华熙生物2020年三季度管理水平报告
一、成本费用分析
1、成本构成情况
华熙生物2020年三季度成本费用总额为43,553.52万元，其中：营业成本为11,333.59万元，占成本总额的26.02%；销售费用为26,992.55万元，占成本总额的61.98%；管理费用为3,511.89万元，占成本总额的8.06%；财务费用为815.06万元，占成本总额的1.87%；营业税金及附加为900.43万元，占成本总额的2.07%。
成本构成表(占成本费用总额的比例)(万元)
项目名称
2019年三季度2020年三季度
数值百分比(%) 数值百分比(%)
成本费用总额0 - 0 - 营业成本0 - 0 - 营业税金及附加0 - 0 - 销售费用0 - 0 - 管理费用0 - 0 - 财务费用0 - 0 - 研发费用0 - 0 -
2、总成本变化情况及原因分析
华熙生物以下项目的变动使总成本增加：销售费用增加26,992.55万元，营业成本增加11,333.59万元，管理费用增加3,511.89万元，营业税金及附加增加900.43万元，财务费用增加815.06万元，共计增加43,553.52万元。
成本构成变动情况表(占营业收入的比例)(万元)
项目名称
2019年三季度2020年三季度
数值百分比(%) 数值百分比(%)
营业收入0 - 0 - 营业成本0 - 0 - 营业税金及附加0 - 0 - 销售费用0 - 0 - 管理费用0 - 0 - 财务费用0 - 0 - 研发费用0 - 0 -
3、营业成本控制情况
4、销售费用变化及合理性评价
5、管理费用变化及合理性评价
一． 生物药物和生物仿制药背景介绍 生物制品是指含有利用生物技术产品作为活性成分的医药产品，它主要利用包括重组DNA 技术、基因调控表达技术、抗体技术在内的一种或多种技术手段生产的药物。而生物仿制药主要指在原创生物制药产品专利保护过期后，生产的区别于原创型生物制药产品的类似物。生物药的主要目标产品领域包括: 单克隆抗体、促红细胞生成素（EPO）、粒细胞集落刺激因子、干扰素、生长激素、重组人胰岛素。生物药物能够有效的治疗许多疾病如贫血，糖尿病，癌症，肝炎和多发性硬化 与普通化学药品不同，生物制药产品具有高相对分子质量，复杂的三维结构，异质性和生物活性。如何鉴定生物仿制药和原创性生物制药产品之间的生物等效性是一个急需解决的难题。此外，药品的安全性，尤其是生物制药产品的免疫原性检测也越来越引起足够的重视。与普通仿制药不同，生物仿制药的管理也对相关的管理部门提出了新的挑战，其生物等效性验证相对普通药物要复杂得多。欧洲药品审查厅（EMEA）最近颁布的相关文件提供了很重要的参考。 自 1976 年基因泰克公司成立至今，生物制药已经拥有了30 多年的发展历史，取得了丰硕的成果，为人类预防和治疗疾病做出了突出的贡献。在生物制药的发展历程中，生物仿制药占据着重要位置，同时也面临着巨大的机遇与挑战。近年来，由于定价优势和可获得性的需要，生物仿制药的市场潜能逐渐爆发。据evaluatepharma预测，87.4亿美元的生物品牌药将面临市场风险。到2020年，仅在欧洲和美国，生物仿制药的扩大获取就能为医疗系统到节约高达1100亿美元。 图1 面临仿制药冲击的生物品牌药市场单位：百万美元
仿制药目前占据全球医药市场的重要份额，随着2001年第1 个基因工程药物专利到期，预计生物仿制药将在全球迅猛发展。对于中国、印度等创新能力较弱的国家，专利过期的生物仿制药无疑蕴藏着巨大的机遇。 就市场份额来看，目前，全球排名前三的生物制剂治疗领域依次为类风湿性关节炎、糖尿病和肿瘤。生物药全球销售额前十位基本被这三大领域用药所占据，其中类风湿性关节炎治疗药物占据前三甲，是国际生物制药龙头公司重点攻坚的领域。
国内创投公司排行榜 深圳市创新投资集团：于2002年10月正式成立，集团核心企业——深圳市创新投资集团有限公司的前身为深圳市政府于1999年8月26日发起设立的深圳市创新科技投资有限公司，注册资本16亿元人民币，是资本实力最为雄厚的本土创业投资机构，2003年被科技部授予“火炬计划优秀创业投资机构”。公司股东有大众公用、深圳机场、粤电力、盐田港、唐钢股份等。其主要投资对象为科技型的高成长性创业企业，包括生物工程、IT、软件等。 清华紫光科技创新投资有限公司：于2000年3月18日在北京成立，注册资本为2.5亿元人民币。公司股东有清华紫光、四川省投资集团有限责任公司、百科药业、海盛船务、北京金集浩投资有限公司、燕京啤酒、沈阳公用发展股份有限公司、内蒙古饭店、中钨高新、凌钢股份、常山纺织、路桥建设等。 中科招商创业投资管理有限公司：原名北大招商创业投资管理有限公司，是我国第一家由政府批准成立的以受托管理创业资本为主营业务，按照基金管理公司模式运作创业资本的规范化、专业化创业投资管理公司。