大环内酯类药物的抗菌外作用与临床应用专家共识
为了更好地开展抗菌外作用的相关机制和临床研究，促进其合理使用，专家组在查阅近年国内外发表重要文献的基础上，进行了认真的讨论，撰写了本共识，希望能在临床应用方面提出相应指导意见，以达到更好应用该类药物、改善慢性呼吸系统疾病治疗效果和预后的目的。
抗菌外作用的临床应用
一、DPB
1．DPB是存在于两肺细支气管和呼吸性细支气管的一种气道慢性炎症性疾病，由于炎症病变呈弥漫性分布，并累及细支气管和呼吸性细支气管壁的全层，故称之为弥漫性泛细支气管炎。该病最先发现于日本，发病率呈增加的趋势，主要以东亚地区为主。DPB的发生无明显性别差异，40～60岁为发病高峰；80％以上患者有慢性鼻窦炎或既往史，最初诊断常误诊为其他呼吸道疾病，如慢性支气管炎、支气管扩张、哮喘和肺气肿等。
本病的病因不清，有明显的人种易感性，与多种HLA有关联，日本人中多见HLA－B54表达阳性，朝鲜、韩国人中多见HLA－A11，我国南方和北方人群的DPB基因易感性也有所不同，HLA－B54多见于北方人群，HLA－A11多见于南方人群。此外，DPB与Ⅰ型T淋巴细胞病毒（HTLV －Ⅰ）感染及第7号染色体上的基因变异、以及黏蛋白基因人黏蛋白/黏液素5B、人黏蛋白/黏液素5AC异常表达有关。
2．DPB的发病机制可能包括：（1）遗传因素：慢性鼻窦炎是一种遗传因素较强的疾病，DPB患者80％以上合并或既往有慢性鼻窦炎病史；DPB的人种特异性很强；发病有家族倾向；HLA相关研究等也提示，DPB 与遗传因素相关。（2）炎性细胞、炎性介质作用：DPB患者的支气管肺泡灌洗液中含有大量趋化活性高的中性粒细胞、高浓度的IL－8及浓聚的白三烯B4和防御素。（3）绿脓杆菌作用：DPB患者痰培养，绿脓杆菌早期阳性率为55％，晚期可增至82％。绿脓杆菌接种到动物的支气管内成功复制了DPB动物模型，提示绿脓杆菌可诱导DPB的发生。（4）一氧化氮(NO)作用：DPB患者鼻腔NO含量低于正常人群，提示鼻部NO 下降可能与DPB发生有关。（5）免疫功能障碍：DPB患者IgG4缺乏；DPB的发病机制可能与某些免疫功能缺陷型疾病相同。
3．DPB通常发病缓慢，较隐匿。常见的三大症状为咳嗽、咳痰及活动时气短。超过80％的DPB患者有慢性鼻窦炎或既往史。50岁之后常表现为咳嗽、咳大量脓痰，随后逐渐发生进行性劳力性呼吸困难。肺部查体可闻及粗湿啰音或哮鸣音。疾病发展至后期可出现肺动脉高压、肺心病、呼吸衰竭。
4．高分辨率CT对DPB的早期诊断及鉴别诊断具有重要价值。主要表现：（1）以双下肺为主弥漫分布的小结节影伴"树芽征"，无融合趋势，其分布亦不均匀，常以某一段叶为主。树芽征提示结节为小叶中心分布，有较高的特异性，是最重要的早期征象。（2）小气道支气管扩张征象：表现为远端支气管"双轨征"及小的环状透光影，常与弥漫分布的小结节影及"树芽征"伴随出现，部分可见小气道管壁增厚、支气管黏液嵌塞征象等，
无囊状支气管扩张。（3）小斑片样磨玻璃影、斑片样实变影及小空洞影等均为感染性病变的共同特征。双下肺肺底部多见的肺间质纤维化表现为条索、不规则网格影。
在疾病早期阶段，肺功能检查就可存在气流受限。与COPD不同的是，其弥散功能并未降低。在疾病早期，动脉血气分析即提示低氧血症[PaO2＜80 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa）]。随着疾病进展，晚期可出现进行性高碳酸血症。
实验室最具特征性的检查包括血清冷凝集试验和HLA－B54检测。血清冷凝集试验效价往往明显增（＞1∶64），HLA－B54阳性有提示诊断的意义。痰液培养：早期常见流感嗜血杆菌，晚期常见铜绿假单胞菌。
典型病例经X线和高分辨率CT即可诊断，临床和影像学改变不典型者须取肺组织活检。肺活检以开胸或经胸腔镜为首选。支气管镜肺活检对本病的诊断帮助不大。
5．临床诊断标准：主要参考日本1998年第二次修订的临床诊断标准：（1）持续咳嗽、咳痰及活动时呼吸困难；（2）并有慢性副鼻窦炎或有既往史；（3）胸部X线见两肺弥漫性散在分布的颗粒样结节状阴影，或胸部CT见两肺弥漫性小叶中心性颗粒样结节状阴影；（4）胸部听诊断续性湿啰音；（5）1秒钟用力呼气容积（FEV1）/用力肺活量（FVC）低于70％及PaO2＜80 mmHg；（6）血清冷凝集试验效价≥1∶64。确诊：（1）～（3）为必备条件，（4）～（6）中需满足2条以上。
6．14元环大环内酯类抗生素(典型代表为红霉素)最早用于DPB治疗，并取得较好的疗效。其他14元环大环内酯类抗生素如克拉霉素、罗红霉素及15元环大环内酯类抗生素如阿奇霉素等亦证实对DPB有效；而16元环大环内酯类抗生素已证实对DPB无效。目前仍沿用2000年由日本福利和卫生部门推出的DPB治疗指南。
（1）早期治疗效果较好，因此，一旦DPB诊断成立，应尽快应用大环内酯类抗生素治疗。
（2）药物的选择及每日剂量：①方案一：口服红霉素每日400 mg/600 mg。当红霉素治疗无效或由于药物副作用、药物相互作用而需停用红霉素时，可选择：②方案二：口服克拉霉素每日200 mg/400 mg (国内克拉霉素剂型为250 mg)，或口服罗红霉素每日150 mg/300 mg。
（3）疗效评估及疗程：①应用大环内酯类抗生素治疗2～3个月即可见到明显的临床疗效，建议疗程至少为6个月，随后进行整体疗效评估，如果有效，应完成至少2年的持续治疗；②经治2年后若临床及影像学表现、肺功能等明显改善或病情稳定，日常活动无明显受限，则可结束治疗；③如果停止治疗后病情反复，则需重新开始治疗；④对伴有广泛支气管扩张或呼吸衰竭的晚期患者，如果红霉素治疗有效，则建议疗程应在2年以上。
7．大环内酯类抗生素治疗DPB的作用机制尚不明确，文献表明，克拉霉素可能通过抑制人黏蛋白/黏液素5AC的过度表达，同时调节细胞内
信号传导而抑制黏液的过多产生（证据等级：Ⅲ）。作用机制与其抗炎作用及潜在的免疫调节机制有关，与抗细菌感染关系不大。
因为：（1）在细菌未被清除的情况下，DPB症状仍能得到改善；（2）即使是在铜绿假单胞菌感染的患者，其症状等亦得到改善；（3）红霉素在血清或痰液中的最大药物浓度要远低于其MIC值，而同样的浓度却可以抑制铜绿假单胞菌生物被膜的形成。综合目前的研究，其可能作用机制包括：（1）抑制痰液分泌：红霉素等可阻断上皮细胞氯离子通道，从而减少水和黏液分泌，进而减少痰液分泌；（2）抑制中性粒细胞在炎症部位的聚集和活性：红霉素能剂量依赖性地抑制气道上皮细胞分泌IL－8、IL －6及粒－巨噬细胞集落刺激因子。最新研究表明，红霉素还能抑制人气道上皮细胞NF－κB及活性蛋白－1分泌，从而抑制上皮细胞IL－8 mRNA、白三烯B4、过氧化物和弹性蛋白酶表达；（3）抑制末梢血淋巴细胞增殖和活化，促进单核－巨噬细胞系统增殖、活化，从而抑制下呼吸道内的过度炎症；（4）DPB多合并流感嗜血杆菌、铜绿假单胞菌等感染，红霉素可抑制铜绿假单胞菌血凝素及生物被膜的形成，减少细菌毒性代谢产物(如弹性蛋白酶等)的产生，抑制菌毛的形成等。
