合成原料药生产过程及控制
1. 合成原料药的生产特点
1.1品种多，更新快；
1.2生产工艺复杂。化学合成药物一般由化学结构比较简单的化工原料经过一系
列化学合成和物理处理过程制得（习称全合成）或由已知具有一定基本结构的天然产物经化学结构改造和物理处理过程制得（习称半合成），一般要经过较多的合成步骤。对于原料药生产，GMP主要是适用于生产中影响成品质量的个关键工艺，主要指精制、烘干、包装等工序
1.3需要原辅材料繁多；
1.4产量一般不太大；
1.5产品质量要求严格；
1.6基本采用间歇生产方式；
1.7其原辅材料和中间体不少是易燃、易爆、有毒性的；
1.8三废较多。
理想的药物合成工艺：
①化学合成途径简易；
②原辅材料易得；
③中间体容易以较纯形式分离出来，质量合乎要求的标准，最好是多步反应连续操作；
④可在易于控制的条件下进行制备，如安全，无毒；
⑤设备条件要求不苛刻；
⑥三废少并且易于治理；
⑦操作简便。经分离。纯化易达到药用标准；
⑧收率最佳、成本最低、经济效益最好。
2.合成原料药生产的关键控制点
合成原料药生产每步合成步骤一般包括反应和后处理两部分。
2.1 反应的关键控制点
2.1.1 反应物浓度
?反应物浓度增加，一般反应速率增加。
?反应物浓度太高时，粘度一般会增大，导致搅拌困难，传质效果
不好而导致反应速度降低。同时存在操作困难，反应不易控制的
问题。
?一般会选择一个适中的反应物浓度，使得有一个较好的反应速度、
可操作性及可控性。
2.1.2 物料配比
?有机反应一般都是可逆反应，所以投料一般不是按反应方程系数比来
投料。
?一般会选择使一种较便宜的原料过量，来提高较贵原料的转化率。
?不同的物料配比可能导致生成不同的产物，特别是一种原料可以与不
同倍数的另一种原料发生反应的情况。
2.1.3 投料顺序
?不同的投料顺序可能造成不同的反应情况，比如在多种原料能够相互
反应的时候，不同的投料顺序会造成不同的反应产物。
?在比较剧烈的反应中，有时会选择将一种原料滴加到另一种原料中，
投料顺序的不同将导致反应时不同的物料配比，而生成不同的产物。
2.1.4 溶剂的选择
?选用不同的溶剂，反应速度可能不同；
?选用不同的溶剂，反应产物可能不同；
?选用不同的溶剂，收率可能不同；
?选用不同的溶剂，后处理过程可能不同。
2.1.5 反应温度
?升高温度，反应速度加快。
?升高温度，副反应增多。因为在高能量下，更多的反应可以发生。
?温度对有些催化剂的催化能力有较大的影响。
2.1.6 pH值
?不同的pH值，反应速度可能不同，特别是有酶参加的反应。有时pH
的差错可能导致反应的不能进行。
?不同的pH值，可能导致物料溶解度的差别，在后处理中造成收率的差
别。
?不同的pH值，有时会导致反应情况的不同，比如对酸碱性比较敏感的
物料的分解。
2.1.7 反应压力
对于有气体参与的化学反应，其他条件不变时（除体积），增大压强，即体积减小，反应物浓度增大，反应速率加快；反之则减小。若体积不变，加压（加入不参加此化学反应的气体）反应速率就不变。
因为浓度不变，单位体积内活化分子数就不变。但在体积不变的情况下，加入反应物，同样是加压，增加反应物浓度，速率也会增加。
2.1.8 催化剂
?催化剂有正催化剂和负催化剂两种，正催化剂加快反应速度，负催化
剂减慢反应速度。
?毒化剂的存在导致催化剂催化能力急剧降低，某些微量元素的存在就
可能导致催化剂的中毒。
?助催化剂的存在可使催化剂催化能力提高。
?催化剂的量不能太多也不能太少，太多太少都可能不利于反应的进行。
?催化剂一般由最适的催化温度，此时催化剂的催化能力最强。
?酶催化剂一般有最适的催化pH值。
2.1.9 搅拌
?搅拌需要达到要求的传质和传热效果。
?传热效果差，导致局部热量积累，可能发生副反应和安全问题。
?不同的物料粘度和传质效果需要选用不同的搅拌型式。
?对于非均相反应，一般要求较好的搅拌效果，比如气液反应，不互溶
液液反应，参与反应的两种固体在溶剂中溶剂度都较低的固液反应。
2.1.10 反应时间和反应终点控制
?反应时间短，生产周期就短，可以提高产量。
?在有副反应的反应中，反应时间短，相应的副反应发生相对较少。
?反应是否完成需要通过薄层检测、液相检测等手段来判断。反应不完
全，收率低，在产品中残留的原料多，可能导致杂质含量不合格。
2.1.11 原料和中间体的质量控制
?原料中较多的杂质含量可能导致较多的副反应，产品中较多的杂质残
留。
?原料的物理性质不同，可能导致不同的反应速度。比如固体的粒度越
小，反应速度相对越快，特别在固体在溶剂中溶解度很小的非均相反
应中，表现比较明显。
?中间体作为下一步反应的原料，控制其质量有利于下一步的反应。
2.1.12 能量
光照、超声波、电磁波等能量的存在也会对反应造成影响，可能加快反应速度，可能增加副反应等。
2.1.13 传热和传质
?热量转移不及时，可能导致一些反应的过于剧烈，或者超出温度范围。
?传质效果好有利于反应的进行。
2.2 后处理单元操作
反应完成后，一般要经过一定的后处理过程，才能得到较纯的目的产物。后处理方法的差别可能造成产品收率，纯度，操作方便性的很大差别。
常见的操作有蒸馏、萃取、结晶、柱分离、过滤、膜分离、干燥等。
2.2.1 蒸馏
?将液体加热至沸腾，使液体变为蒸气，然后使蒸气冷却再凝结为
液体，这两个过程的联合操作称为蒸馏。
?蒸馏可将易挥发和不易挥发的物质分离开来，也可将沸点不同的
液体混合物分离开来。但液体混合物各组分的沸点必须相差很大
（至少30℃以上）才能得到较好的分离效果。
?对温度比较敏感的物料一般采用减压蒸馏。
2.2.2 萃取
?萃取是利用系统中组分在溶剂中有不同的溶解度来分离混合物
的单元操作。
?利用化合物在两种互不相溶（或微溶）的溶剂中溶解度或分配系
数的不同，使化合物从一种溶剂内转移到另外一种溶剂中。经过
反复多次萃取，将绝大部分的化合物提取出来。
?多次萃取效果较一次大量萃取效果好。
2.2.3 结晶
?晶体在溶液中形成的过程称为结晶。结晶的方法有蒸发法、冷却
法、加入低溶解度溶剂法、盐析法、反应结晶法。
?在结晶过程中，搅拌速度对晶体大小有影响，搅拌速度快晶体较小；
晶体太小时可采用静置结晶法增大晶体粒度。
?蒸发法蒸发太快、冷却法冷却太快、加入低溶解度溶剂法加入溶剂
太快都不利于生成较好的晶体。
?冷却结晶法选择溶剂需选择溶解能力随温度升高而增大的溶剂，同时
在低温时对杂质有一定的溶解能力。
2.2.4 过滤
?过滤是利用物质的溶解性差异，将液体和不溶于液体的固体分离
开来的一种方法。
?过滤得到产品时需进行洗涤，并尽量滤干，洗涤不充分会导致母液中
的杂质随溶剂留在产品中，导致杂质含量较高。
2.2.5 干燥
?干燥一般指借热能使物料中水分(或溶剂)气化，并由惰性气体带
走所生成的蒸气的过程。
?干燥有真空干燥、冷冻干燥、气流干燥、微波干燥、红外线干燥