2000年12月，北大招商创业投资管理有限公司在深圳正式成立。公司由北京大学光华管理学院、招商局蛇口工业区、21世纪科技投资有限责任公司联合发起组建。公司股东还有唐钢股份、北京城建等。 上海邦联创业投资有限公司：邦联注册资本6亿元,1999年在上海注册，股东有上海强生经济发展、亚通股份、巨化股份、浙江金华信托、宁波海运、特变电工、联通国脉、钱江生化等。这些股东在邦联的投资均为2000万元。 山东省高新技术投资有限公司：注册资本12亿元，是2000年6月由山东省人民政府出资设立的。公司通过资产重组、成为四砂股份第一大股东，开创投公司控股上市公司之先河。公司2003年被科技部授予“火炬计划优秀创业投资机构”。 上海联创投资管理有限公司：于1999年7月21日在上海注册成立,股东包括了原国家计委、国家经贸委、中国科学院科技促进经济基金委员会和上海联和投资有限公司。摩托罗拉风险投资公司与2003年12月参股。并于2002年4月12日，与法国通信基础设施供应商阿尔卡特联合成立了"电信技术基金"，这是国内第一个为中国原创电信技术提供直接投资的基金。阿尔卡特投入启动资金九百万美元，委托上海联创投资管理有限公司管理。2003年被科技部授予“火炬计划优秀创业投资机构”。风险资金投资领域包括IT、生物制药、电子等等。 浙江天堂硅谷创业投资有限公司：公司是浙江省人民政府投资控大股、部分新上市或即将上市的知名企业参股组建的一家专门从事高科技产业创业投资的全新投资机构，注册资本1.568亿元。公司股东有浙江省财务开发公司、升华拜克、金华信托、钱江生化、浙江水晶电子集团有限公司等。 深圳市国信创业投资有限责任公司：注册资本2亿元人民币，投资的重点主要是信息产业技术、电信、生物制药、新型材料、高科技农业、环保等领域。股东有深圳国际信托投资公司、云南红塔实业有限责任公司、深圳机场、中国一汽集团公司、北京城建等。
华熙生物2020年三季度财务分析详细报告 一、资产结构分析 1.资产构成基本情况 华熙生物2020年三季度资产总额为530,733.47万元，其中流动资产为365,431.16万元，主要以货币资金、其他流动资产、交易性金融资产为主，分别占流动资产的35.03%、24.59%和17.06%。非流动资产为165,302.32万元，主要以在建工程、固定资产、无形资产为主，分别占非流动资产的32.07%、27.45%和25.69%。 资产构成表(万元) 项目名称 2019年三季度2020年三季度 数值百分比(%) 数值百分比(%) 总资产0 - 250,088.93 100.00 流动资产0 - 140,524.77 56.19 货币资金0 - 70,496.67 28.19 其他流动资产0 - 2,189.69 0.88 交易性金融资产0 - 0 - 非流动资产0 - 109,564.16 43.81 在建工程0 - 0 - 固定资产0 - 0 - 无形资产0 - 38,716.38 15.48
2.流动资产构成特点 企业持有的货币性资产数额较大，约占流动资产的52.09%，表明企业的支付能力和应变能力较强。但应当关注货币性资产的投向。 流动资产构成表(万元) 项目名称 2019年三季度2020年三季度 数值百分比(%) 数值百分比(%) 流动资产0 - 140,524.77 100.00 货币资金0 - 70,496.67 50.17 其他流动资产0 - 2,189.69 1.56 交易性金融资产0 - 0 - 存货0 - 26,628.86 18.95 应收账款0 - 33,203.64 23.63 预付款项0 - 4,097.61 2.92 3.资产的增减变化 2020年三季度总资产为530,733.47万元，与2019年三季度的250,088.93万元相比成倍增长，增长1.12倍。
仿生学的例子 1。由令人讨厌的苍蝇，仿制成功一种十分奇特的小型气体分析仪。已经被安装在宇宙飞船的座舱里，用来检测舱内气体的成分。 2。从萤火虫到人工冷光； 3。电鱼与伏特电池； 4。水母的顺风耳，仿照水母耳朵的结构和功能，设计了水母耳风暴预测仪，能提前15小时对风暴作出预报，对航海和渔业的安全都有重要意义。 5。人们根据蛙眼的视觉原理，已研制成功一种电子蛙眼。这种电子蛙眼能像真的蛙眼那样，准确无误地识别出特定形状的物体。把电子蛙眼装入雷达系统后，雷达抗干扰能力大大提高。这种雷达系统能快速而准确地识别出特定形状的飞机、舰船和导弹等。特别是能够区别真假导弹，防止以假乱真。 电子蛙眼还广泛应用在机场及交通要道上。在机场，它能监视飞机的起飞与降落，若发现飞机将要发生碰撞，能及时发出警报。