MicroRNA 在脂肪细胞分化中的调节作用*
梁秋艳
欧和生△
（南华大学药理药物研究所湖南衡阳421001）
摘要：MicroRNA （miRNA ）是一类内源性、短小、大小为~22核苷酸的单链非编码RNA 。miRNA 广泛分布于真核细胞内，能够通过与靶mRNA3'末端非翻译区
（3'-untranslated region,3'UTR ）特异性结合来降解或抑制靶mRNA 的翻译，从而对基因进行转录后基因表达的调控。miRNA 不仅调控生物体的生长和发育过程，而且参与调控多种生理学和病理学过程，如细胞分化、细胞增殖、胰岛素的分泌、
脂肪代谢以及肿瘤的形成。研究表明miRNA 在肿瘤、糖尿病、代谢等多种疾病中发挥着重要的作用。本文对miRNA 在脂肪细胞分化及脂类代谢中的调节作用进行综述。关键词：MicroRNA ；脂肪细胞分化；脂类代谢中国分类号：R3
文献标识码：A 文章编号：1673-6273（2009）04-779-04
The Regulation of MicroRNA in Adipocyte Differentiation and Lipid Metabolism*
LIANG Qiu-yan,OU He-sheng △
（Institute of Pharmacy and Pharmacology,Nanhua University,Hengyang Hunan,421001,China ）
ABSTRACT:MicroRNA (miRNA)is an endogenous single chain of non-coding RNA,which is approximately 22nucleotides in length.miRNAs widely exist in eukaryotic cells and can degrade the target mRNA or inhibit the translation of target mRNA through binding to the 3'untranslated region(UTR)of the target mRNA.It is revealed that miRNAs not only regulate the growth and development process of organisms,but also regulate a variety of different physiological and pathological pathways such as cell differentiation,cell pro-liferation,insulin secretiom,fat metabolism and tumor formation.Studies showed that miRNAs play an important role in cancer,diabetes and metabolic diseases.In this review,we discussed remarkable advances about the regulation of miRNAs in adypocyte differentiation and lipid metabolism.
Key words:MicroRNA;Adipocyte differentiation;Lipid metabolism Chinese Library Classification:R3Document code:A Article ID:1673-6273（2009）
04-779-04*基金项目：国家自然科学基金项目（30670834）
作者简介：梁秋艳，（1982-），女，硕士研究生，主要从事糖尿病分子药理方面的研究；Tel:134********，E-mail ：lqy12345678@https://www.doczj.com/doc/9618211519.html, △通讯作者：欧和生,E-mail ：h_ou.2008@https://www.doczj.com/doc/9618211519.html, （收稿日期：2008-09-20接受日期：2008-10-20）
前言
MicroRNA
[1]
是一类短小、长度约为22核苷酸的非编码
