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重症病人的凝血紊乱 （获得性凝血病）
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凝血的生理学
?
生理的凝血机制
▲ “内源性”与“外源性”双途径论 ▲ “启动”与“放大”双阶段论
▲ “细胞表面模式”论 ?
生理的抗凝机制 ▲ 人体三大天然抗凝物质 ▲ 内皮细胞的抗凝机制 ?
纤维蛋白溶解系统
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经典理论 — “内源”与“外源”双途径论 重症医学专科资质培训·标准教材·2009
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现代理论— “启动”与“放大”双阶段论
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生理的抗凝机制?天然的三大抗凝物质
▲蛋白C（PC）
▲抗凝血酶（AT）
▲组织因子途径活化抑制物（TPAI）?其它抗凝物质
?血管内皮细胞（VEC）的抗凝作用
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蛋白C
由肝脏合成，被凝血酶或凝血酶/血栓调理素复合体激活为APC，并在蛋白S的辅助下灭活Ⅴa和Ⅷa。APC还具有抑制Ⅹa与血小板结合、灭活纤溶酶原激活抑制物、促进纤溶酶原激活物释放等其它作用。
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抗凝血酶
一种主要由肝脏和内皮细胞合成的糖蛋白，对丝氨酸蛋白酶有抑制作用，故对多数诸如Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、凝血因子的激活具有抑制作用。但单独AT的抑制活性很低，而与硫酸乙酰肝素（HS）或肝素结合后其抑制速度可被提高达千倍以上。
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组织因子途径活化抑制因子
由内皮细胞合成和释放的一种糖蛋白，在血浆中以游离型和与脂蛋白结合型两种形式存在，但发挥抗凝作用的是游离型。TFPI的抗凝作用的步骤是：先与Ⅹa结合形成Ⅹa-TFPI复合物，然后再与Ⅶa-TF复合物结合为Xa-TFPI-Ⅶa-TF四合体，从而使Ⅶa-TF失去活性。
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纤维蛋白溶解系统 重症医学专科资质培训·标准教材·2009
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内皮细胞的保护作用
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内皮细胞的保护作用
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促凝/抗凝平衡维持机体稳定
ATIII
Clotting Factors
Tissue factor * PAI-1 Antiplasmin TFPI
Prot. C Prot. S
Procoagulant
Anticoagulant
Fibrinolytic System
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凝血系统的实验室检查
?血小板计数：正常对照参考值100～300×109/L；
?出血时间（BT）：正常对照参考值1～3min（Duke法）或1～6min （Ivy法），主要决定于血小板数量也与血管收缩功能有关。血小板计数＜100×109/L将导致BT延长；＜30×109/L 导致BT无限延长；
?活化凝血时间（ACT）：正常参考值1.14～2.05min，为内源性凝血途径状态的筛选试验，延长见于凝血因子减少及抗凝物质（如肝素、双香豆素或纤溶产物）增加；缩短可见于高凝早期；
?激活的部分凝血活酶时间（APTT）：正常参考值31.5～43.5s，为反映内源性凝血途径的试验。凝血因子减少或抗凝物质增加导致APTT延长；缩短可见于高凝早期；
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?凝血酶原时间（PT）、凝血酶原时间比值（PTR）和国际标准化比值（INR）：是为反映外源性凝血途径的试验。PT正常参考值11～14s（Quick一期法）。为使结果更准确，采用受检者与正常对照的
比值，称为PTR，正常参考值为0.82～1.15。为进一步达到国际统一，又引入国际敏感度指数（ISI）对PTR进行修正，即INR=PTRISI，正常参考值与PTR接近。凝血因子减少或抗凝物质增加可导致上述三项试验延长，而高凝则导致缩短；
?凝血酶时间（TT）：是测定凝血酶将纤维蛋白原转化为纤维蛋白的时间，正常参考值为16～18sec。纤维蛋白原含量不足（＜100mg/dl）或有抗凝物质，如肝素、纤维蛋白裂解产物存在下，可使TT延长；
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?纤维蛋白原含量（Fig、Fbg）：正常参考值为2.0～4.0g/L，下降提示消耗增加。敏感性较低，较严重的消耗方导致其下降；
?纤维蛋白原降解产物（FDP）：ELISA法正常参考值＜10mg/L。包括纤维蛋白原和纤维蛋白降解产物，对反映纤溶的特异性较差；?D-二聚体（D-dimmer）：胶乳凝集法阴性，ELISA法正常参考值＜400μg/L。D-二聚体只来自纤维蛋白降解产物，对诊断继发性纤溶疾病有特异性高，并对鉴别原发性纤溶有重要价值；
?血浆鱼精蛋白副凝试验（3P试验）：鱼精蛋白能够使纤维蛋白单体聚合成胶状或条状物。3P试验可检出＞50μg/ml的纤维蛋白单体，故具有较高的敏感性。
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获得性凝血病的定义及意义
?定义：
▲继发于其它病症的凝血紊乱
?获得性凝血病的临床意义
▲凝血病伴随许多病理过程，成为影响重症病人预后潜在的，甚至决定性的因素；
▲目前已知，凝血系统与炎症反应系统在基因上具有同源性。
由于炎症反应是机体抗病的基本反应，故凝血系统激活几乎存在于所有病症，但其临床意义则取决于不同病症和病况。
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获得性凝血病的分类
?稀释性凝血病
因血液被严重稀释而导致，主要由于严重失血而未补充足够的凝血物质
?功能性凝血病
因凝血物质功能受损而导致，主要见于合并低温和酸中毒的重症病人
?消耗性凝血病
因血液高凝而引发，主要见于特殊组织损伤或炎症反应性疾病
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稀释性凝血病
?在严重失血的病人，如果仅给予普通液体和红细胞复苏，而没有给予足够的凝血物质，便可发生稀释性凝血病。
?凝血障碍的表现取决于凝血物质缺乏的严重程度，并与相关检查呈线性关系：
▲血小板﹤100×109，出血时间延长；
﹤30×109，出血时间将无限延长，并可发生自发性
出血；
▲凝血因子﹤正常30%（？）导致凝血时间延长
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功能性凝血病
?凝血物质数量和质量基本正常，但特殊的病理环境导致血小板和凝血因子功能障碍。
?作为酶触反应，血小板和凝血因子行使正常功能需要有适宜的环境（温度、酸碱度），故引发功能性凝血病的主要原因有：?低温（＜35℃）：见于长时间暴露在低温环境下、休克、输入大量低温液体；
?酸中毒：见于休克和大量输血。
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消耗性凝血病
?与弥漫性血管内凝血（DIC）为同义语
?由血液高凝所引发，从而造成凝血物质的耗竭
?国际血栓止血学会DIC专业委员会将DIC定义为：DIC是不同原因所造成的，以血管内凝血激活并丧失局限性为特征的获得性的综合征。它来自或引发微血管损伤，严重时将导致器官衰竭。
?该定义强调了三个要点：弥漫性的凝血、微血管损伤和器官衰竭，而出血、继发纤溶均未提及。
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引发DIC 的常见原因
?任何使血液处于持续高凝状态的病症均具有引发DIC 的风险，包括：
?组织损伤：如肺挫裂伤、脑损伤、羊水栓塞、死胎滞留等 ?恶性肿瘤：急性白血病、肿瘤播散等 ?严重创伤 ?休克 ?大量输血 ?严重感染 ?