在交通要道，它能指挥车辆的行驶，防止车辆碰撞事故的发生。 6。根据蝙蝠超声定位器的原理，人们还仿制了盲人用的“探路仪”。这种探路仪内装一个超声波发射器，盲人带着它可以发现电杆、台阶、桥上的人等。如今，有类似作用的“超声眼镜”也已制成。 7。模拟蓝藻的不完全光合器，将设计出仿生光解水的装置，从而可获得大量的氢气。 8。根据对人体骨胳肌肉系统和生物电控制的研究，已仿制了人力增强器——步行机。 9。现代起重机的挂钩起源于许多动物的爪子。 10。屋顶瓦楞模仿动物的鳞甲。 11。船桨模仿的是鱼的鳍。 12。锯子学的是螳螂臂，或锯齿草。 13。苍耳属植物获取灵感发明了尼龙搭扣。 14。嗅觉灵敏的龙虾为人们制造气味探测仪提供了思路。 15。壁虎脚趾对制造能反复使用的粘性录音带提供了令人鼓舞的前景。 16。贝用它的蛋白质生成的胶体非常牢固，这样一种胶体可应用在从外科手术的缝合到补船等一切事情上。 好运 生物学家通过对蛛丝的研究制造出高级丝线，抗撕断裂降落伞与临时吊桥用的高强度缆索。船和潜艇来自人们对鱼类和海豚的模仿。 响尾蛇导弹等就是科学家模仿蛇的“热眼”功能和其舌上排列着一种似照相机装置的天然红外线感知能力的原理，研制开发出来的现代化武器。 火箭升空利用的是水母、墨鱼反冲原理。 科研人员通过研究变色龙的变色本领，为部队研制出了不少军事伪装装备。 科学家研究青蛙的眼睛，发明了电子蛙眼。
玻尿酸行业品牌企业华熙生物调研分析报告
1.玻尿酸行业前景广阔，竞争格局趋于头部集中 (4) 1.1 玻尿酸在人体内分布广泛，人工合成主要通过微生物发酵技术 (4) 1.2玻尿酸广泛应用于医疗美容、眼科或骨科（关节）手术、化妆品、食品等领域 (6) 2.从医疗到日常生活，玻尿酸的应用市场快速扩容 (8) 2.1抗衰老和塑形填充等医美应用需求旺盛，消费者重视品牌知名度和安全性 (8) 2.2玻尿酸在白内障和关节等手术市场也有较大发展空间 (10) 2.3科学护肤和美容食品兴起，玻尿酸进入人们的日常生活 (12) 3. 华熙生物为国产玻尿酸龙头，同行业比较优势突出 (14) 3.1华熙生物技术水平行业领先，产业链上下游一体化 (14) 3.2 华熙生物经营状况良好，差异化优势明显 (17) 4. 风险提示 (20)
图1：玻尿酸（简称HA）在人体的各类体液和部位中的天然分布及含量 (4) 图2：HA微生物发酵技术流程图 (5) 图3：透明质酸提取法与发酵法区别 (5) 图4: 玻尿酸下游应用领域及概述 (6) 图5：2015-2020中国玻尿酸注射类产品市场规模 (7) 图6：2010-2018中国玻尿酸区域市场结构变化 (7) 图7：世界主要玻尿酸原料供应厂商 (7) 图8：1970s-2010s韩国医美行业发展历程 (8) 图9：中国医美行业市场规模及增长率 (9) 图10：全球医疗美容渗透率（2016年数据） (9) 图11：2014-2017全球透明质酸注射次数 (9) 图12：中国眼科粘弹剂市场规模及增长率 (10) 图13：中国骨科关节腔粘弹剂市场规模及增长率 (11) 图14：2014-2017中国骨骼肌肉注射用药市场规模 (11) 图15：中国手术防粘连剂市场规模及增长率 (11) 图16：2014-2018全球透明质酸原料市场情况 (12) 图17：2018年各级别透明质酸原料销量与销售额关系 (12) 图18：玻尿酸保健品举例 (12) 图19：玻尿酸类护肤品分类 (13) 图20：华熙生物梯度3D交联核心技术 (14) 图21：华熙生物高中低级别玻尿酸产品竞争力 (15) 图22：华熙生物核心技术及产业链 (15) 图23：国内生产玻尿酸企业技术实力 (15) 图24: 取得CFDA认证的玻尿酸产品及生产制造商 (16) 图25：2013-2018华熙生物营业收入及净利润 (17) 图26：华熙生物2016-2018年毛利率、净利率和ROE变化情况 (17) 图27：可比公司近三年平均毛利率 (18) 图28：公司近五年的利润率较为稳定 (18) 图29: 华熙生物-玻尿酸行业产业链图谱 (18) 图30：国内玻尿酸获批数量逐年上升 (19) 图31：2015年国内正规市场玻尿酸品牌占比 (19) 图32：中国与华熙生物玻尿酸原料产量 (19)
华熙生物集团产业链分析报告
2020年11月