RNA ，它们通过影响靶mRNA 的稳定性和翻译来调控基因的表达。miRNA [2]广泛地存在于动植物，真菌以及病毒的基因组中。目前[3,4]在多个物种中已经鉴别出4000余个miRNA ，根据计算机测算尽管有大约1%的人类已知基因可能编码miRNA ，但是估计大约有30%的人类基因受到miRNA 调控。miRNA [5]对多种生理病理过程具有重要的调控作用，诸如细胞的增殖与凋亡、
细胞的分化、生物体的生长发育、肿瘤的形成等。目前，诸如高血压、糖尿病、肥胖等疾病已经严重影响着人类的健康，而脂肪细胞的分化直接影响着这些疾病的发生发展过程。自Xu [6]首次发现miRNA 对脂肪代谢具有重要调节作用以来，研究者对这一新的调节方式产生了浓厚的兴趣，经过大量研究，已经对其调节功能及其机制有了初步的了解。
1miRNA 的发现
1993年，Lee RC 等[7]在研究秀丽新小杆线虫（Caenorhab-ditis elegans ）中发现了对其发育时序性具有调节作用的miR-NA ：lin-4。Lin-4基因组序列不编码蛋白，但其有两个小片段的转录产物，分别为22nt 和61nt ，其中22nt 片段的RNA 与靶mRNA lin-14的3'末端非翻译区域（UTR ）的7个重复序列互补，从而抑制lin-14的翻译。这种抑制在线虫（C.elegans ）的发育时序中起了重要的作用，引起了向下一个发育阶段的转变。2000年Brenda J 等[8]发现了第二个miRNA:let-7。Let-7编码的21nt 的RNA 能够与lin-4，lin-28,lin-41和daf-12的3'末端非翻译区的碱基互补配对，进而抑制其翻译。Let-7存在于线虫幼虫的第三期、
第四期以及成虫期，其表达决定了线虫从幼虫向成虫的转变。Ruvkun's [9]等研究发现let-7存在于多种动物中，包括脊椎动物、
海鞘类、半索类海生动物、软体动物、节肢动物等，并且还发现let-7的时序调节作用具有保守性：在线虫（C.ele-gans ）和果蝇（Drosophila ）的生长发育的L4阶段，斑马鱼受精后的48小时以及环节动物和软体动物的成虫阶段都检测到了
let-7的表达。Lin-4和let-7基因并不同源，在特定的发育阶段相继出现，都是通过与靶基因的3'末端非翻译区（3'UTR）的不完全配对的方式来执行对其转录后的翻译抑制，它们或它们的靶基因发生突变往往造成线虫发育的形态突变。
2miRNA的生物合成及作用机制
miRNA是经过多步骤合成的，最初，miRNA经RNA聚合酶II转录成帽子结构和多聚腺苷酸尾的长初级RNA（prima-ry-miRNAs，pri-miRNA）[10,11]。pri-miRNA由核内RNaseIII酶Drosha在双链RNA－结合蛋白DGCR8/Paha的帮助下加工成带有一个茎－环结构以及3'端有两个碱基突出，长度约为70核苷酸的产物，称为前体miRNA（pre-miRNA）。转运蛋白Ex-portin5依赖Ran-GTP把pre-miRNA从细胞核转运到细胞质中，在细胞质中的RNaseIII酶Dicer把pre-miRNAs剪切成约22nt长度的双链miRNA。两条链迅速解螺旋，其中一条链很快地降解，而另一条链作为成熟的miRNA结合到RNA诱导沉默复合物（RNA-induced silencing complex，RISC）而发挥调节作用。
研究发现，RISC中至少由Dicer、Ago2和双链RNA结合蛋白（TRBP）组成。当miRNA完全或近似完全与靶mRNA的3'UTR互补时，RISC中的组分Argonaute2（Ago2）就会降解靶mRNA而起到调节作用。如果miRNA与靶mRNA的3'UTR 部分互补时就会引起靶mRNA翻译抑制，进而发挥其调节功能。
3miRNA的功能
miRNA涉及了多种生物学调节功能，如生长发育、细胞增殖与凋亡、胰岛素分泌和抗病毒防御等[12]。鼠的Dicer酶缺失将会使鼠在胚胎第七天死亡并且缺乏向多能干细胞分化的能力[13]。MiR-1[12]在心肌和骨骼肌组织中特异表达，并且促进C2C12细胞生肌、成骨、成脂的分化。Hela[14]细胞中有7个miRNA（miR-1d,17,148,210,216和296）促进了细胞的凋亡，而有一个miRNA（miR-214）降低了细胞的凋亡，这些数据表明特异的miRNA参与了细胞凋亡应答反应。细胞内miRNA[15], miR-32在细胞培养中调控灵长类1型泡沫状病毒的增殖起了重要的作用。miRNA在癌症中异常表达，50%癌症中的miRNA 基因位于癌症-相关基因组区域或脆性位点上，在慢性淋巴瘤白血病中有60%的病例miR-15a和miR-16的表达是下调的[16]。
