专题、生物医用材料的生物相容性及其生物学评价
生物医用材料必须具备优良的生物相容性才能被人体接受，保证临床使用的安全性。生物相容性问题在70年代初开始受到各国政府和学术界的重视。1992年国际标准化组织(iso)发布医用装置生物学评价标准(iso 10993-1992)。1997年国内发布了医疗器械生物学评价标准GB／T16886，等同采用了
ISO10993-1992标准。
第一节、生物相容性概念和原理
生物医用材料必须对人体无毒、无致敏、无刺激、无遗传毒性、无致癌性，对人体组织、血液、免疫等系统不产生不良反应。材料的生物相容性是生物医用材料研究设计中首先考虑的重要问题。
生物医用材料与组织、细胞、血液接触时，会产生各种反应，（包括宿主反应（即机体生物学反应）和材料反应）。见下图。
材料与机体之间的反应，影响到各自的功能和性质，下图是上表中生物相容性反应的后果。
多数医用材料植入体内以后，物理的化学的性状会变化。引起生物医用材料变化的因素有：
(1)生理活动中骨路、关节、肌肉的力学性动态运动；
(2)细胞生物电、磁场和电解、氧化作用：
(3)新陈代谢过程中生物化学和酶催化反应；
(4)细胞粘附吞噬作用：
(5)体液中各种酶、细胞因子、蛋白质、氨基酸、多肽、自由基对材料的生物降解作用。
另一方面，医用材料植入人体后，机体会发生三种生物学反应：组织反应、血液反应和免疫反应。引起生物体反应的因素有：
(1)材料中残留有毒性的低分子物质；
(2)材料聚合过程残留有毒性、刺激性的单体；
(3)材料及制品在灭菌过程中吸附了化学毒剂和高温引发的裂解
(4)材料和制品的形状、大小、表面光滑程度
(5)材料的酸碱度。
生物相容性的分类
生物医用材料的生物相容性分为两类：
若材料用于心血管系统与血液直接接触，主要考察与血液的相互作用，称为血液相容性；
若与心血管系统外的组织和器官接触，主要考察与组织的相互作用，称为组织相容性或一般生物相容性。
所有医用材料和装置都将首先遇到组织相容性问题（即便是人工心血管系统），所以叫做一般生物相容性。
组织相容性涉及的各种反应在医学上都是比较经典的，反应机理和试验方法比较成熟；
而血液相容性涉及的各种反应比较复杂，很多反应的机理尚不明确。在血液相容性试验方法方面，除溶血试验外，多数尚不成熟，特别是涉及凝血机理中的细胞因子和补体系统方面的分子水平的试验方法还有待研究建立。
下图列出生物医用材料生物相容性分类：
第二节组织相容性
组织相容性要求医用材料植入体内，与组织细胞无任何不良反应。
在组织相容性中，人们最关心的两个问题是材料与炎症和材料与肿瘤。
人工合成材料植入软组织后，组织细胞会有什么反应？形象地说，组织细胞的反应是：要么吃掉，要么包住：（1）若植入物可被除去，则除去它：由粒细胞分泌出酶溶解它、由巨噬细胞进行吞噬，进而在细胞内溶解它。这类植入物通常具有与活体组织相似的蛋白质结构，如可吸收的缝合线（羊肠线）；（2）若植入物不可被除去，则将由成纤维细胞分泌胶原纤维，在材料周围形成结缔组织包裹层，对植入物进行包裹，使植入物与活体组织隔离开。这类材料包括：
体积大的金属、陶瓷和聚合物。
于是就可能有下述三种情况：
毒性反应：如果植入物的毒性大，周围的细胞组织无法正常代谢，导致细胞死亡，产生“非细菌性脓肿”。结果是，脓肿组织酸度高，腐蚀性大，将加速对金属表面的腐蚀，而更多的腐蚀产物又加速组织的坏死。这种情况组织学特征是周围细胞固缩，细胞核增大，染色深。Co, Ni, Cu, V等单质金属属这一类。
包绕反应：如果植入物体积大，毒性适中，周围组织中的成纤维细胞大量沉积胶原纤维，形成一层致密的纤维包绕层，使植入物与组织隔开。结果是，一方面金属不再与组织液过多接触，降低了腐蚀速度，另一方面周围组织降低了与金属表面的接触，使副作用降低到最低的限度。这种情况组织学特征是包绕层致密，无血管形成。Al, Fe, Mo, Ag, Au, Co基合金，不锈钢等材料属这类材料。
活性反应：如果材料体积大但毒性很小，周围组织受影响小，形成的包绕层疏松且薄，包绕层中有血管产生，有时候还可以观察到上皮细胞组织直接与植入物接触。这种情况组织学特征是包绕层疏松且薄，有毛细血管穿行其中。Ti, TiAlV, TiAlVCr, Zr, Nb, Ta, Pt等金属属于这一类。
因此有评价软组织相容性的方法：包绕层的厚薄以及其中毛细血管的数量，可以反映材料的生物相容性高低。
影响医用材料生物相容性的因素：
1. 材料的化学成分；
2. 表面的化学成分；
3. 形状和表面的粗糙度：
当医用材料与装置植入体内某一部位时，局部组织对异物产生机体防御性对答反应，植入物体周围组织出现白细胞、淋巴细胞和吞噬细胞聚集，发生不同程度的急性炎症。当材料有毒性物质渗出时，局部炎症不断加剧，严重时出
现组织坏死。长期存在植入物时，材料被淋巴细胞、成纤维细胞和胶原纤维包裹，形成纤维性包膜囊，使正常组织和材料隔开。如果材料无任何毒性，性能比较稳定，组织相容性良好，则在半年、一年或更长时间包膜囊变薄，囊壁中的淋巴细胞消失，在显微镜下只见到很薄的1---2层成纤维细胞形成的无炎症反应的正常包膜囊。如果植入材料组织相容性差，材料中残留小分子毒性物质不断渗出，就会刺激局部组织细胞形成慢性炎症，材料周围的包囊壁增厚，淋巴细胞浸润，逐步出现肉芽肿或发生癌变。
生物医用材料与炎症
在机体中长期植入生物医用材料，常引起炎症。由于植入物中微量小分子物质渗出，刺激组织引起非感染性炎症。炎症过程较轻微，持续时间较短，1---2周基本消失。毒性较大的小分子残留物则引起炎症的时间较长，在材料长期刺激下或局部组织细胞长期受毒时，产生的慢性炎症将对机体造成不良后果。医用材料和医用装置植入体内后，临床上最常见的并发症是感粱性炎症，发生率在1％---10％之间，引起感染的原因主要是植入物灭菌不彻底或植入物被污染。例如，大量用于整形外科的聚丙烯酰胺水凝胶组织填充假体，由十多种原因，手术后的感染发生率较高，局部发生感染并发症的病人，植入材料的局部组织出现红肿、水肿、脓肿、坏死，当炎症转为慢性后出现肉芽肿，严重者发生全身脓毒败血症。造成细菌性感染的原因有以下几点：
(1)植入手术过程中对皮肤和组织造成损伤体内组织的机会；
(2)植入生产过程中已被细菌污染的材料和制品或无菌材料已被污染；
(3)植入材料能抑制体内的抗炎防御系统的反应性。增加了局部组织易感染性；
(4)植入材料能抑制和吸附补体C3a、C5a，增加多核白细胞在植入物附近局部组织中的数量，使抑制局部炎症反应的能力减弱。
已经发现，材料表面对血液中复合补体系统的C3a、C5a有或者激活或者抑制的不同作用。弄清楚不同生物材料对复合补体C3a、C5a的作用，在提高生物材料抗感染能力方面有重要意义。
生物医用材料与肿瘤
生物医用材料的致癌问题一直是人们关心的课题，尽管临床上在使用生物材料和人工器官过程中很少发生肿瘤，但在生物相容性的动物致癌试验研究中发生肿瘤的报道并不少见。在周期两年的动物试验中，被诱发的肿瘤常是纤维肉瘤、骨肉瘤、软骨肉瘤和血管肉瘤等。临床上诱发肿瘤的时间较长，有75％以上在植入体内15年后才发生肿瘤。医用聚氨酯和硅氧烷共聚物临床应用30年后才有发生肿瘤的报道，说明植入物在人体内诱发肿瘤有较长的潜伏期。
生物医用材料诱发肿瘤可能与下列因素有关：
(1)动物试验证实，引起肿瘤的原因与植入材料的外形有明显的相关性。将不同外形的材料埋人大鼠皮下组织内，肿瘤发生率明显不同。粉末和海绵状材料几乎不诱发恶性肿瘤，纤维状材料也很少发生恶性肿瘤，只有片状材料容易诱发恶性肿瘤。