1. 华熙生物：深耕20 余年，具全产业链业务体系的透明质酸龙头 1.1. 从透明质酸原料出发，打造全产业链业务体系 基于透明质酸技术优势建立全产业链业务体系，行业地位突出。华熙生物是全球领先的、以透明质酸微生物发酵生产技术为核心的高新技术企业，透明质酸产业化规模位 居国际前列。公司凭借微生物发酵和交联两大技术平台，开发有助于人类生命健康的生 物活性材料，建立了从原料到医疗终端产品、功能性护肤品及功能性食品的全产业链业 务体系，服务于全球的医药、化妆品、食品制造企业、医疗机构及终端用户。 表1：华熙生物三大业务介绍——原料、医疗终端产品、功能性护肤品 业务代表产品产品图 透明质酸、γ-氨基丁酸、聚谷氨酸、依克多因、麦角硫因、 原料产品 纳豆提取液、糙米发酵滤液等 软组织填充剂（润百颜、润致）、眼科黏弹剂（海视健）、医用 润滑剂、骨科注射液（海力达）等 医疗终端产品 功能性护肤品透明质酸次抛原液（润百颜、肌活、米蓓尔、夸迪等）、膏霜水乳、面膜、手膜、喷雾及部分彩妆产品（故宫口红）等 数据来源：公司官网，公司公告， 以透明质酸生产为起点，坚持技术创新和业务拓展，不断丰富产品线，拓展下游应用。1998 年，公司核心创始团队开始创业，开展透明质酸产品的研发、生产和销售业务。 2000 年，公司成为国内首个以发酵法大规模生产透明质酸的生产商。2012 年，公司推 出医疗终端产品润百颜，成功将业务向产业链下游拓展。2018 年开始，公司进行战略 调整，更加重视终端产品的市场开拓、研发及资源投入，推出一系列功能性护肤品，并 联合故宫推出故宫口红，打造国货爆款。 表2：华熙生物发展历史 时间事件 1998 年2000 年2008 年2011 年2012 年2014 年2015 年核心创始团队开始创业，并开始透明质酸产品的研发、生产和销售业务收购、建厂，全国首发性实现以发酵法大规模生产 HA 成功在香港联交所主板上市 实现酶切法生产寡聚透明质酸（纳诺 HA?） 成功推出 HA 终端产品润百颜，业务向产业链下游扩展 200 吨级新厂正式投产 与 Medytox 达成战略合作（肉毒素），国际化转型 全资收购法国高端皮肤管理公司 Revitacare 2017 年2018 年战略退出香港资本市场 3 月 30 日，推出 5 款新品：润致、华熙颐宝、Bio-MESO 肌活、德玛润、夸迪 10 月 11 日，推出 6 款原料新品：糙米发酵滤液、纳豆提取液、4D 透明质酸、熙敏修超活透
仿生物电刺激对人流术后子宫内膜修复作用的观察目的：探讨人工流产术（以下简称人流术）后使用仿生物电刺激对子宫内 膜修复的作用效果。方法：选择本院妇科门诊80例实施人流术患者作为研究对象，随机分为两组，治疗组在人流术后当日给予PHENIX USB4仿生物电刺激+常规处理，对照组给予人流术后常规处理。结果：两组患者术后阴道流血时间、流血量及月经复潮时间对比差异明显（P＜0.05），治疗组术后子宫内膜较对照组厚，但对比无显著性差异。结论：人流术后给予仿生物电刺激可显著减少阴道流血量，缩短流血时间，促进月经复潮。 标签：仿生物电刺激；人工流产术；阴道流血；月经复潮 人工流产是指因意外妊娠、疾病等原因而采用人工方法终止妊娠，是避孕失败的补救措施[1]。由于人流术中机械性的刺激损伤，术后可能导致阴道流血时间长、感染、子宫内膜损伤变薄、月经量减少，甚至导致闭经、不孕等，对患者的生理、心理及生殖健康影响极大[2]。如何及时促进子宫内膜的損伤修复，减少人流术后近期及远期的并发症成为临床妇科医师关注的焦点。本研究在人流术后采用仿生物电刺激治疗，观察其对子宫内膜修复的影响，现将研究过程和结果报告如下。 1资料与方法 1.1研究对象 选取2017年3月至2017年6月本院妇科门诊80例自愿进行无痛人流术患者，以随机方式分为治疗组和观察组各40例。所有患者均符合以下纳入标准：1）胚胎发育正常，B超符合6～8周妊娠；2）血常规、血凝四项无异常；3）排除阴道炎、急性宫颈炎及盆腔炎；4）术前3个月内无宫腔操作史。两组患者在孕产次、年龄、月经周期及孕周等方面无显著性差异（P>0.05），具有可比性。两组患者均为同一组医师施行手术。 1.2研究方法 两组患者均实施无痛人流术，术后均给予罗红霉素及伊血安进行常规支持治疗3天，并由同一医师交代术后注意事项。治疗组同时给予仿生物电刺激治疗，具体操作如下：采用PHENIX USB4仿生物电刺激仪，在无痛人流术后当日选用子宫复旧方案，将治疗仪A1、A2、B1、B2通道分别连接2个电极片，A1、A2通道电极片粘贴于脐旁开两指腹直肌位置，负极在上，正极在下，B1、B2通道电极片粘贴于髂前上棘内侧两指腹外斜肌位置，负极在上，正极在下。使用交流电频率1/4/1（HZ），脉宽270/230/270us，电流强度为病人的最大耐受（不超过50mA）。治疗时间30分钟/次，1天1次，连续3天。 术后观察指标：1）人流术后阴道流血天数及流血量；2）术后14天超声测