炎症反应性疾病
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凝血活化与炎症反应相互促进
炎症反应
凝血活化
Cross Talk
炎症反应和凝血活化同属机体对病损打击的反应， 而且具有“交叉对话”的性质，相互加强，是正反馈的关系
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凝血紊乱是sepsis 重要的病理组分 重症医学专科资质培训·标准教材·2009
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Sepsis 预后与纤溶抑制有关
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获得性凝血病的诊断
?病史
▲稀释性凝血病有严重的失血性休克且没有补充足够凝血物质的病史
▲低温性凝血病有暴露于低温环境、休克、大量输注低温液体病史
▲消耗性凝血病有引发 DIC 的多种因素
?临床表现
出血倾向，消耗性凝血病早期可有高凝表现，器官衰竭?实验室检查
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血液学的实验室诊断
?稀释性凝血病的各项指标均异常
?低温性凝血病以PT、APTT正常为特征
?DIC诊断指标的筛选（美国麻省大学医学中心）
▲敏感性（%）：血小板计数（97）、FDP（100）、 D-二聚体（91）
▲特异性（%）：Fbg（100）、D-二聚体（68）
▲诊断效率（%）：FDP（87）、D-二聚体（80）、AT （70）
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DIC实验诊断指标的评价
?DIC实验室诊断主要在两个方面：凝血物质减少、继发性纤溶。
?凝血因子的检查价值不大，主要用于抗凝治疗监测和指导药物剂量调整。
?炎症反应导致Fig增加而掩盖被消耗真相，故敏感性差但特异性很高。
?FDP敏感高但特异性差，D-二聚体较敏感且特异性高。
?血小板和D-二聚体是诊断DIC最重要的指标。
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?血小板降低和D-二聚体升同时存在，结合病史DIC基本可以确诊。
?仅有血小板降低而D-二聚体正常，可作进一步检查：
▲纤维蛋白单体（FM）：纤维蛋白原的裂解产物（A和
B），间接反映凝血酶的活化程度。
▲纤维蛋白（原）裂解产物（FSP）：纤维蛋白（原）被
纤溶酶裂解的产物，间接反映了纤溶酶的活性。
?DIC的FM和FSP应该全部升高，否则DIC可能性不大。
?3P试验对纤维蛋白单体敏感性高，可作DIC的筛选检查。DIC实验诊断的分析
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血液高凝早期预警
?凝血酶－抗凝血酶复合物（TAT）：活化的凝血酶与抗凝血酶不可逆的结合物，升高提示凝血酶活性增强。
?凝血酶原片断1＋2（F1+2）：凝血酶原经Ⅹa因子裂解形成凝血酶过程中产生的分子片断，升高提示凝血酶产生增加。?纤溶酶－抗纤溶酶复合物（PAP）：纤溶酶与其天然抑制物－α抗纤溶酶结合的产物，升高提示纤溶活动增强。
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稀释性和酸中毒性凝血病的治疗
?对稀释性凝血病的治疗是补充血小板和凝血因子?迄今没有普遍接受的补充方法，主要基于个人经验?对酸中毒性凝血病的治疗是纠正酸中毒
?SSC指南的纠酸阈值是7.15~7.20，但如果出现凝血病，可以适当提高pH。
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低温性凝血病的治疗
?研究显示：快速复温优于缓慢复温，但并发症来势更猛、更凶险。?有效控制并发症是成功复温的关键
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DIC的治疗
?去除引发DIC的诱因是最根本和有效的治疗，即使病情已经十分严重，也不应该放弃有可能用外科方法去除病灶的努力；?输注血小板、新鲜冰冻血浆、冷沉淀、凝血酶原复合物、纤维蛋白原等被消耗的凝血物质，但这些补充治疗应该在抗凝治疗开始后进行；
?全身及器官支持；
?抗凝治疗。
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DIC的抗凝治疗
?肝素仍是抗凝药物的首选；
?原则是早用、疗程足，约1周左右，取决于病情控制情况；
?近年较主张使用低剂量，推荐的剂量是，成人约6000～12000μ/d，或300～600μ/h，连续静滴；
?可以静脉或皮下，连续或间断给药，使用静脉途径时推荐连续给药；
?应常规监测APTT,以按照维持其在正常对照的1.5～2.5倍的标准调整肝素剂量；
?每8小时复测实验室指标，评估疗效并调整治疗方案。
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?重症DIC或合并酸中毒者应适当增加肝素用量；而合并肝、肾损害应减少用量；
?大手术后和血小板＜30Х109/L不是抗凝的绝对禁忌症，颅出血和尚未控制的严重出血是绝对禁忌症；
?不主张进行抗纤溶的治疗；
?对激素治疗存在争议；
?其它抗凝药物可在发生HIT时使用；
?有用低分子肝素取代普通肝素的趋势。
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有限的研究显示低肝优于普通肝素
药物凝血象改善器官功能改善出血改善副作用率安全率普通肝素 25.7 8.2 18.5 10.9 74.4 LMWH 32.5 20.5 33.3 4.9 93.4 普通肝素与LMWH治疗DIC的疗效比较（%）
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获得性凝血病可以同时存在
酸中毒低温
凝
血
病死亡三角
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重点总结
?生理凝血过程有经典的“内源性和外源性”双途径理论和现代的“启动和扩大”双阶段理论。后一理论认为，几乎所有凝血过程都是由外源凝血启动，而通过内源凝血扩大。
?细胞表面模式理论认为凝血扩抪是在细胞表面进行的，生理凝血在血小板表面，病理凝血在单核细胞表面。
?促凝/抗凝、纤溶/抗纤溶的平衡维持着血液正常功能。生理状态下，抗凝功能居优势；病理状态下，促凝功能占优势。
?内皮细胞在维持凝血生理状态中发挥重要作用。
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?继发于其它病症的凝血紊乱称作“获得性凝血病”。
?获得性凝血病包括“稀释性凝血病”、“功能性凝血病”和“消耗性凝血病（DIC）”。
?稀释性凝血病是由于严重失血，而复苏中没有补充足够的凝血物质。
?功能性凝血病是由于低温、酸中毒导致凝血物质功能抑制。?消耗性凝血病是由于血液高凝导致凝血物质严重耗竭。
?新的DIC定义更强调微血管的损害和器官衰竭，而没有提到出血和继发性纤溶问题。
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?所有的获得性凝血病都以出血倾向为主要表现，但消耗性凝血病早期可以出现高凝现象。
?所有的获得性凝血病的实验室检查均可呈现异常，但消耗性凝血病早期可以正常。
?有出凝血障碍，但PT、APTT正常是低温凝血病的特征。?DIC最重要的诊断指标是血小板和D-二聚体。
?所有的获得性凝血病的治疗均以去除病因为首要。
?稀释性凝血病的补充治疗尚无统一方法，仍为经验性治疗。
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?低温凝血病主张快速复温，最严重的挑战是来自严重并发症。?在DIC，补充凝血物质应在抗凝治疗开始后进行。
?肝素抗凝仍是目前对DIC的基本治疗。
?抗凝治疗的原则是早用和疗程足，近年主张小剂量，有用低分子肝素取代普通肝素的趋势。
?使用普通肝素应常规监测APTT以调整剂量，每8小时全面检测以调整整体方案。
?除了有未被控制的严重的活动性出血和颅脑损伤，没有其它绝对禁忌症阻止抗凝治疗，但发生HIT应以其他抗凝药替代肝素。
?三类获得性凝血病可以转化或并存。
THE END 重症医学专科资质培训·标准教材·2009
凝血功能异常的护理