和高频率干燥等方法。
?对热很敏感的物质需采用冷冻干燥。
2.3 精制后步骤的关键控制点
精制后步骤（包括精制）是GMP控制的重点，与精制前步骤相比要多出微生物控制和异物控制的内容。
2.3.1 微生物控制
无处不在的微生物对药品原料、生产环境和成品的污染，是造成生产失败、成品不合格，直接或间接对人类造成危害的重要因素。
药品生产中微生物污染来源：空气；环境；制药用水；药品原、辅料；
设备；人员；药品包装材料；洁净厂房的密封不严。
药品生产中微生物污染防止措施：洁净室技术的应用；制药用水质量控制；卫生管理；灭菌方法；软件管理（规章制度、标准操作规程等）
◇洁净室技术
?从操作环境中去除微生物，防止微生物在调配、分装过程中进入最终
成品。使药品生产环境设施（车间、厂房）的微生物污染达到了药品
质量所要求的水平。
?基本原理：空气通过初效、中效、高效过滤器系列装置，使空气中的
污染微粒被拦截、过滤、清除。使洁净的空气以一定的温度、湿度、
流向、速度及形成的一定正压覆盖受控环境，保护覆盖区域不受微粒
（生物性及非生物性）污染。
?控制指标：温湿度、压差、悬浮粒子、浮游菌、表面微生物、沉降菌。
?洁净厂房的密闭性：密闭性不好，洁净区外的生物及非生物污染将进
入洁净区，增大微生物污染的可能性。
◇制药用水的质量控制
水系统的外源性污染：
?原水的污染，国标中允许细菌总数<100个/ml，总大肠杆菌<3个/L
?储罐的排气口无保护措施或使用了劣质的空气过滤器；
?用于混合阴阳离子树脂的压缩空气中污染微生物；
?水从污染的出口倒流；
?地漏有缺陷；
?更换活性炭和去离子树脂时带来的外界污染。
水系统的内源性污染：
?水系统中蒸馏水机、储罐及管路所用材料的标准或安装，不符合工
艺规定要求，出现局部腐蚀、长菌。
?被吸附于活性炭、去离子树脂、过滤膜和系统内壁上的原水中的微
生物，适应了低营养环境而发生应变—形成生物膜，膜中的微生物
受到膜的保护，使一般消毒剂对它不起作用，一些从生物膜中脱落
的微生物可随水流转移到系统其他区域形成菌落，从而成为下游纯
化设备和分配系统的污染源。
?分配系统管道内壁、阀门和其他区域形成的菌落大量繁殖，形成生
物膜，从而成为持久性的污染源。使用浓度达百万分之三百的（游
离氯）氯水能消除生物膜。然而如此高浓度的氯会损伤管道、设备
的内表面，使粗糙而更有利于新生物膜的形成。
◇原材料、辅料、设备、容器的灭菌和消毒处理
?药品生产中的微生物还来源于原材料、敷料、设备、容器等，要防
止微生物污染必须对这些方面进行必要的灭菌或消毒处理。
?对不能采取灭菌的物品进行消毒处理：利用化学药品抑制微生物生
长、繁殖的手段。常用于环境、设备、无菌操作人员的手、鞋等无
法灭菌处理的部位和物品。
?消毒剂浓度与实际消毒效果密切相关，应按规定准确配制。
?为防止微生物耐受性，应定期更换消毒剂品种。
◇文件及管理
?厂房清洁
?人员清洁
?人员培训
?清洁用具
?消毒剂管理
?定期环境灭菌
?清洁验证
?建立洁净区（室）的管理制度。确定清洁频率、灭菌方法、验收标
准；紫外灯、高效头的更换周期
?洁净度的定期验证检测制度。检测方法的操作规范和记录档案。
?不同洁净度区的工作服清洗、整理，消毒或灭菌制度。
?实验人员进入不同洁净室（区）更衣的制度。
?人员无菌操作验证制度
?制药用水定期验证检测制度。检测方法的操作规范和记录档案
?灭菌设备的管理、操作规范和验证、记录、档案等管理制度。
2.3.2 异物控制
异物控制是为了防止环境中异物进入产品中。
异物污染来源：空气；环境；药品原、辅料；设备、管道及滤材；公用系统；人员；药品包装材料。
◇空气及环境
?空气及环境不合格，尘埃粒子进入产品中将造成异物的污染。
?空气及环境的污染主要通过洁净室技术来控制。
?洁净厂房的密封性好，可以防止外界污染物进入洁净区。
?洁净区与外界连通的地方应有措施防止外界污染进入洁净区。
?药品原辅料及包装材料
?精制前原料一般都会有异物在里面。
?进入洁净区的原辅料都应进行过滤，以防止原辅料中的异物留到产
品中。
?包装材料带有异物，包装过程中也将留在产品中。
?使用前需对包装材料进行检查，以确定没有异物污染。
◇设备、管道及滤材
?设备、管道及滤材不干净将把异物带入产品中。
?设备、管道应定期清洗，被异物污染后及时进行清洗。
?滤材如果使用易脱落材质，需在使用前将易脱落物去除，并确定使
用期限，以保证滤材尽量少的进入产品中。
?设备及管道的锈蚀，磨损将造成异物的污染，需定期检查设备的运
行情况，以保证设备无锈蚀、无磨损。
?过滤系统的泄漏，将造成原辅料中的异物进入产品中，需检查过滤
系统的完好性。确定密封垫的使用周期，定期更换。
◇公用系统
?可能接触物料的公用系统，包括氮气系统、纯化水系统等，应保证
进入洁净区的物质，比如氮气，应是无异物的。
◇人员操作
?洁净区人员操作时应穿戴整齐，符合洁净区穿戴要求。
?操作时应尽量避免接触物料。
?操作宜轻，不宜幅度过大。
?物料及时密封。
◇文件及管理
?制订相应的操作规程，管理制度。
3. 解决生产中出现问题的一般步骤
生产中遇到问题时，一般的解决步骤是：
?调查生产中是否有出现操作偏差，包括对批记录的检查、设备日志的检
查、物料的检查、对当班人员的询问等。如果有偏差，对照质量风险分析判断是否是造成问题的原因。
?调查生产中与以前正常批次有什么不同的地方，比如物料的生产厂家、
批号、质量指标等是否有区别，如有必要进行小试验证，判断是否是造成问题的原因。
?检查使用设备是否存在问题。
?找到问题原因后，如果是操作偏差，对人员进行培训；如果不是操作偏
差，对造成问题的原因进行整改。
目录 1 概述 (1) 2 验证目的 (1) 3 适用范围 (1) 4 职责 (1) 5 验证人员 (1) 6 验证要求 (1) 7 验证工艺 (2) 8 工艺描述 (2) 9 取样计划及可接受标准 (5) 10 验证过程 (6) 11 验证结果与评价 (8) 12 偏差 (10) 13 稳定性试验 (10) 14 再验证 (10)
1概述 1.1产品描述 1.2公司生产的*****为无菌原料药，其工艺验证主要为工艺过程的验证，包括精制结晶、 过滤洗涤烘干、包装和无菌生产验证，以及不溶性颗粒的控制。 1.3验证采用同步验证，取连续三批试生产批的数据利用制图（或表）统计分析方法进行数 据分析。 1.4本验证是在厂房设施验证、设备验证、设备清洗验证、工艺用水验证、无菌生产验证已 完成的基础上进行的。 2验证目的 通过验证证明*****无菌原料药的生产工艺处于控制状态，所有被定义为关键工艺及控制参数范围已被验证，此工艺能恒定地生产出符合预先规定的质量标准的产品。 3适用范围 适用于公司*****无菌原料药生产工艺的验证 4职责 4.1生产技术部负责验证方案和验证报告的起草、生产计划的安排（包括与各部门的协调）。 4.2生产车间负责生产的进行和批生产记录的填写。 4.3质量管理部负责检验方法的验证和中间过程、产品的检测。 4.4验证工作组负责验证方案和验证报告的审核和批准。 5验证人员 6 6.1所有原辅料必须通过各个原辅料测试标准规定的所有项目 6.2