国内实力雄厚创投公司一览 深圳市创新投资集团：于2002年10月正式成立，集团核心企业——深圳市创新投资集团有限公司的前身为深圳市政府于1999年8月26日发起设立的深圳市创新科技投资有限公司，注册资本16亿元人民币，是资本实力最为雄厚的本土创业投资机构，2003年被科技部授予“火炬计划优秀创业投资机构”。公司股东有大众公用、深圳机场、粤电力、盐田港、唐钢股份等。其主要投资对象为科技型的高成长性创业企业，包括生物工程、IT、软件等。 清华紫光科技创新投资有限公司：于2000年3月18日在北京成立，注册资本为2.5亿元人民币。公司股东有清华紫光、四川省投资集团有限责任公司、百科药业、海盛船务、北京金集浩投资有限公司、燕京啤酒、沈阳公用发展股份有限公司、内蒙古饭店、中钨高新、凌钢股份、常山纺织、路桥建设等。 中科招商创业投资管理有限公司：原名北大招商创业投资管理有限公司，是我国第一家由政府批准成立的以受托管理创业资本为主营业务，按照基金管理公司模式运作创业资本的规范化、专业化创业投资管理公司。2000年12月，北大招商创业投资管理有限公司在深圳正式成立。公司由北京大学光华管理学院、招商局蛇口工业区、21世纪科技投资有限责任公司联合发起组建。公司股东还有唐钢股份、北京城建等。 上海邦联创业投资有限公司：邦联注册资本6亿元,1999年在上海注册，股东有上海强生经济发展、亚通股份、巨化股份、浙江金华信托、宁波海运、特变电工、联通国脉、钱江生化等。这些股东在邦联的投资均为2000万元。 山东省高新技术投资有限公司：注册资本12亿元，是2000年6月由山东省人民政府出资设立的。公司通过资产重组、成为四砂股份第一大股东，开创投公司控股上市公司之先河。公司2003年被科技部授予“火炬计划优秀创业投资机构”。 上海联创投资管理有限公司：于1999年7月21日在上海注册成立,股东包括了原国家计委、国家经贸委、中国科学院科技促进经济基金委员会和上海联和投资有限公司。摩托罗拉风险投资公司与2003年12月参股。并于2002年4月12日，与法国通信基础设施供应商阿尔卡特联合成立了"电信技术基金"，这是国内第一个为中国原创电信技术提供直接投资的基金。阿尔卡特投入启动资金九百万美元，委托上海联创投资管理有限公司管理。2003年被科技部授予“火炬计划优秀创业投资机构”。风险资金投资领域包括IT、生物制药、电子等等。 浙江天堂硅谷创业投资有限公司：公司是浙江省人民政府投资控大股、部分新上市或即将上市的知名企业参股组建的一家专门从事高科技产业创业投资的全新投资机构，注册资本1.568亿元。公司股东有浙江省财务开发公司、升华拜克、金华信托、钱江生化、浙江水晶电子集团有限公司等。 深圳市国信创业投资有限责任公司：注册资本2亿元人民币，投资的重点主要是信息产业技术、电信、生物制药、新型材料、高科技农业、环保等领域。股东有深圳国际信托投资公司、云南红塔实业有限责任公司、深圳机场、中国一汽集团公司、北京城建等。
关于生物仿制药（Biosimilar products）药学研究问题的思考 与小分子的化学药品不同，生物制品的分子量较大且结构复杂，产品质量尤其是生物学活性易受各种因素影响且不太稳定，再加之目前可行的分析方法有限，因此难以通过有限的比较研究来完全确认不同企业产品之间的一致性。基于生物制品的上述特性，目前国内外药品监管部门均认为，对传统的仿制药品（generic drug）的评价理念和标准并不适用于仿制性的生物制品，不同企业生产的同名的生物制品只能达到相似而非一致，因此对于仿制性的生物制品一般不称为generic drug，而称作Biosimilar products或Follow-on Biologics，而且在进行此类生物制品的研发时需进行非常广泛的比较性研究，包括质量、非临床以及临床试验等，以充分确认其安全性和有效性。鉴于目前国内对于此类生物制品尚无法定而统一的称谓，因此为简化起见，本文暂称之为生物仿制药。以下笔者将就此类生物制品药学研究的意义以及国内外相关技术要求等进行简要回顾，并在此基础上提出一些对于生物仿制药药学研究问题的个人观点和看法。 一、关于生物仿制药药学研究的总体考虑 药学研究（包括生产和质量研究等）是药物研发的基础性工作。对于生物仿制药来讲，药学研究不但是为了达到产品质量可控的目的，而且通过对生物仿制药与已上市药