(2)与植入材料的埋植方法有关。连续放置的片状材料恶性肿瘤发生率明显高于打孔放置的片状材料。
(3)与植入材料表面的租糙程度有关。若材料表面光滑，肿瘤发生潜伏期短；若材料表面粗糙，肿瘤发生潜伏期延长。
(4)被致癌物污染的材料或生物老化时能释放致癌物的材料，植入动物体内
能诱发恶性肿瘤。例如被3，4-苯并芘污染的热塑性聚烯烃橡胶植入大鼠皮下，在22周后即可诱发恶性肿瘤。聚氨酯在121°C或体内老化时裂解出的芳香酮化合物有潜在致癌作用。
(5)与植入材料在体内形成的纤维包膜厚度有关。植入一年时，材料的外包膜厚度超过0.25mm---0.3mm就有可能诱发恶性肿瘸。
(6)材料中残留的有毒或刺激性的小分子物质使局部组织长期受毒或受刺激，可诱发恶性肿瘤。
要消除生物医用材料及医用装置的潜在致癌性，材料不能残留有毒、有刺激性的小分子物质溶出；植入物的外形、表面性质和植入的方式均应避免出现可能诱发肿瘤的有关因素；对长期植入体内的医用材料和装置应进行慢性毒性和致突变、致癌的生物学评价试验，在分子水平上研究材料对基因DNA、细胞染色体的影响。
高分子材料在体内的表面钙化
高分子材料在植入人体内后，经过一段时间，会出现钙化合物在材料表面沉积的现象，即钙化现象。钙化现象往往是导致高分子材料在人体内应用失效的原因之一。发生钙化现象的不仅是胶原生物材料，一些高分子水溶胶，如聚甲基丙烯酸羟乙酯在大鼠、仓鼠、荷兰猪的皮下也发现有钙化现象。一般而言，材料植入时，被植个体越年青，材料表面越可能发生钙化。多孔材料的钙化情况比无孔材料要严重。
第三节血液相容性
生物材料对血液影响主要有以下几方面：
a) 血小板激活、聚集、血栓形成；
b) 凝血系统和纤溶系统激活、凝血机能增强、凝血系统加快、凝血时间缩短；
c) 红细胞膜破坏、产生溶血；
d) 白细胞减少及功能变化；
e) 补体系统的激活或抑制；
f) 对血浆蛋白和细胞因子的影响。
影响血液相容性的因素：
1. 材料表面光洁度：表面越粗糙，暴露在血液上的面积就越大，凝血的可能性就增大。
2. 表面亲水性：亲水性材料比疏水性材料有更好的血液相容性。
3. 表面带电性：表面带负电的材料具有更好的血液相容性。
目前使用较多的抗凝血的表面：
1. 肝素表面。肝素是一种糖。
2. 低温裂解碳。
3. 二氧化钛表面，氧化钽表面。
凝血过程：
血液在受到下列因素影响时，都可能发生血栓：①血管壁特性与状态发生变化；
②血液的性质发生变化；③血液的流动状态发生变化。
人们对凝血的机制和路径还不完全了解，大致过程是：材料与血液接触的数秒内，首先被材料吸附的是血浆蛋白（白蛋白、r-球蛋白、纤维蛋白原等），
然后血小板在材料表面粘附、聚集、变形，向血小板血栓形成的方向发展，同时血液内一系列凝血因子相继被激活（凝血系统、纤溶系统被激活），参与到材料表面的血栓形成过程，最终形成红血栓。
血管内的小血块称血栓，漂流到脑动脉中就引起中风，漂流到冠状动脉中就引起心肌梗塞，因此，血相容性是血液接触材料关系重大的性能。人工心脏瓣膜、血管支架、人工心肺机等等都必须具有优良的血液相容性。
改变材料表面的性能或结构有助于提高材料的血液相容性。常见材料表面肝素化有明显的抗凝血和抗血栓性能，它是通过肝素与血小板第3因子(AT3)共同作用于凝血酶，抑制了纤维蛋白原向纤维蛋白的转化反应；材料表面肝素化还能阻止血小板在材料表面的粘附、聚集，达到抗凝血的目的。材料表面亲水---疏水微相分离结构具有优良的抗凝血性能。聚醚聚氨酯抗凝血材料AT—Pu 系列，是具有表面亲水---疏水微相分离结构的聚合物。改变软段中亲水性单体
的分子量和含量比例，材料表面的血液相容性优于同类医用嵌段聚醚聚氨酯抗凝血材料1---2倍。亲水性的材料表面与血小板相互作用微弱，不易引起血小板在材料表面的粘附，不激活凝血系统，可阻止血小板血栓的形成。一些表面带负电荷的生物医用材料也有良好的抗凝血性能。
目前，正在建立血液相容性的体内外试验方法，重点是从分于水平研究凝血系统与材料表面的相互作用，从理论上阐明它们之间的关系和机制，特别是阐明血液中各种酶、细胞因子、复合补体的裂解产物，在材料和血液相互作用中的影响。只有建立比较完善的血液相容性材料的设计理论和研究方法，才能更好地开发新的血液相容性生物医用材料。
生物医用材料与血小扳
当血小板与进入血管内的材料接触时，血小板会被激活。由于血液分子细胞学的发展，已在分子水平上搞清了血小板激活、粘附、聚集、释放反应。国际标准化组织在IS010993.4-1992与血液相互作用试验选择中已将测定血小板球蛋白（β-TG)、血小板因子4(PF4)的方法列为试验方法，从分子水平上评价生物材料激活血小板的指标。
生物医用材料与补体系统
补体(complement)是血液中的一群蛋白质。是存在于正常人和动物血清与组织液中的一组经活化后具有酶活性的蛋白质。一般认为补体在机体抵御感染中起重要作用。19世纪末Bordet证实，新鲜血液中含有一种不耐热的成分，可辅助和补充特异性抗体，介导免疫溶菌、溶血作用，故称为补体。
人体补体系统是由20余种理化性状和免疫特性不同的血清蛋白组成，通常
以非活化状态的前体分子形式存在血清中，约占血浆球蛋白总量的15％。当因某种原因(植入体内的材料)激话补体时、补体各成分便按一定顺序呈链锁的酶促反应，即补体活化。
生物医用材料对补体激活最明显的例子，是在临床上进行人工肾透析时，患者出现暂时性的白细胞减少症。
研究发现，血液的透析膜和其他生物材料与血液接触时都会引起补体替代途径的激活。激活过程是由于c3分子带有含磺酸酯基团的活性位点，可与材料表面的亲核基团发生共价键合反应。因此，材料表面带有羟基或胺基的基团使补体C3在材料表面沉积而激活补体。研究发现，生物材料也可引起补体系统的经典途径激活。
补体激活对机体产生下面的影响：
(1)可引起患者过敏症状。患者首次透析时出现头痛、恶心、呕吐等症状。
(2)在透析时观察到患者有血氧下降或低血压现象。这是由于大量嗜中性白细胞聚集于肺毛细血管中，影响肺泡的换氧功能，出现缺氧现象。另外白细胞聚集增加肺循环压力，使肺血流减少，回到定心房的血液减少，使体循环的血压下降。
(3)C3b将引起白细胞在材料表面粘附，促进血小板聚集，参与血栓的形成。
(4)出现慢性并发症，如易感染、恶性肿瘤发生率增加、软组织钙化，特别是肺泡细胞纤维化、钙化及动脉硬化。在长期透析患者中见到的这些症状与反复长期使用透析膜而对补体系统产生的影响有关。
(5)植入物的表面拈附大量的白细胞，是由于C3b结合在材料表面，起到白细胞在材料表面粘附的调理作用。白细胞在材料表面粘附会通过释放血小板激活因子而促进血小板聚集。临床上采用聚丙烯腈和聚甲基丙烯酸甲酯等不含羟
基和羧基的材料制成中空纤维透析器进行人工肾治疗时，能减少材料表面对
C3b的结合性，减轻患者的临床症状和并发症。
第四节、生物医用材料的生物相容性评价
1、生物学评价项目的选择：
不同用途的生物医用材料和医疗器械的生物学评价项目的内容和水平都不相同。项目选择主要依据医疗器械和材料的用途、接触人体的部位和接触时间。具体有如下几点：
(1)接触部位有体表和体内组织、骨骼、牙齿、血液；
(2)接触方式有直接接触和间接接触；
(3)接触时间是：暂时接触小于24小时，中短期接触长于24小时至30日，长期接触长于30日；
(4)用途：一般的功能、生殖与胚胎发育及生物降解；
2、美国ASTM(F748-82)标准生物学评价项目选择表
美国材料试验协会(ASTM)是最先提出生物医用材料和医用装置的生物学
评价项目选择标准的非官方学术团体。
3、美、英、加拿大三国的标准
