1 绪论
1.1 引言
随着社会经济的快速发展和人民生活水平的提高，动物源性食品在人们生活中所占比例越来越大，部分不法养殖户为追求经济效益最大化，不同程度的在饲料中添喂人用抗生素，使畜禽肉品中抗生素残留严重，成为的食品安全的重要问题之一。各国政府严格限制食品中各种有害成分，特别是抗生素、农药残留等。
食品安全检测是保障食品安全的基础，是监督管理的重要手段。为了有效地保障食品安全，就必须对食品安全中的各类样品进行准确地分析测定。目前食品安全检验部门通常采用气相色谱、液相色谱等分析仪器。然而使用这些仪器进行分析测定前，必须把样品制成溶液。
由于食品样品具有被测物浓度低、组分复杂、干扰物质多、易受环境影响而变化等特点，因此要获得数据准确、重现性好的分析结果，样品预处理是重要环节。样品预处理已成为分析化学领域中一个重要的分支，传统的样品预处理方法有液-液萃取、索氏提取、层析、蒸馏、吸附、离心、过滤等几十种。这些方法一般要使用大量的有机溶剂，而且处理时间长、操作步骤复杂，容易导致样品损失和玷污，产生较大误差。因此，迫切需要探索高准确度、快速、简单、不使用或少使用有机溶剂的样品预处理方法，发展较快的有固相萃取、固相微萃取等。
固相萃取技术以其高效性、高选择性、高自动化程度以及低耗性等特点被广泛地应用在生物医学、食品分析、环境分析等领域[1]，其关键是优良的固相萃取材料的制备。因此制备选择性高的固相萃取材料已为研究的热点。
1.2 氯霉素样品预处理及检测方法
1.2.1 氯霉素类抗生素来源及危害
我国是一个养殖大国，近年来养殖业飞速发展。由于集约化的高密度养殖、珍贵品种引进、使用催生长激素、环境污染等因素导致了养殖环境的恶化和畜禽疾病增加，又由于畜禽疾病防治体系的不健全和欠缺用药指导和规范管理，在养
殖业中滥用抗生素现象严重。比如不遵守休药期、超剂量使用、超范围使用违反国家法规规定等等，从而造成动物源食品中的抗生素的残留。这部分残留抗生素就转移到了人们体内，这会使人产生对抗生素的抗性，从而影响以后用药的效果。
CAP广泛用于各种传染性疾病的治疗，通过抑制细菌蛋白质合成而发挥抑菌作用，对大多数革兰氏阳性和阴性菌有效，对革兰氏阳性菌作用性较强，特别是对伤寒副伤寒杆菌作用最强。但CAP对人体存在严重的毒副作用，主要是抑制骨髓造血功能，引起粒细胞和血小板减少以及再生障碍性贫血；除此以外对消化系统神经系统也有严重的毒性反应，可引起视神经炎、急性中毒性表皮松懈症、角膜瘫痕、皮疹等不良反应，对新生儿、早产儿、老年人以及肝肾功能不全的病人影响更大[2]。近年有儿童服用CAP和老年人使用CAP眼膏导致死亡事件的报道。CAP的应用已有近50年的历史，但由于上述毒副作用使CAP成为第一个被禁止用于可食用动物的抗生素。
CAP在动物性食品中的残留严重威胁着人类健康，因此CAP残留问题已引起国际组织和许多国家及地区有关部门的高度重视。欧盟均在法规中规定CAP 残留限量标准为“零容许量”[3]，即不得检出。美国仅允许CAP用于非食用动物，FDA规定的CAP检出限为0.3 ng/ml，而且目前正在研究应用更灵敏的检测方法[4]。我国农业部已将CAP从2000年版的《中国兽药典》中删除，作为禁用药品。在2002年底的农业部第235号公告《动物源性食品中兽药最高残留限量》中明确规定CAP 在动物性食品中不得检出，对于用酶联免疫（ELISA）和高效液相色谱分析法（HPLC）检测时要求其检测限量为1 ng/mL。
1.2.2 样品预处理方法
1.2.2.1 固体样品预处理方法
固体样品的预处理方法通常有索氏提取、超声萃取、微波辅助萃取等，近几年发展了一种新的绿色预处理技术—亚临界水萃取。
1）索氏提取
索氏提取（Soxhlet Extraction，SOX）利用虹吸原理，保持提取溶剂与提取样品充分反应，因而消除了振荡提取中的传质不平衡，其设备花费低、提取样品范围广、且易于操作，迄今仍被广泛应用。但索氏提取技术需要较长提取时间
( >18h)，受提取物干扰影响较大，提取过程需要消耗大量溶剂，大量的提取溶剂不仅花费高而且对环境造成新的污染，因而此技术不宜于批量处理样品。
2）超声萃取
超声波是一种弹性机械振动波，它的强烈振动产生高速度、强烈的空化效应，从而引起的剧烈机械振动、乳化、扩散、击碎、化学效应和热效应等，加速被萃取成分的扩散释放并充分与溶剂混合，从而缩短了萃取时间，提高了萃取效率。超声萃取（Ultrasonic Extraction）设备简单，技术成熟，对被萃取物基本上没有选择性差异，可作为一种通用型的萃取方法。
Aleixo等[5]将超声萃取技术用于食品中铅和镉的萃取。他们将待测样品粉碎后加入适量硝酸，超声处理5～10min后离心，并用原子吸收进行了分析。实验结果表明条件优化后的超声萃取对蔬菜和动物组织中铅、镉的回收率可达89%～105%。超声萃取具有快速、价廉、高效的特点，与传统的索氏萃取相比，耗时短，溶剂用量少，设备简单，操作容易。但是超声萃取过程中超声波有可能破坏某些分析物，且仪器保养要求高。
3）微波辅助萃取
微波辅助萃取（Microwave-assisted Extraction，MAE）是80年代才发展起来的一项新型分离技术，微波是一种频率范围在300-300,000兆赫的电磁波，常用范围为2450兆赫，即微波产生的电场正负讯号每秒钟可以变换24.5亿次。极性分子在微波电场的作用下，以每秒24.5亿次的速率不断改变其正负方向，使分子产生高速的碰撞和摩擦而产生高热，从而加速了两相间的传质过程，升温快速而均匀，使溶剂萃取时间大大缩短。T.H.Hoang等[6]采用MAE技术从各种固体剂中提取有效药物成分，以甲醇-水（75：25，V/V）为萃取溶剂，50 ℃的条件下萃取5 min，得到有效成分的回收率为97.4~101.9%。
4）亚临界水萃取
亚临界水萃取（Subcritical Water Extraction，ScWE）是一种新的绿色样品预处理技术，其设备简单、萃取时间短，通过改变亚临界水温度和压力来改变水的极性、表面张力和粘度，从而可以选择性地萃取样品基体中的不同极性的有机化合物，甚至金属离子。由于采用纯水作萃取剂，不用或很少用有机溶剂，因此它对环境没有污染或污染很少。Yu Yang等[7]研究了用亚临界水萃取工业污染土壤
样品和美国河流沉积物样品中的PCBs的条件，回收率能达到90%以上。Omid tavakol等[8]用ScWE技术从鱿鱼排泄物内分别萃取Cd（Ⅱ），Cu（Ⅱ），Zn（Ⅱ），萃取温度分别为380 ℃，300 ℃，240~300 ℃，萃取压力分别为1.55 MPa，3.35 MPa，6.42 Mpa，萃取时间分别为20 min，20 min，10 min。
1.2.2.2 液体样品预处理方法
液体样品的预处理方法主要液-液萃取、固相萃取法、固相微萃取等。
1）液-液萃取