8．大环内酯类抗生素潜在的药物副作用包括：（1）胃肠道功能紊乱：最为常见，可能与大环内酯类抗生素有类促胃肠动力作用有关；（2）肝功能损害及过敏性皮炎：不常见；（3）心律失常：包括QT间期延长所致的室性心动过速等，较罕见；（4）耳毒性：罕见。红霉素等14元环大环内酯类抗生素可增强药物间的相互作用，从而引发不良事件；15元环大环内酯类抗生素的不良反应率较14元环明显降低。
9．其他治疗如激素，疗效目前尚不肯定，可能与其抗炎作用有关。剂量一般为1～2 mg·kg－1·d－1，待症状缓解后可逐渐减量，疗程至少为6个月，可于治疗过程中与大环内酯类抗生素联合应用并逐渐减量。祛痰药、支气管舒张剂等只能减轻症状，并不能改善疾病预后。
10．本病早期被认为是一种预后不良的慢性气道感染症。20世纪70年代未出现红霉素以前，DPB的5年生存率极低。应用红霉素治疗后，5年生存率达到90％以上，红霉素的应用明显改善了DPB患者的预后。早期诊断、早期治疗，DPB是可以治愈的。我国的慢性支气管炎和支气管扩张患者中可能存在一定数量的DPB患者，因此提高对本病的认识和警觉性尤其重要。
二、慢性鼻－鼻窦炎（CRS）
CRS是指鼻腔与鼻窦黏膜的慢性炎症，临床症状有鼻塞、黏性或黏脓性鼻涕、头面部胀痛、嗅觉减退或丧失等，病程超过12周。国外报道成人的发病率约为5％～15％。CRS分为伴有鼻息肉和不伴有鼻息肉两型。目前慢性鼻－鼻窦炎的治疗方法有短程抗菌药物治疗、激素治疗、鼻腔冲洗及手术治疗等，但仍有超过30％的患者症状难以控制。
目前认为，CRS是多因素相互作用引起的一组异质性疾病，其病因与发病机制尚未明确。感染、窦口鼻道复合体阻塞、局部免疫功能紊乱、慢性炎症及组织重塑、全身及环境因素等，单独或相互作用可能造成CRS 的慢性迁延。针对致病因素采用综合治疗可以有效提高慢性鼻－鼻窦炎的疗效。细菌(金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、革兰阴性杆菌、厌氧菌、铜
绿假单胞菌等)感染在CRS中起了重要作用，细菌形成生物膜和超抗原是逃避宿主免疫应答的重要机制。细菌超抗原可能会引起肥大细胞释放组胺或使嗜碱性粒细胞分泌IL－4 和IL－13，引起Th2介导的炎症和组织嗜酸性粒细胞增多；细菌生物膜对免疫应答和抗菌药物治疗有着很高的耐受性。生物膜可能是复发性和难治性CRS炎症发生和持续存在的一个重要因素。因此，可分解或阻止生物膜形成的药物已成为治疗顽固性CRS的新选择。研究表明，大环内酯类具有抑制细菌生物被膜的作用，特别是克拉霉素，能显著抑制成熟的葡萄球菌生物被膜。大环内酯类药物具有抗感染、抗炎、免疫调节、抑制黏液分泌、抑制细菌生物被膜形成等作用，临床已将其应用于CRS的治疗。
研究表明，罗红霉素每日150 mg治疗3个月，可显著改善CRS患者的症状评分及炎症（鼻内窥镜检查指标、糖精运输实验等），且较低的IgE水平患者对罗红霉素的反应更佳。国外的多数研究报道，大环内酯类抗生素对CRS患者症状的改善率为60％～80％。Nakamura等的研究表明，慢性鼻窦炎伴鼻漏或鼻后漏的患者使用克拉霉素治疗6个月，可使部分患者避免鼻内镜手术。一项克拉霉素对慢性鼻息肉型鼻窦炎患者长期疗效的研究显示，轻～中度慢性鼻息肉型鼻窦炎患者使用克拉霉素治疗3个月以上可获得较好疗效。然而，不同表型的CRS对大环内酯类药物的治疗反应存在一定差异，大环内酯类药物对不伴有鼻息肉CRS的疗效显著优于伴有鼻息肉CRS，鼻腔灌洗液中IL－8水平较高者对大环内酯类药物的治疗效果更佳。我国中性粒细胞性鼻息肉疾病的发生率高于西方人群，大环内酯类药物治疗的效果可能更好。克拉霉素每日500 mg治疗维持8周，
可降低伴有鼻息肉CRS患者的鼻息肉评分，且对不合并有过敏性疾病的患者治疗效果更佳。提示对CRS患者使用大环内酯类药物治疗之前需进行分型。
欧洲变态反应和临床免疫学会CRS和鼻息肉诊疗指南（EPOS 2012版）指出，长期服用大环内酯类药物如克拉霉素治疗慢性鼻窦炎，可取得等同于手术或应用激素的疗效，因此推荐该类药物用于不伴有鼻息肉CRS 且IgE正常的患者（A级推荐），治疗伴有鼻息肉CRS（C级推荐），而未推荐其他抗生素。中国CRS诊断和治疗指南（2012年版）指出：14元环大环内酯类药物具有抗炎和免疫调节作用，主要用于不伴有鼻息肉CRS、常规药物治疗效果不佳、无嗜酸性粒细胞增多、IgE正常、变应原检测阴性的非变应性CRS患者。推荐小剂量大环内酯类药物（常规剂量的1/2）长期口服，疗程不短于12周。以克拉霉素为例，可考虑选择250 mg/d 治疗至少12周。鼻内镜手术后不常规使用大环内酯类药物，如果术后4周以上的鼻黏膜仍呈持续性充血、肿胀并伴有脓性分泌物，也可考虑使用。
尽管已有多项研究证明，大环内酯类药物治疗时间与CRS患者症状改善呈正相关，长期临床应用过程中仍需谨慎其不良反应及与其他药物的相互作用。
三、支气管扩张
支气管扩张症是由多种原因引起的支气管壁结构破坏，并导致支气管不可逆性扩张的气道慢性炎症，易反复发生肺部化脓性感染。支气管扩张症是一种亚太地区常见的慢性呼吸道疾病，临床表现以反复或持续的咳
嗽、咳痰、咯血为主要特点。支气管扩张症的诊断依赖于临床特点、既往病史与实验室、影像学检查，其中高分辨率CT是确诊支气管扩张症的重要方法。
感染与炎症是介导支气管扩张症发生发展的主要因素。细菌定植及反复感染可引起多种促炎性介质生成，导致中性粒细胞募集，并释放弹性蛋白酶等，从而损害气道；还可引起气道分泌物增加，并损害气道纤毛上皮，影响气道分泌物排出，加重气道阻塞。与此同时，气道引流不畅又加重感染，两者相互影响形成恶性循环。支气管扩张症的治疗以抗菌与对症治疗为主，目的是确定并治疗基础疾病以阻止疾病进展，维持或改善肺功能，减少急性加重次数。
大环内酯类抗生素因同时具备抗菌与免疫调节的双重特性，其对支气管扩张症的治疗作用越来越受重视。在抗菌相关方面，大环内酯类除像其他抗菌药物具有抗菌活性以外，尚能通过抑制铜绿假单胞菌群体感应系统的相关基因等机制，破坏细菌生物膜而发挥抗菌效应。
近年来人们发现，长期使用大环内酯类治疗支气管扩张症能抑制多种炎症因子表达，抑制气道黏液分泌。一项随机对照研究发现，儿童稳定期支气管扩张症者持续3个月每日口服15 mg/kg克拉霉素后，支气管肺泡灌洗液中IL－8含量及中性粒细胞比例显著下降。大环内酯类还能抑制多种黏附因子如E－选择素、细胞间黏附分子－1、CD11b/CD18，以及趋化性细胞因子如IL－6、IL－4、IL－5表达，进而抑制中性粒细胞在气道
