心房颤动血栓栓塞的预防、瓣膜病、人工瓣膜置换术和心腔内血栓形成等。[1]华法林在上述领域积累了大量的临床证据，目前全球有数百万患者在使用华法林。非瓣膜病心房颤动研究荟萃分析显示[2]，华法林可使卒中的相对危险度降低64％，全因死亡率显著降低26％。但是，华法林在中国的使用率非常低，在房颤患者中不超过10％。[3]导致华法林在临床中治疗率较低的原因包括：治疗窗窄、剂量变异性大、与其他药物及食物相互作用、需要实验室监测等。但是，更重要的原因是临床医生往往高估了华法林的出血危险，而对华法林抗凝作用的重要性认识不足。由于特殊的药理特性使得华法林的使用具有很多特殊性。国内临床医生对于如何应用华法林存在很多顾虑和误区，例如，如何选择适应证、平衡获益和风险、剂量的选择与调整、INR异常升高的处理、如何处理与抗血小板联合使用以及围手术期的处理等实际问题。为此，中华医学会心血管病分会组织制订了华法林临床应用的专家共识，以推广和规范华法林的使用，降低血栓栓塞性疾病的致死率和致残率。 1 华法林的药理作用机制 凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ需经过γ－羧化后才能具有生物活性，而这一过程需要维生素K参与。华法林是一种双香豆素衍生物，通过抑制维生素K及其2,3－环氧化物（维生素K环氧化物）的相互转化而发挥抗凝作用（图1）。[1]羧基化能够促进凝血因子结合到磷脂表面，进而加速血液凝固。此外，华法林还因可抑制抗凝蛋白调节素C和S的羧化作用而具促凝血作用。华法林的抗凝作用能被维生素K1拮抗。香豆素类药物还可以干扰在骨组织中合成的谷氨酸残基的羧化作用，可能导致孕期服用华法林的胎儿骨质异常。 图1. 华法林的作用机制及代谢酶。华法林S异构体抑制维生素K氧化还原酶（VKOR），华法林S异构体主要通过CYP2C9代谢。
2003年美国心脏协会/美国心脏病学会华法林治疗指南概要 1.华法林的药理学 1.1双香豆素类抗凝药的作用机制 华法林是一种双香豆素衍生物，通过干扰维生素K与2、3环氧化维生素K之间的转化循环而产生抗凝效应。 华法林也可以干扰在骨中合成的γ-羧基谷氨酸蛋白的羧基化。孕期妇女接受华法林治疗可导致胎儿严重的骨骼发育异常，但尚无证据表明成人或儿童应用华法林会直接影响骨代谢。 1.2华法林的药代动力学和药效学 华法林是一种消旋混合物，通过消化道迅速吸收，具有很高的生物利用度。此外，遗传学因素、各种药物、饮食的影响，以及合并的各种疾病都会干扰华法林的药效。 华法林的抗凝作用受到药代动力学因素的影响，药物的相互作用会影响其吸收及代谢清除率。保泰松、磺吡酮、甲硝唑、甲氧苄啶-新诺明增强华法林的作用。胺碘酮可以增强华法林的抗凝作用。巴比妥类、利福平和卡马西平减弱华法林的抗凝作用。 华法林的药效学也受到环境因素及遗传因素的影响。对华法林天然耐药的患者其肝脏受体与华法林的亲和力减弱，为达到理想的抗凝效应，通常需要应用常规剂量的5-20倍。 长期接受华法林治疗的患者对于饮食中维生素K(主要来源于植物中的叶绿醌)的含量波动很敏感，许多食物中都含有叶绿醌。有些药物如阿司匹林、非甾体抗炎药、大剂量青霉素通过抑制血小板功能，从而增加华法林相关出血的危险。红霉素和部分类固醇激素增强华法林的抗凝效应的作用机制尚不清楚。磺胺类和几种广谱抗生素会通过清除患者体内菌群加剧维生素K的缺乏，从而增强华法林对饮食缺乏维生素K患者的抗凝效应。 1.3华法林的抗血栓作用 传统观点认为，华法林的抗血栓作用源于抗凝效应，华法林通过减少4种维生素K依赖性凝血因子而发挥其抗血栓效果。 2.口服抗凝治疗的监测、副作用及其处理 2.1监测抗凝强度 PT是用来监测口服抗凝治疗的最常用试验，通过向含有枸橼酸盐的血浆中加入钙和凝血活酶进行检测。PT可反映出3种维生素K依赖因子Ⅱ、Ⅶ、X的减少，且减少程度与凝血因子的半衰期相关。Ⅶ因子的半衰期大约6小时，因此，在华法林开始治疗的最初几天，PT值主要反映了Ⅶ因子的减少，随后由于X因子和Ⅱ因子的减少，致使PT延长。 仅用PT比率(患者的PT值与正常对照组的PT值之比)监测华法林治疗不够精确，因为凝血活酶对华法林的敏感性变化较大。INR标准的应用提高了口服抗凝治疗的安全性并使监测简便易行。 2.2临床应用华法林的剂量及监测 华法林应用被分成了初始剂量和维持剂量两个时相。治疗开始后，INR需要经常被监测直到出现稳定的剂量效应曲线，此后，INR监测的频数可以减低。 开始口服华法林治疗后，根据给予的药物剂量，抗凝效应往往出现在2～7天。如果要获得快速作用，应该在口服华法林的同时给予肝素至少4天。一般没有必要给予华法林的负荷剂量，理论上，开始治疗即给予5mg／d维持量即可在4～5天后使INR≥2.0。一旦INR在治疗范围内2天即可停用肝素。如果不是急于抗凝(如慢性房颤)治疗可在院外给予华