华法令致辞凝血功能异常患者的抢救与 护理体会 2.1 一般护理急性期绝对卧床休息，防止加重出血。适当抬高床头，保持病房安静，减少不必要的刺激；保持床单平整，被褥衣裤轻软；避免肢体碰撞或外伤；避免用力擦洗皮肤；治疗和护理操作动作轻柔，尽可能减少注射次数；指导患者软毛刷刷牙，不得用手抠鼻；给予易消化的软食或半流食，消化道出血者暂禁饮食；保持大便通畅，预防颅内出血。加强基础护理，定时更换卧位，床单保持干燥平整无屑，严格做好床头交接，防止护理并发症发生。 2.2 病情观察密切观察病情变化，病情严重的多部位出血患者立即安置于急救室，持续心电监护，注意观察全身皮肤出血情况及神志面色的变化，观察周围循环状况，如尿量、肢体温度，并做好记录，提供病情动态信息，及时准确采集化验标本送检。 2.3 抢救治疗 2.3.1 立即开放两条静脉通路，给予补液、输血，静脉维持点滴升压药等，迅速纠正休克及电解质紊乱。 2.3.2 针对华法令导致的凝血功能异常，标准的止血方案是应用新鲜血浆和维生素K［1］。遵医嘱患者输注新鲜血浆，以迅速补充凝血因子，静脉点滴维生素K，以对抗华法令的作用。 2.3.3 预防和控制感染因机体抵抗力降低，极易发生感染，特别是肺部感染，要加强呼吸道护理，定时开窗通风和紫外线消毒病房，保持室内温度 20-22℃，相对湿度50%-60%。医护人员严格执行消毒隔离制度和无菌操作规程。体温异常者监测体温变化每日4-6次，遵医嘱给予抗生素控制感染。 2.4 心理护理由于病程长，病情重，患者往往出现焦虑不安心理，甚至对治疗失去信心。护士主动了解患者心理和生理需要，有针对性地给予帮助，尽力满足患者的需要，帮助其树立战胜疾病的信心，以最佳的心态积极配合医生治疗。3 讨论 3.1 严格掌握用药指征，避免药物不良反应华法令是香豆素类抗凝剂的一种，在体内有对抗维生素K的作用，可以抑制维生素K参与的Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ在肝脏的合成，主要用于防治血栓性疾病，在临床广泛应用于人工心脏瓣膜、
2018年执业药师《药学专业知识二》考点：止血与凝血异常性疾病2018年执业药师考试时间在10月13、14日，考生要好好备考，争取一次性通过考试！小编整理了一些执业药师的重要考点，希望对备考的小伙伴会有所帮助！最后祝愿所有考生都能顺利通过考试！更多精彩资料关注医学考试之家！ 止血与凝血异常性疾病及其药物治疗 止血与凝血异常性疾病是指因先天或获得性原因，导致患者止血、凝血及纤维蛋白溶解等机制的缺陷或异常，并进一步引起自发性出血或轻度外伤后出血不止的一组疾病。该组疾病主要涉及血管、血小板及凝血因子的异常。治疗时，首先明确诊断，正确判断出血的原因，如血管因素、血小板因素，还是凝血因子数量或质量异常，然后根据病因应用药物。 维生素K1 Vitamin K1 【药理学】为促进凝血过程的维生素类止血药。参与肝脏内凝血酶原及凝血因子Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成而促进凝血过程，作用较其他维生素K类药迅速、持久而副作用少。 【适应证】用于凝血酶原过低症、维生素K缺乏症、阻塞性黄疸、胆瘘管手术前、慢性腹泻、新生儿出血素质、长期应用水杨酸类和双香豆素类药所致出血，以及长期应用广谱抗菌药物抑制肠道合成维生素K的大肠杆菌致维生素K缺乏等。 【禁忌证】严重肝脏疾患或肝功不良者禁用。 【不良反应】快速静注时可出现面部潮红、出汗、胸闷等。有报道尚可致血压剧降甚至死亡。肌注可引起局部红肿和疼痛。新生儿应用本品后可能出现高胆红素血症，黄疸和溶血性贫血。 【注意事项】⑴有肝功能损伤的患者，本品的疗效不明显，盲目加量可加重肝损伤。⑵本品对肝素引起的出血倾向无效。外伤出血无必要使用本品。⑶本品用于静脉注射宜缓慢，给药速度不应超过1mg/min。⑷本品应避免冻结，如有油滴析出或分层则不宜使用，但可在避光条件下加热至70～80℃，振摇使其自然冷却，如澄明度正常则仍可继续使用。 【药物相互作用】本品与苯妥英钠混合2小时后可出现颗粒沉淀，与维生素C、维生素B12、右旋糖酐混合易出现混浊。与双香豆素类口服抗凝剂合用，作用相互抵消。水杨酸类、磺胺、奎宁、奎尼丁等也影响维生素K1的效果。
华法令致辞凝血功能异常患者的抢救与 护理体会 2.1 一般护理急性期绝对卧床休息，防止加重出血。适当抬高床头，保持病房安静，减少不必要的刺激；保持床单平整，被褥衣裤轻软；避免肢体碰撞或外伤；避免用力擦洗皮肤；治疗和护理操作动作轻柔，尽可能减少注射次数；指导患者软毛刷刷牙，不得用手抠鼻；给予易消化的软食或半流食，消化道出血者暂禁饮食；保持大便通畅，预防颅内出血。加强基础护理，定时更换卧位，床单保持干燥平整无屑，严格做好床头交接，防止护理并发症发生。 2.2 病情观察密切观察病情变化，病情严重的多部位出血患者立即安置于急救室，持续心电监护，注意观察全身皮肤出血情况及神志面色的变化，观察周围循环状况，如尿量、肢体温度，并做好记录，提供病情动态信息，及时准确采集化验标本送检。 2.3 抢救治疗 2.3.1 立即开放两条静脉通路，给予补液、输血，静脉维持点滴升压药等，迅速纠正休克及电解质紊乱。 2.3.2 针对华法令导致的凝血功能异常，标准的止血方案是应用新鲜血浆和维生素K［1］。遵医嘱患者输注新鲜血浆，以迅速补充凝血因子，静脉点滴维生素K，以对抗华法令的作用。 2.3.3 预防和控制感染因机体抵抗力降低，极易发生感染，特别是肺部感染，要加强呼吸道护理，定时开窗通风和紫外线消毒病房，保持室内温度 20-22℃，相对湿度50%-60%。医护人员严格执行消毒隔离制度和无菌操作规程。体温异常者监测体温变化每日4-6次，遵医嘱给予抗生素控制感染。 2.4 心理护理由于病程长，病情重，患者往往出现焦虑不安心理，甚至对治疗失去信心。护士主动了解患者心理和生理需要，有针对性地给予帮助，尽力满足患者的需要，帮助其树立战胜疾病的信心，以最佳的心态积极配合医生治疗。 3 讨论 3.1 严格掌握用药指征，避免药物不良反应华法令是香豆素类抗凝剂的一种，在体内有对抗维生素K的作用，可以抑制维生素K参与的Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ在肝脏的合成，主要用于防治血栓性疾病，在临床广泛应用于人工心脏瓣膜、心房纤颤、动静脉血栓和不稳定性心绞痛患者的抗凝。但出血倾向是华法令抗凝治疗
创伤是重症医学科收治范围，处理好创伤中的止血问题是重症医学科治疗的主要任务，所以奉献这篇文章，供大家在工作中参考。 未控制的出血是严重创伤患者潜在可预防的首位死因?恰当的处理包括早期明确出血部位,采取积极的措施减少失血量,恢复组织灌注和稳定血流动力学?大约有1/3的创伤出血患者入院时存在凝血功能障碍,显著增加了病死率和多器官功能衰竭的发生率?创伤出血高级处理特别工作小组(Task Force for Advanced Bleeding Carein Trauma)于2007年发布严重创伤出血处理的指南,2010年进行更新,2013年再次进行更新,并作为欧洲“止血运动(STOP the Bleeding Campaign)”的内容? 该指南根据GRADE分级标准确定推荐级别,包括1A(强烈推荐,高质量证据)?1B (强烈推荐,中等质量证据)?1C(强烈推荐,低或很低质量证据)?2A (弱推荐,高质量证据)?2B (弱推荐,中等质量证据)?2C (弱推荐,低或很低质量证据)?具体内容如下? 1 早期复苏和防止进一步出血 (1)对于需要紧急外科手术止血的患者,应尽量缩短受伤至手术的时间?(1A) (2)开放性四肢损伤存在威胁生命的大出血,在外科手术前推荐使用止血带?(1B) (3)对于没有脑疝征象的创伤患者,推荐开始机械通气时采用正常的通气量?(1C) 2 诊断和监测出血 (1)临床医生应根据患者的生理指标?损伤的解剖类型?损伤机制以及患者对初始复苏的反应,综合评估患者出血的程度?(1C) (2)对于明确出血部位的失血性休克患者,如果初始的复苏无效,则应立即采取控制出血的措施?(1B) (3)对于未明确出血部位的失血性休克患者,推荐立即采取进一步的评估? (1B) (4)对于怀疑有躯干部损伤的患者,推荐早期进行影像学检查(FAST或CT) 以明确有无胸腹腔游离液体?(1B) (5)对于存在明显腹腔积液而血流动力学不稳定的患者,应采取紧急的干预措施?(1A) (6)对于血流动力学稳定的患者,推荐使用CT进行进一步的评估?(1B) (7)不推荐单独使用红细胞压积(Hct) 检测作为评估出血程度的独立实验室指标?(1B) (8)推荐检测血清乳酸或碱剩余作为评估?监测出血和休克程度的敏感指标?(1B) (9)推荐常规评估创伤后的凝血病,包括早期?重复和联合检测凝血酶原时间(PT)?部分凝血活酶时间(APTT)?纤维蛋白原和血小板?(1C) 推荐使用血栓弹力图帮助明确凝血病的特征和指导止血治疗?(1C) 3 组织氧合?输液和低体温 (1)对于没有脑损伤的患者,在严重出血控制之前应将收缩压维持在 80~90mmHg(1mmHg=0.133kPa)? (1C)对于合并严重颅脑损伤(GCS≤8) 的失血性休克患者,应该维持平均动脉压≥80mmHg?(1C) (2)对于低血压的创伤出血患者应该进行液体治疗?