6.3 品分成三个1/3部分，在每个部分中取样，开始的1/3为B；中间的1/3为M，末了的1/3为E。 6.3.1验证时的取样除常规取样点外，还必须增加额外的取样点。 6.3.2每个部位的样品，必须单独测试有关项目。 7验证工艺 8 8.1工艺流程图及工序管理点 8.1.1工艺流程图
关于原料药合成路线长短的考虑审评四部黄晓龙 近年来，随着对原料药生产厂实施GMP认证以及法规对生产工艺与申报工艺一致性的要求，各方面对原料药的生产与质量要求越来越严。而另一方面，国内各种小型化工厂或公司看准时机纷纷生产一些与原料药合成相关的中间体或原料药粗品，销售给原料药生产厂。因此，部分原料药生产厂为降低GMP管理与生产的成本，改用外购中间体甚至是原料药粗品作为起始原料，缩短合成路线的事情时有发生。具体有以下一些情况：1）将原批准工艺的前面步骤转到联营企业，由联营企业按原工艺制得粗品或最后一步中间体后，再由申报单位通过精制或一两步反应制得成品；2）购买其他公司按化工产品生产的中间体，再由申报单位按后续工艺完成原料药的制备；3）委托其他企业生产中间体，再由申报单位按后续工艺完成原料药的制备。 对此类情况，究竟应当如何考虑？下面仅从技术的角度谈几点个人看法，以供有关各方在决策时参考。首先，我们应当认识到：对药品质量的管理与控制不能仅停留在对终产品的质量检测上，而需要对药品的生产、流通等各环节进行全程的监管，才能有效地保证患者能用上质量可控的药品。这也是国内外对药品实行GMP、GSP等管理的主要原因。对于原料药的管理也同样如此，原料药生产厂只有切实按照GMP的要求组织对原料药的生产，才可能得到质量稳定可控的原料药，这也是原料药不同于一般化工产品的关键所在。其次，按照GMP的要求生产出来的药用中间体或粗品，其各方面（如生产环境、对有毒溶剂与试剂的使用、药检部门的有效监管等）的要求与一般的化工产品有着本质的区别，质量也更有保证，不会掺杂对身体有害的杂质。其三，原料药生产厂很难准确了解外购的中间体或粗品的生产过程，对其中可能含有的工艺杂质与残留溶剂难以把握，这样就导致在后续的工艺过程中很难采取针对性的措施加以纯化，并在原料药的质量研究与标准中进行分析与控制，从而给药品的安全性带来隐患。并且这些中间体或粗品的生产厂在今后的生产过程中，很可能会对生产工艺进行变更，如不及时告知原料药生产厂，则很难对此种变更可能对质量的影响进行及时有效的研究与控制，从而影响原料药的质量。其四，从合成工艺本身来说，每一步化学反应结束后，一般会根据反应的实际情况，对反应产物作针对性的分离纯化，然后再进行下一步反应。如果外购的中间体或粗品并不是严格按照药品GMP的要求进行生产与质量控制，要想在后续短短的几步工艺中对所有的杂质进行纯化是很困难的，更何况对杂质的概况一无所知时就更是如此。最后，原料药质量标准中的各杂质（包括有机、无机杂质与溶剂残留量等）检查项都是根据具体的生产工艺与质量研究结果确定的，如果外购中间体或粗品的生产工艺发生了改变，而原料药厂又不能及时准确地获知有关信息的话，现行的质量标准就很可能检测不出新引入的工艺杂质。 正是基于以上一些考虑，国外药政管理当局在审评原料药的制备工艺资料时，均对其合成路线的长短有所要求。例如，FDA要求合成原料药的反应步数至少应为三步。欧盟要求至少有一步化学反应（不包括成盐或精制）是在申报的企业生产，并且要在起始原料中确定一个关键原料，该原料也应在符合GMP条件的车间进行生产。一般而言，合成原料药的制备工艺应该从该药品的主结构开始形成之前的原料开始申报。 因此，建议我国的原料药申报企业在确定申报合成路线的长短时应首先考虑对产品质量的影响。尽量使用工艺成熟、质量有保证的起始原料。并在本企业进行三步以上的化学反应，以保证有足够的工艺步骤针对性地对杂质进行分离、纯化。对外购的起始原料和中间体，应在详细了解其制备工艺的基础上，进行全面的质量研究，对工艺涉及的有关物质及残留溶剂做必要的控制，结合后续工艺要求制定可行的外购起始原料和中间体的质量要求。另外，为保证外购起始原料和中间体的生产工艺与质量的稳定，应与外购起始原料和中间体的生产厂建立可靠的信息共享机制，一旦工艺有改变，则原料药的申报单位应重新对外购的起始原料和中间体进行质量研究，评估这种工艺改变对其质量的影响，并对终产品进行严格的质量研究，保证其质量不低于原工艺产品。
XXXXXX有限公司XXXXX批生产记录 产品名称： 批号： 生产日期： 车间主任： 生产技术部： 质量保证部：
上海迪冉郸城制药有限公司生产指令单 编号 生产指令号第号 指令下达时 间 年月 日时 限定指令完 成时间 年月 日时 产品名称替比培南酯批号批量 代码生产车间合成车间发放部门生产技术部制表人审核人批准人 物料配料单 代码物料名称 进厂批 号包装 规格 生产厂家含量 理论用 量 批准 用量 6－MAP 侧链 二异丙基乙胺 乙腈 10%钯炭 正丁醇 异丙醇 丙酮 乙酸乙酯 DMAP 特戊酸碘甲酯 碳酸钾 DMF（水分＜0.2%） 活性炭 标签 热封塑料袋
备料核料单 编号 生产指令号产品名 称 替比陪南批号批量 代码物料名称进厂批 号 生产厂家 理论 用量 实际领 料量 操作人复核人 6－MAP 侧链 二异丙基乙胺 乙腈 10%钯炭 乙酸乙酯 DMAP 特戊酸碘甲酯 碳酸钾 DMF（水分＜ 0.2%） 活性炭 标签 药用低密度聚乙 烯袋 操作方法： 1、检查物料的包装情况，包装完好□包装不完好□ 2、核对物料的品名、规格、批号、数量及检验合格证情况 3、按原辅料预处理标准操作规程中有关操作执行，将领料单附本记录上。 4、在“净皮室”去皮的物料，须在“备注”栏注明皮重. 工序负责人： QA检查员：
开工前现场检查表 检查日期：年月日原生产产品批号 待生产产品批号 检查情况(打“√) 检查项目 合格不合格门窗清洁、明亮□□ 天花板清洁、无剥落物□□ 墙面清洁、无剥落物□□ 地面清洁、无剥落物□□ 台面清洁□□ 物料外包装清洁□□ 清洁状态标志□□ 清洁场合格证□□ 设备清洁、光亮□□ 操作工人着装符合要求□□ 按净化程序进行净化□□ 无上次生产遗留物□□ 经检查符合生产要求，同意开工。□检查结果 不符合生产要求，请按“检查项目”要求重新整理。□备注 工序负责人： QA检查员：