的聚集。还有试验表明，克拉霉素与红霉素可显著抑制脂多糖诱发的大鼠气道上皮杯状细胞的黏液分泌。
大环内酯类治疗支气管扩张症后能提高患者的生活质量，减少痰量，改善肺功能，降低气道高反应性。有研究显示，稳定期的先天性支气管扩张症患者，经8周小剂量红霉素（500 mg, 2次/d）治疗后，FEV1与FVC 等肺功能指标均得到明显改善，痰量明显减少。最近研究发现，12周的阿奇霉素（1 000 mg每周1次）治疗能显著减少患者痰量，保持肺功能稳定，提高患者生活质量，且疗效可以持续到停药后12周。儿童支气管扩张症者经过12周的罗红霉素（4 mg/kg, 2次/d）治疗后，引起患者FEV1下降≥20％的乙酰甲胆碱累积量明显上升，提示罗红霉素能降低气道反应性。
多项研究证实，长期低剂量使用大环内酯类治疗可减少支气管扩张症患者的急性加重次数。然而，长期使用大环内酯类可能导致肝损害、细菌耐药等不良影响。一项Meta分析也支持上述观点。
鉴于有关大环内酯类治疗支气管扩张症的用法、用量、疗程均不一致，且存在一定的不良反应，目前不推荐在临床上常规应用大环内酯类来治疗支气管扩张症。建议我国进行相关的基础和临床研究，特别是多中心大样本随机对照研究。
四、肺囊性纤维化
囊性纤维化是一种致死性常染色体隐性遗传病，白种人多见，我国囊性纤维化个例报道逐渐增多。囊性纤维化作为一种外分泌腺的病变，肺和
消化道为其主要受累脏器。肺囊性纤维化的主要病理基础是黏稠分泌物堵塞支气管及继发性感染，主要表现为气道阻塞和反复支气管感染。肺囊性纤维化的治疗目标是缓解气道阻塞和控制感染。
大环内酯类抗生素因其抗炎及免疫调节作用，用于囊性纤维化的治疗，但具体机制尚未明确。研究表明，大环内酯类抗生素能通过抑制上皮细胞氯离子通道的开放和黏液蛋白的表达，减少气道黏液分泌，改善气道阻塞；并通过抑制促炎转录因子NF－κB、激活蛋白－1活性减少IL－8等促炎因子表达，起到抗炎作用。
大环内酯类抗生素在改善囊性纤维化患者肺功能、减少囊性纤维化急性发作等方面具有重要作用。一项双盲对照交叉试验显示，41例囊性纤维化患者在接受阿奇霉素治疗期间FEV1均明显升高。一项Meta分析显示，大环内酯类抗生素治疗囊性纤维化能显著减少患者在6个月内的急性加重次数，持续改善肺功能，并认为大环内酯类在6个月的治疗期间是安全的。国外有研究表明，对有慢性铜绿假单胞菌感染史的囊性纤维化患者阿奇霉素治疗6个月后，FEV1和FVC等肺功能指标均得到明显改善，急性发作次数减少，住院率降低及体重增加，而对无慢性铜绿假单胞菌感染史的囊性纤维化患者则疗效不明显。推测可能与大环内酯类抗生素抑制生物膜的形成从而利于铜绿假单胞菌的清除有关。
目前美国囊性纤维化委员会推荐，年龄＞6岁并有铜绿假单胞菌感染的囊性纤维化患者使用大环内酯类抗生素治疗。在英国，对传统疗效不佳的囊性纤维化患者均推荐使用阿奇霉素。
对临床确诊的囊性纤维化患者，可考虑使用低剂量大环内酯类抗生素，如克拉霉素250 mg/d，疗程2周～1年。但尚需多中心研究来证实大环内酯类抗生素长期治疗囊性纤维化的疗效与安全性。
五、重症哮喘
哮喘是一种慢性气道疾病，其典型特征是气道内嗜酸性粒细胞增多。大多数哮喘患者对激素治疗敏感。但尚有约10％的患者即使使用大剂量吸入激素联合长效支气管扩张剂等控制药物治疗仍不能获得良好的哮喘控制，这部分患者即为"重症哮喘"。近年的研究发现，部分重症哮喘患者气道内有明显的中性粒细胞增多。因此，根据哮喘气道内炎性细胞的不同，有学者将哮喘分为嗜酸性粒细胞和非嗜酸性粒细胞表型，而后者主要为中性粒细胞哮喘。哮喘中性粒细胞增多的临床意义和机制均不完全清楚。但一些小样本研究显示，中性粒细胞哮喘对激素治疗的反应性较嗜酸性粒细胞哮喘差。
大环内酯类抗生素兼有抗菌和抗炎效应，尤其对中性粒细胞炎症具有一定的抑制作用，同时还有免疫调节作用。因此既往对大环内酯类药物治疗哮喘的机制和有效性均有不少的研究报道。动物模型研究提示，阿奇霉素对哮喘模型气道炎症，特别是中性粒细胞炎症具有抑制作用，而这种作用与抗菌作用无关。也有研究显示，细胞内病原体（如肺炎衣原体）可能与哮喘慢性炎症有关，这也为大环内酯类药物的应用提供了理论依据。但对临床应用的指征，时间和患者的获益程度等均无有力的证据。
大环内酯类抗生素治疗哮喘的临床研究结果并不一致。对非重症哮喘的一些小样本临床研究显示，大环内酯类抗生素治疗后无症状天数、发作次数、生活质量等指标较对照组有统计学意义的显著改善，但不能改善患者的肺功能。对重症哮喘的多中心临床研究发现，在常规治疗的基础上加小剂量阿奇霉素治疗6个月，主要终点指标哮喘急性加重率与对照组比无显著差异。然而，该研究的亚组分析，将患者是否有嗜酸性粒细胞增多（外周血嗜酸性粒细胞计数≤200/μl）分为嗜酸性粒细胞和非嗜酸性粒细胞性哮喘再进行比较，结果发现，2组的急性加重率分别为0.26和0.62，RR ＝0.43，P＝0.013，具有显著差异。通常，非嗜酸性粒细胞哮喘主要是中性粒细胞性哮喘。因此该结果提示，大环内酯类药物对中性粒细胞性的重症哮喘可能是新的有效治疗方法。但该研究的样本量偏少，同时其炎症表型的分类方法也不太严谨。故大环内酯类药物对中性粒细胞性哮喘的有效性仍有待设计更好的研究来证实。
正因为目前循证证据并不充分，新发表的欧洲呼吸病学会/美国胸科学会重症哮喘指南不推荐将阿奇霉素用于重症哮喘的治疗，依据是将增加对大环内酯类药物耐药的风险，而治疗的临床获益较小。然而，哮喘是一种有明显异质性的疾病，重症哮喘也同样如此。根据哮喘的表型进行个体化治疗是今后重症哮喘治疗的发展方向。故大环内酯类对中性粒细胞性哮喘仍可能具有重要的潜在治疗价值。中华医学会呼吸分会哮喘学组发表的"难治性哮喘诊断与处理专家共识"认为，小剂量大环内酯类药物可能对中性粒细胞性的难治哮喘有益。但今后需更多的设计良好、样本更大的多中心研究来验证。
六、COPD
我国2002至2004年的人群性COPD横断面调查显示，40岁以上人群的COPD总体患病率为8.2％；这意味着该时期COPD患者人数超过4 300万。2004年实施的全球疾病负担研究显示每年约300万人死于COPD，其中180万死亡病例出现于中等收入国家。依据我国原卫生部公布的数据，COPD在城市地区人口死因中位列第四，在农村地区则位列第三。过去十年间COPD患者因急性加重住院比例不断攀升。COPD治疗花费极高，单例COPD患者的治疗总花费约占平均家庭总收入的40％，住院治疗支出在总费用中占较高比例。有统计表明需要住院的COPD急性加重患者30 d后全因死亡率为26％，3年死亡率为69％；急性加重会加速肺功能的下降。减少急性加重次数，对改善生活质量、节省卫生资源、减轻家庭和社会负担无疑具有重要意义。目前主要有两大策略预防COPD 急性加重，即非药物干预和药物干预。前者主要措施是戒烟、流感疫苗、肺康复和肺减容等；而后者主要是长效支气管扩张剂单独使用或与吸入型激素联合应用、PDE4抑制剂等。然而这些措施最多仅能减少20％～30％的急性加重，大部分COPD患者仍有每年一至二次的急性加重。
