EMEA关于治疗神经病理性疼痛药品的临床研究指导原则介绍(1)
摘要：EMEA的人用医疗产品委员会（CHMP）于2004年11月发布了《治疗神经病理性疼痛药品的临床研究指导原则》，该原则2005年6月正式执行。
由于神经病理性疼痛(Neuropathic pain)疾病的特殊性，如诊断标准的问题，疗效指标的主观性和治疗时间的问题，长期以来，关于如何进行缓解神经痛类药品的注册临床试验，一直没有科学规范的指导性文件，临床研究中存在的问题也较多，EMEA的这篇指导原则阐述了该类药品研究中应遵循的一些基本原则，给我们提供了很好的参考，本文将分篇对此作简要介绍，希望有助于我国临床研究者和药品注册申请人更好地理解和进行此类药品的研究工作。
主题词：EMEA 神经病理性疼痛临床研究指导原则
导言
根据国际疼痛学会(International Association for the Study of Pain, IASP)的定义，神经病理性疼痛(Neuropathic pain)是指由于神经系统（包括中枢神经和周围神经）损伤或功能障碍所导致或引发的疼痛。人群患病率约1％。与感觉伤害性疼痛（Nociceptive pain）不同的是，这种持续疼痛所表现的种种症状不是生物学保护性反应，而是由神经系统（周围神经、脊髓和中枢神经）损伤导致的结果----周围神经痛和/或中枢神经痛。虽然中枢神经病理性疼痛和周围神经病理性疼痛界限分明，但周围神经损伤后会对中枢神经系统产生继发的细胞水平改变，影响躯体感觉。
患者常将这种疼痛描述为尖锐的、中弹样、电击感、烧灼感、穿刺感等种种不同，但这种疼痛主要有以下症状群构成：感觉缺失, 感觉迟钝, 异常疼痛, 疼痛过敏和痛觉异常。疼痛一般持续存在，有时间或周期性波动，可能无法预知（如疱疹后神经痛），多发性神经病变疼痛通常伴发感觉/运动功能丧失。神经病理性疼痛通常与情绪、睡眠、疲劳状况有关联，因此可能影响患者的生理和心理状态。
一种常见的分类方法以病因为基础，分为代谢性、外伤性、感染性、缺血性、遗传性、中毒性、免疫介导性、特发性和压迫性等等，这种分类方法也常见于临床试验研究中。它有助于鉴别诊断，但同其他分类法（如解剖分类法）类似，被认为没有体现疼痛的临床处理思想。因为许多疾病都有着共同的机理，疼痛不是哪种特定疾病的必然结果，无法显示和预测什么样的患者一定会发生神经病理性疼痛。目前对于神经病理性疼痛的认知水平表明该病理想的治疗方案应基于个体患者的发病机制。但由于没有能够揭示每个患者不同疼痛作用机制的特异性的诊断工具，临床试验中只好依靠病因分类来获得数据。由于不同疾病能够产生相似的疼痛机理，因此我们从治疗研究中得到的镇痛效果数据可以外推到不同病因的临床情况。虽然症状不能等同于机理，仅靠症状并不能帮助确定治疗策略，但我们鼓励研究者在研究中使用新的方法（如特异症状的病例选择），因为症状在评价疾病进展和治疗结局上具有重要意义，也可以扩大我们发现特定的针对机理疗法的机会。为研究药物的特定作用机理，我们鼓励研究者使用创新的诊断工具。这些都有助于疼痛的个体化治疗。
神经病理性疼痛是一种最难治疗的疼痛，对治疗具有耐受性，而且观察到的效果可能是短暂的，特点是患者对非甾体抗炎药无反应，对阿片类耐受或不敏感。但是最近，对此特点有所争议。三环类抗抑郁药、五羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂、抗惊厥药的疗效有限，不良事件较多。局麻阻滞剂的作用短暂；苯酚和冷冻疗法可以产生不可逆性影响。非药物治疗（功能性神经外科functional neurosurgery，脊柱和脑刺激，皮下神经刺激、磁力疗法、心理和职业疗法）也显示了一定作用。
I.神经病理性疼痛的特征及受试者的选择
诊断：主要依据病史和检查，诊断时需考虑疼痛的特征和部位以及与神经病理性疼痛相关的阴性和阳性现象（感觉的异常）。感觉异常的评估应采用有效的仪器。应使用标准化的测试（如 Frey filaments device或标准的温度工具），这些定量测试会有助于对极度疼痛和痛觉降低的治疗效果进行定量，也有助于区分对不同疼痛的治疗效果。疼痛分布的检查可以反映神经损伤的范围，可以提示中枢性感觉异常。
神经病理性疼痛的电生理指标可能随病人伴发疾病（如压迫症状、多发性神经病变等）而改变，但是与疼痛进展（改善或加剧）的关联性不大。因此电生理指标被认为有助于明确病因，但不能用作疼痛特征的诊断手段。
受试者选择和纳入标准：疼痛的严重程度是通过疼痛强度来体现的，而疼痛强度须用适当的疼痛测量尺度如视觉类比尺（VAS）或11点Likert 数字评分尺（NRS）。
由于轻度疼痛患者对安慰剂有较高应答，临床试验应当首选中度（V AS>=40mm或NRS>=4）、重度疼痛患者，但对于确证性临床试验，轻、中、重度疼痛患者均可以接受。
由于神经病理性疼痛通常是慢性疼痛，入选患者的疼痛持续时间较为重要，合格的入选患者的疼痛持续时间须在3个月以上。
由于电生理指标和感觉功能评估与神经病理性疼痛的严重程度没有相关性，不应选择这些指标作为主要疗效指标，但可以作为分层分析的指标应用。
合并疾病：确证性试验中应当除外其他疼痛的患者（如癌症）。情绪、睡眠失常和功能容量（functional capacity）都会改变疼痛的感知，从而影响效果评估。因此需要事先运用合适和经验证的方法对这些因素给予评价以便正确估计其对治疗效果的混杂影响。如果试验药物具有抗抑郁作用，那么入选时就应当排除抑郁病人。