1986年美国、英国和加拿大三国生物学评价学者达成协议，提出一个新的比较完善的生物材料和医用装置生物学评价项目选择指南。
4、ISO生物学评价标准
1992年国际标准化组织(ISO)正式公布了医疗装置生物学评价系列国际标准IS010993.1-1992至ISO 10993.12-1992十二个部分标准。
ISO 10993的总题日是医疗装置生物学评价，由下列部分组成：
第1部分是试验选择指南；
第2部分是动物福利要求；
第3部分是遗传毒性、致癌性和生殖毒性试验
第4部分是与血液相互作用试验选择；
第5部分是细胞毒性试验，体外法；
第6部分是植入后局部反应试验；
第7部分是环氧乙烷灭茵残留量；
第8部分是临床调查；
第9部分是与生物学试验有关的材料降解(技术报告)：
第10部分是刺激与致敏试验；
第11部分是全身毒件试验；
第12部分是样品制备与标准样品。
5、我国的生物学评价试验选择标准：
我国生物学评价学者在1994年提出了我国生物学评价选择标准，1997年由卫生部正式颁布；目前我国生物医用材料和医疗器械的生物学评价试验选择按GB／T16886.1-1997进行。
第五节骨组织反应
用于骨修补和骨替代的材料除了用软组织反应的宿主反应来评价其生物相容性外，还应具备一些特殊的生物学性能：骨生物活性、骨诱导性(osteo-inductive)、骨传导性(osteo-conductive)：
1、骨生物活性：
大部分材料植入骨组织后，在材料与骨组织的界面上存在一层结蒂组织，由胶原纤维组成。通常，材料生物相容性高，软组织层薄；生物相容性低，软组织层厚。这类生物材料，被认为为无生物活性，材料与骨的界面结合力较低。这个情况类似于软组织包绕层越薄，组织相容性越好。
特别的是，如果植入骨组织的材料界面上不存在结缔组织层，而是羟基磷灰石层，这样的材料被认为是具有生物活性。羟基磷灰石是骨组织的无机组成部分，因此，能实现较高的界面结合，是骨植入材料所期望得到的结果。这类材料通常在体外模拟体液中浸泡也会在表面自发生长羟基磷灰石层，因此，体外浸泡方法常常被用作快速评价材料生物活性的一种方法。
2、骨诱导性：
具有骨诱导性的材料，当其被植入在软组织中时，也能在其表面生长出骨组织。基本原理是材料释放某些元素，诱导软组织中的间充质细胞分化成成骨细胞，再由成骨细胞沉积骨组织。
骨形态蛋白(BMP)是一种有效的骨诱导性物质，但必须与有形的载体结合使用，通常是高分子多孔材料。生物玻璃据称具有骨诱导性；骨质疏松、骨不愈合的病人使用这种材料后能实现骨生长。
3、骨传导性：
只能在骨组织中，促进骨细胞在材料表面生长并沉积羟基磷灰石的材料，通常被认为具有骨传导性。就这一点看，骨传导性与生物活性可以等同。
骨传导性不是骨诱导性。
4、影响骨相容性的因素：
材料化学性质，尤其是表面的化学性质；
生物学评价报告--一次性使用医用口罩（非无菌） 一、产品与人体的接触描述 一次性使用医用口罩的口罩本体的主要原材料为纺粘无纺布（聚丙烯（PP））、熔喷布（聚丙烯（PP））、静电滤棉（聚丙烯（PP））材料制造，耳带（松紧带）主要为涤纶材料制造。 根据GB/T 按人体接触性质分类为表面接触器械，仅与皮肤表面接触的器械；按接触时间分类为短期接触（24h以内）。 二、化学评价和物理评价 医用纺织材料，即以纺织材料为基础，依托现代加工成形技术，应用于医疗、卫生及保健领域，为人类肌体提供保护、修复作用。按照纤维、织物成分可分为：天然纤维（棉、毛、丝和麻类）材料和化学纤维（聚酯、聚酰胺、聚丙烯类合成纤维）材料。从功能上又可以分为可吸收降解材料和不可吸收降解材料。 纺粘无纺布是在聚合物已被挤出、拉伸而形成连续长丝后，长丝铺设成网，纤网再经过自身粘合、热粘合、化学粘合或机械加固方法，使纤网变成无纺布。高强度、耐高温性能好(可在150℃环境中长期使用)、耐老化、抗紫外线、延伸率高、稳定性和透气性好、耐腐蚀、隔音、防蛀、无毒。 纺粘无纺布的轧点是菱形的。 本产品使用的熔喷布以聚丙烯为主要原料，纤维直径可以达到微米，这些具有独特的毛细结构的超细纤维增加单位面积纤维的数量和表面积，从而使熔喷布具有很好的过滤性、屏蔽性、绝热性和吸油性,是一次性使用医用口罩常见的过滤材料。 静电滤棉：采用静电吸附原理的滤棉，相比较传统的机械过滤，静电滤棉过滤效率更高，可以更好的吸附超显微粉尘，还具有更好的阻力，令呼吸更顺畅，容尘率也更高。
本产品的耳带主要为涤纶，涤纶也称尼龙，是合成纤维中的一个重要品种，是聚酯纤维的商品名称，聚对苯二甲酸(PTA)或对苯二甲酸二甲酯(DMT)和乙二醇(MEG)为原料经酯化或酯交换和缩聚反应而制得的成纤高聚物--聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)，经纺丝和后处理制成的纤维。涤纶具有强韧度高、弹性好、热塑性好、耐磨性好、耐光性好、耐腐蚀性等性能。 上述材料由于制作工艺不同导致的纤维的直径不同，纤维越细，其形成的比表面积越大，吸附效果就越好，同时所形成的平均纤网孔径也越小，对颗粒物等起到较好的截留和阻滞作用，临床应用时可实现对病原体微生物、颗粒物形成较高的过滤效率以达到防护作用。若材料不合格，可能导致使用者吸入病原微生物和/或颗粒，导致防护作用失败，因此口罩的有效过滤功能是其重要的物理指标。目前一次性使用医用口罩对病原体微生物、颗粒物的要求应符合YY /T 0969-2013 《一次性使用医用口罩》的要求，其中细菌过滤效率应≥95%。 临床上对上述材料和已获准上市的医用防护口罩的过滤效率均有相应的研究资料，通过资料可发现材料对颗粒的过滤效率能达30%以上(文献【1】-【4】)，已获准上市的医用防护口罩大部分可满足细菌过滤效率应≥95%，非油性颗粒过滤效率≥30%（文献【5】-【6】） 三、生产工艺对生物相容性的影响 本次申报的一次性使用医用口罩，主要生产工艺为口罩本体加工（纺粘无纺布（外层））、熔喷布（第二层）、纺粘无纺布（最内层）），三层材料卷筒依次固定好在放料架上，并挂好张紧带，使无纺布卷筒在一定张紧度下运行转动，三层材料进行热压焊接成型，此工序未引入任何其他添加剂或助剂等物质，耳挂焊接以及包装封口过程，也未引入其他添加剂或助剂等物质。因此仅对口罩罩体材料及耳挂材料进行性能及毒理学评价，可以代表一次性使用医用口罩成品的生物学评价。 本产品生产工艺流程图如下：
医疗器械生物学评价和审查指南 一、目的与范围 为使GB/T 16886－ISO 10993系列标准能够正确而有效地实施，特制定本指南。 本指南为医疗器械评价者提供了生物学评价指南，为医疗器械的审查提供了生物安全性审查指南。 注：本指南不涉及微生物污染、灭菌（如“无菌”、“细菌内毒素”）、除菌和动物源性医疗器械的病毒去除与控制等方面的生物安全性。 二、术语 （一）医疗器械：同《医疗器械管理管理条例》。 （二）制造者：医疗器械制造者或商标持有人/单位。 （三）评价者：医疗器械制造者或受其委托的专家。 注：医疗器械制造者对生物安全性评价负责。 （四）审查者：对医疗器械管理负有职责的行政管理部门或受其委托负责医疗器械审查的机构。 三、医疗器械/材料首次生物安全性评价 （一）评价依据 GB/T 16886－ISO 10993《医疗器械生物学评价》系列标准。 （二）评价者 应当经过培训并在医疗器械生物学评价方面具有长期实践经验。
