标准操作规程
一、目的
对所有影响产品质量的变更进行评估和管理
二、范围
适用于本厂生产、质量控制、质量保证全过程中会或可能会影响产品质量的变更。
三、责任
发生变更的部门、QA、质量副总等相关人员。
四、内容
1.变更的定义
变更：以改进为目的而提出的对药品生产质量管理全过程中某项内容的变更。例如：生产条件的变动、技术改革和技术引进、生产工艺改进、设备的更新和改造、检验方法、检验环境的改变、清洁程序的变动、质量标准的修改等均属变更范畴。
可启动变更控制管理程序的范围包括但并不局限于以下情况：
1.1物料供应商的变更：包括原料、辅料和内包材供应商的变更。
1.2厂房、关键设备仪器、设施的变更
1.3公用系统的变更
1.4标签、说明书和内包材的变更。
1.5贮存条件和（或）有效期的变更：包括原辅料、内包材、中间产品和成品等。
1.6药品规格和包装规格的变更。
1.7药品制剂工艺的变更：包括生产过程、处方等的变更。
1.8法规制度的变更：包括质量标准、检验方法的变更。
1.9产品品种的增加或取消。
1.10验证的计算机系统的变更。
1.11清洁和消毒方法的变更。
对于以上未涉及的变更范围，由QA主管根据变更内容，决定评估所涉及的范围，经过各部门评估同意后批准实施。
2.变更的执行原则
确保所作的变更不会对产品质量产生负面影响,且符合现行标准、企业文件和药事法规管理的要求。任何变更均需要完整的质量管理过程，经过验证、确认或风险评价，方可批准实施。
3.部门管理职能
3.1质量保证部负责批准：
3.1.1本公司对半成品和成品质量可能造成影响的各种变更，并实施监督管理。
3.1.2设备变更中涉及影响产品质量变更的设备。如：主要生产或检测设备、工艺用
水系统、空气净化系统等。
3.1.3生产辅料、检验用（试剂、试药、标准品）的供应商变更。
3.1.4生产工艺变更涉及的包括工艺规程、岗位标准操作程序及与生产工艺相关变更
的中试、生产工艺验证方案和验证报告、现场的监督控制与管理。
3.1.5生产用的辅料、中间产品、外包装材料质量标准变更。
3.2质量保证部负责审核和申报的变更项目：
3.2.1对产品质量标准变更的审核和申报。
3.2.2如变更中涉及原料药、内包装材料的供应商变更、标签的变更的审核和申报，
按药品注册管理办法的有关规定，上报国家局批准后方可进行变更。
3.2.3直接接触药品的包装材料变更必须有充分的理由和实验数据。经质量保证部经
理批准并按规定程序报有相应食品药品监督管理局审批，经国家食品药品监督管理局批准后方可执行变更后的直接接触药品的包装材料。
3.2.4生产工艺变更必须有充分的理由和实验数据，经质量保证部经理批准并按规定
程序报有相应食品药品监督管理局审批，经国家食品药品监督管理局批准后方可执行变更后的工艺。
3.2.5向国内外药品监管与药品注册机构及客户提供变更相关信息。
3.3质量控制部负责：
3.3.1对原辅料、成品及包装材料的法定质量标准的变更以及质控方法、检验仪器变
更的审核和管理。
3.4设备部负责厂房变更、设施变更（净化空调系统、水系统及其它辅助设施）、生产设
备变更、计算机系统软硬件等变更的审核和管理。
3.5供应销售部门负责向产品销售客户提供变更的有关信息，并将客户反馈信息提供给
质量管理部。
3.6生产车间负责本车间生产工艺、厂房、设备设施等变更的申请，并报告变更执行的
日期、批次等。
4.变更分类
4.1变更分类原则：根据变更对产品（包括半成品）安全性、有效性、质量可控性产生
的影响或带来的风险，将变更分为三级:一般变更、主要变更和重大变更。
4.2重大变更：对产品关键的安全性、有效性、质量可控性有直接影响的变更。需要报
告或报送药品监督部门批准的变更，但并不局限于以下情况，该类变更需要启动《质量风险管理标准操作规程》（SOP-QA-008最新版本）
4.2.1持有新药证书的药品生产企业申请该药品的批准文号
4.2.2厂房（主要指生产区域和质量控制区域）、公用设施改造（主要指空调系统、压
缩空气系统、纯化水系统、注射用水系统）的变更
4.2.3原料、关键辅料供应商的变更
4.2.4药品规格、直接接触药品的包装材料或者容器的变更
4.2.5影响药品关键质量属性的工艺流程、工艺参数和工艺处方及超过10倍注册申报
批量的批生产量等变更
4.2.6改变产品有效期的变更
4.2.7产品品种的增加
4.2.8修改药品注册标准
4.3主要变更：对产品关键质量特性可能有潜在的重大影响，部分需要报告或报送药品
监督部门批准的变更，但并不局限于以下情况：
4.3.1关键工艺设备的变更（不同型号），该类变更需要启动质量风险管理。
4.3.2供应商变更工艺，该类变更需要启动质量风险管理。
4.3.3清洁和消毒方法的变更，该类变更需要启动质量风险管理。
4.3.4质量标准和检验方法的变更，该类变更需评估是否启动质量风险管理。