伴随治疗：试验中应当尽量避免任何可能影响痛觉观察的治疗，如理疗、手术和心理治疗等，如果实在不能避免，也应当保持稳定。入选前对应用此类治疗的患者应有合适的清洗期。对试验组和对照组的一致可比性应当进行全面评价。
患者以前曾服用过镇痛类药或有相关药理干预（如抗心律失常药、抗惊厥药、N-甲基-D-门冬氨酸拮抗剂，五羟色胺－去甲肾上腺素再摄取抑制剂，可乐定，曲马多）病史的，在试验结果的解释说明时应当对其影响进行讨论。必要时对事先设定的此类亚组进行分析。试验中如使用了抢救药物，应当及时记录，并且分析结果时应当考虑其影响。能影响疾病过程的治疗药物的改变是一种混杂因素，会导致试验结果很难解释，应当尽量使这些治疗药物保持恒定。
排除标准：除了一些临床试验的常规排除标准外，以下几条必须包括:抑郁症；与神经病变疼痛无关、可能干扰疼痛评估的明显神经和精神障碍；可能干扰神经病变疼痛评估的其他严重疼痛。伴有混合型疼痛的疾病患者应当在确证性试验中被排除在外。
II.治疗效果和感觉指标的测评方法
单维疼痛尺度（如VAS和11点Likert NRS）已被广泛应用于躯体疼痛和神经病理性疼痛的度量。由于一些多维评估工具能够从不同方面评价疼痛的特征，因而也正被一些研究用作评价工具，此外还有一些特别为神经痛设计的尺度的应用也时常见到，如神经病理性疼痛尺度NPS，神经病理性疼痛症状表NPSI、(SF)McGill疼痛调查表等。但后者的应用时间不长，对其效度和信度尚须验证。
对感觉迟钝，异常疼痛或痛觉过敏的评价可以作为疗效的支持证据。对用不同方法诱导的疼痛应当用适当的尺度（如VAS和11点Likert NRS）进行打分，并分别记录。
确证性试验中的疗效终点：
主要终点
主要终点包括简单VAS或11点Likert NRS打分的疼痛强度，和通过经验证后的多维尺度打分
后的总分分级。但不管是哪种指标，对疗效的观察结果应该是一致的。
建议对治疗的反应进行定义，一般将患者疼痛打分与基线比降低的比例达30％－50％（疼痛缓解率）者判定为有应答。建议将两组间疼痛缓解率的比较作为主要终点。如设定有应答的界值有所不同，则需要对其设定的新界值进行灵敏度分析。还有，对于0－10分尺度，疼痛强度降低2分以上作为有应答时，也应进行灵敏度分析。
次要终点
次要终点可以是感觉迟钝，异常疼痛或痛觉过敏，再刺激诱导的疼痛的改变，情绪、睡眠情况，患者总体评估，功能性和社会性评分和生活质量测估。研究者需要对这些终点选择最合适的评估工具并进行验证，并且对于再刺激诱导的疼痛、感觉迟钝，异常疼痛或痛觉过敏的评估需要用校正仪器进行定量感觉测定和标准化。
简单的疼痛尺度(如VAS or NRS)可评估进行中的、发作的和诱发的疼痛的强度。电生理指标不应作为适当的疗效终点。对于众多次要疗效指标，需要根据次要研究的目的确定其在研究中的轻重主次。
评估时间
应当考虑到疼痛的一些情况，如间歇性/突发性疼痛（像三叉神经痛），有的是连续性疼痛，有时还有叠加发作症状。某些患者主要是诱导性疼痛。应用设计合理的日记表是可以接受的，重点关注回忆疼痛的效果和日记记录的坚持（准时完成日记项目）以免产生偏倚。用日记方法来评估选定的终点指标是允许的。对疗效进行评估的时间点首选在早上或同一治疗日的晚上。
III. 临床试验的设计和策略
III.1 人体的早期研究
药效动力学
药物的中枢神经效应可以干扰疼痛评价的可靠性，如镇静、抗抑郁作用等，安全性应被特征性的定义。应运用神经病理性疼痛的恰当人体替代模型来估计对阳性和阴性现象的作用。
特殊人群（肝、肾功能不全患者）的药代动力学/药物相互作用
药代动力学研究和药物相互作用参见相应的指导原则，值得注意的是，药代研究应针对目的适应症，治疗时间、给药途径、给药方式和目标人群进行。其后的确证性临床试验的设计也应与这些数据相一致。
剂量－反应研究
虽然许多可以用作治疗神经病理性疼痛的药物来自于其他存在剂量反应关系的治疗领域或针对其他适应症的临床试验，但这并不能免除该药针对神经病理性疼痛治疗的剂量反应探索研究，除非有从安全有效方面考虑的充足理由能够证实。剂量反应研究应当具有良好的设计，并且应该考虑到不良反应的因素。合适的剂量应当是产生有效的缓解疼痛作用的同时还能将不良事件减少到最少。只有这样的剂量方能在扩大的临床试验中进行进一步的研究。剂量反应研究中需要设安慰剂对照组。剂量反应研究应当提供能够达到稳定的治疗剂量和最小副作用的剂量而进行增减剂量调整的做法的相应信息。必要的剂量调整时间将增加整个研究的时间。如果需要验证既定的联合用药的效果，应按照联合用药研究的有关指导原则进行。
III.2 疗效确证研究
研究设计
要求进行随机、双盲、安慰剂对照的研究。
神经病变性疼痛通常是慢性疼痛，设计研究时间时应考虑此点。
由于越来越多的药物获准用于治疗神经病理性疼痛，因此临床研究应当设三个观察组（试验药－阳性对照－安慰剂）以比较新药的安全有效性。
不提倡研究中使用一种以上的抢救药品。抢救药品使用的前提条件应当在研究方案中加以明
确。方案中还应当阐明如何分析抢救药品的使用对治疗差异的影响。
基于疗效稳定但理论背景不足的疗法的合并用药研究，是可以接受的，但其支持的适应症将仅限于这种联合治疗方案。而且研究中合用的药物的作用机理应当相互不同。