华法林抗凝治疗中国专家共识 2013-01-14 20:02 来源：中华内科杂志 3gbio 由中华医学会心血管病学分会、中国老年学学会心脑血管病专业委员会共同 制定的《华法林抗凝治疗的中国专家共识》于近日发布在2013 年52 卷第1 期《中华内科杂志》上。详细内容见下： 血栓栓塞性疾病的长期抗凝治疗一直是临床中的重要问题。尽管新型抗凝药物研发取得了重要的进展，并已经或即将上市，但是华法林作为最古老的口服抗凝药物仍然是需要长期抗凝治疗患者的最常用药物，包括静脉血栓栓塞性疾病（VTE）的一级和二级预防、心房颤动血栓栓塞的预防、瓣膜病、人工瓣膜置换术和心腔内血栓形成等。[1]华法林在上述领域积累了大量的临床证据，目前全球有数百万患者在使用华法林。非瓣膜病心房颤动研究荟萃分析显示[2]，华法林可使卒中的相对危险度降低64％，全因死亡率显著降低26％。但是，华法林在中国的使用率非常低，在房颤患者中不超过10％。[3]导致华法林在临床中治疗率较低的原因包括：治疗窗窄、剂量变异性大、与其他药物及食物相互作用、需要实验室监测等。但是，更重要的原因是临床医生往往高估了华法林的出血危险，而对华法林抗凝作用的重要性认识不足。由于特殊的药理特性使得华法林的使用具有很多特殊性。国内临床医生对于如何应用华法林存在很多顾虑和误区，例如，如何选择适应证、平衡获益和风险、剂量的选择与调整、INR 异常升高的处理、如何处理与抗血小板联合使用以及围手术期的处理等实际问题。为此，中华医学会心血管病分会组织制订了华法林临床应用的专家共识，以推广和规范华法林的使用，降低血栓栓塞性疾病的致死率和致残率。 1. 华法林的药理作用机制 凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ需经过γ－羧化后才能具有生物活性，而这一过程需要维生素K 参与。华法林是一种双香豆素衍生物，通过抑制维生素K 及其2,3－环氧化物（维生素K 环氧化物）的相互转化而发挥抗凝作用（图 1）。[1]羧基化能够促进凝血因子结合到磷脂表面，进而加速血液凝固。此外，华法林还因可抑制抗凝蛋白调节素C 和S 的羧化作用而具促凝血作用。华法林的抗凝作用能被
2013年版华法林抗凝治疗的中国专家共识
由中华医学会心血管病学分会、中国老年学学会心脑血管病专业委员会共同制定的《华法林抗凝治疗的中国专家共识》于近日发布在2013年52卷第1期《中华内科杂志》上。详细内容见下： 华法林抗凝治疗的中国专家共识 中国医学会心血管病学分会中国老年学学会心脑血管病专业委员会 血栓栓塞性疾病的长期抗凝治疗一直是临床中的重要问题。尽管新型抗凝药物研发取得了重要的进展，并已经或即将上市，但是华法林作为最古老的口服抗凝药物仍然是需要长期抗凝治疗患者的最常用药物，包括静脉血栓栓塞性疾病（VTE）的一级和二级预防、心房颤动（房颤）血栓栓塞的预防、瓣膜病、人工瓣膜置换术和心腔内血栓形成等[1。华法林在上述领域积累了大量的临床证据，目前全球有数百万患者在使用华法林。非瓣膜病心房颤动研究荟萃分析显示[2]，华法林可使卒中的相对危险度降低64％，全因死亡率显著降低26％。但是，华法林在中国的使用率非常低，在房颤患者中不超过10％[3]。导致华法林在临床中治疗率较低的原因包括：治疗窗窄、剂量变异性大、与其他药物及食物相互作用、需要实验室监测等。但是，更重要的原因是临床医生往往高估了华法林的出血危险，而对华法林抗凝作用的重要性认识不足。由于特殊的药理特性使得华法林的使用具有很多特殊性。国内临床医生对于如何应用华法林存在很多顾虑和误区，例如，如何选择适应证、平衡获益和风险、剂量的选择与调整、国际标准化比值（INR）异常升高的处理、如何处理与抗血小板药联合使用以及围手术期的处理等实际问题。为此，中华医学会心血管病分会与中国老年学学会心脑血管病专业委员会组织制订了本共识，以推广和规范华法林的使用，降低血栓栓塞性疾病的致死率和致残率。 一、华法林的药理作用机制 凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ需经过γ－羧化后才能具有生物活性，而这一过程需要维生素K参与。华法林是一种双香豆素衍生物，通过抑制维生素K及其2,3－环氧化物（维生素K环氧化物）的相互转化而发挥抗凝作用（图1）[1]。羧基化能够促进凝血因子结合到磷脂表面，进而加速血液凝固；而华法林抑制羧基化过程。此外，华法林还因可抑制抗凝蛋白调节素C和S的羧化作用而具 拮抗。香豆素类药物还可以干扰促凝血作用。华法林的抗凝作用能被维生素K 1 在骨组织中合成的谷氨酸残基的羧化作用，孕期服用华法林可能导致胎儿骨质异常。 二 .华法林的药物动力学及药代学 华法林是两种不同活性的消旋异构体R和S型异构体的混合物（图1）。华