原料药中有机杂质研究与控制——综述 1.1 前言 随着公众和媒体对药物安全性的日益关注，控制药物中的杂质已成为药品质量控制中的重要问题。人用药品注册技术要求国际协调会(ICH)已经制定了与杂质控制相关的切实可行的指导原则[1]，其基本理念已经逐步被国际社会接受。目前，英国药典(BP)[2]、欧洲药典(EP)[3]和美国药典(USP)[4]均在附录中设有专门的杂质检查通则；中国药典(ChP)[5]二部从ChP(2005)开始，附录中开始设有“药物杂质研究指导原则”；2005年国家食品药品监督管理局(SFDA)发布了《化学药物杂质研究的技术指导原则》[6]；之后，2007年又颁布了《药品注册管理办法》，在药品注册审评过程中，对药品中的杂质评价都予以高度重视，极大地促进了药品质量的提高。 1.2 原料药中杂质控制理念的变迁 原料药(化学药物)中所含有的杂质，按照《化学药物杂质研究技术指导原则》定义是指任何影响药物纯度的物质。其杂质一般分为三类：有机杂质、无机杂质和残留溶剂，是包括工艺中引入的杂质和降解产物。无机杂质是指在原料药及制剂生产或传递过程中产生的杂质，包括：反应试剂、配位体、催化剂、重金属、无机盐等。残留溶剂是指在原料药及制剂生产过程中使用的有机溶剂。对于无机杂质和残留溶剂，各国药典都收载了经典、简便、有效的检测方法，故可采用药典的相关方法对其进行控制。而有机杂质因其化学结构一般与活性成分类似或具渊源关系，故又称为有关物质。由于有机杂质其产生的途径与工艺流程密切相关，且可能产生毒副作用，从而给原料药本身在药物使用的安全性和有效性方面带来诸多影响，所以各国药品监督部门在对原料药的质量标准制定上，均对有机杂质的控制予以高度重视，并随着新测试仪器的开发利用、分析技术水平的提高，不断地对有机杂质的分析与控制提出更高的要求。下文中所提“杂质控制”均指有机杂质的控制。 追溯人们对药品中杂质控制理念的变迁，可概括为三个主要阶段：主成分纯度控制阶段、非确定性杂质限度控制阶段和确定性杂质定量限度控制阶段。 早期的药物质量控制主要基于容量法、分光光度法等经典的化学分析方法，
附件2 化学仿制原料药CTD格式申报资料撰写要求 一、目录 原料药 基本信息 药品名称 结构 理化性质 生产信息 生产商 生产工艺和过程控制 物料控制 关键步骤和中间体的控制 工艺验证和评价 生产工艺的开发
特性鉴定 结构和理化性质 杂质 原料药的质量控制 质量标准 分析方法 分析方法的验证 批检验报告 质量标准制定依据 对照品 包装材料和容器 稳定性 稳定性总结 上市后稳定性承诺和稳定性方案 稳定性数据 二、申报资料正文及撰写要求
基本信息 药品名称 提供原料药的中英文通用名、化学名，化学文摘（CAS）号以及其他名称（包括国外药典收载的名称），应与中国药典或上市产品收载一致。 结构 提供原料药的结构式、分子式、分子量，如有立体结构和多晶型现象应特别说明，应与中国药典或上市产品收载一致。 理化性质 提供文献（一般来源于药典和默克索引等）收载的原料药的物理和化学性质，具体包括如下信息：性状(如外观、颜色、物理状态)；熔点或沸点；比旋度，溶解性，溶液pH, 分配系数，解离常数，将用于制剂生产的物理形态（如多晶型、溶剂化物、或水合物），粒度等。 列表提供与已上市产品或药典收载标准进行理化性质比较研究的资料。 生产信息 生产商 生产商的名称（一定要写全称）、地址、电话、传真以及生产场所的地址、电话、传真等。 生产工艺和过程控制 （1）工艺流程图：按合成步骤提供工艺流程图，标明工艺参数和所
用溶剂。如为化学合成的原料药，还应提供其化学反应式，其中应包括起始原料、中间体、所用反应试剂的分子式、分子量、化学结构式，并明确反应副产物和副反应产物的产生及控制方法。 （2）工艺描述：以目前生产的最大批量为例，按工艺流程来详细描述各步工艺操作。列明各反应的设备、物料的投料量（重量、摩尔比）、反应条件（温度、时间等）、反应进程控制方法与指标、后处理方式、分离纯化的详细过程、各中间体的重量与收率，明确关键生产步骤、关键工艺参数以及中间体的质控指标。 （3）生产设备：列表提供本品实际生产线的主要生产设备的相关信息，如型号、材质、操作原理、正常的批量范围、生产厂、用于的反应步骤等，并说明与现有最大的生产批量的匹配性。如现有最大的生产批量所用主要生产设备与实际生产线的不一致，应提供相应的放大研究与验证的试验依据，以证明在实际生产线上能采用工艺验证报告或空白的批生产记录上的工艺稳定地生产出合格的原料药。 （4）说明大生产的拟定批量范围，如拟定的大生产的批量范围超出了目前生产的最大批量，应提供充分的放大研究与验证的依据。 物料控制 按照工艺流程图中的工序，以表格的形式列明生产中用到的所有物料（如起始物料、反应试剂、溶剂、催化剂等），并说明所使用的步骤。示例如下：
原料药制备工艺变更研究需要考虑的问题 一、原料药制备工艺在药品生产和研发的地位以及与药品其他方面研究的关系 （1）地位原料药是药品的主要组成部分，原料药的制备是药品生产的重要环节，是药 品研究和生产的基础。 原料药的制备工艺可以给药物的质量研究提供信息。制备工艺可以给质量研究提供杂质信息，质量研究必须基于制备工艺进行，根据制备工艺引入的杂质情况，进行方法专属性的研究，这样的方法才能有效地检出杂质，质量标准也必须根据工艺中可能引入的杂质情况，制订相应的控制项目和限度，质量标准才能有效的控制产品的质量。 原料药的制备工艺反映了药物研发水平。有实力、科研水平高的企业，会采用先进技术或试剂，不断的提高工艺水平，降低产品成本、提高收率，提高产品的质量，增加产品的竞争力，反之，采用落后工艺的生产企业会逐步的被市场淘汰，因此，原料药制备工艺水平反 映了生产企业的技术水平。 （2）关联关系由于原料药的制备工艺与药品研究的基础，原料药的工艺变更不仅仅是简单的变化，和药物研究的其他方面有必然的联系，因此当原料药的制备工艺发生变更必须 考虑其他方面的情况。 结构研究制备工艺的不同或变更可能引起化合物的结构发生变化，同时会引起异构体的异构化或比例的变化，也会引起原料药的结晶溶剂（种类、数量）发生变化。 质量研究和质量标准不同的工艺可以使产品的杂质水平发生变化，或产生新的杂质、或使产品的杂质增加，这些方面的变化会影响产品的质量，也可以使杂质检查的方法发生变化。质量标准也需要调整考察的项目和限度，质量标准也会发生变化。 稳定性研究由于不同的工艺会产生不同的杂质，或使产品的晶型、结晶水或结晶溶剂等发生变化，这些变化会引起药物稳定性的变化。
原料药工艺流程图和质量控制要点(1) ******片工艺规程 分发单位
目录 主题内容 (3) 适用范畴 (3) 引用标准 (3) 职责 (3) 产品概述 (3) 工艺流程图 (5) 处方和依据 (6) 原药材的整理炮制 (6) 操作过程及工艺条件 (8)
工艺卫生 (12) 质量监控 (13) 原辅料、中间体、成品、包装材料的质量标准和检验方法 (14) 物料平稳 (26) 技术经济指标的运算及原料、辅料、包装材料消耗定额 (26) 技术安全及劳动爱护 (27) 设备 (28) 17. 综合利用和环境爱护 (29) 18. 有关文件 (30) 附录 A 常用理化常数、换算表 (1)