（三）评价要求 1．出于保护人类的目的，需要进行生物学评价的医疗器械，生物学评价（特别是必要的动物试验）未开展之前不得进入临床试验。 2．对医疗器械开展生物学评价时，应当按照GB/T 16886.1－ISO 10993.1给出的评价流程图开展。 3．评价者在进行生物学评价过程中应当注重运用已有信息（包括材料、文献资料、体外和体内试验数据、临床经验），不应当局限在生物学试验上。 4．当生物学评价确定需要进行生物学试验时，应当委托有相应生物学试验资质的检验机构来进行。 5．在进行生物学试验时，应当： （1）在进行动物试验前，先进行体外试验； （2）按要求充分并合理地利用试验动物资源，优化试验方案，降低试验成本。 6．应当按GB/T 16886－ISO 10993系列标准对报告的要求，出具《生物学试验报告》。 注：生物学试验报告可不与型式检验报告一起出具。 7．《生物学评价报告》可以考虑（但不限于）包括以下方面： （1）医疗器械生物学评价的策略和所含程序； （2）医疗器械所用材料选择的描述； （3）材料表征 －医疗器械材料的定性与定量的说明或分析 －医疗器械材料与市售产品的等同性比较 （4）选择或放弃生物学试验的理由和论证；
公司名称 样品名称 生物学评价试验要求 1. 要求 1.1 细胞毒性：细胞毒性反应应不大于X级。 1.2 皮内反应：试验样品与溶剂对照平均记分之差应不大于X。 1.3 皮肤刺激：试验样品的原发性刺激指数应小于X。 1.4迟发型超敏反应：试验样品应无迟发型超敏反应。 1.5 热原：在试验条件下，3只家兔体温升高均应低于0.6℃，并且3只家兔体温升高总和应低于1.3℃，无热原反应。 1.6 与血液相互作用试验： 1.6.1 血栓形成：样品与对照比，无统计学差异或优于对照，如有差异，样品与对照的百分比在85%-115%之间。 1.6.2 凝血：样品与对照比，无统计学差异或优于对照，如有差异，样品与对照的百分比在85%-115%之间。 1.6.3 血小板：样品与对照比，无统计学差异或优于对照，如有差异，样品与对照的百分比在85%-115%之间。 1.6.4 血液学：样品与对照比，无统计学差异或优于对照，如有差异，样品与对照的百分比在85%-115%之间。 1.6.5 补体系统：样品与对照比，无统计学差异或优于对照，如有差异，样品与对照的百分比在85%-115%之间。 1.6.6 溶血：试验样品的溶血率应小于5%。 1.7 急性全身毒性：在试验观察周期内，试验样品应无急性全身毒性反应。 1.8植入试验：植入后试验样品组和对照材料组的局部生物学反应相比较，应无显著性差异。 1.9亚急/亚慢/慢性毒性试验：试验样品应无亚急/亚慢/慢性毒性反应，且试验样品组和对照组相比较，应无显著性差异。 1.10 眼刺激：试验样品应不引起眼刺激反应。 1.11 口腔刺激：试验样品的刺激指数应不大于X。 1.12 阴道刺激：试验样品的刺激指数应不大于X。 1.13 阴茎刺激：试验样品的刺激指数应不大于X。
生物医学工程学杂志 1999∶16(1)∶86～90 J Biomed Eng 细胞培养法评价生物材料生物相容性研究进展 梁卫东1 综述 石应康 审校 (华西医科大学附属第一医院胸外科,成都 610041) 内容摘要 细胞培养法检测材料生物相容性是一种快速、简便、重复性好又价廉的方法,在材料生物相容性评价中起着越来越重要的作用。由于新材料不断涌现、材料植入体内的部位及使用目的日趋繁杂、材料毒性作用的强弱以及材料与机体反应的复杂性等因素决定了细胞毒性试验中实验方法及实验细胞的多样性。根据生物材料本身的理化特性、植入体内的部位及使用目的选择适当的实验方法和实验细胞至关重要。以往对材料生物相容性的评价往往着眼于细胞的形态与数量的变化,近几年来研究材料对细胞生长、附着、增殖及代谢方面影响的报道日趋增多,并提出了以有活力的细胞数和细胞生长作为材料生物相容性评价标准的观点。通过结合免疫、化学、放射及影像学等多学科的技术发展,使人们进一步深入了解细胞结构和功能的变化关系,进而阐明材料对细胞的作用机制,是今后细胞培养法评价材料生物相容性的发展方向。 关键词 生物材料 细胞培养 相容性 毒性实验 The Research of Evaluation the Compatibility of Biotic Material in Cell-cultureing Method Liang W eidong Shi Yingkang (Department of Thoracocard iac Surgery,The First University Hospital,West Ch ina University of Med ical Science,Cheng du 610041) Abstract It is quick co nv ienent g o od-r epea ting and cheap tha t ex amining th e bio tic ma teria l's co m-pa tibility thro ug h cell-culturing me tho d,a nd it is mo re and mor e impo r ta nt in ev alua ting the co mpa tibil-ity of bio tic material.The new ma teria l appea ring co ntinously complica ting o f th e par t and aim ma teria l be planted in the intensity of mate rial's toxic effec t the r eactio n's complica tio n o f ma terial and bio tic body,all o f these decide the va riety of ex periment method a nd cells in cell to xicity ex periment.It is ve ry impo r tant that choices the righ t ex periment method and cells a cco rding to the ma terial's charac ter the pa rt and aim the ma terial be pla nted in.The eva luatio n o f biotic ma teria l's co mpa tibility stressed o n the changing o f cell's fo rm a nd qua ntity befo r e.In recent y ears,mo re a nd mo r e repo rts a ppear about mate rial influences the g r ow th.adhesio n pro liferation and metabolizing o f cell,a nd pr esents the point that the eva luation standar d o f bio tic mate rial's co mpa tibility sho uld be set acco rding to the activ e cell's quantity a nd their g r ow https://www.doczj.com/doc/9b12974475.html, bining many subject's technological dev elo pment,such a s immuno lo gy, ch emistr y,radia tio n and shado wg raphy,th or oughly inquires the changing relatio n o f cell's structure and funtio n,further ly clarifes the material's effect on cell.It is th e dev eloping dir ec tion in the future that e-v aluates the bio tic material's co mpa tibility in cell-culturing m eth od. Key words B io tic mate rial Cell-culturing Compatibility T oxicity ex pe riment 1现在攀钢职工总医院胸外科,攀枝花 617023