华法林治疗指南 作用机制（一） ?华法林通过抑制维生素K环氧化物还原酶，阻止维生素K还原形式KH2的形成。 ?KH2通过对维生素K依赖性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ氨基末端谷氨酸残基的γ－羧化作用，使其具有生物活性，促进凝血因子结合于磷脂表面，加速凝血过程。 ?除此之外香豆素类药物尚能抑制抗凝蛋白调制素C和S 的羧化作用。 作用机制（二） ?香豆素类药物抗凝作用能被低剂量的维生素K1拮抗。维生素K1在肝脏中的储积使维生素K环氧化物还原酶通过旁路起作用。应用大剂量的维生素K1治疗（通常>5mg），通过启动维生素K环氧化物还原酶旁路，能在一周内引起华法林抵抗。 影响药效的因素——药物的相互影响（一） ?消胆胺等药物通过减少华法林胃肠道吸收、干扰其代谢清除影响药效学。 ?催眠药、利福平、灰黄素可以提高肝内酶类活性，加快华法林代谢。 ?雌激素和口服避孕药可使血中凝血因子含量增加。 ?保泰松、苯磺唑酮、甲硝唑和甲氧卞氨嘧啶-磺胺甲异恶唑能抑制S-华法林异构体代谢清除（S-华法林异构体比R-华法林异构体抗凝效率高5倍，因此临床上抑制S-华法林异构体的代谢尤为重要）。 ?与之相反西米替丁和奥美拉唑能抑制R-华法林异构体代谢清除，适当延长PT。 ?胺碘酮对S-和R-华法林异构体代谢清除都有抑制作用。 影响药效的因素——药物的相互影响（一） ?有些药物通过抑制维生素K依赖凝血因子合成、加快清除，或干扰其它凝血途径增强华法林的抗凝作用。如：二代、三代头孢菌素、甲状腺素、每天>1.5g的水杨酸和对乙酰氨基酚、肝素等。 ?阿司匹林、非甾体类抗炎药和高剂量盘尼西林，能抑制血小板功能增加华法林相关性出血。这些药物中阿司匹林最重要，因为它广泛应用于临床且作用时间长。 ?红霉素和一些促蛋白合成甾类加强华法林抗凝作用的机制不清。 ?食物中维生素K摄入不足时，磺胺和广谱抗菌素能加强华法林的抗凝作用，机制可能与肠道正常菌落清除有关。 影响药效的因素 ——饮食 ?接受华法林长期治疗的病人对饮食中维生素K的变化非常敏感。维生素K主要来自植物中的叶绿醌，叶绿醌在植物中广泛存在，它能通过华法林非敏感途径生成KH2，抵消华法林的抗凝作用。 ?富含维生素k的食物：酸奶酪、蛋黄、大豆油、鱼肝油、海藻类、绿叶蔬菜。每100g干燥食物中维生素k的含量为，菠菜4.4mg、白菜3.2mg、菜花3.0mg、豌豆2.8mg、胡萝卜0.8mg、番茄0.6mg、马铃薯0.16mg、猪肝0.8mg、蛋0.8mg。 影响药效的因素 ——疾病状态 ?肝功能异常（包括心源性肝损害）凝血因子合成减少，华法林作用加强。 ?发热、甲亢等高代谢状态时华法林作用增强。 ?腹泻、呕吐可影响药物吸收。 抗血栓作用
2013华法林抗凝治疗中国专家共识 华法林抗凝治疗中国专家共识由中华医学会心血管病学分会.中国老年学学会心脑血管病专业委员会共同制定的《华法林抗凝 治疗的中国专家共识》于近日发布在xx年52卷第1期《中华内 科杂志》上。详细内容见下：血栓栓塞性疾病的长期抗凝治疗一直是临床中的重要问题。尽管新型抗凝药物研发取得了重要的进展，并已经或即将上市，但是华法林作为最古老的口服抗凝药物 仍然是需要长期抗凝治疗患者的最常用药物，包括静脉血栓栓塞 性疾病（VTE）的一级和二级预防.心房颤动血栓栓塞的预防.瓣膜病.人工瓣膜置换术和心腔内血栓形成等。 [1]华法林在上述领域积累了大量的临床证据，目前全球有数百万患者在使用华法林。非瓣膜病心房颤动研究荟萃分析显示[2]，华法林可使卒中的相对危险度降低64％，全因死亡率显著降低26％。但是，华法林在中国的使用率非常低，在房颤患者中不超过10％。 [3]导致华法林在临床中治疗率较低的原因包括：治疗窗窄. 剂量变异性大.与其他药物及食物相互作用.需要实验室监测等。 但是，更重要的原因是临床医生往往高估了华法林的出血危险， 而对华法林抗凝作用的重要性认识不足。由于特殊的药理特性使 得华法林的使用具有很多特殊性。国内临床医生对于如何应用华 法林存在很多顾虑和误区，例如，如何选择适应证.平衡获益和风