1 主题内容 本工艺规程规定了******片生产全过程的工艺技术、质量、物耗、安全、工艺卫生、环境爱护等内容。本工艺规程具有技术法规作用。 2 适用范畴 本工艺规程适用于******片生产全过程。 3 引用标准 《中国药典》2000年版 国家药品监督治理局标准（试行）WS-541（Z-078）-2000 《药品生产质量治理规范》1998年(修订) 4 职责 编写：生产部、质量部技术治理人员 汇审：生产部、质量部及其他有关部门负责人 执行：各级生产质量治理人员及操作人员 监督治理：QA、生产质量治理人员 5 产品概述 5.1 产品名称 ******片Xiaokeping Pian 5.2 产品特点 5.2.1 性状 本品为绿色薄膜衣片，除去包衣后，显棕黄色；气香，味苦。 5.2.2 规格 每片重0.55g。 5.2.3 功能与主治 益气养阴，清热泻火，益肾缩尿。用于糖尿病。 5.2.4 用法与用量 口服。一次6~8片，一日3次，或遵医嘱。 5.2.5 贮藏 密闭，防潮。 5.2.6 有效期
新GMP 标准规范-原料药 第一章第一章 范围范围 第一条第一条 本附录适用于非无菌原料药生产及无菌原料药生产中非无菌生产工序的操作。 第二条第二条 原料药生产起始点必须按注册批准的工艺执行。 第二章第二章 厂房与设施厂房与设施 第三条第三条 非无菌原料药精制、干燥、粉碎、包装等生产操作的暴露环境应按照无菌药品附录中D 级标准设置。 第四条第四条 原料药的质量标准中有热原或细菌内毒素等检验项目的，厂房的设计应特别注意防止微生物污染，如应根据工艺要求设定相应厂房的洁净度级别。 第五条第五条 质控实验室区域通常应与生产区分开。 当生产操作对检验结果的准确性无不利影响，且检验操作对生产也无不利影响时，中间控制实验室可设在生产区内。 第三章第三章 设备设备 第六条第六条 设备所需的润滑剂、加热液或冷却剂等，应避免与中间产品或原料药直接接触，以免影响中间产品或原料药的质量。当任何偏离
上述要求的情况发生时，应进行评估，以确保对产品的质量和用途无不良影响。 第七条 原料药生产宜使用密闭设备；密闭设备、管道可以安置于室第七条 外。使用敞口设备或打开设备操作时，应有避免污染的措施。 第八条 使用同一设备生产多种中间体或原料药品种的，应说明设备第八条 可以共用的理由，并有防止交叉污染的措施。 第九条 难以清洁的设备或部件应专用。 第九条 第十条 设备的清洁 第十条 1）同一设备连续生产同一原料药或阶段性生产连续数个批次时，宜间隔适当的时间定期对设备进行清洁，以防止污染物（如降解产物或达到有害程度的微生物）的出现和遗留。如有影响原料药质量的残留物，更换批次时，必须对设备进行彻底的清洁。 2）非专用设备更换品种生产前，必须对设备进行彻底的清洁，以防止交叉污染。 3）对残留物的可接受标准、清洁规程和清洁剂的选择，应有明确规定并说明理由。 第十一条 第十一条 非无菌原料药精制工艺用水应至少符合纯化水的质量标准。
化学药物（原料药和制剂） 稳定性研究技术指导原则 化学药物(原料药和制剂)稳定性研究 技术指导原则 一、概述 原料药或制剂的稳定性是指其保持物理、化学、生物学和微生物学特性的能力。稳定性研究是基于对原料药或制剂及其生产工艺的系统研究和理解，通过设计试验获得原料药或制剂的质量特性在各种环境因素 (如温度、湿度、光线照射等)的影响下随时间变化的规律，并据此为药品的处方、工艺、包装、贮藏条件和复验期/ 有效期的确定提供支持性信息。 稳定性研究始于药品研发的初期，并贯穿于药品研发的整个过程。本指导原则为原料药和制剂稳定性研究的一般性原则，其主要适用于新原料药、新制剂及仿制原料药、仿制制剂的上市申请 ( NDA/ANDA ，New Drug Application/Abbreviated New Drug Application )，其他如创新药( NCE ，New Chemical Entity )的临床申请(IND，Investigational New Drug Application )、上市后变更( Variation Application )申请等的稳定性研究，应遵循药物研发的规律，参照创新药不同临床阶段质量控制研究、上市后变更研究技术
指导原则的具体要求进行。 本指导原则是基于目前认知的考虑，其他方法如经证明合理也可采用。 二、稳定性研究的基本思路 (一)稳定性研究的内容及试验设计稳定性研究是原料药或制剂质量控制研究的重要组成部分，其是通过设计一系列的试验来揭示原料药和制剂的稳定性特征。稳定性试验通常包括强制条件试验、加速试验和长期试验等。强制条件试验主要是考察原料药或制剂对光、湿、热、酸、碱、氧化等的稳定性，了解其对光、湿、热、酸、碱、氧化等的敏感性，主要的降解途径及降解产物，并据此进一步验证所用分析方法的可行性、确定加速试验的放置条件及为选择合适的包装材料提供参考。加速试验是考察原料药或制剂在高于长期贮藏温度和湿度条件下的稳定性，为处方工艺设计、偏离实际贮藏条件其是否依旧能保持质量稳定提供依据，并根据试验结果确定是否需要进行中间条件下的稳定性试验及确定长期试验的放置条件。长期试验则是考察原料药或制剂在拟定贮藏条件下的稳定性，为确认包装、贮藏条件及复验期/ 有效期提供数据支持。 对临用现配的制剂，或是多剂量包装开启后有一定的使用期限的制剂，还应根据具体的临床使用情况，进行配伍稳定性试验或开启后使用的稳定性试验。 稳定性试验设计应围绕相应的试验目的进行。例如，强制条件试验的光照试验是要考察原料药或制剂对光照的敏感性，通常应采用去除包装的样品进行试验；如试验结果显示其过度降解，首先要排除是否因光源照射时引起的周围环境温度升高造成的降解，故可增加避光的平行样品作对照，以消除光线照射之外其他因素对试验结果的影响。另外，还应采用有内包装（必要时，甚至是内包装加外包装）的样品进行试验，以考察包装对光照的保护作用。 （二）稳定性试验样品的要求及考察项目设置的考虑稳定性试验的样品应具有代表性。新原料药及新制剂注册稳定性试验应采用至少中试规模批次（或验证批次）的样品进行，其合成路线、处方及生产工艺应与商业化生产的产品一致或与商业化生产产品的关键工艺步骤一致，且试验各批次样品的质量应能代表商业化生产产品的质量；包装容器也应与商业化生产产品相同或相似。
******片工艺规程 分发单位
目录 1.主题内容 (3) 2.适用范围 (3) 3.引用标准 (3) 4.职责 (3) 5.产品概述 (3) 6.工艺流程图 (5) 7.处方和依据 (6) 8.原药材的整理炮制 (6) 9.操作过程及工艺条件 (8) 10.工艺卫生 (12) 11.质量监控 (13) 12.原辅料、中间体、成品、包装材料的质量标准和检验方法 (14) 13.物料平衡 (26) 14.技术经济指标的计算及原料、辅料、包装材料消耗定额 (26) 15.技术安全及劳动保护 (27) 16.设备 (28) 17. 综合利用和环境保护 (29) 18. 相关文件 (30) 附录 A 常用理化常数、换算表 (1)