4miRNA与脂肪细胞分化
miRNA[17]虽然是一类小分子调节RNA，但是在多种动植物中却起到了最基本的生物学作用，每个miRNA可以有多个靶基因，多个miRNA也可调节同一个基因，这是一种非常复杂的调节网络。许多由miRNA调控的基因参与了代谢，包括脂质的生物化学，脂肪细胞分化及胰岛素分泌和抵抗。
Xu等[6]2003年在果蝇（Drosophila）中发现mir-14通过Reaper来抑制细胞凋亡，同时发现mir-14也调控脂肪代谢。作为脂肪代谢调节子mir-14和细胞凋亡抑制子mir-14的靶标可能不同，但是许多描述表明脂肪代谢和凋亡信号之间的相关性可能与这些表型的表达方式有关。mir-14的缺失导致了甘油三
酯（DAG）和甘油二酯（TAG）的水平增加，因此增加mir-14的拷贝数，产生相反的效应。果蝇中缺失mir-14或者增加mir-14的拷贝数，一些脂类的水平没有明显变化，这些脂类包括游离脂肪酸、胆固醇酯、溶血磷脂胆碱、磷酸卵磷酯、磷脂酰乙醇胺、磷酰卵磷脂、鞘磷脂及总磷脂。这表明mir-14是果蝇（Drosophila）中DAG和TAG的剂量-依赖调控子。Esau[18]等人假设miRNA在成熟的人类脂肪细胞中起作用。体外培养人体原发的前体脂肪细胞，在促进分化的激素刺激作用下，使其发育成形态和功能相似于成熟的脂肪细胞。用反义寡核苷酸抑制前体脂肪细胞中的一组miRNA，并估计其对脂肪细胞分化的影响。用微阵列来分析分化的脂肪细胞中miRNA表达，并识别了对脂肪细胞分化有促进作用的miR-143。2'-O-甲氧乙基硫磷酰-修饰反义RNA寡核苷酸转染到前体脂肪细胞，然后在分化培养基诱导成为脂肪细胞。分化后测量细胞中的甘油三酯的聚积及定量RT-PCR测量脂肪-特异基因：葡萄糖转运蛋白4（glucose transporter4,GLUT4）、激素敏感性脂肪酶（HSL）、脂肪酸结合蛋白（fatty acid-binding protein,aP2）和过氧化物酶体增殖物激活受体γ2（peroxisome proliferators-activated recep-tors gamma2,PPAR-γ2）。MiR-143的ASO抑制阻碍了脂肪细胞-特异基因表达和甘油三酯聚积，表明miR-143具有促进正常脂肪细胞分化的功能。生物信息学预测miR-143的靶标是ERK5，在正常的脂肪细胞与诱导分化前miR-143ASO处理的细胞中比较ERK5蛋白的水平，发现分化后第7或10天miR-143ASO处理的细胞中的ERK5蛋白水平比正常脂肪细胞中的高出2倍，这表明miR-143可能通过靶基因ERK5参与脂肪细胞分化。
miRNA已经在细胞分化、增殖、凋亡中起了重要的作用。2006年，Kazuaki Kajimoto等[19]检测了3T3-L1前体脂肪细胞分化中的miRNAs表达谱，从前体脂肪细胞和诱导分化的第1天和第9天建立的miRNA库并且识别了80个miRNA。用Northern印记分析脂肪形成过程中65个miRNA的表达水平，其中21个miRNA的表达在脂肪形成过程中是上调或下调的。在分化后第9天检测到miRNA表达谱的改变，此时可见脂滴形成，而不是分化后的第1、2或5天出现脂滴。前体脂肪细胞分化成脂肪细胞是由转录因子调控的，如PPARγ和C/EBPα，在脂肪细胞分化的早期起了重要作用。通过RT-PCR实验观察到PPARγ和C/EBPα的表达是在高度分化的亚克隆而不是在未分化的亚克隆中。这些表明miRNA调控脂肪细胞功能是在分化后期而不是在分化早期。
2004年，Poy等[20]在胰腺内分泌的细胞中克隆并识别了进化保守的胰岛-特异miRNA（miR-375）。miR-375的过度表达抑制葡萄糖诱导的胰岛素分泌；相反，抑制内源性miR-375的功能增强了胰岛素分泌。miR-375调控的胰岛素分泌机制独立于葡萄糖代谢的改变或细胞内Ca2+信号改变，但与胰岛素胞吐作用有着直接的联系。预测并证实了myotrophin（Mtpn）是miR-375的一个靶标。因此miR-375是胰岛素分泌的靶标。2007年，He等[21]研究表明糖尿病鼠中miR-29过度表达导致3T3-L1前体脂肪细胞胰岛素抵抗。用miRNA微阵列分析正常大鼠和Goto-Kakizaki鼠的miRNA，其中3个miR-29相似物