关键性的临床试验应当包含一个以上的多个固定剂量组，并且支持所报新疗法的研究组的病例数应当符合要求。
目标受试人群
入选的受试人群应当符合所报适应症，当前多数针对神经病理性疼痛的良好临床试验是在疱疹后神经痛、糖尿病性神经痛、三叉神经痛和中风后疼痛患者进行的。只要研究方案中进行了充分的描述和确证，其他的一些种类的外周神经痛和中枢神经痛也是可以的。混合型疼痛（躯体性和神经病变性）患者可以考虑入选到非关键性的支持性临床试验中。
针对一种疼痛情况的研究只能支持限定的特指适应症（如疱疹后疼痛，中风后疼痛综合征）。对于申报“周围神经病理性疼痛”适应症，试验药物的有效性应当在周围神经痛的多种情况下都得以证实，如疱疹后疼痛，糖尿病性神经痛。对于申报“普通神经病理性疼痛”适应症，试验药物的有效性还应当加上在中枢神经痛模型（如中风后疼痛）得到证实。因为虽然中枢病变能够导致周围神经痛，但周围病变却不一定与中枢神经病理性疼痛有关。
申请人还应当考虑目标人群的给药途径并论证其合理性，通常采用最简单的给药途径。
对照的选择
要求进行与安慰剂比较的随机对照研究。如果已有标准的治疗药物，则应当设计含有阳性对照组的三观察组对照试验（参见研究设计节）。在具有足够把握度的情况下，可以降低安慰剂对照组的入选病例数。
研究时间
研究时间应当为至少达到一个稳定剂量治疗后12周，以便排除暂时的疗效。
应当进行维持给药的耐受性的检验，例如在6－12月时采用开放的无安慰剂的延伸期治疗观察。对其试验质量的评估和监查应当与双盲期间相同。也可以采用其他的设计。
试验前有关方法学的考虑（样本量、分层）
疗效的研究应当在同质的即诊断和症状表现都是同质的人群中进行（参见疗效确证研究节下的受试人群）。
应当考虑根据患者疾病的基线特征进行分层。试验中转为其他治疗神经病理性疼痛疗法的患者应当归入治疗无效组。
情绪、生理功能和社交能力方面是神经病理性疼痛的重要影响因素，如果研究目的是疼痛强度以外的其他方面如睡眠和功能等改善，则研究应该单独针对这些目标进行设计。但这些研究结果只能被视作支持性研究，而不能作为神经病理性疼痛适应症的关键性研究。
基于期望的相关临床获益考虑的统计分析和结果报告
统计分析应遵循有关指导原则（如ICH E9）
疗效分析时应当考虑到伴随治疗和其他影响疼痛的因素，比如，情绪、睡眠障碍和疲劳都可以改变疼痛敏感性而可能影响疗效的评估。还应当考虑到合用的抢救药物对效果的观察量度的影响。
与特定药物相关的一些不良事件（如眩晕和失眠）也可以影响疼痛的敏感性。这些不良事件对效果的观察量度的影响应当进行评估。另外，患者和医师对治疗分组的非盲的影响也应当进行评估。
III.3 特殊人群的研究
儿童
关于儿童神经病理性疼痛方面的信息很少，这反映了这一治疗领域的研究较为缺乏和儿童患者的数量较少。对于成人的研究结果能否推论到儿童/少年尚不得而知。
老人
大多数研究是在相对高龄的患者中进行的。药代动力学数据和对所获得数据中老人亚组的单独分析便足以说明问题了(参见 ICH E7)。
必须谨慎对待某些治疗神经病理性疼痛的药物（如阿片类药，三环类抗抑郁药），因为其不良事件的发生频率和严重性在老人会表现的更加明显。
IV. 临床安全性评价
IV.1 特别不良事件的监测
根据作用机制评估可能的不良事件应当系统地有计划地进行。
对与某些神经病理性疼痛治疗药物相关的特定问题应当进行系统地评价：阿片类药如曲马多（恶心，便秘，失眠，眩晕）；三环类抗抑郁药（心肌梗塞，总的死亡率，与心脏病药物合用时不良事件的增加，过度镇静，抗胆碱能作用）；抗癫痫药（红疹，过度镇静，眩晕，恶心）。
根据新药的药效学特征预测的其他不良事件也应当按事先设计的方法进行评价。
应当认识到合并用药所导致的偏倚，并尽可能在对照组和阳性药物组加以控制。
对于神经病理性疼痛相关的特定疾病，应当积极探讨研究中药物可能对其带来的有害作用（如糖尿病中血糖的控制）。
对与研究药物的药效学有关的不良事件的监测应当遵循ICH的指导原则进行。
对于慢性神经病理性疼痛，疗法的耐受性研究尤其重要。应当在预先确定的观察时间内，评价停止给药后的撤除效应和反弹效应，监测疼痛的强度和不良事件。
对于研究中的其他药物，需要按身体系统完全记录不良事件。对于增加了不良事件危险的组别应当进行明确。
IV.2 人群的暴露程度
应当遵循ICH/EU E1A指导原则（人群暴露的指南要点：用于评价临床安全性的人群暴露程度）及其他相关指南。
IV.3 长期安全性
对于所申请的适应症人群，应当有长达12个月的临床研究提供的安全性数据。
V. 其他
CHMP提倡研究报告中所用的专业术语采用国际疼痛学会的定义，以便于统一。
