发酵类原料药注册申报生产工艺模板1.概述
化学结构式：
分子式、分子量：
2、培养基主要成分（摇瓶、发酵）和提炼用溶媒、树脂
3.工艺流程图
3.1菌种的保藏
3.2工艺流程图
实例：
4.主要生产设备及设备流程图
4.2设备流程图
5.工艺过程描述
本工艺经过验证，验证批量为，今后根据设备和实际需要最大批次量预计可能达到。
工艺流程共包括三个工序，各工序的主要操作叙述如下：
5.1种子培养
备注：为了工艺保密，可以提供一个比较大的数量范围
5.1.2简要操作过程：如下面描述
取孢子液冻存管进行斜面培养（28℃±2,7±1d），成熟后（斜面菌丝致密，桔红色），将斜
面种子接入摇瓶，置摇床中进行种子培养（28℃±2,240±20r/min，2d）
备注：为体现保密性，培养基配比、工艺参数、收率等可以较真实数值有一定的范围。下同5.2发酵工艺
5.2.1发酵培养基
5.2.2简要操作过程
5.3提炼工艺
5.3.1物料配比
5.3.2简要操作过程
此表可以提供一个较为粗的参数
7.成品取样及检验要求
描述取样方法，用于检验的样品取样应具有代表性，按照质量标准进行检验。
8.三废处理
目录 1 概述 (1) 2 验证目的 (1) 3 适用范围 (1) 4 职责 (1) 5 验证人员 (1) 6 验证要求 (1) 7 验证工艺 (2) 8 工艺描述 (2) 9 取样计划及可接受标准 (5) 10 验证过程 (6) 11 验证结果与评价 (8) 12 偏差 (10) 13 稳定性试验 (10) 14 再验证 (10)
1概述 1.1产品描述 1.2公司生产的*****为无菌原料药，其工艺验证主要为工艺过程的验证，包括精制结晶、 过滤洗涤烘干、包装和无菌生产验证，以及不溶性颗粒的控制。 1.3验证采用同步验证，取连续三批试生产批的数据利用制图（或表）统计分析方法进行数 据分析。 1.4本验证是在厂房设施验证、设备验证、设备清洗验证、工艺用水验证、无菌生产验证已 完成的基础上进行的。 2验证目的 通过验证证明*****无菌原料药的生产工艺处于控制状态，所有被定义为关键工艺及控制参数范围已被验证，此工艺能恒定地生产出符合预先规定的质量标准的产品。 3适用范围 适用于公司*****无菌原料药生产工艺的验证 4职责 4.1生产技术部负责验证方案和验证报告的起草、生产计划的安排（包括与各部门的协调）。 4.2生产车间负责生产的进行和批生产记录的填写。 4.3质量管理部负责检验方法的验证和中间过程、产品的检测。 4.4验证工作组负责验证方案和验证报告的审核和批准。 5验证人员 6 6.1所有原辅料必须通过各个原辅料测试标准规定的所有项目 6.2
6.3 品分成三个1/3部分，在每个部分中取样，开始的1/3为B；中间的1/3为M，末了的1/3为E。 6.3.1验证时的取样除常规取样点外，还必须增加额外的取样点。 6.3.2每个部位的样品，必须单独测试有关项目。 7验证工艺 8 8.1工艺流程图及工序管理点 8.1.1工艺流程图
变更或增加制剂的原料药产地申报资料要求变更或增加制剂的原料药产地的补充申请，申报资料除《药品注册管理办法》要求申报的资料外，还应提供以下资料： 1、新旧产地原料药的质量标准 2、新旧产地原料药的质量对比研究资料，重点比较原料药关键理化性质（如晶型的等）和杂质是否发生变化、质量指标和检验方法是否相同。（备注：比较原料药的有关物质时要加上采用制剂的色谱条件进行比较。以证明使用不同的原料药，在制剂检测中，均可以有效检测出相关的有关物质）。 3、对变更原料药产地后药品制剂有关物质检查、含量测定等方法的适用性进行验证；对变更前后药品制剂质量对比研究，证明原料药产地并未引起制剂质量发生变化。（如片剂：变更前后制剂产品应有溶出曲线的比较（旧的1个批号同新的3个批号的对比）） 4、对新产地原料药生产的制剂进行检验。 5、对使用新产地原料药生产的3批制剂进行3~6个月加速试验及长期留样稳定性考察，并与原产地原料药生产的制剂的稳定性情况进行比较的资料。 举例：增加生产制剂的原料药产地 一、企业首次提交的资料有： 1、原辅料来源及质量标准（包括新旧两种原料药） 2、两种原料药生产的制剂（各三批）的稳定性考察（新的3个月，旧的6个月）。 3、6批制剂的检验报告。 二、上报受理后，省局老师要求补充的资料有： 1、变更前后制剂产品溶出曲线的比较（旧的1个批号同新的3个批号的对比） 2、变更前后两种原料药有关物质对比（列表对比结果） 3、变更前后两种原料药有关物质对比的补充（在提交第二点的有关物质对比后，老师认为对比研究不充分。因为两种制剂的有关物质不一致，要求再提供了有关物质检测方法，有关物质的分离度，空白辅料、溶剂等相关图谱资料。） 注：第2、3点中，检测原料药的有关物质采用制剂的色谱条件。以证明使用不同的原料药，在制剂检测中，均可以有效检测出相关的有关物质。 所以要求分析人员对研究的全面性及合理性要结合品种的实际情况加以分析。
磷酸肌酸钠原料药批 生产记录
兔肉处理岗位生产指令单 格式号:YL·G02-07-006-01-LJ-01 生产指令指令日期指令号 生产日期生产批号 投料量兔肉 kg 指令者复核者接受者 本岗位本批生产小结兔肉收率＞25% 兔肉合格品 kg ×100%＝ % 领用兔肉 kg 岗位负责人： 年月日 工艺员评价1.本批生产过程无偏离规程作业。□ 2.本批生产过程中工艺卫生符合要求。□ 3.本批清场符合要求。□ 4.本批生产记录清晰、完整。□ 工艺员： 年月日