附件2： 生物相容性研究资料 1.概要 1-1)介绍： 该分析是针对公司的“一次性使用手术巾包”进行的， 我们为研究该产品的是否需要进行生物相容性试验。 1-2)责任： 1.技术经理 -所提供的生物相容性评估政策和目标 -评估生物相容性研究 2. 项目经理 - 生物相容性评估报告的审查和批准 1-3）背景： 关于最终产品，对直接/间接与病人和操作人员接 触的材料的生物相容性进行评估。 2. 研究目标、研究标准和方法 根据GB/T16886.1中的方法进行生物相容性的研究。 3. 研究分析数据 根据GB/T16886.1标准，生物相容性研究根据下图的方式进行。
根据GB/T16886.1的使用方法和途径，产品供医疗部门手术时一次性使用，根据产品的不同组件，预期与人体接触的情况不一致，主单等手术单供覆盖在患者身体表面，手术洞巾或手术覆膜之上，降低患者皮肤等非手术部位感染源向手术部位移行，防止病人术后创面感染。其中： 主单、中单覆盖于手术台上， 包布用于包裹手术中的患者除创口外的其他需要包裹的部分肢体；器械包布用于手术器械的包裹； 腹部单用于腹部手术覆膜上的覆盖； 开叉单用于需要开叉铺垫的覆盖，例如大腿部的覆盖； 会阴单用于会阴部手术时，铺垫于手术台使用； 臀底单用于铺垫于臀底部手术台用。 手术衣为临床医务人员在工作时接触到的具有潜在感染性的
患者血液、体液、分泌物等提供阻隔及一次性防护用。 产品在使用过程中作为垫单或者铺单或者覆盖在洞巾等手术覆膜上使用，不与人体伤口/创口接触；手术衣为医生在手术过程中防护使用，不与人体伤口/创口接触。 根据途径选择： 按照人体接触性质分类：产品属于与人体表面接触，皮肤接触的器械。 按照接触时间分类：产品属于短期接触（A）：在24小时内一次、多次或者重复使用或接触的器械。 按照GB/T16886.1 生物相容性评价框图，根据GB/T16886.1附录A中表A.1中确定，产品需要进行细胞毒性、刺激和致敏反应三项评价。 据此，产品的生物相容性评价要求为： 1、细胞毒性试验：应不大于1级反应。 2、迟发型超敏反应试验：应无致敏反应。 3、原发性皮肤刺激试验：应无刺激性。 手术衣通过广州医疗器械质量监督检验中心进行检测，报告号：wt16080574，检测结果为： 1、细胞毒性：细胞毒性反应分级为0级，结论符合； 2、迟发型超敏反应试验：无致敏反应，结论符合； 3、原发性皮肤刺激试验：极轻微刺激，结论符合。 手术单（主单、包布、器械包布、中单、治疗巾、
铜绿假单胞菌生物危害评估报告 一、细菌的传播与致病 假单胞菌普遍存在,而在潮湿环境尤甚。铜绿假单胞菌是存在于人类中最常见的一种假单胞菌，它偶尔可在腋下和肛门生殖道周围的正常皮肤,但除非给服抗生素,在粪中甚为罕见。该菌通常伴随毒力较强的细菌存在于病灶中,但偶尔也可单独引起暴露于外部的组织感染.假单胞菌感染通常发生于医院内。洗涤槽,防腐溶液和贮尿容器中常可发现这种细菌。通过医护人员可将病菌传给病人,特别在灼伤和新生儿重症监护室.是重要的医院内病原菌。 铜绿假单胞菌引起的很多感染发生在衰弱或免疫受损的住院病人，它是重症监护室感染的第二位最常见的病原菌,是换气机相关性肺炎的常见原因。除医院内获得感染外,HIV感染者很容易在社区获得该菌的感染,而且一旦被铜绿假单胞菌感染,常可出现晚期HIV感染的体征。 铜绿假单胞菌感染可发生于很多解剖部位,包括皮肤,皮下组织,骨,耳,眼,尿路和心脏瓣膜。感染部位与细菌的入口及病人的易感性有关。烧伤时,焦痂下区域可成为大量细菌侵犯的场所,进而成为引起菌血症的病灶,而菌血症常是烧伤的致死性并发症。 本菌所致感染的临床表现取决于受累部位。在住院病人中,若口咽部有绿脓杆菌和其他革兰氏阴性杆菌共同繁殖,则气管插管,气管切开或间歇性正压呼吸可引起肺部感染。囊性纤维病的后期铜绿假单胞菌性支气管炎常见，分离得到的菌株有粘液状菌落的形态学特征。烧伤伴有恶性肿瘤的病人常见在其血液中分离出该菌株,临床表现为革兰氏阴性败血症,有时出现坏疽性深部脓疱,其特征为直径约1cm的紫黑色病变,中央区溃疡,四周为红斑。这种病变最常见于腋下和肛门生殖器部位。该菌还是 尿路感染的常见病原菌,特别常见于有过泌尿科操作的病人,尿路梗阻的病人或接受广谱抗生素的病人。 热带气候条件下常见的外耳炎流脓是耳部铜绿假单胞菌感染最常见的临床类型。糖尿病患者可发生更为严重的恶性外耳炎,表现为严重耳痛常伴有单侧颅神经麻痹,需要肠外给药治疗。绿脓杆菌眼部感染一般表现为角膜溃疡,最多见于外伤之后,但有些病人也可因角膜接触镜片或镜片液体污染而感染。引流的窦道,特别在足部外伤或深部穿刺伤后,可发现该菌菌。引流物常有汗味和果味.这种穿刺伤有很多可引起铜绿假单胞菌性蜂窝织炎和骨髓炎,为此除抗生素外,还要早期外科扩创。 罕见情况下该菌可引起心内膜炎,通常发生于心脏直视手术所装的人工瓣膜或静脉吸毒者的自然瓣膜上。右侧心内膜炎用内科治疗,但为根治累及二尖瓣,主动脉瓣或人工瓣膜的感染,通常必须将感染的瓣膜切除。 二、细菌的生物学特性 铜绿假单胞菌属于假单胞菌属，是一种非发酵革兰阴性菌，菌体细长且长短不一，有时呈球杆状或线状，成对或短链状排列。菌体的一端有一根鞭毛，在暗视野显微镜或相差显微镜下观察可见细菌运动活泼。本菌生长温度范围25~42℃，最适生长温度为35℃，特别是该菌在4℃不生长而在42℃可以生长的特点可用以鉴别。需氧生长，在普通培养基上可以生存并能产生水溶性的色素。在血平板上会溶血。 该菌含有O抗原（菌体抗原）以及H抗原（鞭毛抗原）。O抗原包含两种成分：一种是其外膜蛋白，为保护性抗原；另一种是脂多糖，有特异性。O抗原可用以分型。 细菌的实验室检查及其它检查 1.标本采集采自不同感染部位的各种标本，包括血液、尿液、痰标本、脓汁、穿刺液等。还包括来自医院环境中的各种标本如水、空气、物体表面采样等。 2.染色镜检为革兰阴性菌，菌体细长且长短不一，有时呈球杆状或线状，成对或短链状排列。菌体的一端有一根鞭毛。 3.分离培养对有正常菌群存在的临床标本或采自环境中的标本应接种选择性培养基如MAC；
附件2: 生物相容性研究资料 1. 概要 1-1) 介绍： 该分析是针对公司的“一次性使用手术巾包”进行的，我们为 研究该产品的是否需要进行生物相容性试验。 1-2) 责任： 1. 技术经理 -所提供的生物相容性评估政策和目标 -评估生物相容性研究 2. 项目经理 -生物相容性评估报告的审查和批准 1-3)背景： 关于最终产品，对直接/间接与病人和操作人员接触的材 料的生物相容性进行评估。 2. 研究目标、研究标准和方法 根据GB/T16886.1中的方法进行生物相容性的研究。 3. 研究分析数据 根据GB/T16886.1标准，生物相容性研究根据下图的方 式进行