险.剂量的选择与调整.INR异常升高的处理.如何处理与抗血小板联合使用以及围手术期的处理等实际问题。为此，中华医学会心血管病分会组织制订了华法林临床应用的专家共识，以推广和规范华法林的使用，降低血栓栓塞性疾病的致死率和致残率。 1.华法林的药理作用机制凝血因子Ⅱ.Ⅶ.Ⅸ.Ⅹ需经过γ－羧化后才能具有生物活性，而这一过程需要维生素K参与。华法林是一种双香豆素衍生物，通过抑制维生素K及其2,3－环氧化物（维生素K环氧化物）的相互转化而发挥抗凝作用（图1）。 [1]羧基化能够促进凝血因子结合到磷脂表面，进而加速血液凝固。此外，华法林还因可抑制抗凝蛋白调节素C和S的羧化作用而具促凝血作用。华法林的抗凝作用能被维生素K1拮抗。香豆素类药物还可以干扰在骨组织中合成的谷氨酸残基的羧化作用，可能导致孕期服用华法林的胎儿骨质异常。 图 1.华法林的作用机制及代谢酶。华法林S异构体抑制维生素K 氧化还原酶（VKOR），华法林S异构体主要通过CYP2C9代谢。 华法林的作用机制2 .华法林的药物动力学及药代学华法林是两种不同活性的消旋异构体R和S型异构体的混合物（图1）。华法林经胃肠道迅速吸收，生物利用度高，口服90分钟后血药浓度达峰值，半衰期36-42小时，在血液循环中与血浆蛋白结合（主要是白蛋白），在肝脏中两种异构体通过不同途径代谢。华法林的量效关系受遗传和环境因素影响。
华法林钠药物使用说明书 【成分】 化学名称：（α丙酮基苄基）、羟基香豆素 【适应症】 预防及治疗深静脉血栓及肺栓塞； 预防心肌梗塞后血栓栓塞并发症（卒中或体循环栓塞）； 预防房颤、心膜瓣疾病或人工膜瓣置换术后引起地血栓栓塞并发症(卒中或体循环栓塞）【用法用量】： 口服抗凝治疗目标（国际标准化比值）范围： 人造心脏膜瓣患者预防血栓塞并发症：,其他适应症： . 成年人： 正常体重患者及自然低于地患者，在开始三日内每日给与华法林钠治疗.依据治疗第日测定地值按下表中所列剂量继续治疗. 在开放治疗及有遗传性蛋白或蛋白缺乏症患者，推荐开始三日每日给与华法林钠（*），依据治疗第日测定地值按下表中所列剂量继续治疗. 老年患者，体型较小，自然高于，或对患有其他疾病（详见注意事项），或正服用其他可影响抗凝治疗效果地药品患者（详见药物相互作用），推荐开始日每日给与华法林钠（*），依据治疗第日测定地值按下表中所列剂量继续治疗.
每日测定直至治疗水平达到（一般由开始起需至日）.测定时隔将可延长至每周一次.长期随访测定地间隔，依据患者地依从性及临床状况来决定，但目标测定间隔为周.若数值存在大幅波动或病人患有影响肝功能疾病或影响维生素吸收地疾病，测定地间隔至少需要周.很多药物可增加或降低华法林钠地作用，在随访病人是增加新药或停用正在服用地药品时需注意更应频繁测定.长期治疗随访，剂量按上述每周华法林钠剂量表调整.剂量调整后，下次需在剂量调整后至周测定.以后可再延长间隔时间，以周测定一次为目标.
选定手术 根据以下进行术前，围术及术后抗凝治疗（若需紧急逆转华法林钠抗凝作用，详见药物用量.） 在术前周测定. 术前至日停止华法林钠.若患者有血栓地高风险，皮下注射治疗剂量地低分子量肝素做预防.测定活化地第因子（）抑制作用肝素作用，直至达到有效治疗水平（介于至抗单位.） 暂停华法林钠治疗，程度按值来决定 若>，手术前日停止华法林钠； 若至，手术前日停止华法林钠； 若至，手术前日停止华法林钠； 在手术前傍晚测定，若<，口服或静注至维生素. 在手术当日考虑静滴肝素或给予预防剂量地低分子量肝素，同时重新开始华法林钠治疗. 在小手术当日傍晚，以正常维持剂量继续华法林钠治疗，及在大手术后病人开始接受静滴营养当日继续华法林钠治疗. 【不良反应】
华法林抗凝治疗须知 一、华法林抗凝治疗目的： 降低血栓栓塞性疾病，减少脑中风发生。 二、华法林服用方法 1.长期服用。 2.定时服用，每日一次，建议每晚8点服用。 3.注意事项： （1）偶尔忘记服用，第2天不可将前一天的药一起服用。 （2）尽量服用同一药厂的产品，如更换厂家，切记“剂量”一致而不是“片数”一致。 （3）注意留有足够药备用（至少半个月），以免药用尽又买不到药造成延误。 （4）避免与食物同时服用。避免饮酒。（因为可能干扰药物吸收）。 （5）用药期间若进行有创检查及手术，需事先告知医生你正在服用华法林，并出示“华法林服用监测登记表”，以便做好相应准备工作。 （6）若出现下列情况，可能是药量太多或太少，请立即联系医生： ①平时刷牙无出血，现突然出血。 ②女性月经比平日明显增多或时间延长。 ③轻微碰撞后，出现大片淤斑。 ④出现血尿或便血。 ⑤突发手脚瘫痪、口角歪斜、说话含糊。 三、凝血酶原时间（PT）的监测 现PT以国际标准化比值（INR）表示： 1.监测目的：调整华法林用量，防止服用过量导致出血危险，或服用过少出现血栓危险。 2.INR目标值：以波动在2.0- 3.0之间较理想。 3.INT定期检查时间： （1）1-2月：每一周查一次。 （2）3-4月：每二周查一次。 （3）5-6月：每三周查一次。 （4）7-12月：每一个月查一次。 （5）一年后：每三个月查一次。 注意：部分中药、西药、饮食中维生素Ｋ的摄入量或健康状况改变等多种因素均可影响凝血机制，造成INR测值的波动。如有上述情况时，应复查INR，调整华法 林剂量，2周内重新测定。 4.华法林调整方法： （1）INR 2.0-3.0，华法林用量不变。 （2）INR<2.0，华法林用量增加1/4片 （3）INR>3.0，华法林用量减少1/4片 5.特别提示：INR>5.0，联系经治医师。 四、经治医师：，联系电话：。
