第八单元 化学毒物生殖和发育毒性作用
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生殖过程是一个连续的循环过程。常将其分为生殖和发育两个方面。前者是对亲代而言，后者则是对子代而言。
一、概念
（一）生殖毒性
外源化学物对生殖细胞发生、卵细胞受精、胚胎和胎儿形成与发育、妊娠、分娩和哺乳过程的损害作用，即生殖毒性。对交配受孕分娩哺育产生正常子代的能力影响。
（二）发育毒性
外源化学物对胚胎发育、胎仔发育以及出生幼仔发育的有害作用，即为发育毒性。
1.发育生物体死亡 着床前死亡，早期死亡，晚期死亡。
2.生长改变，即生长迟缓 生长发育指标比正常对照低。
3.结构异常 指胎儿形态结构异常，即畸形。
4.功能缺陷 包括器官系统、生化、免疫等功能的变化。
二、生殖毒性及其评价
（一）生殖毒性表现
雄性可表现为影响性欲和性行为、损害生精过程及引起不育。雌性可影响性欲和性行为、影响性激素和性周期、影响卵细胞发育、生育力降低或不育、发育毒性等。
（二）生殖毒性作用的评定
生殖毒性试验也称繁殖试验，可以全面反映外源化学物对性腺功能、发情周期、交配行为、受孕妊娠过程、分娩、授乳以及幼仔断奶后生长发育可能发生的损害作用。
1.试验方法原则 大鼠，一般设三个剂量组及对照组。最高剂量，稍高于亚慢性最大无作用剂量，或LD50的1/10左右。每组雌雄各20只。
2.试验方法
大鼠出生8周后，开始给予受试物，8（8＋8=16）周后。雌雄亲代动物（F0）同笼交配。雌鼠受孕后即单笼饲养，继续接触受试物。同笼交配交配3周后，如仍未受孕，则停止交配。3周后亲代动物（F0）产的仔鼠即为F1，F1在3周断乳后继续染毒，F1产的仔鼠为F2，处理方式同前，直至F2断乳，试验结束。
3.观察指标
（1）受孕率：
（2）正常分娩率：
（3）幼仔出生存活率：
（4）幼仔哺乳成活率：
三、发育毒性及其评介
（一）致畸作用的毒理学特点
1.致畸作用和母体毒性
母体毒性作用是指外源化学物在一定剂量下，对受孕母体产生的损害作用。具体表现包括体重减轻、功能异常，出现某些毒性表现、死亡。
①具有致畸作用，但无母体毒性出现；②出现致畸作用的同时也表现母体毒性；③仅具有母体
毒性，但不具有致畸作用。
2.致畸作用的毒理学特点
（1）器官发生期的胚胎对致畸物最为敏感
孕体发育阶段：着床前期、器官形成期、胎儿期以及围产期和新生儿发育等阶段。
胚胎对致畸作用敏感期主要在器官发生期，称为致畸危险期或关键期。但不同器官还各有特别敏感的时间。
（2）剂量与效应关系较为复杂
1）剂量效应关系表现为不同的模式：①多种毒性表现同时存在；②主要致畸（低剂量即出现）；③仅有胚胎死亡。
2）致畸作用的剂量反应曲线较为陡峭。
3）物种差异以及个体差异在致畸作用中较为明显。
（二）外源化学物发育毒性的评价（致畸试验）
传统致畸试验是评定外源化学物是否具有致畸性的标准体内试验方法。
1.动物选择 妊娠期较短、每窝产仔数较多和胎盘构造与人类接近等特点。
致畸试验啮齿类首选大鼠，非啮齿类的家兔。
2.剂量分组 原则上最高剂量组应引起母体明确的毒效应，如体重轻度减轻，但死亡率不超过10%。3个剂量组，每组受孕雌性动物15～20只。
3.动物交配处理 按雌雄1：1或2；1比例同笼交配。交配确定方法是阴栓检查或阴道涂片精子检查。
大鼠孕第6天开始给受试物，每日一次，持续到孕第15天。
4.胎仔检查 自然分娩前1～2日将受孕动物处死，剖腹取胎，一般大鼠在受孕后第20天，家兔在第29天处死。
①外观畸形，肉眼检查；②1/3活胎经固定，肉眼检查内脏及软组织畸形；③2/3活胎经固定、透明、染色，进行骨骼畸形检查。
5.结果评定 母体体重变化、毒性体征，胎体窝为单位计算活胎数、死胎数，平均体重和身长。
结果评定时，主要计算母体畸胎出现率。
母体畸胎出现率：即出现畸形胎仔的母体在妊娠母体总数中所占的百分率。
畸胎出现率：即出现畸胎的活胎在活胎总数中所占的百分率。
（三）致畸物以及发育毒性作用物危险度评定
1.致畸指数 即母体LD50/胎仔最小致畸作用剂量。一般认为比值在10以下者，不具致畸作用，10～100具致畸作用，100以上致畸作用强烈。
2.相对致畸指数
3.母体毒性与发育毒性比值
4.致畸物分级标准 欧共体（EEC）和经济合作与发展组织（OECD）建议
1级，已确定人类母体接触后可引起子代先天性缺陷；
2A级，对动物试验结果肯定致畸，但对人类致畸作用尚未确定因果关系；
2B级，动物试验结果肯定致畸。但无人类致畸资料；
3级，尚无结论性肯定致畸证据或资料不足；
4级，动物试
验阴性，人群中调查结果未发现致畸。
（四）发育毒性体外试验
常见的体外预筛试验有：①大鼠全胚培养；②器官培养；③胚胎细胞微团培养；④水螅培养等。
三段生殖毒性试验：目前管理上要求，发育毒性试验主要采用三段生殖毒性试验：
Ⅰ段：一般生殖毒性试验（生育力和早期胚胎发育）；
Ⅱ段：致畸试验（胚体-胎体）；
Ⅲ段：围生期毒性试验（出生后发育）。
A1型题
1.生殖发育的过程是指（ ）
A.体细胞生长发育的过程
B.性细胞发育成熟的过程
C.生殖细胞发生、受精、着床、胚胎发生、发育、器官发生、胎仔发育、分娩和哺乳过程
D.胎儿发育的过程
E.胎儿发育及分娩、哺乳的过程
[答疑编号111080101：针对该题提问]
『正确答案』C
2.生殖毒性试验的观察指标不包括（ ）
A.幼鼠体重增长率
B.受孕率
C.正常分娩率
D.幼仔出生存活率
E.幼仔哺育成活率
[答疑编号111080102：针对该题提问]
『正确答案』A
3.致畸试验首选的实验动物是（ ）
A.大鼠
B.小鼠
C.豚鼠
D.家兔
E.狗
[答疑编号111080103：针对该题提问]
『正确答案』A
A2型题
1.器官形成期这一阶段对致畸作用的敏感性最强，人体主要器官系统的形成期是受精后第几周（ ）
A. 1～3周
B. 3～8周
C. 5～8周
D. 4～10周
E. 5～10周
[答疑编号111080104：针对该题提问]
『正确答案』B
B1型题
（1～2题共用备选答案）
A.生长迟缓
B.受精卵死亡
C.致畸作用
D.母体毒性
E.母体死亡
1.着床前的胚胎易发生（ ）
[答疑编号111080105：针对该题提问]
『正确答案』B
2.胎儿发育后期易发生（ ）
[答疑编号111080106：针对该题提问]
『正确答案』A