兔肉处理岗位操作记录 格式号：YL·Z02-02-107-01 生产批号 生产日期年月日时分—时分 操作指令及工艺参数实际操作记录 按《兔肉处理岗位标准操作规程》[YL·Z02-02-107]进行操 作。 1生产前检查 上批清场合格证 清洁状态标识 设备运行状态标识 公用系统 2挂状态标识 3根据生产指令领取所需原辅料 4操作过程 4.1将领用兔肉用纯化水洗两遍，洗净血垢后，再用注射用水冲洗一遍，将水控干，用手术刀片将兔肉剔下，再用不锈钢菜刀切成1cm左右的小块，装入保鲜袋中冻存，标明品名、批号、数量和生产日期。 4.2及时填写操作记录及物料结存台帐。 4.3操作前用纯化水清洗工具和双手。 5清场 5.1本批生产文件及状态标识及时清除。 5.2容器具已清洁。 5.3清洁墙面、门窗、地面。 5.4清除废弃物。 5.5清洁废物桶。有□无□ 已清洁□待清洁□ 备用□其它□ 正常□异常□ 已挂状态标识□ 领用兔肉 kg 非用肉组织 kg 不合格 kg 兔肉合格品 kg 兔肉收率 % 时间：时分至时分 已清除□未清除□ 已清洁□未清洁□ 已清洁□未清洁□ 已清除□未清除□ 已清洁□未清洁□ 检查情况：合格□不合格□检查人： 操作者：复核者：
关于原料药合成路线长短的考虑审评四部黄晓龙 近年来，随着对原料药生产厂实施GMP认证以及法规对生产工艺与申报工艺一致性的要求，各方面对原料药的生产与质量要求越来越严。而另一方面，国内各种小型化工厂或公司看准时机纷纷生产一些与原料药合成相关的中间体或原料药粗品，销售给原料药生产厂。因此，部分原料药生产厂为降低GMP管理与生产的成本，改用外购中间体甚至是原料药粗品作为起始原料，缩短合成路线的事情时有发生。具体有以下一些情况：1）将原批准工艺的前面步骤转到联营企业，由联营企业按原工艺制得粗品或最后一步中间体后，再由申报单位通过精制或一两步反应制得成品；2）购买其他公司按化工产品生产的中间体，再由申报单位按后续工艺完成原料药的制备；3）委托其他企业生产中间体，再由申报单位按后续工艺完成原料药的制备。 对此类情况，究竟应当如何考虑？下面仅从技术的角度谈几点个人看法，以供有关各方在决策时参考。首先，我们应当认识到：对药品质量的管理与控制不能仅停留在对终产品的质量检测上，而需要对药品的生产、流通等各环节进行全程的监管，才能有效地保证患者能用上质量可控的药品。这也是国内外对药品实行GMP、GSP等管理的主要原因。对于原料药的管理也同样如此，原料药生产厂只有切实按照GMP的要求组织对原料药的生产，才可能得到质量稳定可控的原料药，这也是原料药不同于一般化工产品的关键所在。其次，按照GMP的要求生产出来的药用中间体或粗品，其各方面（如生产环境、对有毒溶剂与试剂的使用、药检部门的有效监管等）的要求与一般的化工产品有着本质的区别，质量也更有保证，不会掺杂对身体有害的杂质。其三，原料药生产厂很难准确了解外购的中间体或粗品的生产过程，对其中可能含有的工艺杂质与残留溶剂难以把握，这样就导致在后续的工艺过程中很难采取针对性的措施加以纯化，并在原料药的质量研究与标准中进行分析与控制，从而给药品的安全性带来隐患。并且这些中间体或粗品的生产厂在今后的生产过程中，很可能会对生产工艺进行变更，如不及时告知原料药生产厂，则很难对此种变更可能对质量的影响进行及时有效的研究与控制，从而影响原料药的质量。其四，从合成工艺本身来说，每一步化学反应结束后，一般会根据反应的实际情况，对反应产物作针对性的分离纯化，然后再进行下一步反应。如果外购的中间体或粗品并不是严格按照药品GMP的要求进行生产与质量控制，要想在后续短短的几步工艺中对所有的杂质进行纯化是很困难的，更何况对杂质的概况一无所知时就更是如此。最后，原料药质量标准中的各杂质（包括有机、无机杂质与溶剂残留量等）检查项都是根据具体的生产工艺与质量研究结果确定的，如果外购中间体或粗品的生产工艺发生了改变，而原料药厂又不能及时准确地获知有关信息的话，现行的质量标准就很可能检测不出新引入的工艺杂质。 正是基于以上一些考虑，国外药政管理当局在审评原料药的制备工艺资料时，均对其合成路线的长短有所要求。例如，FDA要求合成原料药的反应步数至少应为三步。欧盟要求至少有一步化学反应（不包括成盐或精制）是在申报的企业生产，并且要在起始原料中确定一个关键原料，该原料也应在符合GMP条件的车间进行生产。一般而言，合成原料药的制备工艺应该从该药品的主结构开始形成之前的原料开始申报。 因此，建议我国的原料药申报企业在确定申报合成路线的长短时应首先考虑对产品质量的影响。尽量使用工艺成熟、质量有保证的起始原料。并在本企业进行三步以上的化学反应，以保证有足够的工艺步骤针对性地对杂质进行分离、纯化。对外购的起始原料和中间体，应在详细了解其制备工艺的基础上，进行全面的质量研究，对工艺涉及的有关物质及残留溶剂做必要的控制，结合后续工艺要求制定可行的外购起始原料和中间体的质量要求。另外，为保证外购起始原料和中间体的生产工艺与质量的稳定，应与外购起始原料和中间体的生产厂建立可靠的信息共享机制，一旦工艺有改变，则原料药的申报单位应重新对外购的起始原料和中间体进行质量研究，评估这种工艺改变对其质量的影响，并对终产品进行严格的质量研究，保证其质量不低于原工艺产品。
1. 目的：为了加强原料药杂质管理，确保上市药品质量。 2. 适用范围：本公司生产的原料药产品。 3. 责任者：QC、QC负责人、QA负责人、质量受权人。 4. 内容： 4.1杂质的定义及分类 4.1.1定义：任何影响药品纯度的物质均称为杂质。。 4.1.2分类： ●按化学特性分类：有机杂质、无机杂质、有机挥发性物质。（1）有机物质 ①有关物质 －起始原料 －中间体、副产物 －降解产物 －聚合物 －异构体 ②多晶型杂质 （2）无机杂质 －无机盐 阴离子 阳离子