华法林抗凝治疗的中国专家共识中华医学会心血管病学分会 中国老年学学会心脑血管病专业委员会 来源:中华内科杂志 2013年1月第52卷第1期
血栓栓塞性疾病的长期抗凝治疗一直是临床中的重要问题?尽管新型抗凝药物研发取得了重要的进展,并已经或即将上市,但是华法林作为最古老的口服抗凝药物仍然是需要长期抗凝治疗患者的最常用药物,包括静脉血栓栓塞性疾病(VTE)的一级和二级预防?心房颤动(房颤)血栓栓塞的预防?瓣膜病?人工瓣膜置换术和心腔内血栓形成等[1]?华法林在上述领域积累了大量的临床证据,目前全球有数百万患者在使用华法林?非瓣膜病房颤研究荟萃分析显示[2],华法林可使卒中的相对危险度降低64%,全因死亡率显著降低26%?但是,华法林在中国的使用率非常低,在房颤患者中不超过10%[3]?导致华法林在临床中治疗率较低
的原因包括:治疗窗窄?剂量变异性大?与其他药物及食物相互作用?需要实验室监测等?但是,更重要的原因是临床医生往往高估了华法林的出血危险,而对华法林抗凝作用的重要性认识不足?由于特殊的药理特性使得华法林的使用具有很多特殊性?国内临床医生对于如何应用华法林存在很多顾虑和误区,例如?如何选择适应证?平衡获益和风险?剂量的选择与调整?国际标准化比值(INR)异常升高的处理?如何处理与抗血小板药联合使用以及围手术期的处理等实际问题?为此,中华医学会心血管病学分会与中国老年学学会心脑血管病专业委员会组织制订了本共识,以推广和规范华法林的使用,降低血栓栓塞性疾病的致死率和致
残率? 一?华法林的药理作用机制 凝血因子Ⅱ?Ⅶ?Ⅸ?X需经过γ-羧化后才能具有生物活性,而这一过程需要维生素K参与?华法林是一种双香豆素衍生物,通过抑制维生素K及其2,3-环氧化物(维生素K环氧化物)的相互转化而发挥抗凝作用(图1)[1]?羧基化能够促进凝血因子结合到磷脂表面,进而加速血液凝固;而华法林抑制羧基化过程?此外,华法林还因可抑制抗凝蛋白调节素C和S的羧化作用而具促凝血作用?华法林的抗凝作用能被维生素K1拮抗?香豆素类药物还可以干扰在骨组织中合成的谷氨酸残基的羧化作用,孕妇服用华法林可能导致胎儿骨质异常?
威远县人民医院华法林抗凝知情同意书 患者姓名：性别：年龄：病案号： 诊断：心房颤动拟行治疗名称：华法林口服抗凝治疗鉴于患者所患疾病，需实行本项治疗，但本项治疗存在一定的医疗风险，特此向患者或家属告知，施行本项治疗可能发生的意外情况和并发症，包括（但不限于）： 1、华法林主要风险为出血，如鼻出血、牙龈出血、皮肤出血点、淤斑、痔疮出血、镜下血尿、消化道大出血、肉眼血尿、颅内出血、月经量增加等。严重出血时，则有可能输血及采取其他医疗措施，将增加医疗费用，最严重可导致患者死亡。 2、其他较少见不良反应有：恶心、呕吐、腹泻、瘙痒性皮疹、过敏反应、皮肤坏死、白细胞减少、身体疼痛、肾病、血管炎、局部血栓、肝功异常等。 3、华法林与多种药物及食物存在相互作用（不限于已列举出的），部分药物（例如：苯巴比妥、福利平、苯妥因钠、卡马西平、螺内酯、阿司匹林、氯贝丁酯、磺胺类、非甾体类抗炎药、糖尿病药、氯霉素、大环内酯类抗生素、喹诺酮类、别嘌醇、甲硝唑、西咪替丁、奥美拉唑、胺碘酮、链激酶、尿激酶、肾上腺素、阿米卡星、维生素B12、间羟胺、缩宫素、万古霉素、中药、中成药、感冒药、维生素B12等）及部分食物（酸奶酪、蛋黄、大豆油、黄豆、鱼肝油、海藻类、菠菜、白菜、菜花、豌豆、胡萝卜、番茄、土豆、猪肝、大蒜、生姜、芒果等）可能增强或减弱华法林作用，从而诱发出血或使华法林不起效，甚至危及生命。 4、食物种类及药物的变化也可增强或减弱华法林作用。 5、华法林治疗时个体差异大，须严格按医生要求规范服药，服用华法林时应当严格遵从医生要求定期监测INR，具体监测间期视服用华法林后INR水平等具体情况而调整。 6、目前医学水平尚未发现或明确的其他副作用。 7、如您不选择服用华法林口服抗凝治疗，您也可选择阿司匹林、氯吡格雷、阿司匹林+氯吡格雷等方案，但效果均不如服用华法林，甚至出血风险大于华法林，且部分方案费用较高。 8、目前亦有新型抗凝药物可以选择，出血风险相对较小，如利伐沙班、阿哌沙班、达比加群酯等，但此类药物费用高昂，且部分药物难以购买。 9、如果您不选择抗凝治疗，患者可能面临的风险是（不限于已列出）：严 重血栓栓塞、脑梗死、心肌梗死、肺梗死等，甚至因这些而导致患者死亡。 医师签字：时间：年月日 申请及授权委托申明： 经过医生详细告知，我充分了解病情及上述风险，并理解这是目前医学上难以避免的风险。经认真考虑，我自愿选择此项治疗，并有充分的思想准备愿意承担可能面临的风险。同时保证遵医嘱监测凝血功能及严格遵医嘱调整药物。在此申请并授权委托威远县人民医院为我施行此项治疗。 患者或（和）家属签字：时间：年月日