液液萃取（liquid-liquid Extraction，LLE）是利用溶质在两种不相溶或部分互溶的液相之间的分配不同来实现溶质之间的分离或提纯。由于它具有选择性高，分离效果好，易于实现大规模连续化生产的优点，在有色金属湿法冶金、化学分析等领域中得到应用[9,10]。但此技术在实际应用中存在溶剂损失、处理时间长、二次污染、易燃、有气味等缺点。
2）固相萃取、固相微萃取
固相萃取技术（SPE）是一种液固分离萃取的试样预处理技术，其装置图如图1.1所示。它是根据被萃取组分与样品基质及其他成分在固定相填料上作用力强弱的不同而使它们彼此分离。通过颗粒细小的多孔固相吸附剂选择性的吸附溶液中的被测物质，被测物质被定量吸附后，用体积较小的另一种溶剂洗脱或用热解析的方法解析被测物质，从而达到分离富集被测物质的目的。固相微萃取（SPME）是在固相萃取技术的进一步发展，装置图如1.1所示。该技术克服了固相萃取技术的缺点，如固体或油性物质对填料空隙的堵塞等，大大降低了空白值，同时又缩短了分析时间。该技术操作简单，可以节省样品预处理70%的时间，无需使用有机溶剂，极大的改善了操作人员的工作环境，使有毒溶剂降到最低。
固相萃取技术的关键是固相萃取柱的填料。SPE柱使用最多的填料C18相。该种填料疏水性强，在水相中对大多数有机物显示保留。也使用其他具有不同选择性和保留性质的填料，如活性炭纤维、氧化铝、硅酸镁、C8、离子交换剂等[11]。近年来，发展了许多专属性SPE固定相，是针对特定的环境、生物试样而设计的，例如用分子印迹聚合物（MIP）作为固相萃取材料[12-14]。
a b
图1.1 装置示意图. a. 固相萃取 b. 固相微萃取
1.2.2.3 氯霉素样品预处理方法
CAP样品的预处理方法目前主要有液-液萃取、振荡萃取、超声萃取以及亚临界水萃取等。
蜂蜜等液体样品主要采用液-液萃取。液-液萃取[15]是将取适量的蜂蜜等液体试样放入烧杯中，45 ℃水浴加热5 min，加入乙腈进行离心5 min，再加入氯仿离心3 min，取上清液，蒸干有机剂，用乙腈溶解。
小虾、饲料等固体样品可以采用超声萃取、振荡萃取及亚临界水萃取等方法。振荡萃取[16]是将固体试样绞碎后，加入适量的乙酸乙酯和水放在振荡器上振荡3 min静置，过滤，将残渣再次振荡、静置、过滤，反复提取3次，滤液合并放入分液漏斗中，去除下层保留酯相，浓缩蒸干，用乙醇溶解。超声萃取[17]是将试样中加入乙酸乙酯，超声萃取一段时间后，水浴蒸干乙酸乙酯，用氯化钠－甲醇溶液溶解。亚临界水萃取[18]是取适量样品放入小硬质管中，萃取温度105 ℃，萃取时间10 min，溶剂酸度为中性，溶剂体积为去离子水5 mL。
近几年来随着分子印迹技术的发展，CAP分子印迹聚合物在食品残留检测中的应用也成为研究热点。
1.2.3 氯霉素的检测方法
氯霉素残留的分析检测方法多用微生物学方法、放射免疫法、色谱法和酶免疫分析法等。
（1）微生物学方法
微生物学方法是CAP测定的最常用的方法[19]。该方法易操作，费用低，可用
于大量样品的筛选。该方法是用拭子采集动物体内的组织液，然后将其放置于涂满枯草杆菌的培养基中，保温过夜。观察在拭子周围是否出现抑菌环，若有即表明组织液中有大量抗生素存在，如果该动物用过CAP进行治疗，则可以认为该组织中存在CAP残留。
微生物法的优点是操作简便、样品用量少、预处理简单，在基层大规模筛选中有一定的应用价值；缺点是微生物法检测周期较长，易受组织中其他抗菌素影响，特异性低，灵敏度也不高。
（2）放射免疫法
放射免疫分析是建立在免疫反应基础上的核技术，最基本的原理是放射性核素标
记的抗原和被测抗原（或标准品）对有限量的抗体进行可逆性的竞争结合反应。Amold 等[20]报道了在蛋、肉、奶中CAP的放射免疫痕量分析。对于用CAP治疗的动物组织和其它可食用产品，此方法检出限量约为0.2 ng/ml，1 ng/ml以上的CAP残留能被准确定量，在蛋、肉中平均回收率为85%，在奶中回收率高于95%。
放射免疫法的检测灵敏度较高，但是具有同位素半衰期短、存在放射性污染及需要复杂的仪器设备等缺点，使应用受到限制。
（3）酶联免疫分析法
酶联免疫测定法是以酶学和免疫化学为基础发展起来的一种新技术。其原理是试样中残留的CAP与试剂盒中的CAP酶标记物共同竞争CAP抗体，形成有酶标记或无酶标记的抗原抗体复合物而被吸附于微孔板底，用酶标仪在450 nm处测定吸光度，根据吸光度值得出样品中CAP的残留量。由于该技术灵敏度高、特异性强、快速经济，已在许多领域中得到广泛应用。现已有试剂盒供应市场，可以直接用于样品检测，是目前最理想的残留筛选性分析方法之一。
Van de Water 等[21]采用单克隆抗体竞争酶联免疫法测定猪肌肉组织中CAP
残留，最低检测限量可达25 ng/mL。Keukens 等[22]用La Carte Test试剂盒检测肉中的CAP残留，最低检测限为2 ng/ml。
但是ELISA的缺点在于影响因素较多，易出现大量假阳性结果。抗体批次不同，测定结果也会出现差异。
（4）色谱法
气相色谱法具有分离效能高、选择性高和灵敏度高的特定，加上检测快速，因此应用广泛。CAP的分子结构中含有氯，故可以选用高灵敏度的电子捕获检测器。2004年林秋萍等[23]建立了鸡肌肉中CAP残留量的气相色谱测定方法，结果表明其方法的线性范围在10-200 ng/ml之间最小检出限是1.1 ng/mL。
CAP含有苯环、羟基基团等可以使CAP在紫外光下有很强的吸收，可以应用高效液相色谱法紫外检测器对其进行定性定量检测。高效液相色谱法检测CAP 是一种灵敏度较高、可靠性较强的一种方法，此法重复性好、假阳性少，但检测限较高，为5.0-10 μg/kg。由于动物源性产品成分复杂，一些杂质干扰测定，应用该法检测时，对于样品预处理必须仔细谨慎，以提高测定准确性和灵敏度。1992年Nagata 等[24]报道了用液相色谱法同时测定动物肌肉中的甲砜霉素和CAP的残留方法。
目前，我国国家标准方法有气相色谱法测定饲料中CAP[17]，和水产品中CAP 残留[25]。色谱法具有灵敏度高、结果可靠、重复性好等优点，是目前国际公认的测定方法。但是，它也存在一些明显的不足，如：仪器化程度高且价格昂贵，要求具有较高专业素质的熟练人员操作等。因此不能用于现场监控分析，也不适用于大量筛选。