急性出血性凝血功能障碍诊治专家共识（2020） 背景 急性出血性凝血功能障碍指血液凝结能力受到急性损害的病理生理状态。出血是其最常见的临床表现，也可仅表现为凝血指标异常而无出血。由于止血机制复杂，某些情况下可同时存在血栓形成。血小板减少症、口服抗凝药、脓毒症、急性中毒、肝功能损害、严重创伤等都可以造成急性出血性凝血功能障碍，上述疾病常见于急诊和重症监护室(ICU)，常导致严重临床后果，需要临床医生及时做出正确诊断和实施适当的治疗。 一、常见病因和机制 专家意见1 急性出血性凝血功能障碍在急诊和ICU较常见，需要及时明确诊断和分析病因。 1.1 血小板减少症血小板激活形成血小板栓子，是止血过程的启动步骤，各种原因引起的血小板减少症均有可能造成凝血功能障碍。目前把血小板计数< 100×10^9/L定义为血小板减少。造成血小板减少症的原因包括血液系统原发疾病、药物、毒物、感染、免疫、出血、机械性破坏、分布异常等。当血小板计数< 50××10^9/L时出血风险将明显增加。在急、危重症患者中，血小板减少的现象相当常见，有研究统计入住ICU 的患者在治疗过程中，有14% ～44% 出现了血小板减少。 1.2 口服抗凝药物导致的凝血功能障碍口服抗凝药物是急性凝血功能障碍的常见原因。随着血栓栓塞性疾病发生率逐渐增高，口服抗凝药物的应用越来越广泛，一项欧洲研究
显示当地9% 的急诊患者使用了口服抗凝药物。常用口服抗凝药物包括维生素K 拮抗剂(vitamin K antagonist, VKA) 和直接口服抗凝药(direct oralanticoagulant, DOAC)。 VKA（如华法林）通过抑制维生素K 依赖的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成发挥抗凝血作用；DOAC 主要包括Ⅱa因子抑制剂( 如达比加群) 和Ⅹa因子抑制剂( 利伐沙班、阿哌沙班)，通过直接抑制对应凝血因子活性发挥抗凝作用。口服抗凝药物存在出血风险，使用华法林预防房颤血栓形成的出血风险大约为1.0～3.8%/人·年，DOAC 治疗深静脉血栓栓塞症的大出血风险约为1.2 ～2.2%/( 人·年)。 1.3 脓毒症导致的凝血功能障碍免疫和凝血之间存在密切联系，炎症和相关凝血系统异常是脓毒症的主要机制。脓毒症患者凝血紊乱可导致弥漫性血管内凝血(disseminated intravascular coagulation，DIC)，在脓毒症患者凝血功能紊乱进展至显性DIC之前即可出现血小板减少和凝血酶原时间(prothrombin time, PT) 延长。研究显示脓毒症患者中大约30%可合并DIC，进而造成多器官功能障碍综合征(multiple organ dysfunction syndrome, MODS)。 国际血栓与止血协会于2017 年提议使用“脓毒症相关凝血功能障碍 (sepsis-induced coagulopathy, SIC)”的概念用以描述这种DIC前期的凝血功能改变。其发生的机制可能包括： (1) 损伤相关分子模式的释放：脓毒症可诱导细胞损伤及死亡，从而释放细胞内成分，如组蛋白、染色体DNA、线粒体DNA、核小体、高迁移率族蛋白B1 及热休克蛋白等，激活凝血系统并诱导DIC 发生； (2) 中性粒细胞胞外诱捕网(neutrophil extracellular traps, NETs)的形成：NETs
创伤性凝血病的诊疗 创伤性凝血病( Coagulopathy of trauma) 是在严重创伤的打击下，人的机体出现以凝血功能障碍为主要表现的临床综合征。 一、发病机制 创伤性凝血病的病理生理过程复杂，其发生取决于凝血、抗凝、纤溶机制的相互调控。与组织损伤、休克、血液稀释、低体温、酸中毒和炎症反应 6 大因素相关，并且各个因素之间相互关联，很难找到其发生发展的确切原因。一般认为，组织损伤是创伤性凝血病的启动因素；休克促进创伤性凝血病的发展；血液稀释、低体温、酸中毒和炎症反应加重凝血功能障碍。众多因素引起凝血因子、血小板和纤维蛋白原大量丢失，血小板功能受损，血液严重稀释，纤溶亢进，从而导致血凝块不易形成或已形成的血凝块不牢固，即使初步止血，也容易发生再出血，临床上常表现为出血加重或难以控制的大出血。 ⑴组织损伤：血管内皮损伤后暴露内皮下的胶原蛋白III和组织因子，通过与von Willebrand因子、血小板以及活化的FVII(VII因子)结合启动凝血过程。内皮损伤后释放组织型纤溶酶原激活物增强纤溶功能。同时休克时纤溶酶原激活物抑制剂1的功能受到抑制，从而促进了纤溶亢进。 ⑵休克：休克可能是早期凝血病最初的驱动因素。研究表明，组织灌注不足的严重程度与入院时凝血功能障碍之间有明显的量效关系。没有休克的患者尽管受到较重的机械性创伤，但入院时一般没有凝血病。休克导致的酸中毒可以干扰凝血酶的功能，同时休克过程中，活化蛋白C 增加血栓调节素的活性。血栓调节素与凝血酶结合后使凝血酶由促凝转为抗凝，导致纤溶亢进，这可能是由于活化蛋白C消耗纤溶酶原激活物抑制剂或因凝血酶激活的纤溶抑制物活性降低所导致。 ⑶血液稀释：出血致凝血因子直接丢失能够迅速降低体内少量储备的纤维蛋白原及血小板。当大量使用不含凝血因子的晶体液复苏或胶体复苏时，可导致血液稀释，进一步加剧凝血病；同时，补充过多胶体还可以直接影响凝血块的形成和稳定性。大量输血是抢救严重创伤患者的重要措施，但大量输入浓缩红细胞的同时也可导致凝血因子的稀释，并且降低凝血功能。 ⑷低体温：低体温是指体表温度<35℃，在创伤时很多原因可以导致低体温发生。低体温主要是通过抑制von Willebrand因子与血小板糖蛋白结合来影响血小板活化和黏附作用，同时也可降低凝血因子酶类的代谢率。Johnston等发现在没有稀释的情况下，体温在35℃时所有凝血因子均降低。在此温度时FXI和FXII只有65%的功能，在32℃时它们的活性分别降低到17%和32%。
创伤后大出血与凝血病处理的欧洲指南【第四版】 这是继2007、2010、2013年版后第四个创伤后大出血与凝血病处理的欧洲指南版本，由critical care杂志于2016年4月中旬发布，现将推荐意见整理如下： 1、早期复苏与防止进一步出血 缩短时间 推荐1：我们推荐严重创伤患者应直接送至合适的创伤中心进行救治（1B）；我们推荐尽量缩短发生创伤至控制出血的时间（1A）。 止血带的使用 推荐2：开放性四肢损伤存在威胁生命的大出血，在外科手术前推荐使用止血带（1B）通气 推荐3：我们推荐避免创伤患者发生低氧血症（1A）；我们推荐对创伤患者实施正常通气量（1B）；如果存在即将发生脑疝的迹象，我们建议过度通气（2C） 2、诊断与出血监测 初次评估 推荐4：我们建议临床医生联合使用患者生理指标、损伤解剖类型、损伤机制以及患者对初始复苏的反应对患者出血程度进行综合评估（1C） 紧急干预 推荐5：对于明确出血部位的失血性休克患者，如果初始复苏无效则应立即采取控制出血的措施（1B） 进一步评估 推荐6：对于未明确出血部位的失血性休克患者，推荐立即采取进一步的评估（1B）影像学 推荐7：对于怀疑有躯干损伤的患者，推荐早期进行影像学检查（FAST或增强CT）以明确有无胸腹腔游离液体（1B） 干预 推荐8：我们推荐对于严重的胸腔、腹腔、腹膜后出血的患者并且血流动力学不稳定时需要立即进行干预（1A） 二次评估 推荐9：对于血流动力学稳定的患者，我们推荐进行CT评估（1B） 血红蛋白（Hb） 推荐10：我们推荐将低初始水平Hb作为严重出血相关凝血病的一个指标（1B）；我们推荐重复测量Hb作为出血的化验标志物，因为初始在正常范围的Hb值可能会掩盖出血（1B） 血乳酸与碱缺失