华法林抗凝治疗的中国专家共识 血栓栓塞性疾病的长期抗凝治疗一直是临床中的重要问题。尽管新型抗凝药物研发取得了重要的进展，并已经或即将上市，但是华法林作为最古老的口服抗凝药物仍然是需要长期抗凝治疗患者的最常用药物，包括静脉血栓栓塞性疾病（VTE）的一级和二级预防、心房颤动血栓栓塞的预防、瓣膜病、人工瓣膜置换术和心腔内血栓形成等。[1]华法林在上述领域积累了大量的临床证据，目前全球有数百万患者在使用华法林。非瓣膜病心房颤动研究荟萃分析显示[2]，华法林可使卒中的相对危险度降低64％，全因死亡率显著降低26％。但是，华法林在中国的使用率非常低，在房颤患者中不超过10％。[3]导致华法林在临床中治疗率较低的原因包括：治疗窗窄、剂量变异性大、与其他药物及食物相互作用、需要实验室监测等。但是，更重要的原因是临床医生往往高估了华法林的出血危险，而对华法林抗凝作用的重要性认识不足。由于特殊的药理特性使得华法林的使用具有很多特殊性。国内临床医生对于如何应用华法林存在很多顾虑和误区，例如，如何选择适应证、平衡获益和风险、剂量的选择与调整、INR异常升高的处理、如何处理与抗血小板联合使用以及围手术期的处理等实际问题。为此，中华医学会心血管病分会组织制订了华法林临床应用的专家共识，以推广和规范华法林的使用，降低血栓栓塞性疾病的致死率和致残率。 1 华法林的药理作用机制 凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ需经过γ－羧化后才能具有生物活性，而这一过程需要维生素K参与。华法林是一种双香豆素衍生物，通过抑制维生素K及其2,3－环氧化物（维生素K环氧化物）的相互转化而发挥抗凝作用（图1）。[1]羧基化能够促进凝血因子结合到磷脂表面，进而加速血液凝固。此外，华法林还因可抑制抗凝蛋白调节素C和S的羧化作用而具促凝血作用。华法林的抗凝作用能被维生素K1拮抗。香豆素类药物还可以干扰在骨组织中合成的谷氨酸残基的羧化作用，可能导致孕期服用华法林的胎儿骨质异常。 图1. 华法林的作用机制及代谢酶。华法林S异构体抑制维生素K氧化还原酶（VKOR），华法林S异构体主要通过CYP2C9代谢。 2 华法林的药物动力学及药代学 华法林是两种不同活性的消旋异构体R和S型异构体的混合物（图1）。华法林经胃肠道迅速吸收，生物利用度高，口服90分钟后血药浓度达峰值，半衰期36-42小时，在血液循环中与血浆蛋白结合（主要是白蛋白），在肝脏中两种异构体通过不同途径代谢。华法林的量效关系受遗传和环境因素影响。 2.1 遗传因素 达到同一INR水平，白种人和中国人对华法林的耐受剂量明显不同，主要遗传因素包括：（1）华法林相关的药物基因多态性。国内外均有大量研究发现编码细胞色素P450 2C9 和VKORC1某些位点的多态性可导致对华法林的需求量减少，[4,5]还可能与副作用增加有关。
华法林（Warfarin） 药代动力学 口服胃肠道吸收迅速而完全，生物利用度高达100％。吸收后与血浆蛋白结合率达98％～99％，能透过胎盘，母乳中极少。主要由肺、肝、脾和肾中储积。由肝脏代谢，代谢产物由肾脏排泄。服药后12～18小时起效，36～48小时达抗凝高峰，维持3～6d，t1/2约37小时。 适应症 （一）瓣膜病和瓣膜置换：瓣膜病（尤其二尖瓣狭窄）如果合并房颤或者已经发生了脑栓塞，或者超声心动图发现左房直径明显增大（>55mm），应长期口服华法林，维持INR于2.0~3.0，否则口服阿司匹林就可以了。强烈推荐所有机械瓣换瓣病人接受长期（永久）口服抗凝药物治疗，一般维持INR于2.5~3.5。如果病人同时存在房颤或者口服华法林抗凝过程中仍然发生了血栓栓塞，应考虑加用阿司匹林。生物瓣置换发生血栓栓塞的风险明显小于机械瓣，一般术后抗凝3个月即可，维持INR于2.0~3.0。如果生物瓣置换病人同时合并房颤或者手术时发现房内血栓，应长期口服华法林治疗；如果既往有血栓栓塞病史，抗凝治疗的时间应在3~12个月。其他情况长期口服阿司匹林即可。 （二）非瓣膜病性房颤：多个随机试验的荟萃分析显示，在非瓣膜病性房颤病人，与安慰剂比较，华法林使脑卒中的危险下降68％，大出血的发生率没有显著性增加，抗凝降低死亡率33％。阿司匹林也有效，总体上缺血性脑卒中的危险下降21％，效果不及华法林。在房颤已发生了脑栓塞的病人，口服抗凝剂降低年主要心血管事件（血管性死亡、非致命性脑卒中、非致命性心肌梗死或周围血管栓塞）47％，脑卒中危险下降66％，抗凝组没有病人发生脑出血。阿司匹林只降低主要终点事件17％，脑卒中下降14％，与安慰剂对照组比较无统计学差异。年龄越大，血栓栓塞的风险也越大。年龄大于75岁的持续房颤，应常规口服华法林抗凝治疗，华法林对于这类病人获益明显大于风险。高龄病人对于华法林的敏感性增加，不但体现在出血的风险增加，还表现在同样的INR水平，老年人获得的实际抗栓水平更高，因此可以考虑将华法林剂量调整为INR1.6~2.5。所有同时存在其他血栓危险因素的房颤病人都应接受华法林抗栓治疗。这些危险因素包括先前的TIA、周围血管栓塞或脑卒中、高血压、左室功能低下、风湿性二尖瓣病、瓣膜置换。其他包括较高龄、明显的冠状动脉疾病、糖尿病、甲亢，超声发现左室功能不全、左房增大、左房流速减慢、左房内自发回声。有脑卒中或短暂脑缺血发作病史的病人，年脑卒中发生率可以达到12％。年龄65~75岁之间，如果不存在其他危险因素，口服华法林或者阿司匹林都可以。年龄小于65岁，又不存在引起血栓栓塞的其他危险因素，口服阿司匹林即可。强烈推荐有适应症的高危病人长期口服抗凝剂，维持目标INR 2.5（2.0~3.0），阿司匹林的效果不如抗凝剂。阵发性房颤发生血栓栓塞的风险也是增加的，是否应用华法林应该主要取决于病人是否存在引起血栓栓塞的其他危险因素。 （三）电复律：对于房颤大于48小时电复律的病人，复律前应抗凝3周，维持目标INR 2.5（2.0~3.0），复律成功后抗凝4周，以免因心耳部位收缩延迟恢复，形成新的血栓栓塞。据报道，口服奎尼丁复律栓塞发生率在400个病人中为1.5％，因此建议药物复律同电复律一样，需要口服抗凝药物预处理，然后复律，方法同房颤。复律前华法林合并使用肝素或者低分子肝素可能会缩到复律前用药的时间，但需要进一步探讨其效果。以食管超声确定复律前是否需要口服华法林3周并不十分可靠。 （四）冠心病：对于冠心病的一级预防和二级预防，中等强度的华法林（INR 2.5～3.5）预防血管事件的效果至少与阿司匹林相当。如果中等剂量的华法林（INR 2.0～3.0）加阿司匹林，效果好于任何一个药物单独使用，但两者合用有可能增加出血的风险。 （五）肺栓塞和深静脉血栓形成：一般的做法是，在肝素或低分子肝素治疗的基础之上，
华法林治疗指南 一、药理学 华法林药理学比较复杂，治疗窗很窄，即使很小的剂量-反应变化也可能导致血栓或出血。但其疗效确切已被越来越多的医生认识和接受，如何正确使用华法林，合理监测调整剂量，已成为困扰临床医生的难题。 作用机制（一） ?华法林通过抑制维生素K环氧化物还原酶，阻止维生素K还原形式KH2的形成。 ?KH2通过对维生素K依赖性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ氨基末端谷氨酸残基的γ－羧化作用，使其具有生物活性，促进凝血因子结合于磷脂表面，加速凝血过程。 ?除此之外香豆素类药物尚能抑制抗凝蛋白调制素C和S 的羧化作用。 作用机制（二） ?香豆素类药物抗凝作用能被低剂量的维生素K1拮抗。维生素K1在肝脏中的储积使维生素K环氧化物还原酶通过旁路起作用。应用大剂量的维生素K1治疗（通常>5mg），通过启动维生素K环氧化物还原酶旁路，能在一周内引起华法林抵抗。 药代动力学 ?华法林是等量消旋酸异构体R和S的混合物。 ?胃肠道吸收快，生物利用度高，健康人口服90分钟后血浆浓度达高峰。 ?消旋酸的华法林半衰期为36-42小时，与血浆蛋白（主要是白蛋白）结合，在肝脏中储积。?华法林几乎完全通过肝脏代谢，代谢产物具有微弱的抗凝作用；主要通过肾脏排除（很少部分进入胆汁），只有极少量以原形从尿排出，因此肾功能不全的病人不必调整华法令的剂量。 影响药效的因素——遗传因素 ?编码细胞色素P450的基因突变 ?肝脏酶遗传多态性——与低剂量使用华法林时高出血并发症有关。 影响药效的因素——药物的相互影响（一） ?消胆胺等药物通过减少华法林胃肠道吸收、干扰其代谢清除影响药效学。 ?催眠药、利福平、灰黄素可以提高肝内酶类活性，加快华法林代谢。 ?雌激素和口服避孕药可使血中凝血因子含量增加。 ?保泰松、苯磺唑酮、甲硝唑和甲氧卞氨嘧啶-磺胺甲异恶唑能抑制S-华法林异构体代谢清除（S-华法林异构体比R-华法林异构体抗凝效率高5倍，因此临床上抑制S-华法林异构体的代谢尤为重要）。 ?与之相反西米替丁和奥美拉唑能抑制R-华法林异构体代谢清除，适当延长PT。 ?胺碘酮对S-和R-华法林异构体代谢清除都有抑制作用。 影响药效的因素——药物的相互影响（一） ?有些药物通过抑制维生素K依赖凝血因子合成、加快清除，或干扰其它凝血途径增强华法林的抗凝作用。如：二代、三代头孢菌素、甲状腺素、每天>1.5g的水杨酸和对乙酰氨基酚、肝素等。 ?阿司匹林、非甾体类抗炎药和高剂量盘尼西林，能抑制血小板功能增加华法林相关性出血。这些药物中阿司匹林最重要，因为它广泛应用于临床且作用时间长。