HPLC―MSMS法测定鸭肉中氯霉素类药物残留[HJ1.3mm] 收稿日期：2015-11-16 基金项目：江苏省泰州市社会发展项目（编号：TS032）。 通信作者：蒋春茂，博士，教授，主要从事新兽药研究。E-mail：cmj109@126。 动物源食品（肉、蛋、奶、水产及其制品）的安全是全世界关注的焦点，其中兽药残留问题是影响动物源食品安全的重要因素之一[1]。氯霉素类药物属于广谱抗生素，对革兰氏阴性及阳性细菌均有抑制作用，主要包括氯霉素（chloramphenicol，CAP）、甲砜霉素（thiamphenicol，TAP）、氟苯尼考（florfenicol，FF）等。氯霉素可抑制人类骨髓的造血功能，引起再生障碍性贫血，在美国、欧盟及我国均被禁用于食品动物，同时规定了禽肉中甲砜霉素、氟苯尼考的最高残留限量分别为50、100 ng/g。目前，氯霉素类药物残留的检测方法主要有微生物法[2]、酶联免疫法[3]、共振生物传感器法[4]、气相色谱法[5]、液相色谱法[6]、超高效液相色谱法[7]、气相色谱-质谱法[8]、液相色谱-质谱法[9]、超高效液相色谱-串联质谱法[10-12]等。 目前，动物性食品中氯霉素类及其代谢物的残留检测前处理方法较为传统，药物与杂质间分离度差，且?驮拥那按?理程序影响了样品回收率。如何简化前处理方法是目前该类药物检测中亟待解决的关键问题。仅采用HPLC技术或GC技术已无法满足多残留检测的要求，且其在鸭肉残留检测方法中的应用尚未见国内外报道。鉴于此，本研究拟将快速溶剂萃取（ASE）
技术应用于样品前处理，采用HPLC-MS/MS法建立快速、简易、高灵敏、高通量的禽肉中氯霉素类及其代谢物的多残留快速检测技术，为兽药残留监控体系的建立和完善提供先进的技术资料，对于我国动物性食品出口贸易更好地与国际接轨、保障人类健康具有重要意义。 1材料与方法 1.1药物与试剂 氯霉素对照品购自中国食品药品检定研究所，批号为130555-201203。甲砜霉素对照品购自中国兽医药品监察所，批号为k0240706。氟苯尼考对照品购自中国兽医药品[JP2]监察所，批号为k0301305。7-羟基双香豆素标准品购自Sigma-Aldrich公司，批号为STBD2336V。氯霉素原料药购自郑州津北化工有限公司。甲砜霉素粉（5%）、氟苯尼考粉（10%）均购自江苏中牧倍康药业有限公司。乙腈为色谱纯，购自Fisher scientific公司。二甲基亚砜（DMSO）为色谱纯，购自国药集团化学试剂有限公司。乙酸为色谱纯，购自Sigma-Aldrich公司。 1.2仪器与设备 API4000 Q-trap型三重四级杆/离子阱质谱仪，包含电喷雾电离源（ESI 源）（美国应用生物系统公司）；1200系列高效液相色谱系统（美国安捷伦科技有限公司）；CTC PAL型自动进样器（CTC Analytics，AG，瑞士）；FA25型高速匀浆机（Fluko公司）。 1.3试验动物及处理 雏鸭购自江苏省海安县某孵化场，选择无抗饲料饲养至30日龄。将鸭分为2组，其中一组给以氯霉素原料药、甲砜霉素粉、氟苯尼考粉，均
第五章 氯霉素的生产工艺 5.1 概述 氯霉素（Chloramphenicol ）的化学名称为D -苏式-(-)-N -[α-(羟基甲基)-β-羟基-对硝基苯乙基]-2,2-二氯乙酰胺，D -threo-(-)-N -[α-(hydroxymethyl)-β-hydroxy-p-nitrophenethyl] -2,2-dichloroacetamide 。 O 2O Cl Cl 氯霉素 本品为白色或微带黄绿色的针状、长片状结晶或结晶性粉末，味苦。熔点149℃~153℃。本品在甲醇、乙醇、丙酮或丙二醇中易溶，在水中微溶。比旋度[α]25D +18.5~+21.5°(无水乙醇)。 氯霉素是广谱抗菌素，主要用于伤寒杆菌、痢疾杆菌、脑膜炎球菌、肺炎球菌等感染，对多种厌氧菌感染有效，亦可用于立克次体感染。本品有引起粒细胞缺乏症及再生障碍性贫血的可能，长期应用可引起二重感染。新生儿、早产儿用量过大可发生灰色综合症。用药期间必须注意检查血象，如发现轻度粒细胞及血小板减少时，应立即停药。 氯霉素发现于1947年，原系由委内瑞拉链丝菌（Streptomyces venezuelas ）产生，是人类认识的第一个含硝基的天然药物。1948年用于治疗斑疹伤寒及伤寒。由于氯霉素的疗效显著，结构较简单，所以发现后就进行了广泛而深入的研究，确定了结构，并根据结构进行了人工合成及大规模工业生产。 氯霉素的化学结构中有两个相连的手性中心，因而存在4个光学异构体。这4个光学异构体为两对对映异构体，其中一对的构型为D -苏型（1R ,2R 型）和L -苏型（1S ,2S 型）；另一对为D -赤型（1R ,2S 型）和L -赤型（1S ,2R 型）。未经拆分的苏型消旋体即为合霉素（Syntomycin ），抗菌活性为氯霉素的一半，现已不用。药典收载的本品为D -苏型，其它三种立体异构体均无疗效。 CH 2OH H HO NHCOCHCl 2H 2 CH 2OH OH H H Cl 2HCOCHN 2CH 2OH OH H NHCOCHCl 2H 2 CH 2OH H HO H Cl 2HCOCHN 2 D-苏型（1R,2R 型）L-苏型（1S,2S 型） D-赤型（1R,2S 型） L-赤型（1S,2R 型） 目前医用的氯霉素大多用化学合成法制造。我国在1951年开始对氯霉素进行合成研究， 建成生产合霉素的车间。20世纪60年代开始生产氯霉素。在几十年的生产实践中，科技工作者对其合成路线，生产工艺及副产物综合利用等方面作了大量的研究工作，使生产技术水平有了大幅度提高。已经成为化学工艺学研究典范。 5.2 合成路线及其选择 从氯霉素的化学结构看，它的基本骨架是苯基丙烷，功能基除苯环上的硝基外，C-1及
目的：建立氯霉素片的生产工艺规程。 范围：氯霉素片的生产。 职责：生产管理部经理、质量管理部经理、车间主任、工艺员、班长、操作工、QA。规程： 1.品名、剂型与处方依据 1.1通用名称：氯霉素片 汉语拼音： Lumeisu Pian 英文名： Chloramphenicol Tablets 1.2剂型：糖衣片 1.3处方与处方依据项的说明 1.3.1处方（共制成10000片） 氯霉素 2500g 淀粉 150g 10%淀粉浆 300g (相当于干淀粉30g) *硬脂酸镁 30g 3%明胶糖浆 360g 70%单糖浆950g（相当于蔗糖665 g） 滑石粉1030g 3%亚甲基蓝糖浆650g 川蜡10g 1.3.2 处方依据项说明： 药品的生产批文： 批准时间：
质量标准编号： 2.生产工艺流程： ← ↓ → → ← ← ↓ ← → → ↓ ← → 一般生产区 三十万级生产区 3.生产工艺操作与工艺技术参数中关键的注意事项： 3.1操作过程与生产过程质量控制 3.1.1配料工序： ● 按SOP-MN/G-001-00原辅料处理岗位标准操作规程对主药、淀粉分别进行粉碎过筛(100 目筛)处理，硬脂酸镁过80目筛，放备料间备用。 ● 按SOP-MN/G-003-00粘合剂配制岗位标准操作规程制备粘合剂（10%淀粉浆）：以生产100 万片计，取淀粉3kg ，先用4kg 纯化水将淀粉搅拌成混悬液,再加入煮沸的纯化水用冲浆法冲至30 kg ，搅拌均匀置冷即可。