2020周围神经病理性疼痛诊疗中国专家共识（完整版） 神经病理性疼痛(n eu ro path ic pai n,NP)是由躯体感觉系统损伤或疾病导致的疼痛，分为周围神经病理性疼痛和中枢神经病理性疼痛，临床上周围神经病理性疼痛较常见。NP不是单一疾病，而是由许多不同疾病和损害引起的综合征，表现为一系列症状和体征，涵盖了100多种临床疾病，严重影响病人生活质量。由于神经病理性疼痛的机制复杂，导致临床上慢性NP病人的治疗不充分，甚至出现不恰当的治疗。 为规范周围神经病理性疼痛的诊断和治疗，中国医师协会疼痛科医师分会、国家临床重点专科·中日医院疼痛专科医联体和北京市疼痛治疗质量控制改进中心组织国内专家多次研讨，在参考借鉴国外最新指南、广泛收集临床证据的同时，结合临床经验和中国国情，制定了《周围神经病理性疼痛诊疗中国专家共识》。由于在临床实践中N P病人存在独特性和差异性，未必完全与共识建议的情况一致，故医务人员在实际工作中可将本共识建议作为参考，根据病人个体情况进行独立判断和诊疗。 一、定义及分类 国际疼痛学会(IA S P) 将神经病理性疼痛(NP) 定义为：“由躯体感觉系统的损伤或者疾病而导致的疼痛。基于损伤或者疾
病的解剖位置可以分为周围神经病理性疼痛(pNP)和中枢神经病理性疼痛。周围神经病理性疼痛在临床中较常见，由周围神经损害而导致pN P的常见病因及综合征见表。 二、流行病学和卫生经济学数据 随着人口老龄化，pN P的发病率逐年增加。不同疾病导致的pN P的发病率各不相同。 痛性糖尿病周围神经病变(pai n fu l d i abe ti c peri ph e r al n e ur o pat h y, P DPN) 是糖尿病最常见的慢性并发症。16%的糖尿病病人受其影响，许多病人未被诊断(12.5%) 和未经治疗(39%)。2013年，我国2型糖尿病患病率高达10.4%，据此推算，约2200万病人受P DP N困扰。 带状疱疹后神经痛(po st h er petic ne ur algi a, P HN)也是常见的一种pNP，年发病率为3.9～42.0/10万。9%～34%的带状疱疹病人会发生P HN。我国城市医院皮肤科、神经科和疼痛科就诊≥40岁病人中，带状疱疹的总体患病率为7.7%，P HN 的总体患病率为2.3%，两者患病率均有随年龄增加而逐渐升高的趋势。 三叉神经痛是临床常见的颅神经疾病，患病率为182人/10万，年发病率为3～5/10万，多发生于成年及老年人，高峰年龄在48～59岁。 化疗诱发的周围神经病变(CI PN) 是一种常见的治疗相关并
? 指南与规范? 神经病理性疼痛诊疗专家共识 神经病理性疼痛诊疗专家组 doi:10.3969/j.issn.1006-9852.2013.12.001 △ 通讯作者 樊碧发（卫生部中日友好医院疼痛科，北京 100029）Email ：fbf1616@https://www.doczj.com/doc/a311432911.html, 一、定义及分类 国际疼痛学会(International Association for the Study of Pain ，IASP) 于1994年将神经病理性疼痛（Neuropathic Pain ，NP ）定义为：“由神经系统的原发损害或功能障碍所引发或导致的疼痛（Pain initiated or caused by a primary lesion or dysfunction in the nervous system ）。 2008年，IASP 神经病理性疼痛特别兴趣小组（NeuPSIG ）将该定义更新为：“由躯体感觉系统的损害或疾病导致的疼痛”(neuropathic pain is de ?ned as pain caused by a lesion or disease of the somatosensory system)[1]。 新定义发生了如下重要变化：①用“损害”或“疾病”取代了“功能障碍”。 ②用“躯体感觉系统”取代了“神经系统”，使其定位更加明确[1]。 以往中文名称有神经源性疼痛、神经性疼痛、神经病性疼痛等，为了确切反映以上定义并兼顾中文语言习惯，建议将其统一称为“神经病理性疼痛”。神经病理性疼痛分为周围性和中枢性两种类型，不同类型的疼痛具有相似或共同的发病机制[2]。常见的神经病理性疼痛类型见表1。 以上表内疾病的定义和分类并非毫无争议， 例如，交感相关性疼痛如复杂性区域疼痛综合征I 型（CRPS-I ）、纤维肌痛症（FMS ）、内脏痛等，按新定义不属于神经病理性疼痛范畴，但在临床上仍然参照神经病理性疼痛来治疗。 二、流行病学和疾病负担 NeuPSIG 认为神经病理性疼痛患病率约为3.3%～8.2%[3]。 另一项来自欧洲的研究资料显示，一般人群的神经病理性疼痛患病率高达8.0%[4]。以此数据推算，我国目前神经病理性疼痛的患者约有9000万。尽管国内尚无针对神经病理性疼痛患者生存质量的系统性研究数据，但神经病理性疼痛对患者的生活质量的影响是显而易见的。长期疼痛不但会影响患者的睡眠、工作和生活能力，还会增加抑郁、焦虑等情感障碍的发病率。有研究表明：带状疱疹后神经痛患者的生活质量得分约为正常人群的1/2。 三、病因 神经病理性疼痛的产生有很多原因，包括从物理、化学损伤到代谢性复合性神经病变。 尽管患者的临床症状相似，但其病因却各不相同。外伤、代谢紊乱、感染、中毒、血管病变、营养障碍、肿瘤、神经压迫、免疫与遗传等多种病因均可导致神经损伤[5]。常见病因包括：糖尿病、带状疱疹、脊髓损伤、脑卒中、多发性硬化、癌症、HIV 感染，腰或颈神经根性神经病变和创伤或术后神经损害等[6]。 四、机制 神经病理性疼痛的发病机制复杂，包括解剖结构改变和功能受损，常由多种机制引起。包括外周敏化、中枢敏化、下行抑制系统的失能、脊髓胶质细胞的活化、离子通道的改变等[7]。