－重金属催化剂 －过滤介质、活性炭 （3）有机挥发性物质 残留溶剂 ●按来源分类：有关物质（反应前体、中间体、副产物、降解产物等）、其它杂质、外来物质。 ●按结构分类：其他甾体、其他生物碱、几何异构体、光学异构体和聚合物。 4.2杂质的检测方法 ●原子吸收分光光度法：检查金属杂质 ●毛细管电泳法：抑肽酶中检查去丙氨酸-去甘氨酸-抑肽酶和去丙氨酸-抑肽酶两个特定杂质 ●色谱法：液相色谱法，检查有机杂质的主要方法 薄层色谱法，作为液相色谱法的补充 气相色谱法：检查挥发性杂质 ●热分析法：检查不同晶型的杂质（影响生物利用度和稳定性） ●拉曼光谱法、红外光谱法、X-射线粉末衍射 ●生物检定法、酶联免疫试剂盒（抗生素残留量） 4.3杂质的控制 4.3.1残留溶剂控制 ●标准起草过程中，应针对所用到的有机溶剂进行检查； ●建议采用了顶空进样方式和程序升温梯度洗脱的方法； ●应注意供试品溶液的配制，要求供试品在溶剂中溶解； ●方法学试验应进行回收试验，确认是否有基质干扰； ●采用标准加入法，该方法可减少基质干扰，提高方法的准确度。 4.3.1.1残留溶剂检测的常见问题 ①共出峰干扰 ②热降解干扰 ③基质效应的影响 ④药品溶解性的影响
申报资料综述 我公司于年月日获得X的药品注册批件，药品批准文号为国药准字X，药品执行标准为X。 同年正式投入生产，至今已有X年多的生产历史。该药疗效显著，用于。自该药生产以来，一直以其确切的疗效和稳定的产品质量而深受患者的喜爱。 X使用的X原料原厂家为X有限公司，由于该厂家已停产，公司通过严格的供应商资格审计，将原料药产地变更为X制药厂。X原料药执行卫生部药品标准X。通过实验对比各项理化指标，新旧产地原料药的质量无显著差异。 使用新旧产地原料药生产的X，均采用注册的质量标准检验，方法适用性良好，释放度的变化不大，使用新产地原料药所生产的制剂杂质峰总面积与主峰面积之比略低。在含量测定的结果中，使用旧产地原料药所生产的制剂含量略高。通过各项试验对比，使用新旧产地原料药生产的X总体上无太大差异。 同时，我们对使用新厂家原料药生产的3批X（有效期为X个月）进行了6个月的加速稳定性试验和24个月的长期稳定性试验，试验结果表明，使用新厂家提供的原料生产的X在有效期内质量稳定，且与原厂家生产的制剂的稳定性进行了对比，原料药产地变更前后药品制剂的稳定性无显著差异。
申报资料目录 申报资料1：X批准证明文件及其附件的复印件 申报资料2：证明性文件 申报资料5：药学研究资料 5-1：原料药批准证明性文件及其合法来源证明 5-2：制剂注册检验报告书 5-3：新旧产地原料药的质量标准 5-4：新旧产地原料药的质量对比研究资料 5-5：变更前后药品制剂质量比较研究资料 5-6：变更原料药产地后药品制剂方法的适用性验证资料 5-7：稳定性考察研究资料及比较资料
药品补充申请注册事项第34项（化学药）原始编号： 申请编号： 受理编号： 改变国内生产药品制剂的原料药产地 申报资料 本袋属第套袋（每套共袋） （资料项目编号） 药品名称： 联系人： 联系电话： 传真号码： 申报企业： 联系地址： 邮政编码：
原料药ctd申报资料 篇一：CTD格式申报资料(原料药) CTD格式申报资料撰写要求（原料药） 一、目录 3.2.S 原料药基本信息药品名称结构理化性质生产信息生产商 生产工艺和过程控制物料控制 关键步骤和中间体的控制工艺验证和评价生产工艺的开发特性鉴定 结构和理化性质杂质 原料药的质量控制质量标准分析方法 分析方法的验证批检验报告质量标准制定依据对照品 包装材料和容器稳定性 稳定性总结 上市后稳定性承诺和稳定性方案稳定性数据 二、申报资料正文及撰写要求 基本信息 提供原料药的中英文通用名、化学名，化学文摘（CAS）号以及其它名称（包括国外药典收载的名称）。结构提供原料药的结构式、分子式、分子量，如有立体结构
和多晶型现象应特别说明。理化性质 提供原料药的物理和化学性质（一般来源于药典和默克索引等），具体包括如下信息：性状(如外观，颜色，物理状态)；熔点或沸点；比旋度，溶解性，溶液pH, 分配系数，解离常数，将用于制剂生产的物理形态（如多晶型、溶剂化物、或水合物），粒度等。生产信息 生产商的名称（一定要写全称）、地址、电话、传真以及生产场所的地址、电话、传真等。生产工艺和过程控制（1）工艺流程图：按合成步骤提供工艺流程图，标明工艺参数和所用溶剂。如为化学合成的原料药，还应提供其化学反应式，其中应包括起始原料、中间体、所用反应试剂的分子式、分子量、化学结构式。 （2）工艺描述：按工艺流程来描述工艺操作，以注册批为代表，列明各反应物料的投料量及各步收率范围，明确关键生产步骤、关键工艺参数以及中间体的质控指标。（3）生产设备：提供主要和特殊设备的型号及技术参数。（4）说明大生产的拟定批量范围。物料控制 按照工艺流程图中的工序，以表格的形式列明生产中用到的所有物料（如起始物料、反应试剂、溶剂、催化剂等），并说明所使用的步骤。示例如下： 物料控制信息 提供以上物料的质量控制信息，明确引用标准，或提供
原料药产品年度质量回顾分析报告模板 XX（产品名称）年度质量回顾分析报告_ 回顾周期：XX年XX月XX日一XX年XX月XX日产品年度质量报告编码：XXXXX XXXXX