可导致凝血功能障碍的抗菌药物 根据抗凝血机制可以将抗菌药物分为以下几类： 一、减少血小板 大部分抗菌药物可减少血小板致凝血功能障碍。 此处罗列无血小板减少不良反应的药物：头孢拉定、头孢羟氨苄、头孢丙烯（国外报道凝血酶时间延长）、头孢他美酯（血小板增多）、链霉素、卡那霉素、阿米卡星、庆大霉素、妥布霉素、大观霉素、依替米星、红霉素、乙酰螺旋霉素、罗红霉素、环酯红霉素注5、磷霉素、多粘菌素、去甲万古霉素、诺氟沙星、左氧氟沙星、芦氟沙星、依诺沙星注5、替硝唑、奥硝唑、呋喃妥因、克霉唑、益康唑、伊曲康唑、伏立康唑、制霉菌素、利巴韦林、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、帕尼培南- 倍他米隆等。 影响血小板的抗病毒药物中，阿昔洛韦（血小板减少性紫癜、弥散性血管内凝血、血小板减少）、更昔洛韦和伐昔洛韦（血栓性血小板减少性紫癜）最为严重。 二、抗血小板聚集 拉氧头孢、头孢米诺钠、头孢他啶、头孢克肟、头孢布烯。此类药物7 位碳原子的取代基中有-COOH 基团，有阻抑血小板凝集功能，但影响较轻。 三、抑制肠道菌群，减少维生素K 吸收 所有头孢菌素类药物，长期应用时，作用尤为明显。 氯霉素及甲砜霉素，长期口服可抑制肠道菌群，使维生素K 合成受阻。 四、干扰维生素K 循环、阻抑凝血因子生成 头孢哌酮、拉氧头孢、头孢孟多、头孢甲肟、头孢美唑、头孢米诺、头孢替安、头孢匹胺、头孢唑啉、头孢曲松。 此类药物具有N- 甲基硫化四氮唑侧链，可与维生素K 竞争，从而阻碍谷氨酸的羧化，生成不正常的凝血酶而致凝血障碍，引起意外出血。 肝肾功能不全、老年病人、营养不良及合并使用其他影响凝血作用的药物（如华法林）时，影响较为显著。 以上药物中以头孢哌酮、拉氧头孢影响凝血功能较为严重。 五、凝血酶原时间延长等其他机制 青霉素G（大剂量使用时）、哌拉西林、阿莫西林、头孢噻吩（大剂量一日300mg/kg，减量至200mg/kg 时，症状消失）、头孢噻肟、头孢吡肟、亚胺培南西司他汀、克拉霉素、环丙沙星、洛美沙星（纤维蛋白溶解增多，引起止血障碍）、莫西沙星（凝血因子Ⅱ减少）。此外，大环内酯类、喹诺酮类、甲硝唑、奥硝唑、替硝唑、硝酸咪康唑、酮康唑、氟康唑、伏立康唑等抗菌药物可以抑制肝药酶，增加华法林的血药浓度，与华法林合用时，增加华法林的抗凝作用。 相关病例分享： 患者因“车祸伤3+ 天”转入ICU，诊断“1、失血性休克；2、右股骨开放性粉碎性骨折伴感染（Gustilo IIIB）；3、胸5 椎骨折；4、腰1 椎爆裂骨折；5、腰2 左侧横突骨折；6、右侧髂骨翼骨折；7、左侧坐骨骨折；8、右尺桡骨骨折；9、双侧第一肋骨折；10、双肺挫伤；11、肝功能障碍；12、肾功能衰竭；13、低蛋白血症；14、凝血时间延长”。 在临床，部分医生易忽视药物对肝维生素K 氧化酶（引起内脏出血）和肠道菌群的影响。该患者主治医生针对腹泻（可能怀疑假膜性肠炎），只是增加肠内活性菌，腹泻症状明显改善，之后患者未发热、血象正常、PCT＜0.25ng/ml，未使用抗菌药物，只是对局部伤口引流和换药及皮肤消毒，之后患者脱呼吸机后转入外科普通病房。
严重创伤出血和凝血病处理欧洲指南(全文) 未控制的出血是严重创伤患者潜在可预防的首位死因恰当的处理包括早期明确出血部位,采取积极的措施减少失血量,恢复组织灌注和稳定血流动力学大约有1/3的创伤出血患者入院时存在凝血功能障碍,显著增加了病死率和多器官功能衰竭的发生率创伤出血高级处理特别工作小组(Task Force for Advanced Bleeding Carein Trauma)发布严重创伤出血处理的指南。 该指南根据GRADE分级标准确定推荐级别,包括1A(强烈推荐,高质量证据)1B (强烈推荐,中等质量证据)1C(强烈推荐,低或很低质量证据)2A (弱推荐,高质量证据)2B (弱推荐,中等质量证据)2C (弱推荐,低或很低质量证据) 1 早期复苏和防止进一步出血 (1)对于需要紧急外科手术止血的患者,应尽量缩短受伤至手术的时间(1A) (2)开放性四肢损伤存在威胁生命的大出血,在外科手术前推荐使用止血带(1B) (3)对于没有脑疝征象的创伤患者,推荐开始机械通气时采用正常的通气量(1C)
2 诊断和监测出血 (1)临床医生应根据患者的生理指标损伤机制以及患者对初始复苏的反应,综合评估患者出血的程度(1C) (2)对于明确出血部位的失血性休克患者,如果初始的复苏无效,则应立即采取控制出血的措施(1B) (3)对于未明确出血部位的失血性休克患者,推荐立即采取进一步的评估(1B) (4)对于怀疑有躯干部损伤的患者,推荐早期进行影像学检查(FAST或CT) 以明确有无胸腹腔游离液体(1B) (5)对于存在明显腹腔积液而血流动力学不稳定的患者,应采取紧急的干预措施(1A) (6)对于血流动力学稳定的患者,推荐使用CT进行进一步的评估(1B) (7)不推荐单独使用红细胞压积(Hct) 检测作为评估出血程度的独立实验室指标(1B) (8)推荐检测血清乳酸或碱剩余作为评估(1B) (9)推荐常规评估创伤后的凝血病,包括早期重复和联合检测凝血酶原时间(PT)部分凝血活酶时间(APTT)(1C) 推荐使用血栓弹力图帮助明确凝血病的特征和指导止血治疗(1C)
重症医学专科资质培训·标准教材·2009 重症病人的凝血紊乱 （获得性凝血病） 重症医学专科资质培训·标准教材·2009 2 凝血的生理学 ? 生理的凝血机制 ▲ “内源性”与“外源性”双途径论 ▲ “启动”与“放大”双阶段论 ▲ “细胞表面模式”论 ? 生理的抗凝机制 ▲ 人体三大天然抗凝物质 ▲ 内皮细胞的抗凝机制 ? 纤维蛋白溶解系统 重症医学专科资质培训·标准教材·2009 3 经典理论 — “内源”与“外源”双途径论 重症医学专科资质培训·标准教材·2009 4 现代理论— “启动”与“放大”双阶段论