●将处理好的主药、淀粉准确称量，按SOP-MN/G-004-00湿法制粒岗位标准操作规程，以 35kg每料分别置于湿法混合制粒机的搅拌锅中，按SOP- EQ/G-005-00 HLSG110型湿法混合颗粒机标准操作规程开动搅拌桨和切碎刀运作两分钟后加入适量粘合剂，将软材切割成均匀的湿颗粒（约五分钟）。 ●按SOP-MN/G-005-00干燥岗位标准操作规程，湿颗粒置于热风循环干燥柜，按SOP- EQ/G-006-00 FL-IIIA热风循环干燥柜标准操作规程，开启蒸汽阀、风机，箱内温度控制在60-65℃之间，约为4.5小时。干燥过程中每两小时翻粉一次，收粒时水份应控制小于3%。 ●按SOP-MN/G-006-00整粒岗位操作规程用快速整粒机对干粒整粒。 ●按SOP-MN/G-007-00总混岗位操作规程投入硬脂酸镁，置于三维混合机中按SOP- EQ/G-009-00 SYH-600型三维混合机标准操作规程总混10分钟，颗粒倒出装桶，贴上中间产品标签，称量交中间站。 ●按SOP-QA-015-00中间产品取样标准操作规程取样进行检验，符合要求后即可进入下一 工序。 3.1.2压片工序： ●按SOP-MN/G-011-00压片岗位标准操作规程进行。 ●注意环境空气的温、湿度，即室温18～26℃左右，湿度50-60%，出现偏差及时调整， 以使其保持在工艺规定的范围内。 ●压片时按SOP-EQ/G-015-00 ZP35B旋转式压片机标准操作规程进行试产，取空白颗粒 扫车后，用于0.5 kg颗粒试压片，调好压力、片重，检查外观硬度，崩解时限，合格后方可开机生产。 3.1.3包衣工序： ●按SOP- MN/G-012-00片剂包衣岗位标准操作规程进行包衣。 ●包衣用的糖浆须用纯化水配制、煮沸、滤除杂质。食用色素须用纯化水溶解，过滤，加 入糖浆中搅匀，并做好包衣液的配制记录。包衣液的制备：以生产10万片计算，按下述比例称量物料，分别溶解于80℃纯化水中，倒入配制好的70%单糖浆糖浆中，搅拌均
第四十三章四环素类及氯霉素类抗生素 [内容提示及教材重点] 一、四环素与土霉素 抗菌作用：广谱，对革兰阳性的肺炎球菌、溶血性链球菌、草绿色链球菌及部分葡萄球菌、破伤风杆菌和炭疽杆菌等有效；对革兰阴性细菌的脑膜炎球菌、痢疾杆菌、大肠杆菌、流感杆菌、巴氏杆菌属、布氏杆菌等及某些厌氧菌（如拟杆菌、梭形杆菌）都有效。此外，对肺炎支原体、立克次体、螺旋体、放线菌也有抑制作用，还能间接抑制阿米巴原虫，对绿脓杆菌、病毒与真菌无效。 抗菌机制：与细菌核蛋白体30S亚基在A位特异性结合，阻止aa-tRNA的联结，阻止肽链延伸和细菌蛋白质合成，还可引起细胞膜通透性改变，使胞内的核苷酸和其他重要成分外漏，从而抑制DNA复制。 临床应用：对立克次体感染和斑疹伤寒、恙虫病以及支原体引起的肺炎有良效，为首选。对革兰阳性菌和阴性菌感染，百日咳、痢疾、肺炎杆菌所致的尿道、呼吸道与胆道感染，可用新四环素作次选药。 不良反应：1.胃肠道反应2.二重感染3.对骨、牙生长的影响4. 长期大量口服或静脉给予可造成严重肝脏损害，也能加剧原有的肾功能不全，影响氨基酸代谢而增加氮质血症5.引起药热和皮疹等过敏反应。 二、氯霉素 抗菌作用：对革兰阳性、阴性细菌均有抑制作用，且对后者的作用较强，对伤寒杆菌、流感杆菌、副流感杆菌和百日咳杆菌的作用比其他抗生素强，对立克次体感染如斑疹伤寒也有效，但对革兰阳性球菌的作用不及青霉素和四环素。 作用机制：与核蛋白体50S亚基结合，抑制肽酰基转移酶，从而抑制蛋白质合成。 临床应用：曾广泛用于治疗各种敏感菌感染，后因对造血系统有严重不良反应，故对其临床应用现已做出严格控制。可用于有特效作用的伤寒、副伤寒和立克次体病等及敏感菌所致的严重感染，在脑脊液中浓度较高，也常用于治疗其他药物疗效较差的脑膜炎患者。 不良反应：抑制骨髓造血机能：一可逆的各类血细胞减少，其中粒细胞首先下降，这一反应与剂量和疗程有关；二不可逆的再生障碍性贫血，少见，但死亡率高。此反应属于变态反应与剂量疗程无直接关系。也可产生胃肠道反应和二重感染。此外，少数患者可出现皮疹及血管神经性水肿等过敏反应，但都比较轻微。新生儿与早产儿剂量过大可发生循环衰竭（灰婴综合征），这是由于他们的肝发育不全，排泄能力差，使氯霉素的代谢、解毒过程受限制，导致药物在体内蓄积。 [作业测试题]
第六章氯霉素的生产工艺 教学目的: ?了解苯乙烯法和肉桂醇法生产氯霉素的工艺路线。 ?了解对硝基苯乙酮法生产氯霉素过程中的”三废”治理及综合利用。 ?理解对硝基苯乙酮法生产氯霉素各步工艺原理。 ?掌握对硝基苯乙酮法生产氯霉素各步的主要反应条件及影响因素。 教学重点: ?了解国内外制药工业的发展和现 ?对硝基苯乙酮法生产氯霉素各步工艺原理; ?对硝基苯乙酮法生产氯霉素各步的主要反应条件及影响因素 教学方法: 讲授、多媒体。 教学手段与工具: 采用多媒体形式, 配之以必要的板书。 教学指导思想: 贯彻以学生为主体、教师为指导者的教学思想, 充分调动学生主动、生动学习的积极性。 教学内容: 第一节概述 一、化学结构式 二、药理作用 本品为广谱抗生素, 临床上主要用于治疗伤寒、副伤寒、斑疹伤寒等。对百日咳、砂眼、细菌性痢疾及尿道感染等也有效。 三、发现
?1947年 ?第一个采用全合成方法合成的抗生素 四、异构体 ?苏式与赤式 含两个不对称碳的分子, 若在Fischer投影式中, 两个H在同一侧, 称为赤式, 在不同侧, 称为苏式。 ?差向异构体 含多个不对称碳原子的异构体, 如果, 只有一个不对称碳原子的构型不同, 则这两个旋光异构体称为差向异构体。如果构型不同的不对称碳原子在链端, 称为端基差向异构体。 第二节合成路线及其选择 一、对硝基苯乙酮法 ?沈家祥路线 ?原料: 乙苯 ?步骤: 硝化、溴化、成盐、乙酰化、羟甲基化( 缩合) 、还原、拆分、二氯乙酰化 ?优点 ?起始原料价廉易得
?各步反应收率高、技术条件要求不高 ?连续进行, 不需分离中间体, 简化了操作 ?缺点 ?第一步产生大量的副产物——邻硝基乙苯 ?硝化和氧化两部的安全操作要求高, 产生的硝基化合物毒性较大。 ?存在劳动防护和三废治理问题 二、苯乙烯法 1、以苯乙烯为原料经α-羟基-对硝基苯乙胺 ?步骤 氯代甲醚化、硝化、胺化、酰化、氧化、缩合、还原、拆分、酰化 ?优点 ?苯乙烯价廉易得 ?合成路线较简单, 且各步收率高 ?连续化的硝化工艺可保证收率高、耗酸少、生产过程安全 ?缺点——胺化收率不理想 2、以苯乙烯为原料经β-苯乙烯以Prins反应 ?Prins反应: 烯烃与醛( 甲醛) 在酸催化下生成1, 3-丙二醇及其衍生 物