可能涉及的病理变化包括：神经损伤、神经源性炎症、末梢神经兴奋性异常、交感神经系统异常和神经可塑性的变化。 1. 外周敏化与中枢敏化 外周敏化是指伤害性感受神经元对传入信号的 周围性神经病理性疼痛中枢性神经病理性疼痛带状疱疹后神经痛 糖尿病性周围神经病变三叉神经痛舌咽神经痛 根性神经病变(颈、胸或腰骶)嵌压性神经病变(如腕管综合征等)创伤后神经痛手术后慢性疼痛化疗后神经病变放疗后神经病变残肢痛 肿瘤压迫或浸润引起的神经病变酒精性多发神经病变梅毒性神经病变HIV 性神经病变营养障碍性神经病变毒物接触性神经病变免疫性神经病变 脑卒中后疼痛脊髓空洞症疼痛缺血性脊髓病疼痛 压迫性脊髓病（如脊髓型颈椎病、肿瘤）疼痛放射后脊髓病疼痛脊髓损伤性疼痛多发性硬化性疼痛帕金森病性疼痛幻肢痛脊髓炎疼痛 表1 神经病理性疼痛的常见类型
神经病理性疼痛诊疗规范 概述 神经病理性疼痛（NP）是十分常见的一类慢性疼痛，与许多影响周围和中枢神经系统的疾病有关，除了熟知的三叉神经痛、带状疱疹后神经痛（PHN）、糖尿病痛性神经病（DPN）、酒精性神经痛外，也可见于脑卒中后、各类脊髓病变、各类周围神经病、帕金森病（PD）及多发性硬化（MS）等疾病。法国2008 年对 23 000 余例普通人群进行的流行病学调查发现，约31.70% 存在慢性疼痛，6.90% 具有符合神经病理性疼痛特点的慢性疼痛 1994年国际疼痛学会定义神经源性疼痛为“起源于外周或中枢神经系统的病变或功能障碍或短暂的脏器损伤所致的疼痛”，而其中去除“短暂的脏器损伤”一条即为神经病理性疼痛这一亚型。2001年，神经病理性疼痛重新简化定义为“来自外周或中枢神经系统的病变或功能紊乱所引起的疼痛”。 最近，国际疼痛学会（IASP）神经病理性疼痛学组对神经病理性疼痛疾病进行了重新定义：“神经病理性疼痛是由躯体感觉神经系统的损伤和疾病而直接造成的疼痛。” 一、神经病理性疼痛的病因 神经病理性疼痛原因众多，包括从物理损伤到代谢性的复合性神经病变。它与临床症状之间关系复杂，大多数患者存在神经损伤时并无病理性疼痛，少部分患者却会在发生中枢或者外周神经损伤后出现极为严重的疼痛，并且长期存在。神经
病理性疼痛可因神经系统受无伤害的或有伤害的刺激及许多疾病所诱发，包括：①末梢或中枢神经系统损伤，如神经受压，截肢，碾碎伤及脊髓损伤；②带状疱疹感染后或有关HIV（human immunodeficiency virus人免疫缺陷病毒）的神经疼痛；③神经受压，如肿瘤压迫，腕管综合征；④代谢紊乱，如糖尿病性神经痛或尿毒症所致；⑤缺血，如血管梗死，脑卒中。神经病理性疼痛是由一组病因和表现不尽相同的疾病混合形成。表1-1为神经病理性疼痛的常见原因；表1-2为常见的导致神经病理性疼痛的一些病症。目前对于神经损伤后神经病理性疼痛个体敏感性的认识还不够，很难预测何种神经损伤的患者会发生异常的神经病理性疼痛。因此也无法清楚解释为何临床症状相似的患者，其疼痛程度和性质却各有差异。 二、神经病理性疼痛的分类 不论病因和病灶局部解剖如何，许多患者神经病理性疼痛的临床表现极为相似，主要的特征有：①继续存在的自发性疼痛；②疼痛出现于感觉神经病灶所破坏的区域；③阈下（温柔）刺激引起疼痛；④呈高兴奋性，对超阈刺激反应增强；⑤可有牵涉痛和刺激停止后持久
神经病理性疼痛的药物治疗 神经病理性疼痛是一个持续进展的过程，早期进行药物干预，可能达到阻止疾病进展的目的。认识神经病理性疼痛的机制是治疗的关键，外周和中枢敏化是许多临床疼痛综合征产生的主要原因，是治疗的重要靶点，但如果疼痛机制完全在于中枢，则仅治疗外周敏化可能是无益的。目前，神经病理性疼痛的药物治疗虽不够理想，仅有约少于50%的患者可能通过药物治疗达到较满意的疼痛控制效果，但仍是主要的治疗手段。药物治疗应建立在明确诊断的基础上，并认真评估治疗前后的症状体征和治疗反应。应同时治疗相关疾病，注意对以往治疗的反应及可能影响治疗的合并疾病。注意抑郁、焦虑、睡眠障碍、躯体功能改变和神经病理性疼痛对患者生活质量的影响。停药是试探性的，并采取逐步减量的方法。停药应建立在有效、稳定治疗效果的基础上。 2010年IASP和EFNS最新版指南推荐的神经病理性疼痛一线药物包括钙离子通道α δ配体药物如普瑞巴林和加巴喷丁，三环类抗抑郁药和局部病损时的 2 局部利多卡因贴剂。二线药物包括阿片类镇痛药和曲马多。当一线药物单独或联合使用效果不满意时，可使用阿片镇痛药或曲马多，或将这些药物和一线药合用。三线药物包括其他抗癫痫药(如拉莫三嗪、托吡酯)、抗抑郁药(如度洛西汀、文拉法辛)，NMDA受体拮抗剂及局部辣椒素等。 神经病理性疼痛治疗药物的选择应考虑药物的疗效/安全比和患者的临床情况(如：并发症、禁忌症、合并用药情况等)，药物选择应个体化，不同种类药物，作用机制可能不同，各种药物的主要作用机制和主要应用事项见附表。 一、钙通道调节剂(普瑞巴林和加巴喷丁) δ亚基，减少谷氨酸、去甲肾上腺素和P 两者均作用于电压门控钙通道α 2 物质释放。除可能减轻疼痛外也可改善患者睡眠和情绪。药物的吸收受食物影响较小，不与血浆蛋白结合，基本不经肝脏代谢，没有重要的临床药物相互作用。副作用主要为剂量依赖的嗜睡和头晕，肾功能不全的患者应减量。 普瑞巴林具有显著的镇痛及广泛抗焦虑作用，是目前治疗糖尿病周围神经痛（pDPN）具有A级证据的药物(2011年美国神经病学会、美国神经肌肉和电子诊断医学会及物理医学与康复学会等共同发布的《糖尿病神经病变疼痛处理指