COPD患者由肺固有免疫功能受损，呼吸道内常有细菌和/或病毒定植，定植病原体与呼吸道上皮相互作用，增加了上皮黏附病原体的能力，导致新的病原体入侵。当其数量超过阈值时诱发COPD急性加重，这是COPD急性加重形成的主要原因，约占50％以上。部分与大气污染等有害气体和颗粒有关。无论感染或非感染因素，都有可能通过NF－κB、丝裂原活化蛋白激酶、PI3K等信号转导途径引发细胞因子、趋化因子和炎性
介质的释放，产生以中性粒细胞和巨噬细胞浸润为主的炎症反应。大环内酯类药物包括克拉霉素、红霉素和阿奇霉素等，通过与细菌核糖体50S亚基结合抑制蛋白质合成，发挥抗菌作用外，还具有抗炎和免疫调控作用。
因此，此类药物可能对COPD的急性加重有预防作用。
RCT研究证实，长期应用大环内酯类药物能减少COPD急性加重频次，缩短COPD急性加重持续时间，改善生活质量。一项Meta分析显示，与安慰剂比，预防性应用大环内酯类抗生素如克拉霉素、红霉素治疗12～16个月能显著减少COPD急性加重的风险（OR＝0.55），每例患者COPD 急性加重年发生率降低0.73。建议：阿奇霉素250～500 mg/次，每周3次（周一、三、五或周二、四、六各1次）；红霉素125 mg/次、3次/d，或250 mg/次、2次/d。克拉霉素250 mg、2次/d。临床研究证实，6～12个月的长期使用方能有效，如果无明确不良反应，还可应用更长时间。
2007年"中国慢性阻塞性肺疾病诊治指南"指出，对Ⅰ级和Ⅱ级COPD 急性加重，病原微生物通常为流感嗜血杆菌、肺炎链球菌、卡他莫拉菌等，可选用大环内酯类进行治疗，如克拉霉素。2015年美国胸科学会/欧洲呼吸病学会慢性阻塞性肺疾病共识意见指出，长期应用大环内酯类可预防COPD反复加重，除抗菌活性外，大环内酯类还具有抗炎作用，能增强巨噬细胞的吞噬活性，增强抗病毒效应。
七、其他作用
1. 隐源性机化性肺炎
指无明确致病原或其他临床伴发疾病所出现的机化性肺炎。其诊断依赖于肺组织活检病理，特征为肺泡内、肺泡管、呼吸性细支气管及终末细支气管腔内肉芽组织增生，肺泡间隔淋巴细胞浸润。对激素治疗反应较好，但往往激素需较长时间起效，易引起激素副反应。而隐源性机化性肺炎也是一种炎症性疾病，研究证实小剂量大环内酯类药物对隐源性机化性肺炎有效。隐源性机化性肺炎患者支气管肺泡灌洗液中淋巴细胞总数增加、CD4/CD8比例下降，IL－6、IL－8、IL－10、IFNγ、TNFα、可溶性TNF 受体1和可溶性TNF受体2水平也增高，经大环内酯类药物治疗后上述炎症因子水平下降。据文献报道，轻症隐源性机化性肺炎患者单用大环内酯类药物治疗3～14个月后，80％患者症状缓解，另20％患者在添加激素治疗后症状改善。但大环内酯类药物治疗隐源性机化性肺炎缺乏对照研究，目前证据等级尚不充分，对轻症隐源性机化性肺炎患者可尝试单用小剂量大环内酯类药物3～6个月，而复发性患者不建议单独使用。
2. 呼吸道病毒感染
人呼吸道合胞病毒常引起急性和严重的下呼吸道感染，与继发细菌感染导致的社区获得性肺炎明显相关，克拉霉素能抑制人呼吸道合胞病毒感染和预防继发细菌感染。研究表明，感染了流感病毒的A549细胞经克拉霉素处理后，在第7小时和第18小时，空斑数量显著低于对照组和培养基，表明克拉霉素对流感病毒的抑制作用主要在病毒复制的中后期。克拉霉素对上呼吸道上皮细胞内流感病毒的RNA复制也表现出一定的抑制作用。
除直接抑制病毒复制外，大环内酯类还可以通过细胞因子和趋化因子途径对抗呼吸道病毒感染。重症呼吸道病毒感染与病毒引起的细胞因子调节紊乱密切相关，可导致肺水肿、肺泡出血、急性呼吸窘迫综合征等严重临床表现。体内、体外和临床研究证实，病毒可引起多种细胞因子和趋化因子如TNFα、IFNγ、IFNα/β、IL－6、巨噬细胞阳性蛋白－1等表达增加。有文献报道，大环内酯类除了可干扰流感病毒复制周期外，还能下调炎症级联反应，减少细胞因子产生，减少病毒相关分泌，影响巨噬细胞活性包括趋化、吞噬、氧化爆发、杀菌和细胞因子产生等。克拉霉素能增加因奥司他韦使用而降低的分泌型IgA水平，预防重症呼吸道病毒感染患者的继发细菌感染。虽然大环内酯类用于呼吸道病毒感染已有部分数据，但该类药物在鼻病毒、呼吸道合胞病毒和流感病毒感染中的临床获益目前仍存争议，有待进一步研究。
长期应用大环内酯类药物治疗的注意事项
大环内酯类药物在肝脏代谢，肝功异常时应慎用，建议在血清转氨酶升高超过正常高限三倍时避免使用或停用，药物使用不受肾功能影响。长期使用此类药物其不良反应主要有以下几类，包括药物相互作用、心脏毒性、耳毒性和菌群紊乱。大环内酯类药物经细胞色素C氧化酶P450同工酶CYP3A代谢，是其强效抑制剂，会增加受此酶代谢的其他药物的血清浓度，如他汀类药物、钙离子拮抗剂、华法林等，合用时需谨慎。该类药物可抑制P－糖蛋白，故合用将引起地高辛毒性增加。大环内酯类可引起
QT间期延长，并可能导致尖端扭转性室速，甚至室颤或猝死，此不良反应虽罕见，但为致死性。2013年美国食品药品监督管理局也曾发出警告称，阿奇霉素存在潜在致死性心律失常风险。因此，对基础心血管病风险较高的患者包括充血性心力衰竭、脑血管病和周围血管病患者应避免使用。长期使用该类药物可能导致听力损害、平衡不佳和耳鸣，这类不良反应少见并呈剂量依赖性。在临床应用过程中应定期观察心电图和听力的改变，及时发现不良反应。目前克拉霉素使用时间最长的一项研究来自于日本，该研究是一项前瞻性、开放临床研究，纳入了10例DPB患者，给予克拉霉素200 mg/d，治疗4年，结果显示，治疗6个月后，患者肺功能与PaO2显著改善，随访期保持稳定直至研究结束。研究期间无一例不良事件发生。
大环内酯类药物的长期应用带来了抗生素的耐药性问题，既往10年中其耐药率成倍增长，药物的处方量与该地区的耐药率显著相关。该类药物同时影响常驻菌群和致病菌，尤其在具有支气管扩张等肺部基础病变的患者中耐药风险更高。