1.1 1.1 概要.............................. 1.2 1.2回顾周期.......................... 1.3 1.3产品描述.......................... 1.4 1.4生产质量情况 ...................... 2 2原辅料质量情况回顾....................... 3 3生产工艺中间控制情况回顾................ 3.1 3.1关键工艺参数控制情况 .............. 3.2 3.2中间体控制情况 .................... 3.3 3.3 收率.............................. 4 4成品检验结果回顾......................... 5 5 公共系统回顾 5.1 5.1工艺用水回顾 ...................... 5.2 5.2环境监测回顾 ...................... 5.3 5.3 与药品直接接触的工艺用气体质量回顾 6 偏差调查 .................................. 7稳定性考察及不良趋势分析.................... 8变更控制回顾................................ 9验证回顾.................................... 10 产品投诉/退货/ 召回情况回顾 10.1投诉情况回顾.......................... 10.2退货/召回情况回顾..................... 11相关研究回顾............................... 12上一次年度质量报告跟踪..................... 13结论....................................... 1、概述
附件2 化学仿制原料药CTD 格式申报资料撰写要求 一、目录 3.2.S 原料药 3.2.S.1 基本信息 3.2.S.1.1 药品名称 3.2.S.1.2结构 3.2.S.1.3 理化性质 3.2.S.2 生产信息 3.2.S.2.1 生产商 3.2.S.2.2 生产工艺和过程控制 3.2.S.2.3 物料控制 3.2.S.2.4 关键步骤和中间体的控制 3.2.S.2.5 工艺验证和评价 3.2.S.2.6 生产工艺的开发 3.2.S.3 特性鉴定 3.2.S.3.1 结构和理化性质 3.2.S.3.2杂质 3.2.S.4 原料药的质量控制 3.2.S. 4.1 质量标准 3.2.S. 4.2 分析方法
3.2.S. 4.3 分析方法的验证 3.2.S. 4.4 批检验报告 3.2.S. 4.5 质量标准制定依据 3.2.S.5 对照品 3.2.S.6 包装材料和容器 3.2.S.7 稳定性 3.2.S.7.1 稳定性总结 3.2.S.7.2 上市后稳定性承诺和稳定性方案 3.2.S.7.3 稳定性数据 二、申报资料正文及撰写要求 3.2.S.1 基本信息 3.2.S.1.1药品名称 提供原料药的中英文通用名、化学名，化学文摘（CAS ）号以及其 他名称（包括国外药典收载的名称），应与中国药典或上市产品收载一致。 3.2.5.1.2结构 提供原料药的结构式、分子式、分子量，如有立体结构和多晶型现象应特别说明，应与中国药典或上市产品收载一致。 3.2.5.1.3理化性质 提供文献（一般来源于药典和默克索引等）收载的原料药的物理和化学性质，具体包括如下信息：性状（如外观、颜色、物理状态）；熔点或沸点；比旋度，溶解性，溶液pH, 分配系数，解离常数，将用于制剂生 产的物理形态（如多晶型、溶剂化物、或水合物），粒度等。 列表提供与已上市产品或药典收载标准进行理化性质比较研究的资料。
药品检验记录与检验报告书的书写细则检验记录是出具检验报告书的依据，是进行科学研究和技术总结的原始资料；为保证药品检验工作的科学性和规范化，检验记录必须做到：记录原始、真实，内容完整、齐全，书写清晰、整洁。 药品检验报告书是对药品质量作出的技术鉴定，是具有法律效力的技术文件；药检人员应本着严肃负责的态度，根据检验记录，认真填写“检验卡”，经逐级审核后，由所领导签发“药品检验报告书”。要求做到：依据准确，数据无误，结论明确，文字简洁，书写清晰，格式规范；每一张药品检验报告书只针对一个批号。 1 检验记录的基本要求： 1.1 原始检验记录应采用统一印制的活页记录纸和各类专用检验记录表格(见附件)，并用蓝黑墨水或碳素笔书写(显微绘图可用铅笔)。凡用微机打印的数据与图谱，应剪贴于记录上的适宜处，并有操作者签名；如系用热敏纸打印的数据，为防止日久褪色难以识别，应以蓝黑墨水或碳素笔将主要数据记录于记录纸上。 1.2 检验人员在检验前，应注意检品标签与所填检验卡的内容是否相符，逐一查对检品的编号、品名、规格、批号和效期，生产单位或产地，检验目的和收检日期，以及样品的数量和封装情况等。并将样品的编号与品名记录于检验记录纸上。 1.3 检验记录中，应先写明检验的依据。凡按中国药典、部颁标准、地方药品标准或国外药典检验者，应列出标准名称、版本和页数；凡按送验者所附检验资料或有关文献检验者，应先检查其是否符合要求，并将前述有关资料的影印件附于检验记录之后，或标明归档编码。 1.4 检验过程中，可按检验顺序依次记录各检验项目，内容包括：项目名称，检验日期，操作方法（如系完全按照1.3检验依据中所载方法，可简略扼要叙述；但如稍有修改，则应将改变部分全部记录），实验条件（如实验温度，仪器名称型号和校正情况等），观察到的现象（不要照抄标准，而应是简要记录检验过程中观察到的真实情况；遇有反常的现象，则应详细记录，并鲜明标出，以便进一步研究），实验数据，计算（注意有效数字和数值的修约及其运算,详见《中国药品检验标准操作规范》第414页）和结果判断等；均应及时、完整地记录，严禁事后补记或转抄。如发现记录有误，可用单线划去并保持原有的字迹可辩，不
CTD格式申报资料(原料药)