1 主题内容 本工艺规程规定了******片生产全过程的工艺技术、质量、物耗、安全、工艺卫生、环境保护等内容。本工艺规程具有技术法规作用。 2 适用范围 本工艺规程适用于******片生产全过程。 3 引用标准 《中国药典》2000年版 国家药品监督管理局标准（试行）WS-541（Z-078）-2000 《药品生产质量管理规范》1998年(修订) 4 职责 编写：生产部、质量部技术管理人员 汇审：生产部、质量部及其他相关部门负责人 审核：生产部经理、质量部经理 批准：分管总助 执行：各级生产质量管理人员及操作人员 监督管理：QA、生产质量管理人员 5 产品概述 产品名称 ******片Xiaokeping Pian 产品特点 性状 本品为绿色薄膜衣片，除去包衣后，显棕黄色；气香，味苦。 规格 每片重。 功能与主治 益气养阴，清热泻火，益肾缩尿。用于糖尿病。 用法与用量 口服。一次6~8片，一日3次，或遵医嘱。 贮藏 密闭，防潮。
原料药仿制研发具体流 程 Corporation standardization office #QS8QHH-HHGX8Q8-GNHHJ8
一：原料药仿制研发流程1：原料药仿制研发项目汇总
1、首研(或全球市场最大供应者)单位的查询，看该公司该品种的销售数据的增长趋势，由此一般可以判断该品种是处于发展中的那一个阶段，如成长期，成熟期，还是衰退期。 2、适应症，整个适应症的用药，如该品种不是该适应症的主要用药，那它的作用机制是否独特 3、发病人群，是否有区域和经济文化背景的差异 4、剂型，针对适应症的那一个人群市场剂型设计是否新颖有吸引力 5、不良反应，针对不同适应症，不良反应的要求是不一样的。显然，治疗感冒的药物和一个肿瘤用药的不良反应要求是不一样的。 6、应用潜力，仿制药物应关注外国大公司的临床研究动态，没有大型临床做后盾的药物是走不远的。 立项调研： 1、首先是原料或制剂的市场方面的调研，关于这个好像国内有一些比较好的公司做调研，可以购买资料，当然自己要有调研能力最好。 2、本公司运作的能力，关于这个要有清楚的认识。 3、关于技术方面的能力，可以购买，可以自己做。 4、对于具体的原料，还有很多细节的地方：价格，质量等，制剂的方面：适应性，疗效等。 先考虑政策上的可行性，再考虑技术上的可行性。 1、拿到一个品种，我首先查询其功效与临床应用等说明书方面的信息，以了解这个品种在作用机制与临床功效上属于哪类药物，大体上判断一下这类药物是否值得做。当然，这需要你对这类药物的研发情况与市场前景有一定的把握。比如：你拿到的是一个抗哮喘的药物，如果你对抗哮喘药研发情况有一定了解的话，这类的品种是属于拟皮质激素类，还是拟肾上腺素类，亦或是白三烯抑制剂类，你应该能判断出来。现在哮喘药研发方向是哪一类，哪一类比较有前途和市场等，这些你也应该有个大体的了解。要做到这一点，需要你平常多注意积累新药研发动态方面的信息。 2、确定了其功效分类后，第二步我查询其国内上市情况和进口情况。进而大体判断其注册分类。(1)若国内无国产亦无进口，则我会利用Pharmaprojects、Ensemble等数据库查询其研发研发动态及国外上市情况。以判断其为注册分类3，还是属于注册分类4。(分类1与2的情况很少，一般难得遇见一个这样的品种)(2)若国内有上市，是国产还是进口，上市的剂型是何种剂型标准是何标准标准是否已经转正若是进口标准，可否查到标准原文? 3、确定其注册分类后，针对不同的分类进行详细的查询。如：专利情况、保护情况、原料药来源情况(若是做原料则可不考虑)。 4、最后需要注意的还有该品种的收审情况及审评进度，若该品种第一家收审的即将拿到生产批件，那么你就要考虑做该品种存在的风险性了!
注册申报生产现场检查原料药工艺模板1.概述 1.1 产品名称 通用名称英文名 化学名 公司名称注册地址 生产地址 化学结构式: 分子式、分子量: 1.2 理化性质 外观 性状 溶解性 2.原料和包装材料 2.1 原料列表 物料名称指标名称限度供应商原料1 原料2 原料3 2.2包装材料规格
说明内包材材质、包装形式及包装规格。 3.化学反应过程和工艺流程图 3.1化学反应方程式3.2 工艺流程图 实例: 4、主要生产设备及设备流程图 4.1主要生产设备一览表 设备名称规格/型号材质用途主要技术参数设备生产商4.2设备流程图 实例:
5、工艺过程描述 本次申报工艺验证的批量是。根据生产设施、设备情况,经工艺验证预计最大批次量可能达到。 工艺流程共包括五个工序,各工序的主要操作叙述如下: 5.1工序一 5.1.1物料配比:如下表 原料名称规格/含量摩尔比投料量备注 原料A 原料B 原料C
5.1.2简要操作过程:如下面描述 在缩合罐中,投入原料A 100kg,原料B 50kg ,搅拌升温到50℃,保持温度 50~60℃,滴加原料C 1400kg,约1小时加完。50~60℃反应2小时,降温到0℃,离心,80℃以下真空干燥到恒重,得中间体D约85kg。收率约75%。 5.2工序二 5.2.1物料配比 5.2.2简要操作过程 5.3工序三 5.3.1物料配比 5.3.2简要操作过程 5.4工序四 5.4.1物料配比 5.4.2简要操作过程 5.5工序五——精制 5.5.1物料配比 5.5.2简要操作过程 5.6关键工艺参数 工序名称工艺参数控制范围备注 此表可以提供一个较为粗的参数
FDA对原料药的检查流程 、概述 "FDA是美国食品药物管理局(Food and Drug Administration) 的英文缩写，它是国际医 疗审核权威机构，由美国国会即联邦政府授权，专门从事食品与药品管理的最高执法机关。 FDA 是一个由医生、律师、微生物学家、药理学家、化学家和统计学家等专业人事组成的致力于保护、促进和提高国民健康的政府卫生管制的监控机构。就原料药而言，FDA检查目的是为了保证从国外进口的原料药的质量充分符合USP的要求，美国政府规定外国的药物生产 商向美国出口药物产品，除了要对该产品的样品进行质量检查之外，还要对药物制造企业的 相关设施进行检查才能做出批准与否的决定，FDA现场检查由此而生。FDA检查主要分为三 类：一是批准前的现场检查(Pre —approval Inspection) ，即我们通常说的"FDA检查”， 对新药和仿制药品的生产采取的检查行动；二是定期检查( Biennial ),对批准后的药品进 行定期的合规性检查，通常两年进行一次；三是基于投诉、召回或不良反应FDA临时决定进 行专门的检查或监督。 FDA检查的依据起源于是美国国会1938年颁发的联邦食品、药品和化妆品法案(常缩写为FFDCA FDCA或FD&C ,该法案赋予美国食品药品监督管理局(FDA监督监管食品安全、 药品、及化妆品的权力。