物质量的比较，可以对仿制品的安全有效性进行初步的判断，并据此确定后续研发阶段的研究内容，可以说药学研究结果在相当大的程度上决定了对于后续非临床和临床试验研究的技术要求。因此，任何企业如果进行生物仿制药的研发并期望减少耗资巨大的非临床和临床试验，则应高度重视药学研究工作，并以之作为整体研发工作的重要基础。二、国内外生物仿制药药学申报资料要求简介 就药学方面的技术资料要求来讲，生物仿制药的研究内容与其他生物产品包括创新性产品并无很大不同，只是更加强调与已上市产品的比较性研究。在这一点上国内外的相关法规和技术指南是基本一致的。 国内现行《药品注册管理办法》附件三中对于各类生物制品的申报资料项目和内容有明确的要求。根据该要求，对于各类仿制性生物药物均需提供全面的药学研究资料，包括药学研究综述、生产用原材料研究资料、原液或原料生产工艺的研究资料、制剂处方及工艺的研究资料、质量研究资料、试制品的制造和检定记录、制造及检定规程及起草说明、稳定性研究资料等。在质量研究方面，尚需提供与国内外已上市销售的同类产品比较的资料。 欧盟于2006年发布了关于生物仿制药质量研究的技术指南。该指南主要涉及生物仿制药物的生产过程和质量比较研究中的问题，具体包括参比品（reference product）的
昆虫与仿生 彩万志 （中国农业大学昆虫学系） 仿生学(bionics)是模仿生物系统的原理来建造技术系统，或者使人造技术系统具有或类似于生物系统特征的科学。自从人类诞生就开始了仿生活动，但仿生学作为一门学科是1960年6月在美国召开的一个学术会议上提出的，它是一个涉及生物学、数学、物理学、化学、神经学、自动化、控制论等多学科的综合性边缘学科。其实质就是模仿生物制造各类设备。因此，首次仿生学会议的副标题就是“生物原型---新技术的钥匙”。 全球昆虫种类1000万种、占全球生物种类的1/2、占全球动物种类的2/3。在漫长的生物进化史中，鼎盛一时的三叶虫灭绝了，庞大的恐龙消失了……而小小的昆虫却一直繁荣至今。除了昆虫具有惊人的繁殖能力、适应能力外，它们在形态、生理、行为等方面具有很多绝妙之处。有很多地方连人类也自叹不如，如螳螂能够在0.05秒内一跃而起，捕捉到空中飞行的猎物，这一速度连目前的微电子和自动化技术都达不到。所有这些独到之点，都是仿生学的丰富资源。 昆虫的形态千姿百态，千差万别，从头到尾，从里到外，与仿生学相关之处甚多，大体有以下五个方面。 (1) 昆虫的头部与仿生昆虫的触角与各式各样的天线、昆虫的复眼与蝇眼相机、虫眼导弹、地对空速度仪、空对地速度计、偏振光导航仪等。 (2)昆虫的胸部与仿生翅的花纹与军事伪装、鳞片与计算机散然装置、鳞片结构与卫星控温、鳞片结构与防伪纸币、翅痣与飞机的减震装置、平衡棒与振动陀螺仪等。 (3) 昆虫的腹部与仿生蝗虫的产卵器和钻井装置、腹节的构造与套筒装置、腺体系统与火箭设计等。 (4)昆虫的生理与仿生几丁质与仿生材料、弹性素与弹跳鞋、肌肉发动机和燃料电池、昆虫的泌丝与人造纤维等。 (5)昆虫的行为与仿生昆虫的飞行与虫形飞机、昆虫的巢穴与建筑、蜜蜂巢房的结构与仿生、昆虫的发音与仿生、昆虫的发光与仿生、昆虫的化学通讯与仿生、毛虫的行走与战地越野车、尺蠖的行走与新型坦克、蜜蜂的访花与电子蜜蜂等。 此处，仅以翅的结构、飞行动力学为例简单介绍一下虫型飞机方面的仿生学进展。 一、虫型飞机的概念 昆虫是动物界中最早获得飞行能力的类群，也是无脊椎动物中惟一具翅的类群，其高超的飞行技巧时常使自认为万物之灵的人们愧叹弗如。吴承恩笔下的齐天大圣孙悟空会七十二般变化，一个筋斗能翻十万八千里，腾云驾雾、上天入地，好不自在！但在吴大师的心目中，孙悟空显然不如蝴蝶那么潇洒，在描述孙悟空所变的蝴蝶时，他这样写道：“一双粉翅，两道银须。乘风飞去急，映日舞来徐。渡水过墙能疾俏，偷香弄絮甚欢娱。体轻偏爱鲜花味，雅态芳情任卷舒。”从这些描写中，我们不难看到到他对蝴蝶翩翩起舞的羡慕之情。的确，每当春暖花开、万象生烟之际，美丽的蝴蝶双双对对在花间款款飞舞，不免使人顿发希望自己也能像蝴蝶那样自由飞翔的感慨。 人类渴望了上百万年的飞天梦，直到1903 年，美国的莱特兄弟成功地进行了动力载人飞行的那一刻才真正成为现实。在此后的100多年中，航空器的大型化、高速化、智能化一直是航空研究领域的主流。但是，20世纪90年代以来，随着微电子、微电子机械系统、微型照相机、微型红外传感器、微型检测器和计算机芯片等技术的飞速发展，飞行器的设计又始出现向小型化、微型化发展的趋势。
生物仿制药 or 化学仿制药相似还是仿制? 同是治病救人,并且又都是仿制药,但生物仿制药和化学仿制药却明显不同。相比于化学仿制药,生物仿制药主要有“两高”特点:技术门槛高、投资门槛高。一般认为生物仿制药通常研发需要8~10年,而化学药仿制药研制需要3~5年。 世界最大的仿制药公司之一、著名跨国药企诺华旗下的山德士认为,一种典型的化学仿制药的仿制成本为二三百万美元,而对于生物仿制药而言,这一数字则高达0.75亿~2.5亿美元,两者相差约百倍。 从结果上看,两者区别在研发所需的时间和金钱成本不同。而造成两类药差别的原因在哪里,值得探讨。 原研生物药与化学药的区别 要想了解生物仿制药和化学仿制药的差异,首先需要弄清楚原研生物药和化学药的差别。小分子化学药通常是化学合成的,而大分子生物药则通常是生物合成的。