重症医学专科资质培训·标准教材·2009 5 生理的抗凝机制?天然的三大抗凝物质 ▲蛋白C（PC） ▲抗凝血酶（AT） ▲组织因子途径活化抑制物（TPAI）?其它抗凝物质 ?血管内皮细胞（VEC）的抗凝作用 重症医学专科资质培训·标准教材·2009 6 蛋白C 由肝脏合成，被凝血酶或凝血酶/血栓调理素复合体激活为APC，并在蛋白S的辅助下灭活Ⅴa和Ⅷa。APC还具有抑制Ⅹa与血小板结合、灭活纤溶酶原激活抑制物、促进纤溶酶原激活物释放等其它作用。 重症医学专科资质培训·标准教材·2009 7 抗凝血酶 一种主要由肝脏和内皮细胞合成的糖蛋白，对丝氨酸蛋白酶有抑制作用，故对多数诸如Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、凝血因子的激活具有抑制作用。但单独AT的抑制活性很低，而与硫酸乙酰肝素（HS）或肝素结合后其抑制速度可被提高达千倍以上。 重症医学专科资质培训·标准教材·2009 8 组织因子途径活化抑制因子 由内皮细胞合成和释放的一种糖蛋白，在血浆中以游离型和与脂蛋白结合型两种形式存在，但发挥抗凝作用的是游离型。TFPI的抗凝作用的步骤是：先与Ⅹa结合形成Ⅹa-TFPI复合物，然后再与Ⅶa-TF复合物结合为Xa-TFPI-Ⅶa-TF四合体，从而使Ⅶa-TF失去活性。
获得性凝血因子缺乏诊疗常规 在凝血性疾病中，获得性凝血因子缺陷发生率远大于先天性或遗传性凝血因子缺陷。凝血因子合成障碍、凝血因子消耗过多和血液中存在异常抗凝物质是获得性凝血因子缺陷的主要病因。但与先天性凝血因子缺陷比较，则更多的存在有复合凝血因子缺乏、多种类病因共存和临床表现复杂等特点。 本节主要介绍较常见的获得性依赖维生素K的凝血因子缺乏症、肝脏疾病所致的获得性凝血因子缺乏、获得性凝血因子抑制物。 获得性依赖维生素K的凝血因子缺乏症 【病因和发病机制】 维生素K是参与肝细胞微粒体羧化酶的辅酶，传递羧基使依赖维生素K凝血因子（凝血酶原、因子Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ）和蛋白（蛋白C和蛋白S）前体分子氨基端的谷氨酸残基羧基化，形成г-羧基谷氨酸。г-羧基谷氨酸是依赖维生素K凝血因子所特有的分子结构。在维生素K缺乏情况下，肝内合成的依赖维生素K蛋白即可成为脱羧基化的凝血因子和蛋白C或S，是一些缺乏凝血生物活性和抗凝作用的异常蛋白。人体维生素K主要来源于食物，部分由肠道内细菌合成。获得性依赖维生素K的凝血因子缺乏所致的凝血障碍常见病因如下： 1.合成障碍：急性或慢性肝脏疾病可以引起依赖维生素K的凝血因子合成障 碍。 2.吸收不良：常见肠道疾病，如肠瘘、广泛小肠切除、慢性腹泻；其次为 胆道阻塞或胰腺疾病致胰液分泌不足；长期服用广谱抗生素等，均可引 起维生素K吸收不良。 3.口服抗凝剂：如临床常用的香豆素类口服抗凝剂，误服含抗凝成分的毒鼠 药等。 4.新生儿出血症：由于脂溶性维生素K不易通过胎盘；新生儿肠道缺乏可以 合成维生素K的正常菌群；新生儿肝脏合成依赖维生素K凝血因子的功能不完善；人乳中维生素K含量低；母亲在围生期服用过口服抗凝剂、巴比妥类或抗癫痫类药物均可导致新生儿出血症发生。 【诊断】 （一）症状、体征： 临床出血轻重不等，常见皮肤黏膜出血、鼻出血、月经过多、血尿、黑便、手术或创伤后伤口渗血。严重者有腹膜后出血。新生儿以脐带残端出血、胃肠道出血及血尿多见，严重者可发生颅内出血。 （二）实验室检查 1. 筛选实验：PT、APTT延长。血栓形成试验（TTO）延长，TTO对于诊断早
出凝血功能常规检查结果判断【麻醉及疼痛专业讨论版】 1、血小板计数(100~300)×109/L 减少：原发性和继发性血小板减少症。增多：原发性血小板增多症和反应性血小板增多。 2、凝血酶原时间(PT)11~13秒反映外源性凝血系统中凝血因子是否缺乏。 延长：Ⅰ、Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ和Ⅹ因子缺乏，肝病、维生素K缺乏、纤溶亢进。 缩短：先天性Ⅴ增多症、口服避孕药、高凝状态和血栓性疾病。 3、活化部分凝血活酶时间(APTT) 32~43秒，较正常对照值延长10秒以上为异常 反映内源性凝血系统中凝血因子是否缺乏。 延长：Ⅷ、Ⅸ和Ⅺ因子缺乏，凝血酶原或纤维蛋白原严重减少，纤溶亢进使纤维蛋白原降解增加，应用肝素等抗凝药，循环抗凝物质增加。 缩短：血液高凝血状态。 4、纤维蛋白原(Fg)2~4g/L 减低：纤溶亢进、DIC、重症肝病等。 增高：糖尿病、急性感染、休克、大手术后、恶性肿瘤等以及血栓前状态。 5、纤维蛋白降解产物(FDP)1~6mg/L 增高见于原发或继发性纤溶亢进或溶栓治疗。 6、凝血酶原激活时间(ACT)70~130秒反映体内肝素和类肝素物质。 如未用肝素情况下ACT延长，表示体内类肝素物质增多，如严重肝病。 凝血五项检验项目指标释义 一、血浆凝血酶原时间（prothrombin time，PT） 正常参考值：12-16秒。 临床应用：凝血酶原时间是检查外源性凝血因子的一种过筛试验，是用来证实先天性或获得性纤维蛋白原、凝血酶原、和凝血因子Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ的缺陷或抑制物的存在，同时用于监测口服抗凝剂的用量，是监测口服抗凝剂的首选指标。还可作为肝脏合成蛋白质功能的检测。据报道，在口服抗凝剂的过程中，维持PT在正常对照的1-2倍最为适宜。 1.延长：>3秒 ①广泛而严重的肝脏实质性损伤，如急性重症肝炎及肝硬化 ②先天性外源凝血因子Ⅱ、V、Ⅶ、Ⅹ减少及纤维蛋白原的缺乏。 ③获得性凝血因子缺乏，如：急性DIC消耗性低凝期、原发性纤溶亢进、阻塞性黄疸、维生素K 缺乏。 ④血循环中有抗凝物质存在：如服用口服抗凝剂、肝素、FDP和香豆素等抗凝剂。
问答题目：75岁消瘦男性，腹痛、发热，黄疸三天入院，诊断胆石症、胆道感染。经抗炎护肝退黄等治疗10天后好转，出现散在皮下瘀斑，复查凝血功能提示部分凝血酶原时间较入院时延长一倍以上。患者入院后主要应用以下药物，问：哪一种药物引起凝血功能异常的可能性最大：A、复方甘草酸苷B、还原型谷胱甘肽C、头孢派酮D、熊去氧胆酸E、腺苷蛋氨酸 该患者是临床上经常见到的病例，在应用药物治疗过程中发生了非本身疾病所致的凝血功能障碍。在引起凝血功能障碍的药物中，华法林无疑是最常见的一种，此外还有肝素等。灭鼠药中的敌鼠钠盐、溴敌隆作用机理也是抗凝血，该患者无涉及上述药物或毒物，故可以排除。 在患者应用的药物中，还原型谷胱甘肽能保护肝脏的合成、解毒、灭活激素等功能，并促进胆酸代谢，有利于消化道吸收脂肪及脂溶性维生素（A、D、E、K）。 复方甘草酸苷治疗慢性肝病，改善肝功能异常。腺苷蛋氨酸为体内肝脏代谢甲基供体，治疗胆汁淤积。 熊去氧胆酸为治疗胆固醇性胆结石、胆汁郁积性肝病、胆汁反流性胃炎，也可用于预防药物性结石形成及治疗脂肪痢（回肠切除术后）。 上述四类药物一般不会引起凝血功能异常。其中，还原型谷胱甘肽对凝血功能异常患者，尚有改善作用。 头孢哌酮是常用药物，在三代头孢中,头孢哌酮的排泄相对更侧重于胆道，肝病和胆道梗阻病人半衰期延长。在头孢类抗生素中，具有N-甲基硫化四氮唑侧链的头孢菌素可与维生素K 竞争，从而阻碍谷氨酸的羧化，生成不正常的凝血酶而致凝血功能障碍，阻抑正常凝血因子生成，引起意外出血，肝肾功能不全、老年人、营养不良及合并使用影响凝血作用的药物（如华法林）时，影响较为显著。以头孢派酮、拉氧头孢最为明显。头孢孟多、头孢美唑、头孢米诺、头孢替安也可引起。当然，若长期应用抗生素患者，正常肠道菌群被杀灭，致使需要肠道菌群存在的维生素K合成障碍，也是原因之一。 所以，正确答案是：C、头孢派酮 给药剂量须予适当调整，能停用的马上停用，否则每天给药剂量不应超过2g,且应进行血药浓度监测如不能进行血药浓度监测时，无法更改其它药物的可适当补充维生素K， 10-20mg/d，一般凝血功能可很快好转。