关于药品方面，主要是受“食品、药物及化妆品法案”第501款 ⑻(2) (b)的管制，即所有药物的制造、加工和包装，均要严格符合cGMP的要求。GMP制度在联邦法规(code Of Federal Regulations)中的第210和第211条款中有具体规定。不过，自发布以来的GMP主要是为制剂药而制定的。在它的前言中说明：虽然它不是用于原料药，但有许多实例说明对原料药的GMP要求是与第211条款中所制定的要求很近似。因此，FDA 就采用第2ll条款作为规范来对原料药厂进行检查。在这点上，FDA对原料药与制剂药的要 求都是一样的严格，没有区别。1997年9月，国际协调会议(ICH : InternationalConference 0f Harmonization)公布了专为原料药制定的GMP草案，更切合原料药的生产实际。2001年8月，美国健康人类服务部食品药物管理局药物评价研究中心和生物制品评价研究中心与国际协调会议联合发布了用于活性药物成分(原料药)生产的GMF指指南：Guida nee for In dustry Q7A- Good Manu facturi ng Practice Guida nee for Active Pharmaceutical In gredie nts) ，即Q7A GMP此后，FDA宣布以这个指南文件为原料药生产的GMF统一标准，并以此对原料 药厂进行符合性检查。 二.FDA检查流程 FDA检查通常由一位检查官和一位药物审查化学家或微生物学家到药厂进行 4 —5日的检查，FDA到药厂后，会和工厂人员先进行一个简短的见面会，在见面会上FDA会首先说明一下检 查的背景及检查安排，药厂由负责人向对方介绍所有出席会议人员，出席人员一般包括总经理、质量授权人及各部门的负责人，然后由药厂对工厂进行一个简要的介绍，让检查官对工
GMP车间流程 一．物料管理：包括原料，辅料和包装材料，中间产品，成品等； 目标：（1）预防污染，混淆和差错； （2）确保储存条件，保证产品质量； （3）防止不合格物料投入使用或成品出厂； （4）控制物料的追溯性，数量，状态和效期； 内容：（1）规范购入：药品生产所用物料应符合药品标准，包装材料标准或其他有关规定，不得对药品的质量产生不良影响；药品所用物料应从符合规定的单位购进，并按规定验收入库；可通过以下措施来保障：供应商的选择和评估，定点采购，按批验收和取样检验； （2）合理储存：物料的储存需按其性质分类贮存，在规定条件下贮存，在规定期限内使用及贮存期的养护 ①分类原则：常温，阴凉，冷藏及低湿等分开；固体，液体原料分开储存； 挥发性物料避免污染其他物料；特殊物料按相应规定储存和管理并 立明显标志； ②储存条件：温度：冷藏：2~10℃阴凉：20℃以下常温：0~30℃ 相对湿度：一般为45%~75%；特殊要求按规定储存； 储存要求：遮光、干燥、密闭、密封、通风等； ③使用期限：物料应按规定的使用期限储存，无规定使用期限的，其储存一般不超 过三年，期满后复检； ④仓储设施及养护：储存区应有与生产规模相适应的面积和空间，用于存放物料， 中间产品，待验品和成品，应能最大限度地减少差错和交叉污染；仓储区要保持清洁和干燥，照明通风及温湿度的控制应符合储存要求并定期监测； （3）控制放行与发放接收：①物料状态与控制：待验：黄色，处于搁置等待状态；合格：绿色，允许使用或被批准放行；不合格：红色，不能 使用或不准放行； ②发放和使用：质量管理部门依据物料的购进情况及检验结果确定 物料是否被放行，依据生产，包装指令发放，发放领用应复核，及 时登记卡，帐，便于追溯，物料的拆零环境应和生产环境相适应， 防止污染，做到先进先出，近期先出； ③中间产品的流转：为避免物料在传递的过程中出错，应按规程操 作，及时正确标志、发放、接收、认真复核并做好记录； ④成品放行：放行前质量管理部门应对有关记录进行审核，包括配 料，称重过程的复核，各生产工序检查记录，仪器设备操作记录， 清场记录，中间产品质量检验结果，成品质量检验结果等，符合要 求并有审核人签字方可放行；未经审核批准的成品不得发放销售； ⑤特殊物料的管理：成品标签应由专人保管，凭批包装指令发放， 按实际需求量领用，标签要计数发放，领用人核对，签名，使用数， 残损数及剩余数之和与领用数相符，印有批号的残损或剩余标签应 有专人负责计数销毁，标签发放使用销毁应有记录；剧毒品及贵重 物品应专人专柜，双人双锁保存； （4）有效追溯：物料，中间产品和成品均要建立系统唯一的编码，以区别于其他所有种类和批次：①物料的编码系统：物料代码：通过物料代 码能有效识别物料的种类，具体名称，规格及其标准，根据物料代
附录2：原料药 第一章范围 第一条本附录适用于非无菌原料药生产及无菌原料药生产中非无菌生产工序的操作。 第二条原料药生产起始点必须按注册批准的工艺执行。 第二章厂房与设施 第三条非无菌原料药精制、干燥、粉碎、包装等生产操作的暴露环境应按照无菌药品附录中D级标准设置。 第四条原料药的质量标准中有热原或细菌内毒素等检验项目的，厂房的设计应特别注意防止微生物污染，如应根据工艺要求设定相应厂房的洁净度级别。 第五条质控实验室区域通常应与生产区分开。当生产操作对检验结果的准确性无不利影响，且检验操作对生产也无不利影响时，中间控制实验室可设在生产区内。 第三章设备 第六条设备所需的润滑剂、加热液或冷却剂等，应避免与中间产品或原料药直接接触，以免影响中间产品或原料药的质量。当任何偏离上述要求的情况发生时，应进行评估，以确保对产品的质量和用途无不良影响。 第七条原料药生产宜使用密闭设备；密闭设备、管道可以安置于室外。使用敞口设备或打开设备操作时，应有避免污染的措施。 第八条使用同一设备生产多种中间体或原料药品种的，应说明设备可以共用的理由，并有防止交叉污染的措施。 第九条难以清洁的设备或部件应专用。 第十条设备的清洁 1）同一设备连续生产同一原料药或阶段性生产连续数个批次时，宜间隔适当的时间定期对设备进行清洁，以防止污染物（如降解产物或达到有害程度的微生物）的出现和遗留。如有影响原料药质量的残留物，更换批次时，必须对设备进行彻底的清洁。 2）非专用设备更换品种生产前，必须对设备进行彻底的清洁，以防止交叉污染。 3）对残留物的可接受标准、清洁规程和清洁剂的选择，应有明确规定并说明理由。 第十一条非无菌原料药精制工艺用水应至少符合纯化水的质量标准。 第四章验证 第十二条关键的工艺参数或特性通常应在研发阶段或根据历史的资料和数据确定，应规定工艺参数的必要范围，以确保工艺操作的重现性，包括：
原料药仿制研发具体流程一：原料药仿制研发流程 1：原料药仿制研发项目汇总