第二章化学制药工艺路线得设计与选择 2-1工艺路线设计有几种方法，各有什么特点？如何选择？ 答：（1）类型反应法，类型反应法就是指利用常见得典型有机化学反应与合成方法进行合成工艺路线设计得方法。类型反应法既包括各类化学结构得有机合成通法，又包括官能团得形成，转换或保护等合成反应。对于有明显结构特征与官能团得化合物，通常采用类型反应法进行合成工艺路线。 （2）分子对称法，药物分子中存在对称性时，往往可由两个相同得分子片段经化学合成反应制得，或在同一步反应中将分子得相同部分同时构建起来。该法简单，路线清晰，主要用于非甾体类激素得合成。 （3）追溯求源法，从药物分子得化学结构出发，将其化学合成过程一步步逆向推导，进行寻源得思考方法，研究药物分子化学结构，寻找出最后一个结合点，逆向切断链接消除重排与官能团形成与转化，如此反复追溯求源直到最简单得化合物，即期始原料为止，即期始原料应该就是方便易得，价格合理得化学原料或天然化合物，最后就是各步得合理排列与完整合成路线得确定。 2—2工艺路线评价得标准就是什么？为什么？ 答：原因：一个药物可以有多条合成路线，且各有特点，哪条路线可以发展成为适合于工业生产得工艺路线则必需通过深入细致得综合比较与论证，从中选择出最为合理得合成路线，并制定出具体得实验室工艺研究方案。 工艺路线得评价标准：1）化学合成途径简捷，即原辅材料转化为药物得路线简短;2）所需得原辅材料品种少并且易得，并有足够数量得供应； 3）中间体容易提纯，质量符合要求，最好就是多不反应连续操作； 4）反应在易于控制得条件下进行，如无毒，安全； 5）设备要求不苛刻； 6）“三废”少且易于治理； 7）操作简便，经分离，纯化易达到药用标准； 8）收率最佳，成本最低，经济效益好。
1.适用范围 本规程适用于进厂药品包装用复合膜的检验。 2.职责 检验员：严格按检验操作规程进行检验。 QC主管：监督检查执行情况。 3.材质：由供应商提供材质检验合格报告书。 4.外观质量 在自然光线下目视，距离为400mm左右，外观质量应符合下列规定：4.1.穿孔、异物、异味不允许有。 4.2.粘连、复合层间分离不允许有。 4.3.褶皱不允许有。 4.4.划伤、烫伤、气泡不允许有。 4.5.脱层不允许有。 4.6.油污、杂质不允许有。 4.7.卷面应缠紧、缠齐，端面应平整，不允许有塔层、错层，卷芯不得自由脱 落或松动，不允许有严重碰伤及压陷。 4.8.每卷接头数应有牢固、明显的标记。膜长＜500m不多于1个，膜长≥500m 不多于2个。 5.印刷质量 5.1.刀丝、油墨、污染、涂层不均不允许有。 5.2.色泽要均匀，同批及不同批不允许有明显色差。 6.规格尺寸 测定方法：将复合膜平铺于水平硬板上，用精度为0.5mm直尺测定，应符合要求。 （单位：mm） 氯霉素片：宽度为120mm±1.5mm。 7.其它
8.微生物限度 8.1.供试液的制备 用开口面积为20 cm2的消毒过的金属模板压在试样的内层面上，将无菌棉签用无菌生理 盐水稍沾湿，在板孔范围内擦抹5次，换1支棉签再擦抹5次，每个位置用2支棉签共擦抹10次。共擦抹5个位置100 cm2。每支棉签擦抹完后立即剪断，投入30ml无菌生理盐水中。待全部棉签均投入瓶中后，将瓶迅速摇晃1min，静置10min，即得1：1供试液。 8.2.操作方法：按《微生物限度检查SOP》（1302·005）检查。 8.3.判定 8.3.1.若细菌总数≤1000个/100cm2，霉菌总数不超过100个/100cm2，大肠杆菌、 活螨未检出，则判符合规定。 8.3.2.若任何一项指标超出规定，则判不符合规定。 9.取样：按《物料取样SOP》（1302·001）、GB2828取样。（取样量1m） 10.注意事项 每批产品需与标准样张进行核对，并将随意抽取样品作为样张附于每批检验记录的后面。
第二章化学制药工艺路线的设计和选择 2-1工艺路线设计有几种方法，各有什么特点？如何选择？ 答：（1）类型反应法，类型反应法是指利用常见的典型有机化学反应与合成方法进行合成工艺路线设计的方法。类型反应法既包括各类化学结构的有机合成通法，又包括官能团的形成，转换或保护等合成反应。对于有明显结构特征和官能团的化合物，通常采用类型反应法进行合成工艺路线。 （2）分子对称法，药物分子中存在对称性时，往往可由两个相同的分子片段经化学合成反应制得，或在同一步反应中将分子的相同部分同时构建起来。该法简单，路线清晰，主要用于非甾体类激素的合成。 （3）追溯求源法，从药物分子的化学结构出发，将其化学合成过程一步步逆向推导，进行寻源的思考方法，研究药物分子化学结构，寻找出最后一个结合点，逆向切断链接消除重排和官能团形成与转化，如此反复追溯求源直到最简单的化合物，即期始原料为止，即期始原料应该是方便易的，价格合理的化学原料或天然化合物，最后是各步的合理排列与完整合成路线的确定。 2—2工艺路线评价的标准是什么？为什么？ 答：原因：一个药物可以有多条合成路线，且各有特点，哪条路线可以发展成为适合于工业生产的工艺路线则必需通过深入细致的综合比较和论证，从中选择出最为合理的合成路线，并制定出具体的实验室工艺研究方案。 工艺路线的评价标准：1）化学合成途径简捷，即原辅材料转化为药物的路线简短;2）所需的原辅材料品种少并且易得，并有足够数量的供应； 3）中间体容易提纯，质量符合要求，最好是多不反应连续操作； 4）反应在易于控制的条件下进行，如无毒，安全； 5）设备要求不苛刻； 6）“三废”少且易于治理； 7）操作简便，经分离，纯化易达到药用标准； 8）收率最佳，成本最低，经济效益好。 第五章氯霉素生产工艺 5-2、工业上氯霉素采用哪几种合成路线？各单元步骤的原理是什么？关键操作控制是什么？ 答:工业上氯霉素采用具有苯乙基结构的化合物原料的合成路线；
文件编号SOP XXXX药业有限公司现行文件 氯霉素生产工艺流程 起草人：______________ 起草日期：_____ 年____ 月___ 日审阅人：_______________ 审阅日期：______ 年____ 月___ 日审核人：_______________ 审核日期：______ 年____ 月___ 日批准人：______________ 批准日期：_____ 年____ 月___ 日执行日期：__________ 年________ 月________ 日 分发部门：生产技术部：2 份 设备部：2 份 质量保证：2 份 目录 1.产品概述 (4) . 产品名称 (4) 产品化学结构 (4) 执行标准 (4) 理化性质 (4) 药理作用 (4) 包装规格 (4) 2.物料的规格和质量标准 (5) 3.化学反应和工艺流程图 (8)
化学反应式 (8)
工艺流程简图 (9) 4.工艺过程 (12) 配料比 (12) 工艺操作过程 (12) 重点工艺控制点 (13) 异常现象的处理和有关注意事项 (13) 5.中间体和半成品质量标准和检验方法 (13) 6.技术安全说明书 (14) 安全防护制度 (14) 危险品防护救治 7.综合利用与“三废”治理 8.操作工时与生产周期 9.劳动组织与岗位定员 设备一览表及设备生产能 力 (20) 11.原辅料、动力消耗定额和技术经济指 标 (21) 12.物料平 衡 (21) 生产工艺规程 1.产品概述16 20 20 20 10.