吴萌萌 2120100855 微生物专业 大环内酯类抗生素研究进展综述 摘要 大环内酯类抗生素是近年来临床常用的一类处方药。改善耐药性、扩展抗菌谱、增加抗菌活性依然是大环内酯类杭生素研究的主攻方向。而近年来的研究主要集中于寻找抗耐药菌并能扩大抗菌谱的新化合物, 包括酮内酯类、酸内酯类、脱水内酯类等新品种的开发与临床应用。研究发现包括细胞穿透作用、促胃肠动力作用、抗肿瘤作用、防治心血管疾病等抗菌以外作用等临床新应用。新型高效的大环内酯类杭生素将不断涌现, 临床应用也在不断拓展。本论文将着重介绍第三代大环内酯类抗生素的作用机理和临床应用。 关键词：大环内酯类；抗生素；机理；临床应用 Abstract Macrolide antibiotic is a kind of prescription drugs used clinically in recent years.Improving drug tolerance,expanding antibacterial spectrum,increasing antibiosis activity will be the major direction in macrolide antibiotic research.In recent years,researcher focus their attention on finding drug tolerance bacterium and compounds to expend antibacterial spectrum,which include ketone lactones,acid lactones and dehydration lactones.Nowadays,new findings exclude antibiosis,include cell penetrates function, promoting gastrointestinal function, antitumor function, preventing cardiovascular diseases and so on were applied in clinical trial.The high-efficient macrolide antibiotic will spring up.Now,I will place emphasis up on introducing mechanism and clinical practice of the third generation macrolide antibiotic. Key words:Macrolide; Antibiotic; Mechanism; Clinical practice 引言 大环内酯类抗生素是近年来临床常用的一类具有共同化学结构和相近抗菌作用的抗菌药。按其大环结构含碳母核的不同，可分为14，15和16元环大环内酯类抗生素，是一组庞大的抑制蛋白质合成的快速抑菌药。在市场需求的推动下，该类药物与头孢菌素、氟喹诺酮、半合成青霉素构成了抗生素市场的鼎足之势。大环内酯类抗生素主要作用于需氧革兰氏阳性菌和阴性球菌、厌氧菌，以及军团菌、胎儿弯曲菌、衣原体和支原体细菌等，在临床治疗中发挥了重要作用。大环内酯类抗生素的经典药物红霉素及其衍生物经过不断发展，已由第一代发展到第三代品种。 1.大环内酯类抗生素发展概况
大环内酯类抗生素特征 （1）对一般细菌引起的呼吸系统感染很有效。 （2）对β内酰胺类抗生素无效的支原体（Mycoplasma）、衣原体（Chlamydia）、军团菌（Leogionella）、立克次体、L型细菌、弓形体等有效。 （3）对弯曲杆菌（Campylobacter）、幽门螺杆菌（Helicobacter pylori）、鸟结核分支杆菌（Mycobacterium avivm）有较强的抗菌活性。 （4）血药浓度不高，但组织分布与细胞内移行性良好。 （5）毒性低，变态性反应少。 （6）红霉素及其衍生物尚适用于微小隐孢子虫感染、细菌性痢疾、伤寒、巴西紫癜热、猫抓病等。 因此，这类抗生素的临床上应用颇为广泛，麦迪霉素、螺旋霉素与乙酰螺旋霉素、交沙霉素等相继用于临床，其抗菌作用都未超过红霉素，但胃肠瓜减轻，肝毒性甚微，某些品种对厌氧菌作用稍优。阿齐霉素（azithromycin）与克拉霉素（clarithromycin）对革兰阳性菌、某些革兰阴性菌如流感杆菌、卡他莫拉菌、淋球菌等的作用增强，多优于红霉素；对厌氧球菌、脆弱类杆菌等以及支原体、衣原体、包柔螺旋体等细胞内病原的作用也优于红霉素；口服吸收好，组织内浓度多明显高于血药浓度；消除半减期较长，每日服药次数少；不良反应包括肝毒性低于红霉素。主要用于院外获得性呼吸道感染、淋病、非淋球菌泌尿生殖系感染与敏感菌所致皮肤软组织感染。其中克拉霉
素的抗菌作用更为突出。罗红霉素（roxithromycin）的抗菌作用与红霉素相仿或稍差，对支原体、衣原体的作用良好；其血药浓度可高达10mg/L，组织内浓度高；消除半减期长；不良反应低，与上述品种相仿。适应的感染证见表2。 表2：大环内酯类抗生素的适应证 －－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－ 一般细菌感染金葡菌、肺炎球菌、化脓性链球菌、卡他球 菌、流感杆菌等 其他感染弥漫性全支气管炎 军团菌感染 弯曲杆菌感染 幽门螺杆菌感染 非典型分支杆菌感染 支原体感染 衣原体感染 螺旋体感染 弓形体感染
抗菌药物分类 主要分为八大类，β-内酰胺类：包括青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯类、含酶抑制剂的β-内酰胺类及单环酰胺类等；氨基糖苷类；四环素类；氟喹诺酮类；叶酸途径抑制剂类；氯霉素；糖肽类：包括万古霉素和替考拉宁；大环内酯类。抗菌药物的应用需根据不同的感染性疾病进行合理选择。 青霉素类 常用的有青霉素G、青霉素V、甲氧西林（新青I）、氨苄西林（氨苄青霉素）、阿莫西林（羟氨苄青霉素）、替卡西林（羧噻吩青霉素）、哌拉西林（氧哌嗪青霉素）等。适用于呼吸道、皮肤软组织、泌尿生殖道感染等。青霉素类药物的主要优点为杀菌作用强，毒副作用少，孕妇及儿童使用较为安全，不影响肝功能。但应注意的是其主要不良反应为过敏反应，包括过敏性皮炎。血清病、皮疹、接触性皮炎等。严重肾功能损害者慎用。 头孢菌素类 可分为四代。第一代头孢菌素注射用的有头孢唑啉（先锋5号）、头孢拉定（先锋6号）等，口服的有头孢氨苄（先锋4号）、头孢拉定（先锋6号）、头孢羟氨苄等。适用于呼吸道、皮肤软组织、泌尿生殖道感染等。