龙源期刊网 https://www.doczj.com/doc/9d2865636.html, 凝血指标异常的临床意义 作者：许俊堂马风芹 来源：《家庭医学》2019年第08期 血栓是当前很常见的疾病。检查凝血指标不仅是确诊血栓性疾病的主要手段，也为预防血栓形成提供了有意义的指标。 人体的止血系统 血栓形成始动环节是损伤，可以是外伤也可以是动脉血管壁的斑块破裂，感染、免疫也会造成血管损伤。损伤启动血栓形成的过程为外源性凝血系统。但如果血液淤积或者血流速度减慢，也可以启动血栓形成过程，这是一种接触激活的方式，称为内源性凝血系统。 1.血管收缩：血管受到刺激会发生自然收缩，减慢血流，减少出血量。但止血不彻底，血栓形成启动。 2.一期止血：损伤一旦影响到血管，首先是血小板粘附形成单层盖住创面，接着被活化发生聚集形成团块，也就是血小板血栓，整个过程我们称为一期止血。 3.二期止血：损伤释放出一种促凝物质，称为组织因子，进入血液后启动外源性凝血系统产生凝血酶;凝血酶将纤维蛋白原转化为纤维蛋白，形成网装结构，血小板与红细胞填补网孔，血栓加固。整个过程称为二期止血。 人体止血和血栓形成机制 血栓形成主要有三方面的因素，即损伤导致血栓形成;血流减慢导致血栓形成;高凝状态导致血栓形成。 1.损伤因素：外伤或创伤、感染或者脓毒血症、休克、生物/理化因素导致损伤，如蛇咬伤、放射治疗、化学毒气或者药物;免疫性原因导致损伤，例如系统性红斑狼疮;手术尤其是大手术，以及动脉粥样硬化斑块破裂、血管炎症等。 2.血流减慢：血流缓慢则血液中一些凝血因子（因子XII）与存在损伤的血管内皮作用，导致凝血系统接触激活，并形成纤维蛋白血栓。导致血流减慢的原因有血流动力学因素，如血压下降或者血管局部压力减低、心力衰竭等;心脏收缩异常，如房颤导致心房失去收缩，心房血流减慢，导致血栓形成;心衰者心脏收缩和舒张功能减退;静脉血液回流受阻，右心或者全心衰竭、心包炎、心包积液、静脉狭窄外来压迫或者腔内堵塞。
青岛市中心（肿瘤）医院凝血机制异常病人的麻醉指南 【概述】 1.围手术期出凝血功能的监测 （1）出凝血异常的临床表现 ①自发性和轻微创伤后出血难止。 ②广泛性出血。 ③出血反复发作和出血持续时间较长。 ④围手术期无法解释的顽固性出血。 ⑤一般的止血药物治疗效果较差。 ⑥病人有出血史或家族性出血史。 （2）传统的实验室检查方法：血小板计数、出血时间(BT)、部分凝血活酶时间（PTT）、凝血酶原时间（PT）、ACT、凝血酶时间（TCT）、D-二聚物、纤维蛋白裂解产物（3P 试验）等。 （3）血栓弹力图（TEG）：传统的出凝血功能实验室检测项目只是以发现血凝块为目标，难以动态直观的对出凝血功能进行监测。而TEG则能动态连续评估血小板（PLT）和凝血级联反应相互作用，以及血液中其他细胞成分(如红细胞、白细胞)对血浆因子活性的影响，全面分析血液凝固与纤溶的整个过程。临床上TEG主要用于①监测PLT功能；②测定纤维蛋白溶解活性；③明确并诊断凝血因子缺乏或不足；④指导和观察血液成分用于出凝血异常的治疗和效果；⑤高凝状态、DIC诊断。 （4）Sonoclot分析仪：是监测血栓形成黏滞动力学变化的一种新型仪器。其核心是一套极敏感的黏弹性系统，从凝血的机械角度对血栓形成（凝血）做出直观描述，自动定量和定性，以曲线图形表达。曲线可反映初期凝血形成时间(ACT)、纤维蛋白形成速率（凝血速率，正常值15~45U/min）和血小板功能（凝血收缩达峰值时间，正常值＜30min）。Sonoclot仪有助于直接对凝血过程的发生与发展作出判断。 2.危险程度的评估 （1）PLT异常：任何手术前都要进行PLT检测，确定PLT数量或质量异常，这对某些特殊手术如神经外科手术、冠脉搭桥手术尤为重要。总的认为①PL T＞70×109/L且PLT 功能正常者，术中和术后发生异常出血的可能性小；②PLT＞50×109/L者能经受肉眼可及的手术，较大型或急诊手术前为了安全应将PLT提升到（50~70）×109/L以上；③PLT＜50×109/L者有可能会发生创面渗血难止；④PLT＜30×109/L或伴PLT 功能减退者，术前可有皮肤、粘膜出血征象，手术创口广泛渗血；⑤PLT＜20×109/L 者即使不实施手术也会发生自发性出血。继发性PLT减少时，只要解除病因或将PLT 提高到70×109/L以上，即可实施各种手术。原发性PLT减少患者施行脾切除、剖宫产和其他外科手术前，也应做好充分准备。大多数获得性血小板减少症与所使用的药物有关（如阿司匹林），有时PLT功能减退可持续1周，此类病人术前至少应停药8天以上。血管性假血友病（vWD）实际上并不是PLT 缺乏或功能缺陷，而是因为血浆中缺乏抗血管性血友病因子（vWF）。防治vWD病人出血无须输注PLT，通常给予新鲜冷冻血浆（FFP）、冷沉淀物或去氨加压素即可提升vWF。要求手术前血浆F Ⅷ激活物（FⅧ:C）水平达到20%~25%，特殊情况时（伴感染或存在抗FⅧ抗体）则须达到60%~80%。 （2）遗传性出血性毛细血管扩张症：手术、麻醉期间是否会发生异常出血，取决于手术、麻醉操作所涉及的部位有无扩张的毛细血管存在，以及术中止血是否完善。国内统计表明，此类病人术中异常出血的发生率近60%。
1例长期使用活血化瘀类药物引起 凝血功能异常的病例分析 患者基本情况：患者：赵爱冬，男，75岁，科室：内一科，住院号：00093139，入院诊断：一、中医诊断：胸痹，气虚血瘀；二、西医诊断：1、冠状动脉粥样硬化心脏病（不稳定型心绞痛，心脏增大，心房颤动，心功能III级别）。2、咳嗽咯血查因（AECOPD？支气管扩张？社区获得性肺炎？凝血功能障碍？）。 病程记录：患者既往有冠心病和心房颤动病史十余年，不规律服用阿司匹林、美托洛尔、单硝酸异山梨酯、瑞舒伐他汀、曲美他嗪、氯吡咯雷等治疗，3月前自行停用冠心病二级预防用药，反复服用中药丹参、田七、红花等药物（田七用量每剂为20g）长达55天。因“反复胸闷胸痛10年，加重伴咳嗽1周，咳血2天”，于2014年9月15日到我院治疗，入院即查血常规，血小板含量正常（PLT 137*109/L），凝血四项结果：PT不凝，APTT 108.3秒；血沉40mmHg；D-二聚体0.69mg/L，3P试验（+）。考虑药物引起凝血功能异常，立即停用活血化瘀类药物并给予止血、补充凝血因子治疗，于21日查凝血四项结果：PT 13.2秒，APTT 32.4秒；D-二聚体0.00mg/L。凝血功能未见异常。 用药分析：专家会诊诊断该患者为生田七中毒引起凝血功能异常，对引起凝血功能异常的药物具体分析如下： 1、三七成分中三七总皂苷，人参皂苷Rg1、Rb1有抗血栓作用；三七抗血栓形成作用环节包括了抗血小板聚集、抗凝血酶和促进纤维蛋白溶解过程。三七素为止血活性成分，加热易被破坏分解。故三七煎服主要以活血化瘀为主，起抗血栓作用。用法用量：煎服，3-9g。患者剂量为20g/剂，超出正常用量。