产品名称中文名称：氯霉素 拼音名：L u meisu
第一章论绪 第二章1-1：分析制药工艺在整个制药链中的地位与作用。 答：制药工艺学的工程性和实用性较强，加之药品种类繁多，生产工艺流程多样，过程复杂。即使进行通用药物的生产，也必须避开已有专利保护，要有自主知识产权的工艺。制药工艺作为把药物产品化的一种技术过程是现代医药行业的关键技术领域，在新药的产业化方面具有不可代替的作用；制药工艺学是研究药的生产过程的共性规律及其应用的一门学科，包括制配原理，工艺路线和质量控制，制药工艺是药物产业化的桥梁与瓶颈，对工艺的研究是加速产业化的一个重要方面。 1-2．提取制药、化学制药、生物技术制药的工艺特点是什么，应用的厂品范围是什么？ 答：提取制药工艺的特点：以化工分离提取单元操作组合为主，直接从天然原料中用分离纯化等技术制配药物；应用的产品范围包括：氨基酸、维生素、酶、血液制品、激素糖类、脂类、生物碱。 化学制药工艺的特点:生产分子量较小的化学合成药物为主，连续多步化学合成反应，随即分离纯化过程；应用产品范围包括；全合成药物氯霉素，半合成药物多烯紫杉醇，头孢菌素C等。 生物技术制药工艺特点：生产生物技术制药、包括分子量较大的蛋白质、核酸等药物。化学难以合成的或高成本的小分子量药物。生物合成反应（反应器，一步）生成产物，随后生物分离纯化过程；应用的产品范围包括：重组蛋白质、单元隆抗体、多肽蛋白质、基因药物、核苷酸、多肽、抗生素等。 1-3化学制药产品一定申报化学制药吗？生物技术制药产品一定申报生物制药吗？为什么？举例说明。 答：化学制药产品和生物制药产品均不一定申报化学药物和生物制药制品：
有些药物的生产工艺是由化学只要和生物技术制药相互链接有机组成的。如两步法生产维生素C，首先是化学合成工艺，之后是发酵工艺，最后是化学合成工艺；有些药物经过化学合成工艺，最后是生物发酵工艺，如氢化可的松。 1-4从重磅炸弹药物出发，分析未来制药工艺的趋势。 答：重磅炸弹药物是指年销售收入达到一定标注，对医药产业具有特殊贡献的一类药物。未来制药工艺的趋势：（1）主要药物的类型将会增加（2）研发投入加大（3）企业并购与重组讲促进未来只要工艺的统一化（4）重磅炸弹药药物数量增加，促进全球经济的发展。 1-5世界销售收入排前十位的制药是什么？它们属于哪类药物？采取的制药工艺是什么？ 答：（1）抗溃疡药物（219亿美元），属于内分泌系统药物，采取化学制药工艺，（2）降低胆固醇和甘油三酯药物（217亿美元），属于生物合成药物，采取生物技术制药工艺.（3）抗抑郁药物（170亿美元）属于中枢神经系统药物，采用化学制药工艺（4）非甾体固醇抗风湿药物（113亿美元）属于生物制品，采用生物制药工艺（5）钙拮抗药物（99亿美元）属于化学合成药物，采用化学合成工艺（6）抗精神病药物（95亿美元）中枢神经系统药物，化学制药工艺（7）细胞生成素（80亿美元）血液和造血系统药物，化学制药工艺（8）口服抗糖尿病药物（80亿美元）生物制药，生物制药工艺（9）ACE抑制药（78亿美元）化学合成药物，化学制药工艺（10）头孢菌素及其组合（76亿美元）生物制品，提取制药工艺 1-6列举出现频率较高的制药工艺技术 答：生物制药技术发展迅速，出现频率较高，该工艺包括微生物发酵制药，酶工程技术制药，细胞培养技术制药 1-7化学药物，生物药物，中药今年来增长情况怎样？ 答：随着现代科技技术改造和发展，世界正处于开发新药过程中，而化学药物，生物药物，中药今年来增长依然迅速，起着主导作用，尤其是生物药物为人
文件编号：SOP-MF-301-01 XXXX药业有限公司现行文件 氯霉素生产工艺流程 起草人：起草日期：年月日 审阅人：审阅日期：年月日 审核人：审核日期：年月日 批准人：批准日期：年月日 执行日期：年月日 分发部门：生产技术部: 2 份 设备部: 2 份 质量保证: 2 份 目录 1.产品概述 (4) 1.1. 产品名称 (4) 1.2产品化学结构 (4) 1.3执行标准 (4) 1.4理化性质 (4) 1.5药理作用 (4) 1.6包装规格 (4) 2.物料的规格和质量标准 (5)
3.化学反应和工艺流程图 (8) 3.1化学反应式 (8) 3.2工艺流程简图 (9) 4.工艺过程 (12) 4.1配料比 (12) 4.2 工艺操作过程 (12) 4.3重点工艺控制点 (13) 4.4异常现象的处理和有关注意事项 (13) 5.中间体和半成品质量标准和检验方法 (13) 6.技术安全说明书 (14) 6.1安全防护制度 (14) 6.2危险品防护救治 (16) 7.综合利用与“三废”治理 (20) 8.操作工时与生产周期 (20) 9.劳动组织与岗位定员 (20) 10.设备一览表及设备生产能力 (20) 11.原辅料、动力消耗定额和技术经济指标 (21) 12.物料平衡 (21) 生产工艺规程 1.产品概述 1.1产品名称 中文名称：氯霉素拼音名：Lümeisu
英文名称1：chloroamphenicol 化学名称2：chloromycetin 1.2产品化学结构： 结构式：分子式：C11H12Cl2N2O5 分子量：323.13 1.3执行标准 中国药典2005年版二部第776页 1.4理化性质 本品为白色或微带黄绿色的针状、长片状结晶或结晶性粉末；味苦。 本品在甲醇、乙醇、丙酮或丙二醇中易溶，在水中微溶。 熔点本品的熔点（附录ⅥC）为149 ～153 ℃。 比旋度取本品，精密称定，加无水乙醇溶解并稀释成每1ml中含50mg的溶液，依法测定（附录ⅥE），比旋度为＋18.5°至＋21.5°。 1.5药理作用 主要抗菌谱包括肺炎链球菌、化脓性链球菌、绿色链球菌、淋球菌、脑膜炎球菌、流感嗜血杆菌、布氏杆菌、败血出血巴斯德杆菌、白喉杆菌、支原体、衣原体、立克次体、螺旋体和些厌氧菌。其中肺炎链球菌、脑膜炎球菌、流感嗜血杆菌、较易发生耐药。金黄色葡萄球菌部分敏感。肠杆菌科的一些菌，如沙门菌、肠杆菌、肺炎克雷白杆菌、奇异变形杆菌等大部分菌株对本品敏感。但耐药菌日见增。沙雷杆菌、普鲁威登菌、吲哚阳性变形杆菌、绿脓杆菌的多菌株对本品耐药 1.6包装规格 包装规格：20㎏/桶
说明书检验操作规程 1.适用范围：适用于说明书进厂检验。 2.职责 检验员：严格按检验操作规程进行检验。 QC主管：监督检查执行情况。 3.外观 抽取20张说明书检查，表面无污迹，无破损，无缺角。不得有1张不符合规定。 4.文字、图案 抽取20张说明书检查，用目测法观察色泽、内容、排布均与标准相同。若无错字、漏字和图案的错误，则判符合规定；否则，判不符合规定。 4.1.化学药品说明书 文字内容主要有：药品名称（通用名、曾用名、商品名、英文名、汉语拼音、结构式、分子式、分子量等）性状、药理毒理、适应症、用法与用量、不良反应、注意事项、孕妇及哺乳期妇女用药、儿童用药、老年患者用药、药物相互作用、规格、贮藏、包装、有效期、批准文号、生产企业名称、地址、邮政编码、电话号码等。 4.2.中药说明书 文字内容主要有：药品名称（品名、汉语拼音）主要成分、性状、药理作用、功能与主治、用法与用量、不良反应、注意事项、规格、贮藏、包装、有效期、批准文号、生产企业名称、地址、邮政编码、电话号码等。 5.印刷质量 抽取20张说明书检查，用目测法观察，文字、商标印刷清晰、端正，排版适中，版面无错位，无重影、花斑，无倒印现象，字迹清晰，无明显色差。 若不合格者未超出2张，则判符合规定；否则，判不符合规定。 6.纸质 6.1.检查方法
