度洛西汀的不对称合成研究进展
阴彩霞 刘东志 周雪琴 李爱军
3
(天津大学化工学院 天津 300072)国家自然科学基金项目(20576094)资助
2006211228收稿,2007204209接受
摘 要 盐酸度洛西汀是52羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂,是第三代抗抑郁药。本文综述了近年来度洛西汀的不对称合成研究进展,评述了其优缺点。
关键词 抗抑郁药物 度洛西汀 52羟色胺 去甲肾上腺素 不对称合成
Progresses on the Asymmetric Synthesis of Duloxetine
Y in Caixia ,Liu D ongzhi ,Zhou Xueqin ,Li Aijun 3
(School of Chemical Engineering and T echnology ,T ianjin University ,T ianjin 300072)
Abstract As the third generation of antidepressants ,duloxetine hydrochloride inhibits uptake of both serotonin and norepinephrine.Asymmetric synthetic methods of duloxetine are reviewed and their advantages and disadvantages described in this paper.
K ey w ords Antidepressants ,Duloxetine ,Serotonin ,N orepinephrine ,Asymmetric synthesis
盐酸度洛西汀(duloxetine hydrochloride ),化学名为(S )2N 2甲基232(12萘氧基)232(22噻吩基)212丙胺盐酸盐(图式1),商品名为‘Cymbalta ’,是由美国E li Lilly 公司开发的52羟色胺及去甲肾上腺素再摄取抑制剂(S NRI ),2002年9月美国FDA 批准用于成人重度抑郁症的治疗。2004年春季和秋季又分别被欧盟和美国FDA 批准用于妇女中度至重度应激性尿失禁和成人糖尿病继发的外周神经痛的治疗。盐酸度洛西汀为盐酸氟西汀的替代品,化学稳定性好、安全有效、副作用少、对其它神经系统亲合力低,在治疗抑郁症方面比目前其他西汀类药物作用更好,代表了抑郁症治疗的一大进步。分析家预计至2008年盐酸度洛西汀销售峰值可达22亿美元
。
图式1 盐酸度洛西汀的结构式
Scheme 1 The structure formula of Duloxetine H ydrochloride
本文综述了近几年来度洛西汀的不对称合成方法的研究进展。盐酸度洛西汀的合成方法按照醚化反应所用原料的不同,主要可分为以下两大类:(1)以(S )232N ,N 2二甲氨基212(22噻吩基)212丙醇为原料;(2)以(S )232N 2甲氨基212(22噻吩基)212丙醇为原料。
1 以(S )232N ,N 2二甲氨基212(22噻吩基)212丙醇为醚化原料
22乙酰噻吩与二甲胺盐酸盐、多聚甲醛在乙醇中进行Mannich 反应生成32N ,N 2二甲氨基212(22噻吩基)212丙酮,经硼氢化钠还原得到外消旋的32N ,N 2二甲氨基212(22噻吩基)212丙醇,然后由(S )2(+)2扁
桃酸作为拆分剂进行拆分,得到(S)232N,N2二甲氨基212(22噻吩基)212丙醇(1),再在氢化钠作用下于DMS O或DMA中与12氟萘进行S N Ar氧醚化反应,生成N2甲基度洛西汀,再与氯甲酸苯酯或氯甲酸三氯乙酯反应生成度洛西汀的氨基甲酸酯,经水解、成盐就制得盐酸度洛西汀[1～6](图式2)。这是一条最基本、技术相对成熟的合成路线,比较适合于工业化生产。
图式2 (S)232二甲氨基212(22噻吩基)212丙醇为原料合成度洛西汀
Scheme2 The synthesis of duloxetine from(S)232(dimethylamino)212(22thienyl)prop an212ol 已有报道,(S)232N,N2二甲氨基212(22噻吩基)212丙醇(1)可以通过不对称还原32N,N2二甲氨基2 12(22噻吩基)212丙酮来直接得到。反应采用的不对称还原体系如下。
111 手性还原试剂
以(2R,3S)2(+)2N,N2二甲氨基21,22二苯基232甲基222丁醇与氢化锂铝(LAH)的络合物(2∶1)作为还原体系(图式3),还原收率80%～90%,光学纯度85%～88%ee,经过诱导结晶处理,光学纯度可达98%以上[5～6]。
图式3 用手性还原试剂合成1