第二代头孢菌素较第一代抗菌谱广、抗菌作用强，肾脏毒性低。注射用的有头孢呋辛（头孢呋肟）、头孢孟多、头孢西丁、头孢美唑等，口服的有头孢呋辛酯、头孢克洛等。 第三代头孢菌素具有抗菌谱广、抗菌活性强、体内分布广、对人体毒性低等特点。注射用的有头孢噻肟、头孢他定、头孢曲松、头孢哌酮、头孢唑肟、头孢地嗪等，口服的有头孢克肟。头孢泊肟脂、头孢特仑酯、头孢他美酯等。可用于呼吸道、皮肤软组织、泌尿生殖系、胃肠道感染和败血症等。 第四代头孢菌素以其特殊的作用方式、广泛的抗菌谱而优于前三代。因与青霉素发生交叉过敏的可能性很小，可用于对青霉素过敏的病人。目前已上市的有注射用的头孢吡肟、头抱匹罗。 头孢菌素类抗生素具有抗菌谱广、抗菌作用强、毒性低、过敏反应较青霉素少等优点，但价格较为昂贵。有可能发生青霉素交叉过敏反应，有青霉素过敏史者慎用。应用第三代、第四代头孢菌素后因其可将体内正常有益细菌杀死，易发生菌群失调、引起二重感染等，应引起重视。 另外有多种β-内酰胺酶抑制剂舒巴坦、克拉维酸与青霉素类、头孢菌素类组成的复方制剂，如阿莫西林/克拉维酸、替卡西林/克拉维酸、氨苄西林/舒巴坦、阿莫西林/舒巴坦等，联合使用时有增强抗菌作用和扩大抗菌谱的作用。
药理学—大环内酯类、林可霉素类及其他抗生素考情分析 三十而立四环素 红绿林中五十载 一、大环内酯类 （一）分类 按化学结构： ●14元环大环内酯类 天然：红霉素 半合成：克拉霉素、罗红霉素、地红霉素 ●15元环大环内酯类 半合成：阿奇霉素 ●16元环大环内酯类 天然：麦迪霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素 半合成：罗他霉素、交沙霉素 ●第一代：红霉素、地红霉素、麦迪霉素、交沙霉素、乙酰螺旋霉素 主要用于：治疗对β－内酰胺类抗生素过敏患者 及耐青霉素金葡菌引起的严重感染。 ●第二代：罗他霉素、罗红霉素、克拉霉素、阿奇霉素、米欧卡霉素 增强抗菌活性及抗生素后效应， 减少不良反应、延长t1/2、对酸稳定。 ●第三代：泰利霉素 对大环内脂－林克霉素－链霉素耐药菌株有效。 （二）大环内酯类的共同特点 【抗菌作用机制】 作用于细菌50S核糖体亚单位——抑制细菌蛋白质合成。 【体内过程】 天然大环内酯类抗生素： □吸收：碱性抗生素，不耐酸，口服多用肠溶片或酯化产物； □分布：广泛分布于各种组织和体液中，血中药物浓度低； □肝脏代谢，胆汁排泄，胆汁中浓度高，可有肝肠循环。 半合成大环内酯类抗生素： □对胃酸稳定，口服生物利用度高； □血浆t1/2长； □经胆汁和肾脏排泄。 （三）常用代表药 1.红霉素 【抗菌谱】
～与青霉素相比相似而略广，为抑菌药 ——相似—— G＋球菌溶血性链球菌、草绿色链球菌、肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌 G＋杆菌白喉棒状杆菌、炭疽芽孢杆菌 G－球菌脑膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌 螺旋体苍白密螺旋体、钩端螺旋体 ——略广—— 四体、军团菌、弯曲菌、弓形虫 【临床应用】 技巧：白衣空军百支曲 青败红战是首选 （1）主要用于治疗耐青霉素或对青霉素过敏者的金葡菌感染。 （2）在下列治疗中红霉素列为首选： 军团病、白喉带菌者、百日咳、支原体肺炎、沙眼衣原体所致婴儿肺炎及结肠炎、空肠弯曲杆菌所致败血症或肠炎。 （3）可用于妊娠期、婴儿、新生儿，是妊娠期治疗泌尿生殖系统衣原体感染的一线药。 【不良反应】 （1）胃肠道反应：最常见，口服或静脉给药均可引起 （2）肝损害： ◆酯化物（依托红霉素、琥乙红霉素）发生率高（40%） ◆肝功能不良、胆道梗阻禁用！！ （3）耳毒性（肾功能不良者发生多） （4）其它 心脏毒性（静滴速度过快，特殊致死反应） 静脉注射给乳糖酸红霉素可发生血栓性静脉炎。 ※大环内酯类要点口诀： 红霉阿奇和麦迪，大环内酯亲兄弟 革兰阳菌革阴球，呼吸感染为首选 ★红霉素 大环内酯红霉素，碱性环境增效果； 青红合用不对路，盐析现象须记住， 林红竞争结合点，四红合用增肝毒。 2.罗红霉素 ●与红霉素相比，有强有弱！ ——对革兰阳性菌和厌氧菌的作用与红霉素相仿 ——对流感嗜血杆菌的作用较红霉素弱 ——对嗜肺支原体、衣原体、军团菌的作用略强于红霉素 ●适用于敏感菌导致的上、下呼吸道感染及皮肤软组织感染。 ●也用于支原体、衣原体或不明原因导致的非淋球菌性尿道炎、宫颈炎的治疗。 ●不良反应发生率低，少数患者出现肝功能异常。 3.克拉霉素（甲红霉素） ●抗菌活性为大环内酯类中最强者 ●对需氧G＋球菌、嗜肺军团菌，肺炎衣原体抗菌活性最强； ●口服易吸收，组织分布广，但首过消除明显（55%）； ●在组织中浓度明显高于血浆浓度，尤其是肺和扁桃体；
大环内酯类（未来的抗菌药物研制方向） 红霉素是最早的大环内酯类，由美国礼来公司1952销售。阻止细菌蛋白质生成。窄谱，单比青霉素略宽。分两类沿用大环内酯类（红霉素、麦迪霉素、乙酰麦迪霉素、螺旋霉素、交沙霉素等）和新型大环内酯类（阿奇霉素、克拉霉素、罗红霉素等）第三代（泰利霉素、喹红霉素）属于抑菌药物，时间依赖性抗生素。骨组织浓度较高，可透过胎盘屏障，炎症时有一定量可透过血脑屏障，是少数几个可以透过前列腺的药物。胆汁肝脏代谢。 一、适应证（呼吸道及泌尿生殖道）作为β-内酰胺类抗生素过敏患者的替代品 1．红霉素（含琥乙红霉素、依托红霉素、乳糖酸红霉素）等沿用大环内酯类 需氧革兰氏阳性菌及部分阴性杆菌、支原体、衣原体、军团菌所致的结膜炎、咽炎、扁桃体炎、鼻窦炎、中耳炎及轻、中度肺炎、口腔感染、空肠弯曲菌肠炎、百日咳、白喉等。敏感β-溶血性链球菌引起的猩红热及蜂窝织炎 麦迪霉素、乙酰麦迪霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素及交沙霉素，主要用于革兰阳性菌所致呼吸道、皮肤及软组织、眼耳鼻喉及口腔等感染的轻症患者。 2．大环内酯类新品种：除上述适应证外，阿奇霉素、克拉霉素尚可用于流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌所致的社区获得性呼吸道感染，克拉霉素与其他药物联合，可用于治疗幽门螺杆菌感染。 二、不良反应主要为胃肠道反应和肝损害（红霉素酯化物最易引起肝肿大，胆汁淤积性黄疸，一般停药后可恢复）。 三、注意事项 1.禁用于对红霉素及其他大环内酯类过敏的患者。 2.红霉素及克拉霉素禁止与特非那丁合用，以免引起心脏不良反应。此外可抑制阿司咪唑、卡马西平、西沙必利、、西地那非、苯妥因、三唑仑、茶碱、丙戊酸等通过P450酶代谢的药物。尤其是静脉给药时。 3.肝功能损害患者如有指征应用时，需适当减量并定期复查肝功能。 4.肝病患者和妊娠期患者不宜应用红霉素酯化物，哺乳期患者用药期间应暂停哺乳。 5.在碱性环境中抗菌活性较强，治疗尿路感染时常需碱化尿液。 6.胃肠道反应明显，不要空腹服用，若必须使用可在用药前半小时口服“思密达”或用药时加用“维生素B6 ”，以减轻症状而不影响疗效。 7.易引起局部刺激，不易静脉注射。 8.罗红霉素禁止合用麦角胺。 阿奇霉素最早是辉瑞公司1990年推出，对肺炎支原体的作用是大环内酯类最强的。目前肺炎球菌对阿奇耐药严重。组织穿透能力强，用于呼吸道皮肤软组织泌尿生殖感染，口服阿奇首过效应明显，口服利用度37%，比较低。用4天停3天（抗生素后效应）7-10天为一疗程。滴注时间不少于60分，滴注浓度不得低于2mg/ml。
