药理试验中动物间和动物与人体间的等效剂量换算
摘要不同动物的剂量换算，在基础药理和I期临床研究中具有现实指导意义，本文将动物体型系数及其标准体重引入公式，通过查表，可方便地估算出不同动物间和动物与人体间的等效剂量。
在新药研究中，确定不同动物的用药剂量是药理学界普遍关心的问题，剂量换算方法过去许多书籍一直沿用Bios氏公式，近年来由于家犬和豚鼠实验品系有变化，过去用一般家犬体重为12~20kg，现在用比格犬标准体重为8kg，过去豚鼠较小标准体重为400g，现在体重较大为1000g。更应指出，原法没有仓鼠、狒狒、微型猪的资料，对小白鼠的体表面积的计算与实测值相差颇大。所列表格又是计算每只动物的剂量，药理研究中常用mg.kg-1的公斤体重剂量还要再行折算，很不方便。FDA 对于I期临床研究提出了人体等效剂量HED(human equivalent dose)的概念，从动物实验数据推算可能产生等价药效的人体剂量。本文根据其主要原理，经适当推导和计算，引进动物体型系数，并根据近年资料及我们实测的数据编制了新的换算公式，进行不同动物间的等效剂量的换算较为方便。
1 动物剂量换算的计算方法及原理
1.1 体型系数（K）的确定动物的体表面积不易直接测得，可根据体重和动物体型系数近似地推算。体型系数是K=A/W2/3(A为表面积/M2值，W为体重/kg 值，有的文献中表面积用cm2，则k值应乘100）。圆球体的k值为0.04836，动物体型越近于球体，K值越小。有了体型系数即可用A=K.W2/3来估算体表面积。新法大小鼠体型相同，豚鼠较近球体，K值略小。而原法则K值很大，豚鼠的K值反大于小鼠。新法计算的20g小鼠表面积为0.0066m2，用老法计算则0.0044m2，经实际测量20g小鼠表面积确为0.0064~0.0069m2（表1）。
表1 不同动物的体型系数(K)
1.2 动物剂量换算的经典公式由于动物剂量大
致与体表面积成正比，而体表面积可用A=K.W2/3估算。也即：
D (a):D
(b)
约等于A
a
:A
b
约等于K
a
.W
a
2/3:K
b
.W
b
2/3 (1)
故动物剂量换算公式可表达如下：
每只动物剂量：
D (b)=D
(a)
.(K
b
/K
a
).(W
b
/W
a
)2/3 (2)
公斤体重剂量：
D b =D
a
.(K
b
/K
a
).(W
a
/W
b
)1/3 (3)
以上公式是通式，适用于任何动物，任何体重。式中D
(a)
是已知a种动物的剂量（mg/只），
D (b)是欲求b种动物的剂量（mg/只），D
a
，D
b
是其公斤体重剂量mg.kg-1。A
a
、A
b
为其体表面积
（m2），K
a ，K
b
为其体型系数，W
a
、W
b
为其体重（kg）（下标a、b分别表示已知动物及欲求动
物，下同）。
同种动物间换算时，体重系数相同（K
a /K
b
=1），公式可可简化为D
(b)=
D
(a)
.(W
b
/W
a
)2/3及
D b =D
a
.(W
a
/W
b
)1/3。
药理实验中常将药物配成一定浓度的溶液，再按每公斤（或每10g）用多少ml 进行给药。
只要动物体重与标准体重相差不到±20%，就可以按同一公斤体重剂量用药。因此，剂量换算时，公斤体重剂量（3）式更为常用。
2 动物剂量换算表及例算
每次实验都按（3）式计算颇为麻烦。现将动物体型系数及其标准体重引人公式，预先算
出换算系数（R
ab ）及校正系数（S
a
，S
b
）两个查表值，R
ab
=(K
a
/K
b
).(W
b
/W
a
)1/3，S
a
=(W
a
/W
标
)1/3,S
b
=(W
标/W
a
)1/3,由此设计成下由动物a到动物b的剂量/mg.kg-1换算表，其中D
a
和D
b
是标准体重剂量
/mg.kg-1，D
a ’和D
b
’是非标准体重剂量。R
ab
、S
a
、S
b
可由表中查出。
由标准体重到标准体重：
D b =D
a
.R
ab
(4)
由标准体重到非标准体重：
D b ’=D
a
.R
ab
.S
b
(5)
由非标准体重到非标准体重：
D b ’=D
a
’.S
a
.R
ab
.S
b
当动物为标准体重时，S
a
、S
b
=1，式（6）就变化成式（4）、（5），如要直接计算则用
式（3）。在药理实验设计中主要用标准体重，在±20%范围内基本适用，故式（4）最为常用。要计算每只动物的用量，以mg.kg-1剂量乘以体重即可（表2、3）。
-1
例1：已知150g（标准体重）大鼠用5mg.kg-1，求成人（标准体重）的用药剂量：查表2，