Scheme3 Synthesis of1by using Chiral reductant
112 不对称还原催化剂
以活性2RuCl
[(R)2xylbinap][(R)2daipen](图式4)作为不对称还原催化剂[7～8],氢化还原32N,N2二
2
甲氨基212(22噻吩基)212丙酮,得到所述中间体(S)232N,N2二甲氨基212(22噻吩基)212丙醇(1),光学纯度92%ee,收率100%。
图式4 用不对称还原催化剂合成1
Scheme4 Synthesis of1by using catalyst of asymmetric reduction
也可以Rh 2(C OD )2Cl 2Π
(2R ,4R )242(二环己基膦基222二苯基膦甲基)2N 2甲氨基羰基吡咯烷作为不对称还原催化剂
[9](图式5),氢化还原32N ,N 2二甲氨基212(22噻吩基)212丙酮,得到(1),光学纯度98%
ee
。图式5 可用于合成1不对称还原剂配体
Scheme 5 The usable Ligand of asymmetric reduction for synthesis of 1
2 以(S )232N 2甲氨基212(22噻吩基)212丙醇为醚化原料
211 以22乙酰噻吩为原料
用22乙酰噻吩和N 2甲基苄氨盐酸盐、多聚甲醛进行Mannich 反应,生成32N 2苄基甲氨基212(22噻吩基)212丙酮,依次与氯甲酸乙酯、硼氢化钠、氢氧化钠反应,得到消旋32N 2甲氨基212(22噻吩基)212丙醇,
用(S )2(+)2扁桃酸拆分得到(S )232甲氨基212(22噻吩基)212丙醇(2)[10,11],然后用与上节同样的S N Ar 氧
醚化反应,即得到度洛西汀(图式6)
。
图式6 22乙酰噻吩为原料合成度洛西汀
Scheme 6 The synthesis of duloxetine from 22acetylthiophene
中间体2的不对称合成有下面3种方法
。
图式7 中间体2的合成
Scheme 7 Synthesis of intermediate 2
21111 方法1 将32N 2乙氧羰基2N 2甲氨基212(22噻吩基)212丙酮(3)在C BS 催化剂催化下用硼烷还原为(S )232N 2乙氧羰基2N 2甲氨基212(22噻吩基)212丙醇,然后水解得(S )232N 2甲氨基212(22噻吩基)212丙醇(2)[10](图式7)。
21112 方法2 将32N 2苄基甲基氨基212(22噻吩基)212丙酮在铑催化剂和不对称配体存在下高压氢化
还原为(S )232N 2苄基甲基氨基212(22噻吩基)212丙醇[9](4)(图式8)
。
图式8 中间体4的合成
Scheme 8 Synthesis of intermediate 4
21113 方法3 将22乙酰噻吩与碳酸二乙酯在氢化钠存在下发生C 2酰化反应生成32氧232(22噻吩基)2丙酸乙酯,其与甲胺醇溶液反应生成N 2甲基232氧232(22噻吩基)2丙酰胺,然后在手性催化剂存在下还原为(S )232羟基2N 2甲基232(22噻吩基)2丙酰胺,最后用红铝或硼烷(由硼氢化钠和碘就地产生)还原酰胺基为(S )232N 2甲氨基212(22噻吩基)212丙醇。或者采用先还原32氧232(22噻吩基)2丙酸乙酯,再甲胺化、
还原酰胺基的路线[12](图式9)。
图式9 中间体2的另一种合成方法
Scheme 9 Synthesis of intermediate 2
212 以噻吩为原料
图式10 噻吩为原料合成度洛西汀
Scheme 10 The synthesis of duloxetine from thiophene
噻吩和32氯丙酰氯进行傅2克反应生成32氯212(22噻吩基)2丙酮,用硼氢化钠还原后经酶拆分或在手性催化剂氧氮硼杂啶(C BS 催化剂)的催化下还原,得到(S )232氯212(22噻吩基)212丙醇,与碘化钠发生卤原子置换反应,得到(S )232碘212(22噻吩基)212丙醇,继而与甲胺水溶液在四氢呋喃中发生亲核取代反应,生成(S )232N 2甲氨基212(22噻吩基)212丙醇(2),最后在氢化钠作用下在DMS O 中与12氟萘进行S N Ar 醚化反应,生成度洛西汀[13,14](图式10)。该方法反应条件温和,所用手性催化剂易回收,可多次使用,且拆分后的ee 值高。不足之处是傅2克反应收率只有39%。
213 以22噻吩甲酸为原料
21311 方法1 22噻吩甲酸与草酰氯在甲苯中反应得到酰氯后,在N,N2二甲基亚丙基脲中以二价钯为催化剂与乙烯基三丁锡反应制得12(22噻吩基)2丙烯酮,继而与氯化氢在乙醚中加成得32氯212(22噻吩基)212丙酮,然后同上法即得度洛西汀,总收率1112%[15](图式11)。
图11 22噻吩甲酸为原料合成度洛西汀(方法1)