一、CAP 可选用的抗菌药物 1. 青霉素类 青霉素类是一类化学结构中含有β-内酰胺结构的抗菌药物，这一类抗菌药物的其同特点是干扰细菌细胞壁的合成，对人体的毒性很低，治疗剂量的青霉素对人体细胞几无影响。青霉素是发明最早的抗菌药物，目前通常将青霉素类按其抗菌谱分四类：(1) 天然青霉素如青霉素G，抗菌谱广，可作用于多数革兰氏阳性菌、革兰氏阴性球菌、以及部分革兰氏阴性杆菌如嗜血杆菌属等。(2) 氨基青霉素类如氨苄西林、阿莫西林等，主要用于对青霉素敏感的革兰氏阳性菌以及部分革兰氏阴性杆菌，对大肠杆菌、奇异变形杆菌、沙门菌属、志贺菌属和流感杆菌等常有效。(3) 抗葡萄球菌青霉素类如苯唑西林、氟氯西林、甲氧西林、萘夫西林等，对产β-内酰胺酶葡萄球菌属具有抗菌作用。(4) 抗假单胞菌青霉素类如美洛西林、哌拉西林等，对包括铜绿假单胞菌在内的革兰阴性杆菌有较强的抗菌活性。 2. 头孢菌素类 头孢类是继青霉素类之后发明一类广谱半合成抗菌药物，化学结构中亦含有β-内酰胺结构。头孢类目前已发展到第四代，抗菌范围和抗菌活性也不断扩大和增强。第二代头孢菌素的抗菌谱比一代头孢菌素广，对革兰阳性菌的作用与第一代头孢菌素大致相当，而对革兰阴性菌的抗菌范围比一代头孢菌素广，抗菌作用也强，对肝肾的毒性较小。可用于病原菌不太明确，不能肯定是革兰阳性菌感染或革兰阴性菌感染，以及混合感染情况。第三代头孢菌素主要是对革兰阴性菌有很强的杀菌用。部分头孢菌素对绿脓杆菌等抵抗力很强的细菌也有强大的杀菌力，但对革兰阳性菌的作用却不如第一代和第二代头孢菌素。与第三代头孢菌素相比，第四代头孢菌素抗菌谱更广，抗菌活性更强，对细菌产生的β-内酰胺酶更稳定。 3. 喹诺酮类 喹诺酮类是一类合成抗菌药物。是指含有4-喹诺酮类母核的合成抗菌药物，属于静止期杀菌剂，以细菌的DNA 为靶点。作用于细菌的DNA回旋酶。喹诺酮类的特点是抗菌谱广、抗菌力强、组织浓度高、口服吸收较好、与其他常用抗菌药无交叉耐药性。按问世先后可分为四代：第一代如萘啶酸等；第二代如吡哌酸等；第三代主要为氟喹诺酮类如诺氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、氟罗沙星、司帕沙星等；第四代，如莫西沙星(Moxifloxacin)、吉米沙星(Gemifloxacin)、加替沙星(Gatifloxacin)等。目前第一代喹诺酮类因吸收差、毒性大、抗菌作用差，已被淘汰。第二代喹诺酮类主要用于革兰阴性菌引起的泌尿道和消化道感染。第三代、第四代喹诺酮类是目前临床上用于治疗社区获得性肺炎的常用药物。第三代喹诺酮对大肠杆菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、等具有
抗菌药物分类97240
抗菌药物分类 第一节青霉素类抗菌药物 青霉素 【青霉素类药物】 1.天然青霉素——不耐酸、不耐青霉素酶，抗菌谱较窄。 2.半合成青霉素 （1）青霉素V——耐酸，可口服； （2）甲氧西林、苯唑西林、氯唑西林、双氯西林——产青霉素酶的金黄色葡萄球菌； （3）氨苄西林、阿莫西林——广谱，作用于G+性菌以及部分G-杆菌； （4）羧苄西林、哌拉西林——某些G-杆菌包括铜绿假单胞菌。 （5）抗G-杆菌——美西林、替莫西林。 [半合成青霉素] （1）青霉素V——耐酸，可口服； （2）甲氧西林、苯唑西林、氯唑西林、双氯西林——产青霉素酶的金黄色葡萄球菌； （3）氨苄西林、阿莫西林——广谱，作用于G+性菌以及部分G-杆菌； （4）羧苄西林、哌拉西林——某些G-杆菌包括铜绿假单胞菌。 （5）抗G-杆菌——美西林、替莫西林。 β-内酰胺酶抑制剂——克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦。 第二节头孢菌素类抗菌药物 G+菌G-菌对β-内酰胺酶肾毒性 头孢菌素第一代强弱不稳定大 第二代不如第一代增强较稳定较小第三代弱强，铜绿假单胞菌有效高度稳定基本无第四代强稳定无 第五代超广谱——超完美（TANG） 三、主要药品 1.头孢唑林——一代 2.头孢氨苄——一代 3.头孢拉定——一代 4.头孢呋辛——二代 5.头孢克洛——二代 6.头孢地尼——三代，避免与铁剂合用，如必须合用，应在服用本品3h后再服用铁剂。 7.头孢克肟——三代 8.头孢噻肟——三代，可作为儿童脑膜炎的选用药物。 9.头孢曲松——三代，不得用于高胆红素血症的新生儿和早产儿；严禁与含钙注射液混合（尤其儿童）——增加发生结石的危险。 10.头孢哌酮舒巴坦——三代，主要经胆汁排泄。 11.头孢他啶——三代，加入万古霉素后，会出现沉淀。必须谨慎冲洗给药系统和静脉系统。 12.头孢吡肟——四代。 第三节其他β-内酰胺类抗菌药物 代表药特点（TANG） 1.头霉素类头孢西丁、 头孢美唑 对大多数超广谱β-内酰胺酶稳定，抗厌氧 菌作用强。 2.碳青霉烯类XX培南最广——G+菌、G-菌、需氧菌、厌氧菌。 3.单酰胺菌素类氨曲南氨基糖苷类的替代品。
第二节大环内酯类抗生素 十四或十六元大环内酯药。环上羟基与氨基糖形成碱性苷。 化学性质：内酯键，苷键对酸碱不稳定，水解，活性降低。 主要代表：红霉素 红霉素： 1. 是由红色链丝菌产生的抗生素。水溶性较小，只能口服，酸中不稳定，易被胃酸破坏。原因为：6位羟基，9位羰基。 2. 与乳糖醛酸成盐，溶解性增加可注射。 3. 广谱抗生素，对革兰阴、阳性菌效果良好，为耐药的金黄色葡萄球菌和溶血性链球菌引起感染的首选药。 4.结构修饰后的耐酸衍生物：共4个。分别为： 琥乙红霉素：为红霉素5位氨基糖的2”琥珀酸单乙酯。胃酸中稳定，是无味红霉素。 克拉霉素：是对红霉素C-6位羟基甲基化后的产物。在酸中稳定。 罗红霉素：是红霉素C-9肟的衍生物。改善了药物的生物利用度，毒性低，在肺组织中 的浓度比较高，作用时间也优于红霉素。 阿奇霉素：将红霉素重排后得到的扩环产物，是第一个环内含氮原子的15元环的大环内酯抗生素。对革兰阴性杆菌有较大活性，在组织中浓度较高，体内半衰期长，药代动力好。 第三节氨基糖苷类抗生素： 特征：1.氨基糖与氨基醇形成苷。 2.氨基碱性，可形成盐。 3.多羟基，极性化合物，水溶性极高。 4.须注射给药。 5.多手性碳，有旋光性。 6.对肾、耳毒性(儿童毒性更大).