取说明书20张，称定重量，用直尺测定长、宽，计算出20张说明书的总面积（单位：m2）。首次进货和更换供应商时必须检查此项目，以后作不定期抽查。 6.2.判定 6.2.1.消斑口服液说明书为80g单面铜板纸，允许偏差±5g。 6.2.2.银翘合剂说明书为80g单面双胶纸，允许偏差±5g。 6.2.3.氯霉素片说明书为80g书写纸，允许偏差±5g。 7.规格尺寸 用直尺（精度0.5mm）测定，抽取20张说明书检查，不得有1张不符合规定。 7.1.消斑口服液说明书：长度为 92—94mm，宽度为142－144mm。 7.2.银翘合剂说明书：长度为94－96mm，宽度为142－144mm。 7.3.氯霉素片说明书：长度为128－130mm，宽度为184－186mm。 8.取样：按《物料取样SOP》（1302·001）取样检验。 9.备注：随意抽取一张取样品作为样张附于批检验记录后面。 10.用途：用于银翘合剂、消斑口服液、氯霉素片。 11.复检周期：第一次复检周期12个月，第二次复检周期12个月。 12.编号 12.1.银翘合剂说明书：B-005 12.2.消斑口服液说明书：B-011 12.3.氯霉素片说明书：B-019 13.编制依据 《银翘合剂说明书质量标准》1103·005 《消斑口服液说明书质量标准》1103·011 《氯霉素片说明书》1103·018
11.1概述 氯霉素(Chloramphenicol)，化学名为D-苏*-(-)-N-((alpha-羟甲基)-beta-羟基-beta-对硝基苯乙基)-2,2-二氯乙酰胺(D-threo-(-)-N-((alpha-hydroxymethyl)-beta-hydroxy-beta- p- n itrophe nethyl)-2,2-dichloroacetamide)。 它们不在同一边的 称为苏式，在同一边的称为赤式（邢其毅：基础有机化学，第二版（上），p173） 氯霉素为白色或微带黄绿色的针状、长片状结晶或结晶性粉末。味苦。熔点149?153 C。易溶于甲醇、乙醇和丙酮等有机溶剂，微溶于水。比旋度[alpha] D25=+18.5?+2L5 度（无水乙醇）。 氯毒素是广谱抗菌素，主要用于伤寒杆菌，痢疾杆菌、脑膜炎球菌、肺炎球菌的感染，亦可用于立克次体 感染。 其主要副作用是抑制骨髓造血机能，引起粗细胞及血小板减少症或再生障碍性贫血。但仍是治疗 伤寒的首选药物。 11.2氯霉素的合成路线 氯霉素的碳骨架具苯丙基结构，按碳骨架的构建方法，氯霉素主要有两类合成路线，即分别以具有苯甲基结构和苯乙基结构的化合物为原料的合成路线。 氯霉素分子含两个手性中心，可以考虑用以下方法解决：①使用含指定手性中心的原料；②利用 空间效应；③利用立体选择性的反应方法。 11.2.1以具苯甲基结构的化合物为原料 氯霉素的合成工艺 *注：在Fischer投影式中，两个相邻的手性碳原子上如有相同的原子或基团, （1）以硝基苯甲醛为原料
①与甘氨酸反应，再酯化，拆分和还原。此法步骤少，而且产物几乎都为苏式，我国曾采用。但 对硝基苯 甲醛用量大，硼氢化钙还存在供应问题。 经过溴水加成引入二个官能团，而且产物为苏式。这条路线的合成步骤不长，而且各步收率不低, 是有发展前途的合成方法。 (2)以苯甲醛为原料 硝化时需-20 C低温，限制了此法的应用 (1) 以乙苯为原料 O .N Br OH H N=CH H.0 CH—CKQ.H OH OH NWCOCHCI D-:hren CaiBHUT CM—CH CO-CM CH—CHCO-.H 口 —OH Taniri c acit￡_ resDlillEin~ CHO 札 ON ②与乙醛缩合经对硝基肉桂醇合成氯霉素。此法使用符合构型要求的反式对硝基肉桂醇为中间体 on CH—CHCH OH 民叫 0 N MHCOCHCI2 (IJDH^CHCJKcjO {2爪I JL RU."■ CH=CHCH OH吕妙陀 H 0—CHCH OH V Ci CHCO .CHu C—C—CH-QH —— Anmonium L-T artaraJ^ resolution 11.2.2以具苯乙基结构的化合物为原料
氯霉素的生产工艺 班级：09级药学 姓名：张晓敏 学号：180112009053
§1 概述 一、药物名称及结构式 药物名称：氯霉素（Chloramphenicol ，14-1） 化学名称：D-苏氏-（-）-N-[α-（羟基甲基）-β-羟基-对羟基苯乙基]-2,2-二氯 乙酰胺（D-threo-（-）-N-[α-（hydroxymethyl ）-β-hydroxy-p-nitrophenethyl]-2,2- dichloroacetamide ） 分子式：C 11H 12Cl 2N 2O 2 分子量：323.13 结构式： 二、理化性质 物理性质：白色或微带黄绿色的针状、长片状结晶或结晶性粉末，味苦。注射液为无色或微带黄色的澄明液体。熔点149~153℃。在甲醇、乙醇、丙酮、或丙二醇中易溶。比旋度25[D ]α+18.5~21.5°（无水乙醇）。 化学性质：在干燥时稳定；耐热，煮沸也不见分解（水溶液煮沸5小时对抗菌活性无影响）；在弱酸性和中性溶液中较安定，遇碱类易失效，在强碱强酸条件下可水解。 三、药理性质 1、药用作用：氯霉素为广谱抗生素（抑制细菌内转肽酶，使肽链的增长受阻从而阻止蛋白质的合成）。一般氯霉素对革兰氏阴性菌作用较革兰氏阳性菌强。 敏感菌： ①肠杆菌科细菌(如大肠杆菌、产气肠杆菌、克雷伯氏菌、沙门氏菌等)； ②炭疽杆菌、肺炎球菌、链球菌、脑膜炎球菌、李斯特氏菌、葡萄球菌等； ③衣原体、钩端螺旋体、立克次体； ④厌氧菌如破伤风梭菌、产气荚膜杆菌、放线菌及乳酸杆菌、梭杆菌等； ⑤对绿脓杆菌、结核杆菌、病毒、真菌等均无效。 2、不良反应： ①骨髓造血机能紊乱：血小板减少、粒细胞缺乏、再生障碍性贫 血、溶血性； ②灰色综合症（多见于新生儿、早产儿。及早停药，尚可完全恢 复）；
说明书检验操作规程 Corporation standardization office #QS8QHH-HHGX8Q8-GNHHJ8
说明书检验操作规程 1.适用范围：适用于说明书进厂检验。 2.职责 检验员：严格按检验操作规程进行检验。 QC主管：监督检查执行情况。 3.外观 抽取20张说明书检查，表面无污迹，无破损，无缺角。不得有1张不符合规定。 4.文字、图案 抽取20张说明书检查，用目测法观察色泽、内容、排布均与标准相同。 若无错字、漏字和图案的错误，则判符合规定；否则，判不符合规定。4.1.化学药品说明书 文字内容主要有：药品名称（通用名、曾用名、商品名、英文名、汉语拼音、结构式、分子式、分子量等）性状、药理毒理、适应症、用法与用 量、不良反应、注意事项、孕妇及哺乳期妇女用药、儿童用药、老年患者用药、药物相互作用、规格、贮藏、包装、有效期、批准文号、生产企业名称、地址、邮政编码、电话号码等。 4.2.中药说明书 文字内容主要有：药品名称（品名、汉语拼音）主要成分、性状、药理作用、功能与主治、用法与用量、不良反应、注意事项、规格、贮藏、包 装、有效期、批准文号、生产企业名称、地址、邮政编码、电话号码等。 5.印刷质量 抽取20张说明书检查，用目测法观察，文字、商标印刷清晰、端正，排版适中，版面无错位，无重影、花斑，无倒印现象，字迹清晰，无明显色差。若不合格者未超出2张，则判符合规定；否则，判不符合规定。 6.纸质 6.1.检查方法