源头的不同就直接造成两者在结构、成分、生产方法和设备、知识产权、配方、保存方法、剂量、监管方式以及销售方式均有不同。 与合成的小分子化学药相比,生物药在分子大小上要大一百至上千倍。比如抗体药分子量高达15万道尔顿,而化学药通常不到1000道尔顿。有报道将小分子化学药的大小比作一辆自行车,而生物药的个头则相当于一架飞机,其实两者的区别不仅仅是分子大小的差别。更重要的是,生物药的分子结构要远比化学药复杂。 相似还是仿制? 由于生物药具有更大的分子量和复杂的结构,生物药的表征面临很大挑战。但由于上述特点,即使目前全世界最先进的仪器设备全用上,也不可能将生物药的结构等特性完全表征清楚。这些特点也注定生物仿制药不可能完全和原研药一模一样,即使是同一家公司生产的同一种生物药,不同批次也会有差异。即使是同一批次,在储存、流通的过程中,生物药(尤其是蛋白类药物)的结构和活性也不可避免地会有所变化。 对于生物仿制药生产商而言,由于知识产权保护等多种原因,原研药公司所采用的生产工艺甚至是所采用的细胞系都会不清楚,这就更导致生物仿制药与原研药不会一样。另外,对于生物药而言,其生产及流通过程更加复杂,要求也更高,有许多步骤,细胞培养的条件(温度和营养)、产品的加工、纯化、储存和包装等各个环节都会影响产品的生产,整个过程中的微小差别都可能会对最终产品的质量、纯度、生物特性以及临床效果产生较大影响。 正由于上述种种原因,虽然化学仿制药的英文是generic drug,但是生物仿制药并非是biogeneric,而是biosimilar,因为生物仿制药只可能与原研药“相似”(similar),绝不可能一样。正是由于这个原因,中国有业内人士认为biosimilar应该被译为生物相似药,而非生物仿制药。
证券代码：688363 证券简称：华熙生物公告编号：2020-003 华熙生物科技股份有限公司首次公开发行网下配售 限售股上市流通公告 重要内容提示： ●本次上市流通的限售股数量为2,410,043股 ●本次上市流通日期为2020年5月6日 一、本次上市流通的限售股类型 根据中国证券监督管理委员会于2019年9月29日出具的《关于同意华熙生物科技股份有限公司首次公开发行股票注册的批复》（证监许可[2019]1796号），华熙生物科技股份有限公司（以下简称“公司”）向社会公开发行人民币普通股49,562,556股，发行后公司总股本为480,000,000股。其中有流通限制或限售安排的股票数量为434,334,363股，无流通限制及限售安排的股票数量为45,665,637股，无流通限制及限售安排的股票已于2019年11月6日起在上海证券交易所科创板上市交易。 本次上市流通的限售股均为公司首次公开发行网下配售限售股，限售期限为自公司股票首次公开发行并上市之日起六个月，共涉及网下配售摇号中签的262个账户，对应股票数量2,410,043股，占公司总股本的0.50%，该部分限售股将于2020年5月6日起上市流通。
二、本次上市流通的限售股形成后至今公司股本数量变化情况 本次上市流通的限售股形成后至本公告披露之日，公司股本数量未发生变化。 三、本次上市流通的限售股的有关承诺 本次上市流通的限售股属于公司首次公开发行网下配售限售股，各配售对象承诺所获配的股票限售期限为自公司首次公开发行并上市之日起六个月。除上述承诺外，本次申请上市流通的网下配售限售股股东无其他特别承诺。截至本公告披露之日，本次申请解除股份限售的股东均严格履行了上述承诺，不存在相关承诺未履行影响本次限售股上市流通的情况。 四、中介机构核查意见 保荐机构华泰联合证券有限责任公司已对公司首次公开发行网下配售限售股将上市流通情况进行了审慎尽职核查，并出具了以下核查意见：（1）华熙生物本次申请上市流通的网下配售限售股股东均履行了相应股份锁定承诺； （2）本次限售股份上市流通申请的股份数量、上市流通时间符合《中华人民共和国公司法》、《中华人民共和国证券法》、《上市公司证券发行管理办法》、《上海证券交易所科创板股票上市规则（2019年4月修订）》以及《科创板上市公司持续监管办法（试行）》等相关法律法规和规范性文件的要求； （3）截至本核查意见出具日，华熙生物关于本次网下配售限售股上市流通的信息披露真实、准确、完整。 综上所述，保荐机构对华熙生物本次网下配售限售股上市流通无异议。五、本次上市流通的限售股情况 (一)本次上市流通的限售股总数为2,410,043股 (二)本次上市流通日期为2020年5月6日 (三)限售股上市流通明细清单