7.细菌产生纯化酶，易导致耐用性。 代表药“XX卡星，硫酸卡那霉素，硫酸庆大霉素” 阿米卡星 又名丁胺卡那霉素。卡那霉素半合成衍生物。 是卡那霉素引入羟基丁酰胺，对各种转移酶都稳定，不易耐药。 侧链a-羟基丁酰胺含手性碳，其构型为L-(一)型，活性强。 活性：L－（一）型活性>DL(±)型>D－（+）型 硫酸奈替米星：含有N－乙基，保护不被各种转移酶破坏，对耐药菌特别敏感，仍会被氨基糖苷乙酰化酶破坏。耳肾毒性发生率低，程度轻。 硫酸依替米星：新一代半合成氨基糖苷类抗生素，我国自主研发的一类新药，耳、肾毒性发生率和严重程度与奈替米星相似。 硫酸庆大霉素：c1、C1a、C2组成的混合物。广谱抗生素，易产生耐药性，对听觉和肾毒性较卡那霉素小。 第四节四环素类抗生素 1. 结构：具有氢化并四苯基结构的广谱抗生素，用于G+和G-菌引起的感染。对病毒与原虫也有效，易产生耐药性。 2. 性质：酸碱两性化合物。在酸性条件，有脱水反应。在碱性条件下，有开环反应。 差向异构化：酸性条件下，C4二甲氨基发生可逆性的异构化反应。 土霉素不易发生异构化。 3. 结构中羟基、烯醇基及羰基是负电子机团，因此易与金属离子络合。重点：与钙生成不溶性钙盐，四环素牙，8岁以下禁用。 盐酸多西环素：6位无羟基(有甲基)，稳定，广谱。 盐酸美他环素：6位甲基与6位羟基脱水的甲烯土霉素：立克依体、支原体、衣原体。盐酸米诺环素：四环素脱去6位甲基和羟基，7位引入二甲氨基。活性最好的四环素类药物。
大环内酯类抗生素介绍 大环内酯类抗生素 大环内酯类抗生素是一类均具有14 ~ 16元大环内酯环状化学结构的抗生素。包括：第一代大环内酯类： 14元环：红霉素 16元环：乙酰螺旋霉素、麦迪霉素、吉他霉素、交沙霉素 14元环：罗红霉素、克拉霉素 第二代大环内酯类：15元环：阿奇霉素 16元环：罗他霉素 （一）第一代大环内酯类红霉素（Erythromycin）红霉素是于1952年从红链丝菌的培养液中提取的14元环大环内酯类抗生素 [体内过程] 1. 吸收：红霉素为碱性不耐酸，口服用肠溶片在小肠崩解吸收，酯化物制剂有相当的耐酸能力亦易于吸收； 2. 分布：广泛分布于各种组织及体液中，尤以胆汁中分布浓度高，但不易透过血脑屏障； 3. 消除：主要经肝脏代谢，胆汁排泄，肝功能不全者药物排泄速度减慢。 [抗菌作用] 1. 抗菌谱： ① 红霉素对金葡菌、表葡菌、链球菌及革兰阳性杆菌均有强大的抗菌活性； ② 对某些革兰阴性菌如脑膜炎球菌、淋球菌、百日咳杆菌及布鲁杆菌有较强抗菌作用； ③ 对军团菌、弯曲杆菌亦有较强抗菌作用； ④ 本品对各种厌氧菌亦有相当的抗菌活性，但革兰阴性厌氧杆菌如脆弱类杆菌、梭杆菌属除外； ⑤ 对螺旋体、肺炎支原体、立克次体、衣原体也有抑制作用， 2. 抗菌机理 作用于细菌核糖体50S亚基，抑制肽酰基转移酶，阻止转肽作用和mRNA位移，抑制细菌蛋白质的合成。 [耐药性] 细菌对红霉素易产生耐药性，但停药可恢复；本类药物存在不完全交叉耐药性：对红霉素耐药的菌株对其他第一代大环内酯类仍敏感； 对第一代大环内酯类耐药的菌株对第二代仍敏感； 对第二代大环内酯类耐药的菌株对第一代也耐药； 耐药机制： ① 改变靶位结构：23S核糖体RNA腺嘌呤甲基化是最常见的耐药机制； ② 细菌胞膜对药物的通透性降低：药物渗入菌体内减少； ③ 主动流出增加：细菌通过主动流出系统将药物泵出菌体外； ④ 细菌产生灭活酶：如酯酶、磷酸化酶、糖苷酶等使红霉素失活。 大环内酯类抗生素 目前沿用的大环内酯类有红霉素、麦迪霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、交沙霉素、柱晶白霉素。大环内酯类新品种（新大环内酯类）有阿奇霉素、克
大环内酯类抗生素
大环内酯类抗生素 一、概念及分类 大环内酯类抗生素是由链霉菌产生的一类弱碱性抗生素，其结构特征为分子中含有一个内酯结构的14元或16元大环。疗效肯定，无严重不良反应。 按来源分类 天然药物（第一代）如红霉素(erythromycin) 、麦迪霉素(medecamycin)、吉他霉素(kitasamycin)、交沙霉素(josamycin) 、乙酰螺旋霉素 (acetylspiramycin) 半合成药物（第二代）如阿奇霉素 (azithromycin)、罗红霉素(roxithromycin)、克拉霉素(clarithromycin) 按结构分类 14元大环内酯类如红霉素 15元大环内酯类如阿奇霉素 16元大环内酯类如麦迪霉素 二、结构及性质 通过在大环上的羟基和1-3个去氧氨基糖缩合碱性苷。此类药物的碱性较弱，大约为pH8，游离的碱不溶于水，其葡糖糖酸盐和乳糖酸盐的水溶解度较大，其他盐的水溶性降低。 对酸、碱不稳定 在体内也易被酶分解 可丧失或降低抗菌活性 三、作用机制 不可逆地与细菌核糖体50S亚基结合， 14元阻断肽酰基t-RNA移位，16元抑制肽酰基转移反应，或促使肽酰基t-RNA从核糖体上解离，从而阻碍蛋白质合成
四、耐药机制 1. 产生灭活酶： 诱导细菌产生酯酶、磷酸化酶、葡萄糖酶等，使大环内酯类抗生素或水解或磷酸化或甲基化或乙酰化或核苷化而失活 2. 靶位改变：甲基化 大环内酷耐药菌可合成甲基化酶，使位于核糖体505亚单位的235rRNA 的腺嚷吟甲基化，导致抗生素不能与结合部位结合。因大环内酷类抗生素、林可酞胺类抗生素及链阳菌素的作用部位相仿，所以耐药菌对上述3类抗生素常同时耐药，称为MLS(macro-lide，lineosamide，streptogramins)耐药。 3. 摄入减少 细菌改变膜成分或出现新成分，使摄入减少 4. 外排增加 通过基因编码产生外排泵 五、药代动力学 ?吸收：红霉素不耐酸po易破坏，克拉霉素、阿奇霉素稳定易吸收 ?分布：广，进入全身各组织、体液，红霉素可进入前列腺、在巨噬细胞和肝脏聚积，可透过胎盘，不易透过血脑屏障 ?代谢及排泄：肝脏代谢，红霉素影响P450抑制药物氧化 阿奇霉素胆汁排泄 六、常见的大环内酯类抗生素 1.红霉素（ erythromycin） 结构： ●红色链丝菌产生 ●包括A、B和C 三者的差别 ●A：C-12= -OH C-3′= -OCH3 ●B：C-12= -H C-3′= -OCH3 ●C：C-12= -OH C-3′= -OH 红霉素A为抗菌主要成分，C的抗菌活 性较弱，只有A的1/5，而毒性为A的5倍，B不仅活性低而且毒性大。通常说的红霉素即指红霉素A，其他的两个组分被视为杂质。 体内过程： 不耐酸、口服需用肠溶片及酯类化合物，广泛分布于组织、体液中，难通过血脑屏障主要经肝代谢，胆汁排泄 临床应用： ?耐青霉素的轻、中度金葡菌感染 ?青霉素过敏替代