CTD格式申报资料撰写要求（原料药） 一、目录 3.2.S 原料药 3.2.S.1 基本信息 3.2.S.1.1 药品名称 3.2.S.1.2 结构 3.2.S.1.3 理化性质 3.2.S.2 生产信息 3.2.S.2.1生产商 3.2.S.2.2生产工艺和过程控制 3.2.S.2.3物料控制 3.2.S.2.4关键步骤和中间体的控制3.2.S.2.5工艺验证和评价 3.2.S.2.6生产工艺的开发 3.2.S.3 特性鉴定 3.2.S.3.1结构和理化性质 3.2.S.3.2杂质 3.2.S.4 原料药的质量控制 3.2.S. 4.1质量标准 3.2.S. 4.2分析方法 3.2.S. 4.3分析方法的验证
3.2.S. 4.4批检验报告 3.2.S. 4.5质量标准制定依据 3.2.S.5对照品 3.2.S.6包装材料和容器 3.2.S.7稳定性 3.2.S.7.1稳定性总结 3.2.S.7.2上市后稳定性承诺和稳定性方案 3.2.S.7.3稳定性数据 二、申报资料正文及撰写要求 3.2.S.1 基本信息 3.2.S.1.1药品名称 提供原料药的中英文通用名、化学名，化学文摘（CAS）号以及其它名称（包括国外药典收载的名称）。 3.2.S.1.2 结构 提供原料药的结构式、分子式、分子量，如有立体结构和多晶型现象应特别说明。 3.2.S.1.3 理化性质 提供原料药的物理和化学性质（一般来源于药典和默克索引等），具体包括如下信息：性状(如外观，颜色，物理状态)；熔点或沸点；比旋度，溶解性，溶液pH, 分配系数，解离常数，将用
GMP车间流程 一．物料管理：包括原料，辅料和包装材料，中间产品，成品等； 目标：（1）预防污染，混淆和差错； （2）确保储存条件，保证产品质量； （3）防止不合格物料投入使用或成品出厂； （4）控制物料的追溯性，数量，状态和效期； 内容：（1）规范购入：药品生产所用物料应符合药品标准，包装材料标准或其他有关规定，不得对药品的质量产生不良影响；药品所用物料应从符合规定的单位购进，并按规定验收入库；可通过以下措施来保障：供应商的选择和评估，定点采购，按批验收和取样检验； （2）合理储存：物料的储存需按其性质分类贮存，在规定条件下贮存，在规定期限内使用及贮存期的养护 ①分类原则：常温，阴凉，冷藏及低湿等分开；固体，液体原料分开储存； 挥发性物料避免污染其他物料；特殊物料按相应规定储存和管理并 立明显标志； ②储存条件：温度：冷藏：2~10℃阴凉：20℃以下常温：0~30℃ 相对湿度：一般为45%~75%；特殊要求按规定储存； 储存要求：遮光、干燥、密闭、密封、通风等； ③使用期限：物料应按规定的使用期限储存，无规定使用期限的，其储存一般不超 过三年，期满后复检； ④仓储设施及养护：储存区应有与生产规模相适应的面积和空间，用于存放物料， 中间产品，待验品和成品，应能最大限度地减少差错和交叉污染；仓储区要保持清洁和干燥，照明通风及温湿度的控制应符合储存要求并定期监测； （3）控制放行与发放接收：①物料状态与控制：待验：黄色，处于搁置等待状态；合格：绿色，允许使用或被批准放行；不合格：红色，不能 使用或不准放行； ②发放和使用：质量管理部门依据物料的购进情况及检验结果确定 物料是否被放行，依据生产，包装指令发放，发放领用应复核，及 时登记卡，帐，便于追溯，物料的拆零环境应和生产环境相适应， 防止污染，做到先进先出，近期先出； ③中间产品的流转：为避免物料在传递的过程中出错，应按规程操 作，及时正确标志、发放、接收、认真复核并做好记录； ④成品放行：放行前质量管理部门应对有关记录进行审核，包括配 料，称重过程的复核，各生产工序检查记录，仪器设备操作记录， 清场记录，中间产品质量检验结果，成品质量检验结果等，符合要 求并有审核人签字方可放行；未经审核批准的成品不得发放销售； ⑤特殊物料的管理：成品标签应由专人保管，凭批包装指令发放， 按实际需求量领用，标签要计数发放，领用人核对，签名，使用数， 残损数及剩余数之和与领用数相符，印有批号的残损或剩余标签应 有专人负责计数销毁，标签发放使用销毁应有记录；剧毒品及贵重 物品应专人专柜，双人双锁保存； （4）有效追溯：物料，中间产品和成品均要建立系统唯一的编码，以区别于其他所有种类和批次：①物料的编码系统：物料代码：通过物料代 码能有效识别物料的种类，具体名称，规格及其标准，根据物料代
原料药进口注册流程 进口化学药品注册证书核发，其分类按《药品注册管理办法》附件二注册分类，即：注册分类1、未在国内外上市销售的药品： 注册分类3、已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品： 2
进口原料药一般注册程序 原料药进口注册，按照是否已有同类物质在中国上市销售，分为两种不同注册程序。 1.若拟进口原料药已有同类物质上市销售，则可按仿制要程序审批，较为快捷； 2.若拟进口原料药位首次在中国上市销售，则必须按照新药程序审批，并使用该原料药制成的制剂进行临床试验（即必须与制剂捆绑注册），周期长，投资大。 至少3个月 9个月 至少3个月 9个月 约1年 9个月 API 是否有同类产品在中国上市 是 否 第一步 准备注册 申报资料 第二步 SFDA 受理和审评第二步 获得IDL 第一步 准备注册 申报资料 第二步 SFDA 受理和审评 获得 CTP 第三步 进行 临床试验 第四步 SFDA 受理和审评 获得IDL 一般程序 新药程序 API: 进口原料药 IDL ：进口药品注册证 CTP ：药物临床试验批件
原料药进口注册流程