根据GB/T16886.1的使用方法和途径，产品供医疗部门 手 术时一次性使用，根据产品的不同组件，预期与人体接触的 情况不一致，主单等手术单供覆盖在患者身体表面，手术洞巾 或手术覆膜之 上，降低患者皮肤等非手术部位感染源向手术部 位移行，防止病人术后创面感染。其中： 主单、中单覆盖于手术台上， 包布用于包裹手术中的患者除创口外的其他需要包裹的部分肢 体；器械包布用于手术器械的包裹； 腹部单用于腹部手术覆膜上的覆盖； 开叉单用于需要开叉铺垫的覆盖，例如大腿部的覆盖； 会阴单用于会阴部手术时，铺垫于手术台使用； 臀底单用于铺垫于臀底部手术台用。 手术衣为临床医务人员在工作时接触到的具有潜在感染性的 患者 血液、体液、分泌物等提供阻隔及一次性防护用。 4 扛需 R 餐 .￡ 七>￡?*4書目特= 仝須帘童芒_-
《医疗器械生物学评价报告》的出具与审查要点 一、医疗器械生物学评价的策略和所含程序 医疗器械生物学评价程序应当按GB/T 16886.1－ISO 10993.1给出的评价流程图开展。由于医疗器械的多样性和特殊性，各医疗器械在按流程图进行生物学评价时，实际产品在流程图中所走的路线是不一致的，应当对所走的路线予以详细说明。 二、医疗器械所用材料的描述 三、材料表征 （一）医疗器械材料的定性与定量的说明或分析 审查者了解医疗器械材料的成分信息，是审查决策的前提。制造者有义务对医疗器械所选材料的配方和/或来源给予详细的说明。至少从以下一个方面获取材料的信息： 1．公认的材料化学名称； 2．材料理化特性信息； 3．从材料的供应方获取材料的成分信息； 4．从医疗器械的加工方获取加工助剂的成分信息； 5．化学分析； 6．有关标准。 注：采用经过主管部门认可、并有标准可依的材料，比未得到认可的材料更具有生物安全性保证。 （二）医疗器械/材料与市售产品的等同性比较 与上市产品进行等同性比较的目的，是期望证明该产品与上市产品具有相同的生物安全性，从而为确定该产品的生物学评价和/或试验是否可以减化或免除。 产品的等同性比较主要分为两方面的比较。首先是比较材料和产品的用途是否等同，由于医疗器械的材料与用途对其生物安全性起
决定性作用，如果能够证明注册产品材料和用途与上市产品具有等同性，就表明注册产品具有最基本的生物安全保证。但这还不足以证明注册产品与上市产品具有完全的等同性，还应当证明两者的生产过程（加工过程、灭菌过程、包装等）是否相同，因为生产过程也可能会引入新的有害物质（灭菌剂、加工助剂、脱模剂等残留物）。 与同类产品、材料、生产过程进行等同性比较，不是单指比较两个材料是否完全等同，而应当从毒理学等同性进行比较。与同类产品材料比较的原则是，所选用的材料和生产过程引入物质的毒理学或生物安全性不低于同类临床可接受材料的生物安全性。注册医疗器械和/或材料与已上市医疗器械和/或材料是否具有等同性，需要提供相应的证据。ISO 10993-18给出的以下示例都能表明生物学等同性：1．拟用材料的成分和可溶出物与临床已确立材料等同； 2．拟用材料与现行标准规定材料的一致性及拟用材料符合现行标准中规定的用途、接触时间和程度； 3．拟用材料具有比其拟用接触方式更高接触程度的临床应用史； 4．拟用材料的可溶出物限量不超过GB/T 16886.17－ISO 10993.17规定的允许极限； 5．拟用材料中含有的化学物质或残留物比其拟取代的临床已确立材料更具毒理学安全性（假定接触相似）； 6．拟用材料中含有的化学物质或残留物与其拟取代的临床已确立材料具有相同的毒理学安全性（假定接触相似）； 7．拟用材料与临床已确立材料的可溶出物成分种类和数量不变,唯一区别是前者中的添加剂、污染物或残留物已经去除或比后者有所减少； 8．拟用材料与临床已确立材料的可溶出物相对量没有增加, 唯一区别是前者使用了比后者更能降低可溶出物水平的加工条件。 注：与自家生产的上市产品进行比较，往往比与他家生产上市产品进行比较更现实、更具可操作性。 四、选择或放弃生物学试验的理由和论证 评价可包括有关经验研究和实际试验。如果设计中医疗器械的材料在具体应用中具有可论证的使用史，采用这样的评价，其结果可能不必再进行试验。 由于医疗器械的多样性, 对任何一种医疗器械而言，GB/T16886.1－ISO 10993.1表1和表2中推荐的试验并非都是必须的或可行的，应当根据医疗器械的具体情况考虑应做的试验，表中未提到的其他试验也可能是必须做的。
医疗器械生物学评价报告 一、医疗器械生物学评价的策略和所含程序 该评价是对XX公司所生产的YY产品进行的医疗器械生物学评价。所有YY产品采用同样的材料进行生产（若为系列产品）。 列出GB/T16886.1给出的评价流程图。 医疗器械生物学评价方法选择流程图 本产品的医疗器械生物学评价方法流程如下（根据产品情况，对本产品所走路线进行说明，下为四种不同情况举例说明，不适合进行生物学评价的情况不包括在内）： （1）该器械与人体直接接触或间接接触――需要对材料进行定性――材料与市场上器械所用材料相同――该器械与市场上器械具有相同特性，包括：生产、人体接触和灭菌――最终评价（具有生物学等同性，因此符合GB16886标准的要求） （2）该器械与人体直接接触或间接接触――需要对材料进行定性――材料与市场上器械所用材料相同――该器械与市场上器械不具有相同特性，从生产、人体接触和灭菌方面进行说明――有足够的证明和/或可提供的试验数据――最终评价（符合GB16886标准的要求） （3）该器械与人体直接接触或间接接触――需要对材料进行定性――材料与市场上器械所用材料相同――该器械与市场上器械不具有相同特性，从生产、人体接触和灭菌方面进行说明――没有有足够的证明和/或可提供的试验数据――进行生物学评价――对器械进行定性，按照 GB/T16886.1生物学评价试验和选择表1和表2，说明器械与人体的接触性质和时间（例如：表面接触――皮肤；一时接触）――需要进行的生物学评价试验的选择（按照GB/T16886.1生物学评价试验和选择表1和表2）――试验和/或原理的阐述和证明――最终评价（符合GB16886标准的要求） （4）该器械与人体直接接触或间接接触――需要对材料进行定性――材料与市场上器械所用材料不同――进行生物学评价――对器械进行定性，按照GB/T16886.1生物学评价试验和选择表1和表2，说明器械与人体的接触性质和时间（例如：表面接触――皮肤；一时接触）――需要进行的生物学评价试验的选择（按照GB/T16886.1生物学评价试验和选择表1和表2）――试验和/或原理的阐述和证明――最终评价（符合GB16886标准的要求） 二、医疗器械所用材料的描述 XX公司生产的YY产品采用ZZ材料，包括A、B和C组分。ZZ材料被广泛应用于….的生产中，已经有….年的历史。 ZZ材料的特性，使其适用于….产品，包括…特性、…特性、…特性（例如无细胞毒性、无刺激性、无热原性、无致癌性….）（可根据需要引用文献）。
附件1 医疗器械生物学评价指导原则第1部分：总则 （征求意见稿） 一、前言 本指导原则的制定，旨在指导医疗器械行业对与人体直接或间接接触的医疗器械进行合理充分的生物学评价，以确定人体与器械部件材料接触是否会产生毒性。 本指导原则主要依据GB/T 16886系列标准，参考美国FDA的指南文件，结合关于印发《医疗器械生物学评价和审查指南的通知》进行编写。 GB/T 16886系列标准是等同转化国际标准化组织（ISO）制定的医疗器械生物学评价标准（ISO 10993）系列标准。该系列标准的第1部分《医疗器械的生物学评价第1部分：风险管理过程中的评价与试验》为医疗器械的生物学评价提供了一个框架，也可用于指导生物学试验的选择。 现行的GB/T 16886.1-2011标准，已将重点从如何执行生物学试验转变为通过现有信息分析的方法来确定是否需要进行生物学试验。 医疗器械的生物学评价应着眼于优先通过化学成分的分析和采用体外模型的方法，使试验动物的数量和接触情况最小化。