2：原料药仿制研发具体步骤 各药企对工艺研究都小异，我认为目前较为关键但是有普遍被多数企业所忽视的立项工作： 搞新药开发立项前查询是很重要的一步，在一个项目立项前对相关信息调 研清楚了可以起到事半功倍的效果，如果调研工作做不好，以后的研发过程中 将可能很被动。所以新药研发立项前查询工作是不容忽视的一个环节。但这项 工作中涉及的面非常广，其中有许多问题需要注意，现在就请大家谈谈对立项 前查询的看法： 1、立项前查询在新药研发过程中起到什么作用，是否有必要? 2、立项前查询中应该注意哪些问题? 本人不是搞立项的，本人认为立项前查询在新药研发过程中起到关键性的作 用，相当必要，立项前查询中注意下面问题： 一、了解对国外医药市场发展。 二、复方制剂的组方考虑。1.处方中的组分是否有配伍禁忌现象。2.处方中 是否存在毒性较大，不良反应明显的药物。3.对作用机制相关性是否进行周密的 考虑。4.对“个体化给药”是否给予充分的重视。 三、剂型的选择依据是否全面。 四、药物作用机制的设计是否严格。 五、是否处考察安全。 六、基础研究工作中是否科学，严肃。 七、新药类别的判断是否准确： 1、首研(或全球市场最大供应者)单位的查询，看该公司该品种的销售数据的增长趋势，由此一般可以判断该品种是处于发展中的那一个阶段，如成长期，成熟期，还是衰退期。 2、适应症，整个适应症的用药，如该品种不是该适应症的主要用药，那它的作用机制是否独特? 3、发病人群，是否有区域和经济文化背景的差异? 4、剂型，针对适应症的那一个人群市场??剂型设计是否新颖有吸
原料药制备工艺变更研究需要考虑的问题 审评五部审评九室何伍 一、原料药制备工艺在药品生产和研发的地位以及与药品其他方面研究的关系 （1）地位原料药是药品的主要组成部分，原料药的制备是药品生产的重要环节，是药品研究和生产的基础。 原料药的制备工艺可以给药物的质量研究提供信息。制备工艺可以给质量研究提供杂质信息，质量研究必须基于制备工艺进行，根据制备工艺引入的杂质情况，进行方法专属性的研究，这样的方法才能有效地检出杂质，质量标准也必须根据工艺中可能引入的杂质情况，制订相应的控制项目和限度，质量标准才能有效的控制产品的质量。 原料药的制备工艺反映了药物研发水平。有实力、科研水平高的企业，会采用先进技术或试剂，不断的提高工艺水平，降低产品成本、提高收率，提高产品的质量，增加产品的竞争力，反之，采用落后工艺的生产企业会逐步的被市场淘汰，因此，原料药制备工艺水平反映了生产企业的技术水平。 （2）关联关系由于原料药的制备工艺与药品研究的基础，原料药的工艺变更不仅仅是简单的变化，和药物研究的其他方面有必然的联系，因此当原料药的制备工艺发生变更必须考虑其他方面的情况。 结构研究制备工艺的不同或变更可能引起化合物的结构发生变化，同时会引起异构体的异构化或比例的变化，也会引起原料药的结晶溶剂（种类、数量）发生变化。 质量研究和质量标准不同的工艺可以使产品的杂质水平发生变化，或产生新的杂质、或使产品的杂质增加，这些方面的变化会影响产品的质量，也可以使杂质检查的方法发生变化。质量标准也需要调整考察的项目和限度，质量标准也会发生变化。 稳定性研究由于不同的工艺会产生不同的杂质，或使产品的晶型、结晶水或结晶溶剂等发生变化，这些变化会引起药物稳定性的变化。 药物的安全性和有效性由于制备工艺的变化使得产品的杂质含量增加，或产生了新的杂质，可能会使产品产生新的毒副作用，或使药效降低，因此当质量降低时应考虑产品的安全性和有效性的问题。 所以说，原料药的制备在药品的生产和研究中处于非常重要的地位，是基础，如果原料药的制备工艺发生变化，也就是基础发生变化，那么药品的其他方面也需要进行相应的研究和变化，以适应这种变更。 二、原料药制备工艺变更的目的 一个药物特别是原料药批准生产后并非一成不变的，出于各种目的其制备工艺、质量标准、产品的有效期和包装材料等均有可能发生变化，就原料药的制备工艺来说基于以下的目的和原因需要不断的进行优化。 （1）保证产品质量的需要产品工业化生产后，为保证产品质量的稳定或提高产品的质量，需要对生产工艺进行不断的优化调整，以达到保证产品质量的目的。 （2）工业化的需要原料药批准生产后，由于扩大生产的需要，所用有机溶剂、试剂的规格会发生变化，所用的设备需要根据生产的需要进行调整，对于苛刻的工艺条件需要调整，工艺会发生变更。 (3)利润的需要一个产品批准生产后，随着竞争产品的增加，需要降低成本，
一：原料药仿制研发流程1：原料药仿制研发项目汇总
1、首研(或全球市场最大供应者)单位的查询，看该公司该品种的销售数据的增长趋势，由此一般可以判断该品种是处于发展中的那一个阶段，如成长期，成熟期，还是衰退期。 2、适应症，整个适应症的用药，如该品种不是该适应症的主要用药，那它的作用机制是否独特? 3、发病人群，是否有区域和经济文化背景的差异? 4、剂型，针对适应症的那一个人群市场??剂型设计是否新颖有吸引力? 5、不良反应，针对不同适应症，不良反应的要求是不一样的。显然，治疗感冒的药物和一个肿瘤用药的不良反应要求是不一样的。 6、应用潜力，仿制药物应关注外国大公司的临床研究动态，没有大型临床做后盾的药物是走不远的。 立项调研： 1、首先是原料或制剂的市场方面的调研，关于这个好像国内有一些比较好的公司做调研，可以购买资料，当然自己要有调研能力最好。 2、本公司运作的能力，关于这个要有清楚的认识。 3、关于技术方面的能力，可以购买，可以自己做。 4、对于具体的原料，还有很多细节的地方：价格，质量等，制剂的方面：适应性，疗效等。 先考虑政策上的可行性，再考虑技术上的可行性。 1、拿到一个品种，我首先查询其功效与临床应用等说明书方面的信息，以了解这个品种在作用机制与临床功效上属于哪类药物，大体上判断一下这类药物是否值得做。当然，这需要你对这类药物的研发情况与市场前景有一定的把握。比如：你拿到的是一个抗哮喘的药物，如果你对抗哮喘药研发情况有一定了解的话，这类的品种是属于拟皮质激素类，还是拟肾上腺素类，亦或是白三烯抑制剂类，你应该能判断出来。现在哮喘药研发方向是哪一类，哪一类比较有前途和市场等，这些你也应该有个大体的了解。要做到这一点，需要你平常多注意积累新药研发动态方面的信息。 2、确定了其功效分类后，第二步我查询其国内上市情况和进口情况。进而大体判断其注册分类。(1)若国内无国产亦无进口，则我会利用Pharmaprojects、Ensemble等数据库查询其研发研发动态及国外上市情况。以判断其为注册分类3，还是属于注册分类4。(分类1与2的情况很少，一般难得遇见一个这样的品种)(2)若国内有上市，是国产还是进口，上市的剂型是何种剂型?标准是何标准?标准是否已经转正?若是进口标准，可否查到标准原文? 3、确定其注册分类后，针对不同的分类进行详细的查询。如：专利情况、保护情况、原料药来源情况(若是做原料则可不考虑)。 4、最后需要注意的还有该品种的收审情况及审评进度，若该品种第一家收审的即将拿到生产批件，那么你就要考虑做该品种存在的风险性了! 在确定政策上立项可行后再考虑的是技术上的可行性及相关资料的准备工作。这些工作要参考合成、制剂及分析人员的意见。比如：合成与制剂工艺是否