4.3.5不同车间之间设备搬动变更，该类变更需评估是否启动质量风险管理。
4.3.6使用药品商品名称，该类变更不启动质量风险管理，可在变更评估表中进行风
险评估。
4.3.7包装规格、包装标签的变更，该类变更不启动质量风险管理，可在变更评估表
中进行风险评估。
4.3.8说明书的修订变更，补充完善国内生产药品说明书安全性内容，该类变更不启
动质量风险管理，可在变更评估表中进行风险评估。
4.3.9产品品种的取消，该类变更不启动质量风险管理，可在变更评估表中进行风险
评估。
4.4一般变更：对产品质量不大可能产生影响，该类变更不需要启动质量风险管理，可
在变更评估表中进行风险评估。
5.变更程序
5.1变更的申请
5.1.1变更申请部门填写《变更申请表》（R-SOP-QA-015(02)-01），及时提交质量保
证部门，变更申请表中需写明变更方案及变更理由，列出需修改的文件目录清单；
确定需进行的验证工作；是否需要进行产品的质量考查；是否需要进行对比试验和
稳定性考察；是否有必要的培训方面的要求等。
5.1.2组织部门评估：由质量保证部门组织变更涉及的相关部门评估变更方案是否可
行，评估内容包括：此变更对所涉及的设备、产品质量或工艺等可造成的影响；对药品注册标准及设计造成的影响。主要变更须经公司内部相关部门评价，并经质量副总审核批准或否决。重大变更须经与变更有关的部门评价，并经总经理审核批准或否决。
5.1.3评估结果批准：各部门的评估结果在《变更申请表》（R-SOP-QA-015(02)-01）
中的“变更申请评估”处，签署意见，如果准许变更，报给质量保证部签署审核/批准意见，主要变更须质量副总审核批准或否决。重大变更须经总经理审核批准或否决。
变更批准
5.1.4变更评估团队根据变更项目内容及变更前期工作完成后提供的支持性数据等综
合评估后，由QA经理/负责人填写变更评估意见，评估意见包括对产品质量、GMP 法规、其他系统的影响以及所需的后续相关工作等。
5.1.5作出变更评估结论，即是否同意变更，由变更评估团队签字确认。
5.1.6变更是否涉及备案、注册工作：由QA确定变更是否涉及药监部门备案、注册
申报等工作，若涉及，则由QA完成药监部门备案、注册申报等工作后方可执行变更
5.2变更方案要求
5.2.1如遇重大厂房变更项目，由项目组在初步设计完成后，提出包括生产地址、厂
房、设备设施、工艺等在内的总体变更申请，交主管部门和质量保证部审核，企业负责人和质量受权人审批通过后方可进入详细设计。在详细设计及施工阶段发生的变更应严格按照建设项目规定的变更程序进行，施工建设完成后，项目负责人负责组织将相关资料进行整理，归档保存。
5.2.2当重大工艺变更涉及现场试验时，必须由该项目组在实施现场实验前提出变更
申请（必要时附小试记录和报告），先交项目方案主管部门审核后，转交职能主管部门（若无项目方案主管部门，则直接交给职能主管部门），并以此作为职能主管部门介入工作的起点。现场试验应有实验方案、实验记录、实验报告等，具体应以文件
形式加以规定和要求，各部门严格按此规定组织开展试验工作。当变更涉及多个部门时，各相关部门均应参与各自职能范围内的指导和审核工作，如关键设备选型发生变化，除设备部门外，生产部门也应介入相关工作，在变更申请中签署意见。5.3变更编号规则为：CC-部门代号-年份-CC号-版本号
部门代号：同《SOP文件的起草、修订、批准、分发、归档和收回等规程》（SOP-QA-001最新版）中3.2.1规定。
CC号是三位阿拉伯数字的顺序号，起始号为001。
版本号是二位阿拉伯数字的顺序号，起始号为00。00表示新订即第一版，01表示第一次修订版即第2版。
例：CC –QA-2013–003–01
第二版
第三个变更文件
“CC-QA-2013-003-01”表示质量保证部2013年第三个变更文件的第二版。
5.4变更方案的执行
5.4.1执行情况记录：由变更部门根据QA经理或质量副总、质量授权人或总经理批
准的方案，按照主管部门规定的程序组织变更相关的活动，详细记录变更过程中的内容和数据，确保变更文件的完整（如小试记录和报告、现场试验方案、记录和报告、验证方案和报告、稳定性考查数据等），为变更执行的批准提供数据，变更过程的规范性指导由专业职能主管部门负责。
5.4.2执行报告的审批：执行部门填写《变更执行表》SOP-QA-015(03)-01，变更完成
后，要对变更后数据进行整理，并与变更前的情况进行对照，作为变更评价的信息输入，在《变更执行表》SOP-QA-015(03)-01中“变更执行报告”一栏详细记录变更过程，变更结果及相关评价，到与审核该《变更申请表》（R-SOP-QA-015(02)-01）相同的部门进行审核，主管部门根据变更前规定的调查内容和结果进行评估，判断变更活动所进行的内容是否充分，并签署评价意见。。