神经病理性疼痛诊疗专家共识（全文） 一、定义及分类 国际疼痛学会(International Association for theStudy of Pain，IASP)于1994年将神经病理性疼痛（Neuropathic Pain，NP）定义为：“由神经系统的原发损害或功能障碍所引发或导致的疼痛 （Pain initiated or caused by a primary lesion or dysfunction in the nervous system）。2008年，IASP神经病理性疼痛特别兴趣小组（NeuPSIG）将该定义更新为：“由躯体感觉系统的损害或疾病导致的疼痛” (neuropathic pain is defined as pain caused by a lesion ordisease o f the somatosensory system)。 新定义发生了如下重要变化：①用“损害”或“疾病”取代了“功能障碍”。 ②用“躯体感觉系统”取代了“神经系统”，使其定位更加明确。 以往中文名称有神经源性疼痛、神经性疼痛、神经病性疼痛等，为了确切反映以上定义并兼顾中文语言习惯，建议将其统一称为“神经病理性疼痛”。神经病理性疼痛分为周围性和中枢性两种类型，不同类型的疼痛具有相似或共同的发病机制。常见的神经病理性疼痛类型见表1。 表1 神经病理性疼痛的常见类型
以上表内疾病的定义和分类并非毫无争议，例如，交感相关性疼痛如复杂性区域疼痛综合征I型（CRPS-I）、纤维肌痛症（FMS）、内脏痛等，按新定义不属于神经病理性疼痛范畴，但在临床上仍然参照神经病理性疼痛来治疗。 二、流行病学和疾病负担 NeuPSIG认为神经病理性疼痛患病率约为3.3％～8.2％。另一项来自欧洲的研究资料显示，一般人群的神经病理性疼痛患病率高达8.0％。以此数据推算，我国目前神经病理性疼痛的患者约有9000万。尽管国内尚无针对神经病理性疼痛患者生存质量的系统性研究数据，但神经病理性疼痛对患者的生活质量的影响是显而易见的。长期疼痛不但会影响患者的睡眠、工作和生活能力，还会增加抑郁、焦虑等情感障碍的发病率。有研究表明：带状疱疹后神经痛患者的生活质量得分约为正常人群的1/2。 三、病因 神经病理性疼痛的产生有很多原因，包括从物理、化学损伤到代谢性复合性神经病变。 尽管患者的临床症状相似，但其病因却各不相同。外伤、代谢紊乱、感染、中毒、血管病变、营养障碍、肿瘤、神经压迫、免疫与遗传等多种
神经病理性疼痛的定义和病因 1994年国际疼痛学会定义神经源性疼痛为“起源于外周或中枢神经系统的病变或功能障碍或短暂的脏器损伤所致的疼痛”，而其中去除“短暂的脏器损伤”一条即为神经病理性疼痛这一亚型。2001年，神经病理性疼痛重新简化定义为“来自外周或中枢神经系统的病变或功能紊乱所引起的疼痛”。 一、神经病理性疼痛的病因 神经病理性疼痛原因众多，包括从物理损伤到代谢性的复合性神经病变。它与临床症状之间关系复杂，大多数患者存在神经损伤时并无病理性疼痛，少部分患者却会在发生中枢或者外周神经损伤后出现极为严重的疼痛，并且长期存在。神经病理性疼痛可因神经系统受无伤害的或有伤害的刺激及许多疾病所诱发，包括：①末梢或中枢神经系统损伤，如神经受压，截肢，碾碎伤及脊髓损伤；②带状疱疹感染后或有关HIV（human immunodeficiency virus人免疫缺陷病毒）的神经疼痛；③神经受压，如肿瘤压迫，腕管综合征；④代谢紊乱，如糖尿病性神经痛或尿毒症所致；⑤缺血，如血管梗死，脑卒中。神经病理性疼痛是由一组病因和表现不尽相同的疾病混合形成。表1-1为神经病理性疼痛的常见原因；表1-2为常见的导致神经病理性疼痛的一些病症。目前对于神经损伤后神经病理性疼痛个体敏感性的认识还不够，很难预测何种神经损伤的患者会发生异常的神经病理性疼痛。因此也无法清楚解释为何临床症状相似的患者，其疼痛程度和性质却各有差异。 表1-1 神经病理性疼痛的病因
表1-2 常见的引发神经病理性疼痛的相关病症 二、神经病理性疼痛的分类 不论病因和病灶局部解剖如何，许多患者神经病理性疼痛的临床表现极为相似，主要的特征有：①继续存在的自发性疼痛；②疼痛出现于感觉神经病灶所破坏的区域；③阈下（温柔）刺激引起疼痛；④呈高兴奋性，对超阈刺激反应增强； ⑤可有牵涉痛和刺激停止后持久存在的疼痛；⑥常包含交感神经活动。神经病理性疼痛常根据病因学诊断（如：糖尿病神经病变、带状疱疹后遗痛、创伤后神经痛）或神经病变的解剖学位置（中枢痛或外周神经痛）来分类。 按照机制方面更为详尽的分类目前还不可行。例如，外周神经损伤时，很大范围的神经支配区域会发生机械痛觉超敏，但目前尚不能指出精确全面的相关机制。目前有一部分动物模型和人类研究提出一些与之相关的或单独存在或共同起作用的可能病理生理学机制来解释此现象：①Aδ/C纤维相关的外周敏化作用； ②某些沉默伤害感受器的激活；③外周神经机械感受以及伤害感受传入神经之间的假突触传递；④Aβ纤维介导的脊髓背根神经功能抑制的缺失；⑤中枢敏化；