药品注册法（局令28号） https://www.doczj.com/doc/a22359408.html,/WS01/CL0053/24529.html 申报制剂用的进口原料必须经过国家批准的一次性进口 获得一次性进口批件，开展制剂研究（从所在省局开始，省局同意后，再拿着省局同意的证明去国家局申报一次性批件速度很快的，国家费用在2000 ) 同时申报进口原料的IDL 在获得临床批件或者生产批件前，取得进口原料的IDL 生产临床用样品的进口原料. 1. 一次性进口原料药的程序及需准备哪些申报资料？有申报资料模板最好。 答：到国家局网站上下载一个一次性原料药进口的申请；其具体程序如下： 首先打一个报告给省局，说明要进口的原料药原因、数量等等（数量要有明细说明）；报告后面附公司资质、拟进口原料药的相关资质。 省局进行批复； 省局批复后再报国家（连同省局批复和临时进口申请表），国家局审批后下发一次性进口药品注册批件，时间约2-3个月，审批费2000元。 2、国内可以采用原料和制剂同时申报，进口原料是不是一定要拿到注册证后才能用于研究？ 答：进口原料药用于研究（比如小试、质量研究中的方法学等）无须获得进口药品注册证，仅有一次性进口药品批件即可。 一次性进口”亦或“临时进口” 1.许可条件： 重大灾情、疫情所需药品，临床特需、急需药品，捐赠药品和研究用样品等，在尚未取得《进口药品注册证》的情况下，可经国家食品药品监督管理局特别批准进口。此类药品仅 限在特定范围内用于特定目的。[1] 2. 申请材料[1]： 1）书面申请报告； 2）拟进口药品的相关材料，必须有中文译本；
工艺规程编号：1108·005-00 ××××工艺规程 起草人：日期：年月日 审核人：日期：年月日 批准人：日期：年月日 生效日期： 药业有限公司
××××工艺规程 1.主题内容 (3) 2.适用范围 (3) 3.职责 (3) 4.产品概述 (3) 5.工艺流程图 (4) 6.依据 (4) 7.操作过程及工艺条件 (4) 8.工艺卫生................................................................................................... 错误！未定义书签。 10.原辅料、中间体、包装材料、成品以及工艺用水的质量标准和检验操作规程编码。 (15) 11.物料平衡 (17) 12.技术经济指标的计算及原料、辅料、包装材料消耗定额 (17) 13.技术安全及劳动保护 (18) 14.劳动组织与单位劳动定额、产品生产周期 (19) 15.设备 (20) 16.综合利用和环境保护 (20) 17.附录 (21)
N N N N NH2 CH 3 CH 3 CH 3 o o o 3 3 O CH 1. 主题内容 本标准规定了原料药××××生产全过程的工艺技术、质量、物耗、安全、工艺卫生等内容，符合GMP 规范要求。本工艺规程具有技术法规作用。 2. 适用范围 本标准适用于原料药××××生产全过程，是各部门共同遵循的技术准则。 3. 职责 起草：原料车间主任 审核：生产工程部经理、质量部经理 批准：质量副总 执行批准：QA 主任 执行：各级生产质量管理人员及操作人员 监督管理：生产质量管理人员 4. 产品概述 4.1. 产品名称 4.1.1. 通用名：×××× 4.1.2. 汉语拼音名： 4.1.3. 英文名： 4.2. 产品概述 4.2.1. 主要成份：本品为×××，分子式：×××，分子量： ×××；分子结构式： 按干燥品计算，含×××不得少于98.5%。 4.2.2. 性状：本品为白色或类白色固体。 4.2.3. 类别：抗病毒药。 4.2.4. 包装规格：聚乙烯薄膜袋装， 5kg/袋。 4.2. 5. 贮藏：密封，在冷处保存。
注册申报生产现场检查原料药工艺模板1.概述 1.1 产品名称 通用名称英文名 化学名 公司名称注册地址 生产地址 化学结构式: 分子式、分子量: 1.2 理化性质 外观 性状 溶解性 2.原料和包装材料 2.1 原料列表 物料名称指标名称限度供应商原料1 原料2 原料3 2.2包装材料规格
说明内包材材质、包装形式及包装规格。 3.化学反应过程和工艺流程图 3.1化学反应方程式3.2 工艺流程图 实例: 4、主要生产设备及设备流程图 4.1主要生产设备一览表 设备名称规格/型号材质用途主要技术参数设备生产商4.2设备流程图 实例:
5、工艺过程描述 本次申报工艺验证的批量是。根据生产设施、设备情况,经工艺验证预计最大批次量可能达到。 工艺流程共包括五个工序,各工序的主要操作叙述如下: 5.1工序一 5.1.1物料配比:如下表 原料名称规格/含量摩尔比投料量备注 原料A 原料B 原料C
5.1.2简要操作过程:如下面描述 在缩合罐中,投入原料A 100kg,原料B 50kg ,搅拌升温到50℃,保持温度 50~60℃,滴加原料C 1400kg,约1小时加完。50~60℃反应2小时,降温到0℃,离心,80℃以下真空干燥到恒重,得中间体D约85kg。收率约75%。 5.2工序二 5.2.1物料配比 5.2.2简要操作过程 5.3工序三 5.3.1物料配比 5.3.2简要操作过程 5.4工序四 5.4.1物料配比 5.4.2简要操作过程 5.5工序五——精制 5.5.1物料配比 5.5.2简要操作过程 5.6关键工艺参数 工序名称工艺参数控制范围备注 此表可以提供一个较为粗的参数