5.4.3变更申请部门负责组织变更执行，变更应在批准变更之日起30日内执行，若未
执行，应说明原因。变更执行部门执行变更后应说明变更执行情况，包括变更开始时间、开始产品及批号和实施效果等，若变更涉及到新增、修订相关文件，则应列出文件名称及编号。
5.4.4QA跟踪确认变更执行情况：变更执行后，QA变更主管应对变更执行情况进行
跟踪确认，若主要变更涉及到相关后续工作如验证、稳定性考察等，则QA变更主管应对其完成情况进行跟踪确认。
5.5变更执行后结果评估及批准
5.5.1QA认真审核变更审批表及相关的资料文件，核实无误后进行变更综合评价，根
据变更类别的不同，由质量保证部指定人员进行批准。如果不好判断可以由质量保证部负责人主持相关部门进行研究确定，变更执行结果必须得到批准后方可正式实行。
5.5.2一般变更由QA经理批准；主要变更由质量副总批准；重大变更由总经理批准。
5.5.3变更的修改和终止：变更在实施过程中出现异常情况的（如小样无法成功试制，
稳定性考察数据不合格等），需相关部门填写《变更异常情况说明》(R-SOP-QA-015(04)-01)，在部门负责人签字确认后交QA变更主管。由QA变更主管召集变更评估团队就该异常情况对变更的影响重新进行评估，如果验证结果不合格，确定新的变更方案。如果此项变更经评估没有批准，要重新修订变更方案，经评估后重新执行或中止。
5.5.3.1变更评估团队认为该异常情况对变更的影响不大，则修改原订计划。
5.5.3.2变更评估团队认为该异常情况对变更影响重大，但可通过其它变更解决问题时，
则由提出异常情况的部门填写《变更申请表》（R-SOP-QA-015(02)-01），对原变更申请进行升版，经部门负责人确认签字后交QA变更主管。由QA变更主管召集变更评估委员会对修改后的变更再进行评估，并填写《变更申请表》（R-SOP-QA-015(02)-01）。
5.5.3.3变更评估团队认为该异常情况对变更影响重大且该问题无法得到解决，或由于
某些原因变更没有必要进行下去时，则终止该项变更，并填写《变更终止审批表》(R-SOP-QA-015(05)-01)。终止的变更由QA经理/负责人和质量副总批准后方可撤销。
5.5.4执行已批准的变更方案时，应当确保所有受变更影响的文件如有关SOP、检测
方法、质量标准、工艺岗位规程等，都已按文件管理标准操作规程进行文件的起草、修订、废除程序执行，并同时确保对变更涉及的相关部门进行变更后的文件的培训、考核。
5.6变更总结
5.6.1在变更完成的10个工作日内，QA变更主管收集相关支持文件，如验证报告、
试验数据、稳定性考察数据、供应商审计报告、补充申报批件、检验规程等，审核并确认变更对产品的安全性，性质，规格，含量及质量没有产生影响，然后给出《变更总结表》（R-SOP-QA-015(06)-01）
5.6.2紧急变更流程：当生产、分析、市场及法规等出现紧急情况而需要立即实施变
更时，为了保证工作的顺利进行，可由发生变更的岗位责任人员提出紧急变更。5.6.3变更提出者应完整填写《紧急变更申请表》（R-SOP-QA-015(07)-01），在通知部
门负责人，并由部门负责人审核签字后通知QA经理/负责人，QA经理/负责人和质量副总审核签字，同意紧急变更的进行。
5.6.4在紧急变更发生后2个工作日内由变更提出者完整填写《变更申请表》
（R-SOP-QA-015(02)-01），并遵行以上正常变更的流程完成变更工作。
6.变更月度会议
6.1每2个月由QA变更主管召集变更评估委员会召开变更月度会议。变更评估团队在
会上听取近期来变更工作的进展情况，协调工作中的困难事项，由QA变更主管填写《变更跟进表》（R-SOP-QA-015(09)-01）。
7.变更控制文件
7.1QA将所有变更文件归档，形成变更控制文件。
7.2变更控制文件应长期保存于企业档案室。
五、变更记录
六、附件
附件一《变更流程图》R-SOP-QA-015(01)-01 附件二《变更申请表》R-SOP-QA-015(02)-01 附件三《变更执行表》R-SOP-QA-015(03)-01 附件四《变更异常情况说明表》R-SOP-QA-015(04)-01 附件五《变更终止审批表》R-SOP-QA-015(05)-01 附件六《变更总结表》R-SOP-QA-015(06)-01 附件七《紧急变更申请表》R-SOP-QA-015(07)-01 附件八《变更汇总表》R-SOP-QA-015(08)-01 附件九《变更跟进表》R-SOP-QA-015(09)-01
O-SOP-QA-015(01)-01 附件一变更流程图第1页
附件二第1页
上海腾瑞制药有限公司
变更申请表
附件三第1页
变更执行表
变更终止审批表