EMEA关于治疗神经病理性疼痛药品的临床研究指导原则介绍(1) 摘要：EMEA的人用医疗产品委员会（CHMP）于2004年11月发布了《治疗神经病理性疼痛药品的临床研究指导原则》，该原则2005年6月正式执行。 由于神经病理性疼痛(Neuropathic pain)疾病的特殊性，如诊断标准的问题，疗效指标的主观性和治疗时间的问题，长期以来，关于如何进行缓解神经痛类药品的注册临床试验，一直没有科学规范的指导性文件，临床研究中存在的问题也较多，EMEA的这篇指导原则阐述了该类药品研究中应遵循的一些基本原则，给我们提供了很好的参考，本文将分篇对此作简要介绍，希望有助于我国临床研究者和药品注册申请人更好地理解和进行此类药品的研究工作。 主题词：EMEA 神经病理性疼痛临床研究指导原则 导言 根据国际疼痛学会(International Association for the Study of Pain, IASP)的定义，神经病理性疼痛(Neuropathic pain)是指由于神经系统（包括中枢神经和周围神经）损伤或功能障碍所导致或引发的疼痛。人群患病率约1％。与感觉伤害性疼痛（Nociceptive pain）不同的是，这种持续疼痛所表现的种种症状不是生物学保护性反应，而是由神经系统（周围神经、脊髓和中枢神经）损伤导致的结果----周围神经痛和/或中枢神经痛。虽然中枢神经病理性疼痛和周围神经病理性疼痛界限分明，但周围神经损伤后会对中枢神经系统产生继发的细胞水平改变，影响躯体感觉。 患者常将这种疼痛描述为尖锐的、中弹样、电击感、烧灼感、穿刺感等种种不同，但这种疼痛主要有以下症状群构成：感觉缺失, 感觉迟钝, 异常疼痛, 疼痛过敏和痛觉异常。疼痛一般持续存在，有时间或周期性波动，可能无法预知（如疱疹后神经痛），多发性神经病变疼痛通常伴发感觉/运动功能丧失。神经病理性疼痛通常与情绪、睡眠、疲劳状况有关联，因此可能影响患者的生理和心理状态。 一种常见的分类方法以病因为基础，分为代谢性、外伤性、感染性、缺血性、遗传性、中毒性、免疫介导性、特发性和压迫性等等，这种分类方法也常见于临床试验研究中。它有助于鉴别诊断，但同其他分类法（如解剖分类法）类似，被认为没有体现疼痛的临床处理思想。因为许多疾病都有着共同的机理，疼痛不是哪种特定疾病的必然结果，无法显示和预测什么样的患者一定会发生神经病理性疼痛。目前对于神经病理性疼痛的认知水平表明该病理想的治疗方案应基于个体患者的发病机制。但由于没有能够揭示每个患者不同疼痛作用机制的特异性的诊断工具，临床试验中只好依靠病因分类来获得数据。由于不同疾病能够产生相似的疼痛机理，因此我们从治疗研究中得到的镇痛效果数据可以外推到不同病因的临床情况。虽然症状不能等同于机理，仅靠症状并不能帮助确定治疗策略，但我们鼓励研究者在研究中使用新的方法（如特异症状的病例选择），因为症状在评价疾病进展和治疗结局上具有重要意义，也可以扩大我们发现特定的针对机理疗法的机会。为研究药物的特定作用机理，我们鼓励研究者使用创新的诊断工具。这些都有助于疼痛的个体化治疗。 神经病理性疼痛是一种最难治疗的疼痛，对治疗具有耐受性，而且观察到的效果可能是短暂的，特点是患者对非甾体抗炎药无反应，对阿片类耐受或不敏感。但是最近，对此特点有所争议。三环类抗抑郁药、五羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂、抗惊厥药的疗效有限，不良事件较多。局麻阻滞剂的作用短暂；苯酚和冷冻疗法可以产生不可逆性影响。非药物治疗（功能性神经外科functional neurosurgery，脊柱和脑刺激，皮下神经刺激、磁力疗法、心理和职业疗法）也显示了一定作用。
神经病理性疼痛的药物治疗……毛庆祥刘林译王景阳审 “神经病理性疼痛”在本质上与“伤害感受性疼痛”有所不同。伤害感受性疼痛由伤害感受器被激活（介导）并沿固定的通路传递电化学冲动到达较高级的背角中枢而引起，其传入有害冲动的调节发生在脊髓水平。神经病理性疼痛则与之相反，其出现可提示体内已有神经组织损害，虽没有固定的通路，但原先存在的通路可能已遭损坏。受损神经元或高级神经元的自然放电，与神经病理性疼痛的发生有着密切的关系，鉴于中枢神经系统的可塑性，这些改变可以持续很久。尽管伤害感受性与神经病理性疼痛有着上述的基本不同，但各自分担着某些传导、传递和调节生理进程方面的工作。 伤害感受器通过神经系统传递有害冲动，与非伤害性感受器的传递不同。伤害感受器传递有害冲动有两个特点：①刺激阈值比非伤害感受器者高；②有“致敏”可能。致敏是指刺激阈值降低而对该刺激的反应程度增加。末梢伤害感受器和中枢伤害感受器都可能被致敏。? 关于中枢致敏或背角神经元反应上调已有较多的描述。兴奋性氨基酸（谷氨酸和天门冬氨酸）和神经肽（P物质、降钙素相关基因肽和神经激肽A）的释放分别激活AMPA和NK-1受体。这些受体的激活可为NMDA受体激活作准备。NMDA 受体激活可以耦联释放第二信使，从而引起脊髓背角内广动力范围型神经元改变。这些改变包括激发加大和持续时间增加，激发阈值降低和感受区域扩大，其影响可引起长时间强化，从而导致慢性疼痛状态的产生[1]。 目前用于治疗神经病理性疼痛的药物已有较多，本文从疼痛发生机理出发，探讨治疗神经病理性疼痛的较适宜药物。采用抑制末梢和（或）中枢致敏的药物，以及调节下行抑制系统的药物，可以治疗神经病理性疼痛。下文将可能有效的药物进行机械分类，期望对大量模糊的认识得到进一步了解。 1 抑制外周致敏的药物?