取说明书20张，称定重量，用直尺测定长、宽，计算出20张说明书的总面积（单位：m2）。首次进货和更换供应商时必须检查此项目，以后作不定期抽查。 6.2.判定 6.2.1.消斑口服液说明书为80g单面铜板纸，允许偏差±5g。 6.2.2.银翘合剂说明书为80g单面双胶纸，允许偏差±5g。 6.2.3.氯霉素片说明书为80g书写纸，允许偏差±5g。 7.规格尺寸 用直尺（精度0.5mm）测定，抽取20张说明书检查，不得有1张不符合规定。 7.1.消斑口服液说明书：长度为 92—94mm，宽度为142－144mm。 7.2.银翘合剂说明书：长度为94－96mm，宽度为142－144mm。 7.3.氯霉素片说明书：长度为128－130mm，宽度为184－186mm。 8.取样：按《物料取样SOP》（1302·001）取样检验。 9.备注：随意抽取一张取样品作为样张附于批检验记录后面。 10.用途：用于银翘合剂、消斑口服液、氯霉素片。 11.复检周期：第一次复检周期12个月，第二次复检周期12个月。 12.编号 12.1.银翘合剂说明书：B-005 12.2.消斑口服液说明书：B-011 12.3.氯霉素片说明书：B-019 13.编制依据 《银翘合剂说明书质量标准》1103·005 《消斑口服液说明书质量标准》1103·011 《氯霉素片说明书》1103·018
文件编号：SOP-MF-301-01 欧阳光明（2021.03.07） XXXX药业有限公司现行文件 氯霉素生产工艺流程 起草人：起草日期：年月日 审阅人：审阅日期：年月日 审核人：审核日期：年月日 批准人：批准日期：年月日 执行日期：年月日 分发部门：生产技术部: 2 份 设备部 : 2 份 质量保证 : 2 份 目录 1.产品概述 (4) 1.1. 产品名称 (4) 1.2产品化学结 构 (4) 1.3执行标准 (4) 1.4理化性质 (4) 1.5药理作用 (4) 1.6包装规格……………………………………………………………
4 2.物料的规格和质量标准 (5) 3.化学反应和工艺流程图 (8) 3.1化学反应 式 (8) 3.2工艺流程简图 (9) 4.工艺过程 (12) 4.1配料比 (12) 4.2 工艺操作过程 (12) 4.3重点工艺控制点 (13) 4.4异常现象的处理和有关注意事项 (13) 5.中间体和半成品质量标准和检验方法 (13) 6.技术安全说明书 (14) 6.1安全防护制度 (14) 6.2危险品防护救治 (16) 7.综合利用与“三废”治理 (20)
8.操作工时与生产周期 (20) 9.劳动组织与岗位定员 (20) 10.设备一览表及设备生产能力 (20) 11.原辅料、动力消耗定额和技术经济指标 (21) 12.物料平衡 (21) 生产工艺规程 1.产品概述 1.1产品名称 中文名称：氯霉素拼音名：Lümeisu 英文名称1：chloroamphenicol 化学名称2：chloromycetin 1.2产品化学结构： 结构式：分子式：C11H12Cl2N2O5 分子量：323.13 1.3执行标准 中国药典2005年版二部第776页 1.4理化性质 本品为白色或微带黄绿色的针状、长片状结晶或结晶性粉末；味苦。本品在甲醇、乙醇、丙酮或丙二醇中易溶，在水中微溶。熔点本品的熔点（附录ⅥC）为149 ～153 ℃。比旋度取本品，精密称定，加无水乙醇溶解并稀释成每1ml中含50mg的溶液，依法测定（附录ⅥE），比旋度为＋18.5°至＋21.5°。
中国矿业大学 有机合成与设计A 结课论文 论文题目：氯霉素的合成 学院：化工学院 班级：化工XXX班 学号：xxx 姓名：XXX 2014年6月
氯霉素的合成 姓名：XXX 化工学院化XXX班 摘要：氯霉素是一类重要的抑菌抗生素，因其对伤寒病等有疗效，早期得到了大量的应用和发展但是现在医学证明它也存在不小的副作用。简要的综述了部分经典的合成路线，并分析了各合成路线的优缺点。 关键字：氯霉素、合成路线、立体结构 前言 氯霉素（chloramphenicol）的化学名D-苏式-(-)-N-[a-(羟基甲基)-β-羟基-对硝基苯乙基]-2，2-二氯乙酰胺。 （1-1）（1-2） 本品为白色或微带黄绿色的针状、长片状结晶或结晶性粉末，味苦。熔点149-153。本品在甲醇。乙醇、丙酮或丙二醇中易溶，在水中微溶。 氯霉素(1-1)是广谱抗生素，主要用于伤寒杆菌、痢疾杆菌、脑膜炎球菌、肺炎球菌等感染，对多种厌氧菌感染有效，亦可用于立克次体感染。本品有引起粒细胞缺乏症及再生障碍性贫血的付能，长期应用可引起二重感染。新生儿、早产儿用量过大可发生灰色综合症*用约期间必须注意检查血象，如发现轻度粒细胞及血小板减少时，应立即停药。 氯霉素(1-1)发现于1947年，是人类认识的第一个含硝基的天然药物。1948年用于治疗斑疹伤寒及伤寒。由于氯霉素的疗效显著，结构较简单，所以发现后就进行了广泛而深人的研究，确定了结构，并根据其结构进行了人工合成及大规模工业生产。
氯霉素(1-1)的化学结构特点是分子中C —1和C —2是两个手性中心，因而它的光学异构体共有4种。这4种异构体为两对对映异构体，其中一对的构型D —苏型(或称1R ，2R 型，1-2)和L —苏型(或称1S ，2S 型，1-3)；另外一对为D-赤型（或称1R ，2S 型，1-4)和L —赤型(或称1S ，2R 型，1-5)。未经拆分的苏型消旋体即为合霉素，抗菌活性为氯霉素(1)的一半．现已不用。药典收载的本品为D —苏型(1) ，其他三种立体异构体均无疗效。 （1-3） （1-4） （1-5） 近年来，由于氯霉素(1)本身的毒副作用以及其他抗生素迅速发展的影响，使氯霉素(1)的临床应用受到一定的限制。但是，由于氯霉素(1—1)的疗效确切，尤其对伤寒等疾病仍是目前临床首选药物，所以该药仍是一个不可替代的抗生素品种。本品的片剂、胶建、眼膏、滴眼液和滴耳液，棕构氯雷素混悬液、颗粒剂，琥珀氯霉素注射液等均收载在删年版的中华人民共和国药典(第二部)。 1、氯霉素的结构分析及合成路线 2．1氯霉素的立体结构分析 从立体化学的角度分析，氯霉素（2-1）中C-1和C-2是两个手性中心，因而它的光学异构体共有四种。这是种异构体为两对对映异构体，其中一对的构型为D-苏型（1R,2R 型）和L-苏型（1S,2S 型）；另一对为D-赤型（1R, 2S 型）和L-赤型（1S,2R 型）。未经拆分的苏型消旋体为合霉素。 O 2N C C H NHCOCHCl 2 CH 2OH 12 2-1 氯霉素的碳架具有苯丙基结构，根据此结构推测合成氯霉素的方法可能有两种：（1）以具有苯甲基结构的为原料：苯甲醛或对硝基苯甲醛；（2）以具有苯乙基结构的为原料：苯乙酮、对硝基苯乙酮、苯乙烯、对硝基苯乙烯。