miR-29a、miR-29b、miR-29c在胰岛素作用的重要的靶组织中即肌肉组织、脂肪组织和肝脏中表达有差异，Northern印迹证实它们在Goto-Kakizaki鼠中的表达是上调的。3T3-L1脂肪细胞中腺病毒-介导的miR-29a/b/c的过度表达能够抑制胰岛素-刺激的葡萄糖摄取，推测通过Akt的活性起作用的。miR-29表达水平的提高引起的胰岛素抵抗，这与由高葡萄糖和胰岛素引起的胰岛素抵抗相似。
在无脊椎动物果蝇（Drosophila）中，Teleman等[22]发现miR-278、miR-278的缺失能引起能量稳态缺陷。miR-278突变提高了胰岛素的产物水平并且相应地引起机体瘦弱，尽管miR-278突变提高了胰岛素水平，但也提高了从脂肪组织糖原动员出来的血糖水平。miR-278突变引起的胰岛素抵抗是因为miR-278通过Expanded转录物起作用的。miR-122在发育的肝脏中表达并在发育完善的肝中高水平表达，其含量占肝中总miRNA的70%。miR-122是众多组织特异性miRNA之一，被认为对于建立一个维持和分化为组织的基因表达模型是非常重要的。Esau[23]等人报道了用2'-O-甲氧乙基（2'-MOE）磷硫酰-修饰的反义寡核苷酸（ASO）抑制正常和高脂饲养的小鼠中的miR-122，处理5周，发现miR-122与肝脂肪变性降低及血浆胆固醇水平降低有关。2005年Krutzfeldt[24]等人用胆固醇-接合的2'-OME-修饰ASO处理4天，观察到miR-122的减少与血浆胆固醇降低有一定的相关性。尽管以上两个研究小组的A-SO设计及剂量时间表不同，但却得出一致的结论即血浆胆固醇降低，同时也伴随着肝胆固醇和脂肪酸合成率降低。这些结果表明miR-122可能是代谢疾病和心血管疾病的治疗靶标。miRNA是基因表达的强有力的调控子。Wilfred等[17]发现了miRNA相似物miR-103/107，它们能够对代谢途径进行调控。这些miRNA，存在于脊椎动物基因组的泛酰酸激酶（PANE）基因的内含子上，生物信息学预测miR-103/107是通过影响细胞内乙酰-COA来调控脂类代谢的。
肥胖和II型糖尿病是一类严重威胁人类健康的疾病。据世界卫生组织统计，2005年有一百多万人死于糖尿病，这个数字预计在未来的十年将增加50%。肥胖是胰岛素抵抗和II型糖尿病发生发展的危险因子[25]。肥胖者中的脂肪组织释放更多的非酯化脂肪酸、甘油、激素、促炎症反应细胞因子和其它的胰岛素抵抗因子。当胰岛素抵抗并伴随胰岛β-细胞损伤时，分泌胰岛素的细胞就不能有效地控制血糖。β-细胞功能异常是导致II 型糖尿病发生非常重要的危险因素。肥胖不仅与糖尿病有关还与代谢综合征和心血管疾病有关。代谢综合征[26]与腹部肥胖、血脂紊乱、炎症、胰岛素抵抗、糖尿病和心血管疾病危险因素的增加有关。腹部肥胖是代谢综合征表象，又是“脂肪组织损伤”的标志，对临床诊断非常重要。脂肪组织释放许多生物活性介质不仅影响体重的稳定也影响胰岛素抵抗，导致内皮功能紊乱和动脉粥样硬化[27]。miRNA首先是研究秀丽新小杆线虫幼虫的发育时序时发现的，过去的十多年的研究表明miRNA是重要的生物过程的调控子[28]，包括细胞分化、细胞的增殖与凋亡等。利用克隆技术和生物信息学的方法已经鉴别出了一些与代谢﹑脂肪细胞分化和胰岛素抵抗及II型糖尿病有关的miRNA。此外，遗传学研究集中在miRNA基因及其靶标的变化是否诱发常见的代谢性疾病。这些研究将最终揭示miRNA能否作为治疗代谢性疾病、肥胖及糖尿病的靶标。
5问题与展望
虽然，已经明确miRNA在细胞增殖、凋亡、个体发育、以及肿瘤的发生发展等发面发挥着重要的作用，同时miRNA在脂肪细胞的分化发面也起了举足轻重的作用，但是miRNA是通过何种方式引起脂肪细胞分化改变的，以及有多少miRNA与脂肪细胞分化有关，目前还不十分清楚，有待进一步研究。迄今为止，用实验方法和计算机生物信息学手段明确了许多miR-NA及其靶标，这为揭miRNA的功能奠定了基础。因此，在此基础之上探明miRNA对脂肪细胞分化的具体调节作用以及作用机制将是对细胞调控理论的创新。如果这些研究得以完成必将为防治与脂肪细胞分化有关的代谢性疾病提供新的治疗方向。
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