附录2：原料药 第一章范围 第一条本附录适用于非无菌原料药生产及无菌原料药生产中非无菌生产工序的操作。 第二条原料药生产起始点必须按注册批准的工艺执行。 第二章厂房与设施 第三条非无菌原料药精制、干燥、粉碎、包装等生产操作的暴露环境应按照无菌药品附录中D级标准设置。 第四条原料药的质量标准中有热原或细菌内毒素等检验项目的，厂房的设计应特别注意防止微生物污染，如应根据工艺要求设定相应厂房的洁净度级别。 第五条质控实验室区域通常应与生产区分开。当生产操作对检验结果的准确性无不利影响，且检验操作对生产也无不利影响时，中间控制实验室可设在生产区内。 第三章设备 第六条设备所需的润滑剂、加热液或冷却剂等，应避免与中间产品或原料药直接接触，以免影响中间产品或原料药的质量。当任何偏离上述要求的情况发生时，应进行评估，以确保对产品的质量和用途无不良影响。 第七条原料药生产宜使用密闭设备；密闭设备、管道可以安置于室外。使用敞口设备或打开设备操作时，应有避免污染的措施。 第八条使用同一设备生产多种中间体或原料药品种的，应说明设备可以共用的理由，并有防止交叉污染的措施。 第九条难以清洁的设备或部件应专用。 第十条设备的清洁 1）同一设备连续生产同一原料药或阶段性生产连续数个批次时，宜间隔适当的时间定期对设备进行清洁，以防止污染物（如降解产物或达到有害程度的微生物）的出现和遗留。如有影响原料药质量的残留物，更换批次时，必须对设备进行彻底的清洁。 2）非专用设备更换品种生产前，必须对设备进行彻底的清洁，以防止交叉污染。 3）对残留物的可接受标准、清洁规程和清洁剂的选择，应有明确规定并说明理由。 第十一条非无菌原料药精制工艺用水应至少符合纯化水的质量标准。 第四章验证 第十二条关键的工艺参数或特性通常应在研发阶段或根据历史的资料和数据确定，应规定工艺参数的必要范围，以确保工艺操作的重现性，包括：
原料药项目 申报材料 规划设计/投资分析/实施方案
原料药项目申报材料 受环保趋严及供给侧改革影响，17年开始大宗原料药等产品价格持续上涨，带动原料药企业业绩高速增长，去年部分原料药价格有所回落叠加去年同期的高基数导致18年下半年开始行业增速有所下滑。部分特色原料药由于供需失衡目前仍处于高景气周期。由于原料药价格上涨行业毛利率上升明显，19年Q1有所回落，净利率稳步上升，费用率方面销售费用率上升明显，管理费用率和财务费用率保持相对平稳。 该原料药项目计划总投资8999.75万元，其中：固定资产投资7052.31万元，占项目总投资的78.36%；流动资金1947.44万元，占项目总投资的21.64%。 达产年营业收入15996.00万元，总成本费用12726.50万元，税金及附加168.73万元，利润总额3269.50万元，利税总额3889.20万元，税后净利润2452.13万元，达产年纳税总额1437.08万元；达产年投资利润率36.33%，投资利税率43.21%，投资回报率27.25%，全部投资回收期5.17年，提供就业职位250个。 坚持应用先进技术的原则。根据项目承办单位和项目建设地的实际情况，合理制定项目产品方案及工艺路线，在项目产品生产技术设计上充分体现设备的技术先进性、操作安全性。采用先进适用的项目产品生产工艺
技术，努力提高项目产品生产装置自动化控制水平，以经济效益为中心， 在采用先进工艺和高效设备的同时，做好项目投资费用的控制工作，以求 实科学的态度进行细致的论证和比较，为投资决策提供可靠的依据。努力 提高项目承办单位的整体技术水平和装备水平，增强企业的整体经济实力，使企业完全进入可持续发展的境地。 ......
附件2 化学仿制原料药CTD格式申报资料撰写要求 一、目录 3.2.S 原料药 基本信息 药品名称 结构 理化性质 生产信息 生产商 生产工艺和过程控制 物料控制 关键步骤和中间体的控制 工艺验证和评价 生产工艺的开发 特性鉴定
结构和理化性质 杂质 原料药的质量控制 质量标准 分析方法 分析方法的验证 批检验报告 质量标准制定依据 对照品 包装材料和容器 稳定性 稳定性总结 上市后稳定性承诺和稳定性方案 稳定性数据 二、申报资料正文及撰写要求基本信息 药品名称
提供原料药的中英文通用名、化学名，化学文摘（CAS）号以及其他名称（包括国外药典收载的名称），应与中国药典或上市产品收载一致。 结构 提供原料药的结构式、分子式、分子量，如有立体结构和多晶型现象应特别说明，应与中国药典或上市产品收载一致。 理化性质 提供文献（一般来源于药典和默克索引等）收载的原料药的物理和化学性质，具体包括如下信息：性状(如外观、颜色、物理状态)；熔点或沸点；比旋度，溶解性，溶液pH, 分配系数，解离常数，将用于制剂生产的物理形态（如多晶型、溶剂化物、或水合物），粒度等。 列表提供与已上市产品或药典收载标准进行理化性质比较研究的资料。 生产信息 生产商 生产商的名称（一定要写全称）、地址、电话、传真以及生产场所的地址、电话、传真等。 生产工艺和过程控制 （1）工艺流程图：按合成步骤提供工艺流程图，标明工艺参数和所用溶剂。如为化学合成的原料药，还应提供其化学反应式，其中应包括起始原料、中间体、所用反应试剂的分子式、分子量、化学结构式，并
明确反应副产物和副反应产物的产生及控制方法。 （2）工艺描述：以目前生产的最大批量为例，按工艺流程来详细描述各步工艺操作。列明各反应的设备、物料的投料量（重量、摩尔比）、反应条件（温度、时间等）、反应进程控制方法与指标、后处理方式、分离纯化的详细过程、各中间体的重量与收率，明确关键生产步骤、关键工艺参数以及中间体的质控指标。 （3）生产设备：列表提供本品实际生产线的主要生产设备的相关信息，如型号、材质、操作原理、正常的批量范围、生产厂、用于的反应步骤等，并说明与现有最大的生产批量的匹配性。如现有最大的生产批量所用主要生产设备与实际生产线的不一致，应提供相应的放大研究与验证的试验依据，以证明在实际生产线上能采用工艺验证报告或空白的批生产记录上的工艺稳定地生产出合格的原料药。 （4）说明大生产的拟定批量范围，如拟定的大生产的批量范围超出了目前生产的最大批量，应提供充分的放大研究与验证的依据。 物料控制 按照工艺流程图中的工序，以表格的形式列明生产中用到的所有物料（如起始物料、反应试剂、溶剂、催化剂等），并说明所使用的步骤。示例如下： 物料控制信息