神经病理性疼痛的发病机制及其临床意义 概述 疼痛是身体对正在进行或即将发生的组织损伤做出的警告，是机体的一种保护性机制。根据在2011年，美国一个医学研究所发布的报告指出：三分之一的美国人经历着慢性疼痛，这个比例比心脏病、癌症、糖尿病患者的总和还要多。在欧洲，慢性疼痛的发生率是25-30％。在所有慢性疼痛患者中，大概有五分之一的患者患有神经病理性疼痛。 以发病机制为基础的治疗原理 慢性疼痛患者，特别是神经病理性疼痛患者发病率如此之高，其主要原因是缺乏有效的治疗方法。对非神经病理痛患者疗效显著的基础药物，非甾体类抗炎药、阿片类药物在对神经病理性疼痛患者进行治疗时，只对少数人群起到作用而且疗效甚微，导致该结果的主要原因在于没有精确地了解神经病理性疼痛的发病机制。一般来说，针对发病机制而采用的疼痛治疗方法要明显优于仅针对病因的治疗。这也是为什么很多药物在临床前期实验中可以起到很好的疗效，而在临床应用时却收效甚微的原因。在过去的十年里，已有几篇文献综述分析了神经病理性疼痛的发病机制，其中大部分都是针对神经科学家的，然而，让临床医师理解其发病机制也相当重要，因为他们可以引导未来的研究方向，并指导临床实践。 生理学与分类 身体组织损伤后产生疼痛需要四个基本要素： 转导：伤害性感受器将伤害性刺激转化为伤害性信号。 传递：将伤害性信号从伤处沿神经纤维传递至中枢神经系统。 转变或重塑：在突触水平和中枢神经系统水平通过上行、下行或者局部易化和抑制的转变调节伤害性信号。 感知：整合认知和情感对伤害性信号的应答，是临床上疼痛的重要成分。 虽然可以将所有疼痛定义为同一概念，但这过于简单。实际上疼痛可以分为很多类型，且每种类型具有不同的神经生物学和病理生理学机制。最常见的是将疼痛分为两种主要类型：神经病理性疼痛和伤害感受性疼痛。这种分型极为重要，因为它不仅反映疼痛的病因，更能指导后续治疗。 伤害性疼痛又可被分为躯体性疼痛和内脏性疼痛。由于伤害感受器在躯体组织分布较多，因此慢性躯体疼痛一般很容易定位，经常由于退行性变所致（如关节炎）。相反，内脏则对传统的疼痛刺激（如切割、烧灼)不敏感，但对缺血、炎症、梗阻等非常敏感。 神经病理性疼痛是指躯体感觉系统的损伤或功能障碍所引起的疼痛。在此类疼痛中，组织损伤直接影响神经系统，导致绕过转导的异位放电的发生。 情感与生理
神经病理性疼痛的药物治疗 疼痛是“与实际或潜在的组织损伤相关，或以这种损伤形式描述的一种感观和情感的不愉快体验”（International Association for the Study of Pain，IASP）。疼痛分两种，疼痛分两种，一种是伤害感受性疼痛，由直接有害刺激造成，是机体防御机制的关键组成部分，与组织损伤或炎症有关，又称为炎性疼痛；另一种是神经病理性疼痛，由于外周或中枢神经系统损伤所致，与损伤区域外触觉和温觉反应异常有关，包括一系列疼痛综合征，比如复杂的区域疼痛综合症、幻肢痛、癌性疼痛、AIDS痛、三叉神经痛和带状疱疹后神经痛等。南京军区总医院麻醉科金毅 神经病理性疼痛（NPP）的治疗方法很多，包括神经调控术、神经毁损术等，但药物仍是主要治疗方法。目前常用治疗药物有加巴喷丁、普瑞巴林、三环类抗抑郁药、5％利多卡因贴剂、曲马多和阿片类物质。本文将分类介绍目前常用的药物及一些药物进展。 一、抗抑郁药： 1、三环类抗抑郁药(Tricyclic Antidepressants, TCAs) TCAs被广泛应用于各种NPP的治疗，包括三叉神经痛、糖尿病患者周围神经痛和带状疱疹后神经痛等，但有证据显示对HIV相关性疼痛无效。TCAs主要通过阻断中枢神经系统下行防感受伤害通路中释放的NE和5-HT的再摄取而起效，也可以阻断Na+和Ca2+还有腺苷和NMDA受体而抑制神经元的高兴奋性。 阿米替林（Amitriptyline）和丙米嗪（Berkomine）是TCAs中应用最广泛的药物，吸收后在肝脏分别代谢为有活性的产物：去甲阿米替林和脱甲丙米嗪。 2、选择性5-HT再摄取抑制剂（Selective Serotonin Reuptake Inhibitors, SSRIs） SSRIs与传统的TCAs不同在于能选择性的抑制5-HT再摄取而不影响去甲肾上腺素，但正是由于这种高选择性导致SSRIs镇痛效果不如TCAs明显，支持5-HT和去甲肾上腺素的非选择性抑制剂止痛效果优于选择性抑制剂的观点。此类药物包括舍曲林（Sertraline）、帕罗西汀(paroxetine)、氟西汀(Fluoetine)和西酞普兰(Escitalopram)等。 SSRIs副作用比TCAs少，包括焦虑、失眠、头痛、嗜睡和性功能障碍等，可作为TCAs 的备选药物。另外，此类药物有肝脏毒性危险，在治疗的前3个月应查肝功能。 二、抗癫痫药： 由于NPP伴有癫痫，其特点是神经元具有高兴奋性，抗癫痫药物具有抑制神经元高兴奋性的特性所以可以有效治疗NPP。抗癫痫药治疗NPP的主要机制有：减少神经元Na+和Ca2+的内流，直接和间接加强GABA的抑制作用，通过消耗神经递质谷氨酸的存储或阻断谷氨酸的作用位点NMDA受体以减少兴奋性神经递质谷氨酸的活性。抗癫痫药可通过一种或多种机制抑制神经元的高兴奋性。