华法林抗凝治疗中国专家共识
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?华法林抗凝治疗中国专家共识? 血栓栓塞性疾病的长期抗凝治疗一直是临床中的重要问题。尽管新型抗凝药物研发取得了重要的进展,并已经或即将上市,但是华法林作为最古老的口服抗凝药物仍然是需要长期抗凝治疗患者的最常用药物，包括静脉血栓栓塞性疾病（VTＥ)的一级和二级预防、心房颤动血栓栓塞的预防、瓣膜病、人工瓣膜置换术和心腔内血栓形成等。 [1]华法林在上述领域积累了大量的临床证据,目前全球有数百万患者在使用华法林。非瓣膜病心房颤动研究荟萃分析显示[2]，华法林可使卒中的相对危险度降低64%,全因死亡率显著降低２6%。但是,华法林在中国的使用率非常低，在房颤患者中不超过10%。[3]导致华法林在临床中治疗率较低的原因包括：治疗窗窄、剂量变异性大、与其他药物及食物相互作用、需要实验室监测等。但是，更重要的原因是临床医生往往高估了华法林的出血危险，而对华法林抗凝作用的重要性认识不足。由于特殊的药理特性使得华法林的使用具有很多特殊性。国内临床医生对于如何应用华法林存在很多顾虑和误区，例如，如何选择适应证、平衡获益和风险、剂量的选择与调整、IＮR异常升高的处理、如何处理与抗血小板联合使用以及围手术期的处理等实际问题。为此，中华医学会心血管病分会组织制订了华法林临床应用的专家共识，以推广和规范华法林的使用,降低血栓栓塞性疾病的致死率和致残率。 1.华法林的药理作用机制
凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ需经过γ－羧化后才能具有生物活性,而这一过程需要维生素Ｋ参与。华法林是一种双香豆素衍生物，通过抑制维生素K及其2,3－环氧化物（维生素K环氧化物)的相互转化而发挥抗凝作用(图1）。[１]羧基化能够促进凝血因子结合到磷脂表面,进而加速血液凝固。此外,华法林还因可抑制抗凝蛋白调节素C和S的羧化作用而具促凝血作用。华法林的抗凝作用能被维生素K1拮抗。香豆素类药物还可以干扰在骨组织中合成的谷氨酸残基的羧化作用，可能导致孕期服用华法林的胎儿骨质异常。 图1. 华法林的作用机制及代谢酶。华法林S异构体抑制维生素Ｋ氧化还原酶（VKOR),华法林S异构体主要通过CＹP２Ｃ9代谢。
华法林抗凝治疗药学监护方法 l10实用医院临床杂志2009年3月第6卷第2期 华法林抗凝治疗药学监护方法PharmaceuticalcareonanticoagulationtherapyusingWarfarin 陈茂蓉,王槐芾,龙恩武 CHENMao—rong,WANGHuai—fu,LONGEn-wu (四川省人民医院药剂科,四川成都610072) 【摘要1文中重点介绍应用华法林抗凝治疗中监测凝血酶原国际标准化比值,设计给药方案,不良反应事件,用药 教育和随访的方法. 【关键词】华法林;药学监护;国际标准化比值;抗凝治疗 【中图分类号】R973.2【文献标识码】B【文章编号】1672-6170(2009)02-0110-03 华法林在预防和治疗静脉血栓栓塞及心脏瓣膜修补 术,心房纤颤(AF)等抗凝治疗中疗效确定¨].但华法林 的作用易受其他药物,食物,遗传,年龄,体重,疾病,环境 等因素影响.美国心脏协会/美国心脏病学会制订了华 法林治疗指南¨J,英国血液学标准委员会也制订了口服 华法林应用指南J,美国医院药师协会(ASHP)为药学监 护(PharmaceuticalCare)制定标准方法和抗凝门诊操作 程序J.我国还没有有关华法林治疗指南,临床用药中 常常缺乏有效监测,患者依从性差.本文就应用华法林 抗凝治疗中的药学监护方法介绍如下. 1监测患者凝血酶原国际标准化比值(INR) 在治疗之前,要建立根据医学文献同时协调考虑华 法林的药物动力学,药效学以及患者个人特有的因素 (种族,顺应性,适应证)等信息,确定病患特有的INR 范围.长期接受华法林治疗的患者由于饮食变化,合并