新注册分类3类与4类原料药申报资料要求比较 国家局近日公布了《化学药品注册分类改革工作方案（征求意见稿）》，其中药品注册分类大家之前均已有了解，此次征求意见稿并无大的变化。不过有两点内容应引起关注，一是监测期的变化，二是该方案中对于 3 类、4 类申报资料的要求的区别。 下面就3 类与4 类原料药申报资料的区别进行汇总如下： （1）3 类申报资料要求与387 号文一致，没有变化。而 4 类申报资料的要求应该是新撰写修订的，其中的许多要求更加具体、明确，便于研究人员理解操作，支持！ （2）4 类申报资料要求中多次提到了参考ICH相关指导原则，说明国内的研发与审评更加的与国际接轨了，研发人员更应该好好的研读ICH的相关指导原则。 （3）4 类申报资料要求中多次提到了杂质研究，可见目前仿制药（特别是原料药）杂质研究仍然是高度关注的重点。 （4）4 类申报资料要求中明确了一些概念，并且与目前国内的核查要求衔接更加紧密，例如关键起始物料的供应商审计，应引起大家 的重视。 （5）4 类中明确要求申报时需要提交12 个月的长期稳定性试验数据，如此一来，国内仿制药研发的进度又会减慢了。 1
3 类原料药（仿制国外上市、国内未上市） 项目编号 4 类原料药（仿制国内上市）区别及点评387 号文《化学药品CTD 格式申报资料撰写要求》 2.3.S.1 基本信息 原料药的中英文通用名、化学名，应与中国药典2.3.S.1.1 药品名称原料药的中英文通用名、化学名。 明确应与药典或上市品一致。 或上市产品一致。 原料药的结构式，应与中国药典或上市产品一 2.3.S.1.2 结构原料药的结构式、分子式、分子量。 同上 致。 原料药的主要物理和化学性质：性状(如外观，颜 色，物理状态)；熔点或沸点；比旋度，溶解性， 4 类未做要求，不知道是不是溶液pH, 分配系数，解离常数，将用于制剂生产 2.3.S.1.3 理化性质无 遗漏了。 的物理形态（如多晶型、溶剂化物、或水合物）， 生物学活性等。 本节内容应简要说明生产商、具体生产线、生产 工艺的概况，并说明已有的资料是否能充分证明 相比 3 类，4 类在该部分有一2.3.S.2 生产信息 生产商在所报的生产线上能稳定地生产出合格 个总体要求。 的原料药。 2
原料药、药用辅料及包材申报资料的 内容及格式要求（DMF） 1989年9月 美国FDA发布草案 2009年6月 药审中心组织翻译 辉瑞制药有限公司翻译 北核协会审核 药审中心最终核准
目录 I. 前言 (1) II. 定义 (1) III. DMF的类型 (2) IV. DMF的申报 (2) A. 传送信函 (3) 1. 首次申报 (3) 2. 修订 (3) B. 管理信息 (3) 1. 首次申报 (3) 2. 修订 (4) C. DMF内容 (4) 1. DMF的类型 (4) a.第一类：生产地点、厂房设施、操作步骤和人员 (4) b.第二类：原料药、原料中间体、及生产过程中使用的物料，或制剂 (4) c.第三类：包装材料 (5) d.第四类：辅料、着色剂、香料、香精，或生产过程中使用的物料 (5) e.第五类：FDA认可的参考信息 (6) 2.一般信息和建议 (6) a.环境评价 (6) b.稳定性 (6) D. 格式、装订和移交 (6) V. 查阅DMF的授权 (7) A. 给FDA的授权信函 (7) B. 给申请人、发起人和其他持有人的副本 (8) VI. DMF受理和审阅政策 (8) A.与DMF处理相关的政策 (8) B. DMF审阅 (9) VII. 持有人义务 (9) A. DMF变更时按需通知 (9)
B. 建立授权查阅DMF的人员名单 (9) C. 文件的年度更新 (10) D. 代理的委任 (10) E. 所有权转移 (10) IX. DMF的终止 (11)
原料药、药用辅料及包材申报资料的内容及格式要求（DMF）I.前言 DMF是提交给美国食品药品监督管理局的文件，它可以用来提供有关一种或多种人用药品的制造、加工、包装和贮藏中使用的设施、工艺和物料的详细机密信息。DMF的提交并无法律和FDA的规章的必需要求，提交与否完全由持有人自行决定。DMF中的信息可以用来支持新药临床研究申请（IND）、新药上市申请（NDA）、仿制药申请(ANDA)、其它的DMF、出口申请或以上文件中任何一种文件/申请的修订和补充。 DMF不能代替新药临床研究申请（IND）、新药上市申请（NDA）、仿制药申请(ANDA)或出口申请。DMF不存在批准或不批准。DMF中的技术内容只有在与新药临床研究申请（IND）、新药上市申请（NDA）、仿制药申请(ANDA)或出口申请审评有关系时才会被审阅。 本指导原则并非强制性要求（21 CFR10.90(b)）。然而本文能提供符合管理要求的指导原则。申请人可以采用不同的方法，但是鼓励申请人提前与FDA的审评人员讨论重要的变化，以避免浪费精力和时间来准备一个FDA日后可能不接受的DMF申请。 21CFR314.420中对DMF有所阐述。本指导原则旨在为DMF持有人提供有关准备和提交DMF方面美国食品药物监督管理局（FDA）认可的程序步骤。本指导原则讨论了DMF的类型、每一类型必须的信息、DMF提交格式、指导DMF审阅的行政步骤和DMF持有人的义务。 总体来讲，撰写DMF是为了让文件持有人以外的另一方引用这些资料，但是文件内容并不泄露给另一方。当申请人需要引用自己的资料时，应该直接引用包含在自己的新药临床研究申请（IND）、新药上市申请（NDA）和仿制药申请(ANDA)中的DMF的信息，而不是另外建立一个新的DMF。 II. 定义 本指导原则中使用以下定义： II.1. Agency（机构）指美国食品药品监督管理局（FDA）。 II.2 Agent（代理）或 representative（代表）指DMF持有人委托而与其联系的相应人员。 II.3. Applicant（申请人）指任何一个提交申请、简易申请或它们的修订及补充