严重创伤出血和凝血病处理---2016欧洲指南（第四版） 严重创伤是现代社会威胁健康的主要问题之一，而难以控制的创伤后出血是导致死亡的首要原因，近1/3创伤出血患者入院时存在凝血功能障碍，显著增加了多器官功能衰竭的发生率和病死率。因此临床医生需要可信的循证建议来指导创伤出血的管理，逆转危重病情、改善这此类患者的转归。 2005年来自欧洲多个学科的专家成立“欧洲创伤出血高级救治多学科特别工作组”，该工作组2007年发布了首个《严重创伤出血及凝血病管理指南》；随着新药物、诊治技术等发展，近期该工作组对Medline/Pubmed数据库近3年来的相关文献检索，采用评估、进展和评价分级系统（GRADE）对原指南进行了更新，同时采用选题小组讨论方法，以最大限度地减少个体专家带来的偏倚，指南制定推荐意见的级别由强到弱为１A（强烈推荐，高质量证据）、１B（强烈推荐，中等质量证据）、１C（强烈推荐，低或很低质量证据）、２A（弱推荐，高质量证据）、２B（弱推荐，中等质量证据）、２C（弱推荐，低或很低质量证据）。新版指南相关内容2016年4月发表在《Critital Care》杂志上。具体内容如下： 1.早期复苏与预防再出血 1.1缩短时间 推荐１：严重创伤患者应直接送至合适的创伤中心进行救治(１B)；推荐尽量缩短从发生创伤至控制出血的时间间隔(１A)。 1.2止血带的使用 推荐２：开放性四肢损伤存在威胁生命的大出血，在外科手术前推荐辅助使用止血带(１B)。 1.3通气 推荐３：避免创伤患者发生低氧血症(１A)，推荐对创伤患者机械通气时实施正常通气量(１B)，如果存在即将发生脑疝的迹象，建议过度通气(２C)。2.出血的诊断与监测 2.1初次评估
抗凝血杀鼠剂中毒致获得性凝血功能异常40例临床分析 发表时间：2015-11-04T09:11:17.917Z 来源：《医药前沿》2015年第27期供稿作者：袁斌禇鸿亮刘亚云 [导读] 贵州医科大学附属贵州省肿瘤医院血液科贵阳贵州抗凝血杀鼠剂是国家批准使用的慢性杀鼠剂。在农村，常常因误服或自杀口服此鼠药引起凝血功能障碍致全身出血而就医患者。 袁斌禇鸿亮刘亚云 （贵州医科大学附属贵州省肿瘤医院血液科贵阳贵州 550002） 【摘要】目的：总结抗凝血杀鼠剂中毒导致凝血功能异常的临床表现、实验室检查、治疗方法及结果。方法：2012年4月-2015年2月贵州医科大学附属贵州省肿瘤医院血液科住院患者中，根据病史及实验室检查，考虑诊断为“抗凝血杀鼠剂中毒致获得性凝血功能异常”的40例患者，采用输注新鲜冰冻血浆、维生素K120～160mg/日等治疗，监测患者出血症状及凝血功能变化情况，好转后维生素K1减量至10～20mg/日，维持治疗2～6月。随访半年。结果：40例患者均有不同程度的出血及凝血功能异常，给予补充血浆、维生素K1治疗后全部治愈。结论：抗凝鼠药中毒以出血症状为主要表现，单纯补充血浆可快速纠正出血症状、改善凝血功能，但维持时间短，维生素K1为特效解 毒药物，凝血功能纠正后仍需维生素K1维持治疗。 【关键词】抗凝血杀鼠剂；获得性凝血功能异常；维生素K1 【中图分类号】R595 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2015）27-0181-03 抗凝血杀鼠剂是国家批准使用的慢性杀鼠剂。在农村，常常因误服或自杀口服此鼠药引起凝血功能障碍致全身出血而就医患者。中毒量小者无出血表现，达到一定剂量时，表现为广泛性出血，如血尿、鼻出血、齿龈出血、皮下出血、重者咯血、吐血、便血及其他重要脏器出血。维生素K1为此类抗凝血杀鼠剂中毒的特效解毒剂[1]。由于鼠害的持续存在，抗凝血杀鼠剂仍广泛应用，尤其在居住环境较差的农村地区，因卫生条件差，食物、空气等容易受到此类鼠药污染而致病，并且由于对此类药物作用认识不足，治疗不彻底，病情反复。现就我院2012年4月至2015年2月诊治的40例抗凝血杀鼠剂中毒致获得性凝血功能异常患者临床资料进行分析总结，提高对本病的认识，为临床治疗提供参考。 1.资料与方法 1.1 一般资料 2012年4月至2015年2月贵州一颗大学附属贵州省肿瘤医院血液科住院患者中，根据病史、实验室检查，诊断为“抗凝血杀鼠剂中毒所致获得性凝血功能异常”患者40例，其中男性25例，女性15例，年龄12～71岁（平均38岁），病程1～20+天。其中3例患者自服或误服鼠药，5例患者家中或居住环境曾投放鼠药，10例患者居住环境有鼠患，18例患者无明确鼠药接触史，5例患者为在外就餐后发病，6例家中出现家庭成员同时发病，2例患者亲属血样检出抗凝血杀鼠剂，6例患者自行减量或停药后出血症状再发。 1.2 研究方法 回顾性分析40例患者临床表现、实验室检查、诊断及治疗。 1.3 统计学方法 应用SPSS19.0统计学软件对治疗前后凝血功能、血红蛋白等实验室结果进行统计学处理，采用配对t检验。 2.结果 2.1 临床表现 40例患者均表现为不同程度、不同部位出血，以皮肤、黏膜出血为主，严重者表现为内脏出血。28例皮肤瘀斑（28/40），12例肌肉深部及关节出血（12/40），23例血尿（23/40），11例消化道出血（11/40），19例口腔、牙龈出血（19/40），8例鼻腔出血（8/40），2例阴道流血（2/40），1例痰中带血（1/40），1例颅内出血（1/40）。 2.2 实验室检查 40例患者血常规白细胞（WBC）水平为(9.25±5.68)×109/L，血红蛋白（HB）水平为(91.43±35.49)g/L，血小板（PLT）水平为(242.85±84.43)×109/L；凝血功能凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血酶原时间（APTT）明显延长，纤维蛋白原（Fib）、凝血酶时间（TT）基本正常，因实验室条件所限，凝血因子量及活动度未查；肝、肾功能正常。 2.3 诊断 详细询问病史，包括鼠药接触、服用史，临床表现广泛、严重出血，实验室检查血小板不低，肝、肾功能正常，PT、APTT明显延长，除外其他疾病或用药史（如：流行性出血热、血友病、弥散性血管内凝血、华法令等抗凝药物服用史）。补充血浆及维生素K1治疗有效。 2.4 治疗 补充新鲜冰冻血浆200～1400ml，同时给予维生素K120～160mg/d，至凝血功能恢复正常后维持使用10～20mg/d。贫血程度严重患者输注浓缩红细胞2～6u。多数患者1～2d出血症状改善。治疗前后PT、APTT、HB差异有统计学意义（P＜0.01）。见表1。 表1抗凝血杀鼠剂中毒患者治疗前后凝血功能及血红蛋白的比较（x-±s） 3.讨论 维生素K依赖性凝血因子缺乏是指凝血因子II、VII、IX、X缺乏，临床表现为出血，尤其是外伤或手术后出血不止。其机理是凝血因子II、VII、IX、X的谷氨酸残基需在维生素K存在下经羧化酶德作用羧化为γ-羧基谷氨酸。γ-羧基谷氨酸与钙离子结合，通过“钙桥”粘附在磷脂