大鼠a行，成人b列的R
ab =0.162，故成人的剂量=D
b
.R
ab
=d*0.162=0.81mg.kg-1。
例2：已知20g（标准体重）小鼠用4mg.kg-1，求8kg（标准体重）犬的用药剂量：查表2，
小鼠a行，犬b列的R
ab =0.150，故犬的剂量=D
b
.R
ab
=4*0.150=0.600mg.kg-1。
例3：已知8kg（标准体重）比格犬用00.68mg.kg-1，求22g小鼠、38g老龄鼠的用药剂量：（1）查表2，犬a行，小鼠b列的R
ab
=6.67，故20g小鼠的剂量
=D
b .R
ab
=0.68*6.67=4.536mg.kg-1;(2)现22g小鼠与标准体重相差不到20%,按体重用
4.536mg.kg-1，基本可行。根据标准体重W
标=20g，实际体重W
b
=22g,B=22/20=1.1，查表3，
S b =0.969，故剂量=D
b
’.R
ab
.S
b
=0.68*6.67*0.969=4.395mg.kg-1，与前剂量相差不到3%；(3)38g
老龄鼠：根据B=38/20=1.9，查表3，S
b
=0.807，故剂量
=D
b ’.R
ab
.S
b
=0.68*6.67*0.807=3.660mg.kg-1，该剂量也可用于31~46g的老龄鼠。
新药研究中往往没有足够的参考资料可供查索。根据以往某一动物的有效量或中毒量进行初步估算，对于基础药理学和临床药理的I期临床研究（耐受性研究）都有重要的现实指导意义。人们早已发现药物的公斤体重剂量mg.kg-1只在体重±20%范围内是可靠的，体重相差很大时，体重越小，则公斤体重剂量越大，幼儿的公斤体重剂量就显然大于成人，用表面积剂量/mg.m-2则较为合适，近年儿科及肿瘤科（因药物毒性较大）普遍采用了表面积剂量。不同动物的体重相差更大，很多研究指出：基础代谢率、热卡、肝肾功能、血药浓度、血药浓度_时间曲线的曲线下面积（AUC）、肌酐（Cr）、Cr清除率、血液循环等都与体表面积基本成正比，因此按照动物体表面积计算药物剂量比体重更为合理。由此算出的剂量仅是初步估算值，应根据上述动物比较药理学知识加以调整，实际工作中也可在加减一倍的范围内进行探索和确认（抗癌药中人与小鼠间用表面积换算，约80%的药物的等效量在0.7~1.7 范围内，说明加减一倍进行探索有较好的可操作性）。
动物种属、品系，药物种类、方法及测试指标等都会影响剂量换算的准确性。例如：犬无汗腺，对发汗药不敏感，而对流涎药比较敏感；大鼠无胆囊，对利胆药及有明显肝肠循环的药物与其他动物差别较大；鼠和兔对催吐药不敏感，而犬猫则较为敏感；吗啡对一般动物有抑制作用，但却对猫引起兴奋。抗凝血药（毒鼠强等）对小鼠特别敏感，中毒剂量可以其他动物小数百倍；抗胆碱类药物（阿托品，莨菪碱等），家兔有明显耐受性（黑色家兔，特别不敏感，但新西兰家兔除外）；同是啮齿类动物，家兔是草食动物，大鼠小鼠是杂食动物，对一般药物在静注时剂量换算尚属可用，在口服用药时家兔往往起效较迟，吸收较差，特别
是对胃动力药及消化系统药差异更大。大鼠对血管阻力药敏感，却对强心苷类不敏感，而猫对强心苷类则很敏感；大鼠对缺乏维生素及氨基酸敏感，因能自行合成维生素C，故对缺乏维生素C不敏感，而豚鼠对缺乏维生素C及变态反应特别敏感。不同动物的药物代谢系统有一定差别，以药物代谢产物产生药效的药物，换算的剂量应注意在实验中探索调整。因此，那种认为换算剂量就必然等效，忽视在实验中探索真正的有效剂量的做法，是不可取的。
药理研究进行药效对比时，一般选用中效剂量。如进行解毒或拮抗试验，剂量宜稍高一些。反之，欲进行协同试验，剂量宜略低一点。在选择各组剂量时，应根据研究目的，向上或向下按一定比例进行选择。在离体器官上常按3倍或10倍递增，在整体试验上按2倍，3倍或3.16倍递增。在整体毒性试验上按1.2~1.5倍递增（0.7~0.85倍递减）。要在已知高剂量（H）及低剂量（L），选一中间剂量（M），可按M=(H.L)1/2计算。
药理研究中大多数药效与对数剂量成正比，因此，最好的剂量安排是：（1）剂量成等比数列，此时对数剂量正好成等差数列，一般不要将剂量设成等差数列；（2）使中间剂量适合研究目的，中效量或略有偏高或偏低，使希望药效变化在各剂量组的中间部分；（3）最好将预期安排的最大及最小剂量进行预试，再加调整；（4）文献上的剂量，常因动物、药物、实验条件、气候不同而不同，应重视预试的作用；（5）动物体重越小，公斤体重剂量越大，并不奇怪。临床上小儿公斤体重剂量就比成人大。应当再次指出，所换算的剂量只是参考值，还应在预试中加以探索。