医疗器械的生物学评价，应提供最终使用状态器械的生物相容性信息，这些信息可以通过风险管理过程或生物相容性测试（使用体外和体内模型）和/或充足的化学表征结合补充的生物相容性信息获得，信息应能充分揭示器械生物相容性的风险。 本指导原则提供了与使用GB/T 16886.1《医疗器械生物学评价第1部分：风险管理过程中的评价与试验》相关的更多信息，以支持医疗器械的注册申请。本指导原则将由正文和8个附件组成： 附件1：生物学评价终点 附件2：生物学评价流程图 附件3：术语 附件4：用于生物相容性评价的器械主文件 附件5：组件和器械文件示例 附件6：文献检索和筛选 附件7：生物学试验报告 附件8：生物学评价总结表 本指导原则及其附件仅适用于对与人体直接或间接接触的无菌或未灭菌医疗器械进行生物学评价。 对于特定类型器械应遵循更具有器械针对性的标准，如牙科器械应考虑YY/T 0127 口腔医疗器械生物学评价；反之，一些针对特定器械的指导原则包含了与生物相容性评价相关的建议，
一次性使用医用口罩 生物学评价报告 项目内容:一次性使用医用口罩生物学评价报告 评价方法：GB/T 16886.1-2011医疗器械生物学评价第1部分：风险管理过程中的评价与试验 文件编号： 版本： 编制人：日期：2020年月日 审批人：日期：2020年月日
一、医疗器械生物学评价的策略和所含程序 该评价是对有限公司所生产的一次性使用医用口罩产品进行医疗器械生物学评价。所有产品采用同样的材料进行生产。 本产品的生物学评价方法选择流程图。 1.生物学评价流程 按照 GB/T 16886. 1-2011 图 1 进行。 二、产品简介 1.产品用途 适用于佩戴者在不存在体液和喷溅风险的普通医疗环境下的卫生护理。2.产品组成 本产品由罩体、鼻夹、口罩带组成。其中罩体是由三层过滤材料组成；前后两层为无纺布，中间层为熔喷布，鼻夹为弹性塑胶，口罩带为弹性涤纶氨纶。为非灭菌产品，一次性使用。 3.工作原理 一次性使用医用口罩工作原理是使含有害物的空气通过口罩的滤料过滤后再被人吸入或者呼出。口罩滤料的过滤机理主要有以下几种（如图）：
图 图2 滤料纤维过滤机制示意图 扩散沉积：粒子布朗运动扩散位移到过滤纤维，受分子引力作用而被吸附。最易捕捉小尺度粒子、细纤维和低速运动的粒子。 截留沉积：随气流运动的较大粒子被过滤材料的机械筛率作用截留。粒子直径与滤膜纤维的直径的比率影响拦截效率。 惯性沉积：粒子通过过滤材料弯曲的网状通道时，粒子由于惯性作用脱离气流撞击过滤纤维，并受分子引力作用被截留。大粒子、高密度、速度快时截留效果好。 静电吸引沉积：粒子被过滤纤维的静电作用产生的沉积。 颗粒越小时，1、4沉积效应越强，颗粒越大时，2、3效果好，所以并非越小的颗粒越难被过滤。综合4种过滤机制的协同作用，普通机械性滤材最易穿透粒径的范围是0.1μm~0.3μm（见图2）。
生物学评价报告--一次性使用医用口罩(非无菌) 一、产品与人体的接触描述 一次性使用医用口罩的口罩本体的主要原材料为纺粘无纺布(聚丙烯(PP))、熔喷布(聚丙烯(PP))、静电滤棉(聚丙烯(PP))材料制造,耳带(松紧带)主要为涤纶材料制造。 根据GB/T 16886、1 按人体接触性质分类为表面接触器械,仅与皮肤表面接触的器械;按接触时间分类为短期接触(24h以内)。 二、化学评价与物理评价 医用纺织材料,即以纺织材料为基础,依托现代加工成形技术,应用于医疗、卫生及保健领域,为人类肌体提供保护、修复作用。按照纤维、织物成分可分为:天然纤维(棉、毛、丝与麻类)材料与化学纤维(聚酯、聚酰胺、聚丙烯类合成纤维)材料。从功能上又可以分为可吸收降解材料与不可吸收降解材料。 纺粘无纺布就是在聚合物已被挤出、拉伸而形成连续长丝后,长丝铺设成网,纤网再经过自身粘合、热粘合、化学粘合或机械加固方法,使纤网变成无纺布。高强度、耐高温性能好(可在150℃环境中长期使用)、耐老化、抗紫外线、延伸率高、稳定性与透气性好、耐腐蚀、隔音、防蛀、无毒。 纺粘无纺布的轧点就是菱形的。 本产品使用的熔喷布以聚丙烯为主要原料,纤维直径可以达到0、5-10微米,这些具有独特的毛细结构的超细纤维增加单位面积纤维的数量与表面积,从而使熔喷布具有很好的过滤性、屏蔽性、绝热性与吸油性,就是一次性使用医用口罩常见的过滤材料。 静电滤棉:采用静电吸附原理的滤棉,相比较传统的机械过滤,静电滤棉过滤效率更高,可以更好的吸附超显微粉尘,还具有更好的阻力,令呼吸更顺畅,容尘率也更高。 1/ 7
本产品的耳带主要为涤纶,涤纶也称尼龙,就是合成纤维中的一个重要品种,就是聚酯纤维的商品名称,聚对苯二甲酸(PTA)或对苯二甲酸二甲酯(DMT)与乙二醇(MEG)为原料经酯化或酯交换与缩聚反应而制得的成纤高聚物--聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET),经纺丝与后处理制成的纤维。涤纶具有强韧度高、弹性好、热塑性好、耐磨性好、耐光性好、耐腐蚀性等性能。 上述材料由于制作工艺不同导致的纤维的直径不同,纤维越细,其形成的比表面积越大,吸附效果就越好,同时所形成的平均纤网孔径也越小,对颗粒物等起到较好的截留与阻滞作用,临床应用时可实现对病原体微生物、颗粒物形成较高的过滤效率以达到防护作用。若材料不合格,可能导致使用者吸入病原微生物与/或颗粒,导致防护作用失败,因此口罩的有效过滤功能就是其重要的物理指标。目前一次性使用医用口罩对病原体微生物、颗粒物的要求应符合YY /T 0969-2013 《一次性使用医用口罩》的要求,其中细菌过滤效率应≥95%。 临床上对上述材料与已获准上市的医用防护口罩的过滤效率均有相应的研究资料,通过资料可发现材料对颗粒的过滤效率能达30%以上(文献【1】-【4】),已获准上市的医用防护口罩大部分可满足细菌过滤效率应≥95%,非油性颗粒过滤效率≥30%(文献【5】-【6】) 三、生产工艺对生物相容性的影响 本次申报的一次性使用医用口罩,主要生产工艺为口罩本体加工(纺粘无纺布(外层))、熔喷布(第二层)、纺粘无纺布(最内层)),三层材料卷筒依次固定好在放料架上,并挂好张紧带,使无纺布卷筒在一定张紧度下运行转动,三层材料进行热压焊接成型,此工序未引入任何其她添加剂或助剂等物质,耳挂焊接以及包装封口过程,也未引入其她添加剂或助剂等物质。因此仅对口罩罩体材料及耳挂材料进行性能及毒理学评价,可以代表一次性使用医用口罩成品的生物学评价。 本产品生产工艺流程图如下:
一、生物相容性概念 1、生物相容性是生物医用材料与人体之间相互作用产生各种复杂的生物、物理、化学反 应的一种概念。 2、生物相容性是生物材料研究中始终贯穿的主题。按ISO会议的解释: 生物相容性是指 生命体组织对非活性材料产生反应的一种性能。一般是指材料与宿主之间的相容性, 包括组织 相容性和血液相容性。 二、生物相容性两大原则 1、生物安全性原则 2、生物功能性原则 三、生物安全性原则 1、生物安全性原则 目的在于消除生物材料对人体器官的破坏性,比如细胞毒性和致癌性 2、生物材料对于宿主是异物．在体内必定会产生某种应答或出现排异现象。生物材料如果要 成功．至少要使发生的反应被宿主接受，不产生有害作用。因此要对生物材料进行生物安全性评价，即生物学评价。 四、生物功能性准则 1、是指其在特殊应用中“能够激发宿主恰当地应答”的能力。 2、随着对生物材料生物相容性的深入研究，人们发现不仅要对生物材料的毒副作用要进行评 价，还要进一步评价生物材料对生物功能的影响。 五、生物学反应；血液反应、免疫反应、组织反应 1、血液反应 血小板血栓 凝血系统激活 纤溶系统激活 溶血反应 白细胞反应 细胞因子反应 蛋白黏附 2、免疫反应 补体系统激活 体液免疫反应 细胞免疫反应 3、组织反应 炎症反应 细胞黏附 细胞增值 形成囊膜 细胞质的转变 六、材料反应：物理性质变化、化学性质变化 1、引起生物医用材料变化的因素 生理活动中骨骼、关节、肌肉的力学性动态运动； 细胞生物电、磁场和电解、氧化作用；
新陈代谢过程中生物化学和酶催化反应； 细胞黏附吞噬作用； 体液中各种酶、细胞因子、蛋白质、氨基酸、多肽、自由基对材料的生物降解作用。 2、引起生物体反应的因素 材料中残留有毒性的低分子物质； 材料聚合过程残留有毒性、刺激性的单体； 材料及制品在灭菌过程中吸附了化学毒剂和高温引发的裂解产物； 材料和制品的形状、大小、表面光滑程度； 材料的酸碱度 七、生物相容性分类：血液相容性、组织相容性（一般生物相容性） 1、血液相容性： 材料用于心血管系统与血液直接接触，主要考察与血液的相互作用； 2、组织相容性： 材料与心血管系统外的组织和器官接触，主要考察与组织的相互作用。 3、血液相容性要求： 抗血小板血栓形成； 抗凝血性； 抗溶血性； 抗白细胞减少性； 抗补体系统抗进性； 抗血浆蛋白吸附性； 抗细胞因子吸附性. 4、组织相容性要求 细胞黏附性； 无抑制细胞生长性； 细胞激活性； 抗细胞原生质变化性； 抗炎症性； 无抗原性； 无诱变性； 无致癌性； 无致畸性。 八、1、组织相容性的两个问题：生物医用材料与炎症；生物医用材料与肿瘤。 2、血液相容性的两个问题：生物医用材料与血小板；生物医用材料与补体系统。 九、造成细菌性感染的原因有以下几点： 植入手术过程中对皮肤或组织造成损伤，给微生物提供侵入体内组织的机会； 植入生产过程中已被细菌污染的材料和制品或无菌材料已被污染； 植入材料能抑制体内的抗炎防御系统的反应性，增加了局部组织易感染性； 植入材料能抑制和吸附补体C3a、C5a，增加了多核白细胞在植入局部组织中的数量，使抑制局部炎症反应的能力减弱。 十、生物医用材料与炎症 1、非感染性炎症： 由于植入物中微量小分子物质渗出，刺激组织所引起的炎症反应；
医疗器械生物学评价 第5部分：体外细胞毒性试验 1范围 GB/T16886的本部分阐述了评价医疗器械体外细胞毒性的试验方法。 这些方法规定了下列供试品以直接或通过扩散的方式与培养细胞接触和进行孵 育； a）用器械的浸提液，和／或 b）与器械接触。 这些方法是用相应的生物参数测定哺乳动物细胞的体外生物学反应。 2规范性引用文件 下列文件中的条款通过GB/T16886的本部分的引用而成为本部分的条款。凡是注日期的引用文件，其随后所有的修改单（不包括勘误的内容）或修订版均不适用于本部分，然而，鼓励根据本部分达成协议的各方研究是否可使用这些文件的最新版本。凡是不注日期的引用文件，其最新版本适用于本部分。 GB/T16886.1医疗器械生物学评价第1部分：评价与试验 （GB/T16886.1-2001,idtISO10993-1:1997） CB/T16886.12-2000医疗器械生物学评价第12部分：样品制备和参照材料 （idtISO10993- 12:1996）
3术语与定义 GB/T16886.1/ISO1993-1中确立的以及下列术语和定义适用于本部分。 3.1 阴性对照材料negativecontrolmaterial 按照本部分试验时不产生细胞毒性反应的材料。 注：阴性对照的目的是验证背景反应，例如高密度聚乙烯1）已作为合成聚合物的阴性对照材料，氧化陶瓷棒则用作牙科材 料的阴性对照物。 3.2 阳性对照材料pos itivecontrolmaterial 按照本部分试验时可重现细胞毒性反应的材料。 注：阳性对照的白目的是验证相应试验系统的反应，例如用有机锡作稳定剂的聚氯乙烯2）已用作固体材料和浸提液的阳性 对照，酚的稀释液用于浸提液的阳性对照。 _____________________________________ 1)高密度聚乙烯可从美国药典委员会（Rockvillie,Maryland,USA）和Hatano研究所食品和药品安全中心 （Ochiai729-5,Hanagawa.257-Japan）获得。提供这一信息是为本部分的使用者提供方便，但ISO对使用该产品不提供担保。 2)有机锡聚氯乙烯阳性对照材料可从SIMSPortexLtd,Hythe,Kent,CT216JL,UK（产品号码499-300-000）获得。ZDEC和ZDBC 聚氨甲酸乙酯可从Hatano研究所食品和药品安全中心（Ochiai729-5,Hanagawa257-Japan)获得。提供这一信息是为本部分的使用 者提供方便，但ISO对使用该产品不提供担保。 3.3 试剂对照reagentcontrol 在不加试验材料的条件下，按浸提条件和试验步骤得到的浸提介质。 注：在本部分中，该定义取代GB/T16886.12/lSO10993-12中3.1给出的定义。 3.4 培养器皿culturevessels
医疗器械注册研究资料生物相容性评价实 例
5.2生物学评价研究 1、评价的依据和方法 生物相容性是指生命体组织对非活性材料产生的一种性能。一般是指材料与宿主之间的相容性，包括组织相容性和血液相容性。生物相容性既不引起生物体组织、血液等的不良反应。生物相容性评价最基本内容之一是生物安全性，生物安全性是指材料与人体之间相互作用下必须对人体无毒性、无致敏性、无刺激性、无遗传毒性、无致癌性，对人体组织、血液、免疫系统无不良反应。 产品1栓塞剂属于6877介入器材，与人体接触，能够在人体内进行降解，对其生物相容性评价依据《GB/T 16886.1-2011 医疗器械生物学评价_第1部分：风险管理评价与试验》中的内容。产品1栓塞剂生物学评价方法流程如下： 该器械与人体直接接触或间接接触获得材料的识别信息并考虑化学表征材料与市场上器械所用材料相同该材料与市售器械具有相同化学组成制造、灭菌相同、加工助剂不同没有足够的风险评定所需充分的论证和/或临床相关数据根据材料化学性质和接触类别和时间对器械进一步评价进行的生物学评价试验的选择 试验和/或豁免试验的论证进行毒理学风险评定最终评价。2、产品所用材料的描述 产品1栓塞剂是采用明胶与甲醛交联而成，其生产工艺与现在市售的产品2颗粒栓塞剂生产工艺基本一致，经合成（交联）、固化、洗涤、冻干、灭菌而成，产品2颗粒栓塞剂在中国已经有使用数年
的历史，并具有良好的生物相容性，已经广泛应用了医疗器械行业。 经相关文献报道，产品1无全身毒性、无亚急性和亚慢性毒性、无慢性毒性[1]，植入符合规定[2]、无细胞毒性[3]，无刺激性和致敏性[4]，组织相容性好等特点。 3、材料表征 3.1医疗器械材料的定性与定量的说明或分析 3.1.1 主要材料名称：明胶:由猪皮中含有的胶原蛋白不完全酸水解、碱水解或酶降解后纯化得到的一种制品。购自温州罗赛洛明胶有限公司，属于药品辅料，执行《中华人民共和国药典》2010版标准。 3.1.2 加工助剂：甲醛、氢氧化纳、液体石蜡、吐温80。 3.2医疗器械/材料与市售产品的等同性比较 3.2.1产品1栓塞剂与市售产品产品2颗粒栓塞剂比较