Fig.11 The synthesis of duloxetine from thiophene222carboxylic acid(method1)
21312 方法2 将22噻吩甲酸通过Masamune’s方法制备32氧232噻吩丙酸甲酯,接着在不对称铑催化剂催化下进行氢化反应生成相应的(S)2羟基酯,再用氢化铝锂还原生成相应的二羟基化合物,与甲磺酰氯、甲胺水溶液生成(S)232N2甲氨基212(22噻吩基)212丙醇(2),其与12氟萘在氢化钠、DMA中反应生成度洛西汀[16](图式12)。
图式12 22噻吩甲酸为原料合成度洛西汀(方法2)
Scheme12 The synthesis of duloxetine from thiophene222carboxylic acid(method2)
214 以22噻吩甲醛为原料
22噻吩甲醛与溴乙酸乙酯在锌粉、三甲基氯硅烷及不对称催化剂存在下,发生不对称Reformatsky反应生成(S)232羟基232(22噻吩基)2丙酸乙酯,采用与方法21113相同的路线可得到(S)232N2甲氨基212(22噻吩基)2丙醇(2)[17](图式13)。
图式13 22噻吩甲醛为原料合成度洛西汀
Scheme13 The synthesis of duloxetine from thiophene222carb aldehyde
215 以22噻吩甲酸乙酯为原料
22噻吩甲酸乙酯和乙腈反应生成22氧222(22噻吩基)2丙腈,在聚合物担载的手性磺酰胺催化下,用
硼烷不对称还原为(R)212(22噻吩基)232氨基212丙醇,光学纯度85%ee,再经酰胺化、氢化铝锂还原生成(R)232N2甲氨基212(22噻吩基)212丙醇,在与12氟萘反应生成(R)2度洛西汀[18](图式14)。
图式14 22噻吩甲酸乙酯为原料合成度洛西汀
Scheme14 The synthesis of duloxetine from22thiophene carb amic acid ethyl ester
在本方法第二步中,采用的聚合物担载的手性磺酰胺催化剂的结构如图式15所示。
图式15 聚合物担载的手性磺酰胺催化剂
Scheme15 Polymer2supported chiral sulfonamide catalyst
3 其它路线
32氯232(22噻吩基)212丙酮在C BS不对称催化剂下用硼烷还原为(R)232氯232(22噻吩基)212丙醇,与12萘酚、DE AD、三苯基磷进行Mitsunobo反应生成构型翻转的(S)232氯212(22噻吩基)212(12萘氧基)2丙烷,再依次与碘化钠、甲胺反应,生成度洛西汀[14,15](图式16)。
图式16 其他路线合成度洛西汀
Scheme16 The synthesis of duloxetine from other route
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阴彩霞
1982年5月生于山西省文水县
2005年毕业于天津大学本科现系天津大学应用化学系硕士生
从事药物与精细化学品的研究
Email :yincaixia123@1631
com 李爱军1968年9月生于河北省鹿泉市2006年于天津大学化工学院获博士学位
现系天津大学副教授从事药物与精细化学品的研究Email :liaj @https://www.doczj.com/doc/a24017037.html,
本刊下期内容预告
疏水化淀粉衍生物研究进展具本植 尹荃 张淑芬 杨锦宗
……………………………………………生物降解芳香硝基化合物研究进展谢波 杨青 钱旭红
…………………………………………………钒2药物分子配合物生物活性研究进展冯静楠 周荫庄……………………………………………………多金属氧酸盐纳米材料的研究进展郭树荣 孔育梅 彭军 王恩波
……………………………………1,42重氮双环[2.2.2]辛烷催化的有机化学反应杨华 田瑞 李也………………………………………微粉化技术提高水不溶性药物溶解度
陈鹏 张小岗………………………………………………………插销式分子器件2可利用酸碱调控的超分子准轮烷席海涛 陈娟 孙小强 孟启 潘毅 胡宏纹……萘醌及其衍生物的TH z 光谱研究曾小妮 王卫宁
…………………………………………………………二苯并噻吩亚砜的单晶结构及其π2π堆积作用理论研究徐志广 古国榜 刘海洋
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赵海军 汪朝阳 侯晓娜 罗玉芬 毛郑州………………………………………………………………………………………α2氨基2β2酮酸酯(β2含氧二肽)的合成研究
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