EMA 生物仿制药相关政策 EMA政策法规体系完整， 1998年出台生长激素和胰岛素的指导草案， 2003年出台基本法律条文， 2005年出台《生物仿制药指导原则》， 2006-2010年出台9个细分领域的指导手则。 法规： 关于仿制的生物制药产品的指导意见，Similar biological medicinal products（CHMP/437/04）(生效日期：2005年10月)，介绍了生物仿制药的基本概念，列出了行业的基本准则，为申请者申请提供了必要的指导信息。 生物仿制药产品指南修订版，Revision of the guideline on similar biological medicinal product （HMP/BMWP/572643/2011） 关于以生物制蛋白为活性成分的生物仿制药质量问题指导意见，Similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substance: quality issues（EMEA/CHMP/BWP/49348/2005）(生效日期：2006年2月)，主要是关于生物仿制药具体的质量要求。着重提出了产品的生产过程，分析方法，物化特性和生物特
性方面的要求。 修订版，Similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substance: quality issues（EMA/CHMP/BWP/247713/2012） 关于以生物制蛋白为活性成分的生物仿制药临床前和临床研究指导意见，Similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substance: non-clinical and clinical issues （EMEA/CHMP/BMWP/42832/2005）(生效日期：2006年2月)，主要提出了生物仿制药具体的临床前和临床试验的要求。临床前研究主要包括药物毒理学的评价。临床研究主要包括药代动力学和药效动力学，药物疗效和安全性研究，重点是药物的免疫原性评价。 修订版 Revision of the guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substance: non-clinical and clinical issues （EMA/CHMP/BMWP/572828/2011） 细分领域的指导手则及其他相关指导文件
开放实验《仿真生物学》作业 高产谷氨酸所需微生物的 特点 谷氨酸，是一种酸性氨基酸。分子内含两个羧基，化学名称为α-氨基戊二酸。谷氨酸是里索逊1856年发现的，为无色晶体，有鲜味，微溶于水，而溶于盐酸溶液，等电点3.22。大量存在于谷类蛋白质中，动物脑中含量也较多。谷氨酸在生物体内的蛋白质代谢过程中占重要地位，参与动物、植物和微生物中的许多重要化学反应。 谷氨酸是生物体内代谢的基本氨基酸之一，也是连接糖代谢与氨基酸代谢的枢纽之一。在谷氨酸生产菌中，葡萄糖首先经过酵解途径（EMP）和单磷酸己糖途径（HMP）生成丙酮酸。然后，丙酮酸一方面氧化脱羧生成乙酰CoA，另一方面经CO?固定作用生成草酰乙酸，乙酰CoA和草酰乙酸合成柠檬酸后进行三羧酸循环（TCA循环）。最后，三羧酸循环的中间产物α—酮戊二酸在谷氨酸脱氢酶催化的还原氨基化反应下，或者在由转氨酶催化的转氨作用下或者在谷氨酸合成酶催化的由谷氨酰胺提供氨基的反应下，合成谷氨酸。在这三种谷氨酸合成反应中，谷氨酸脱氢酶催化的还原氨基化作用占主导地位。 谷氨酸发酵生产是谷氨酸产生菌在其生命活动过程中分解、代谢营养物质、合成所需产物———谷氨酸的生化过程。在这个过程中，影响谷氨酸产生菌生长、繁殖、代谢及合成产物的因素很多，通过人工干预有目的地控制这些因素，使其最终满足谷氨酸菌种的代谢合成需要，可以达到增加产物、降低消耗的目的。谷氨酸产生菌既是反应过程的主体，也是反应过程的生物
催化剂，它摄取原料的营养，通过细胞内特定的酶系列进行复杂的生化反应。其底物中的反应物透过细胞壁和细胞膜进入细胞体内，在酶的作用下进行催化反应，将反应物转化为产物并释放出来，细胞的内在特性及其代谢规律是影响生化反应的关键因素。因此，发酵是一个比其他工业过程更为复杂的动态过程。 1957年日本科学家Kinoshita等人发现，在培养某些微生物，如谷氨酸棒杆菌（Corynbacterium glutamicam）时会产生谷氨酸的积累，从此揭开了用微生物发酵方法生产氨基酸的历史新篇章。至今，几乎所有的氨基酸都能采用发酵法生产。谷氨酸是第一种应用发酵法进行工业化生产，也是目前产量最高的氨基酸。 一株谷氨酸高产菌应具备以下主要生理生化特征： （1）异柠檬酸裂解酶活力欠缺或微弱； （2）还原型辅酶II（NADPH2）进入呼吸链能力缺陷或微弱； （3）α-酮戊二酸氧化能力缺失或微弱； （4）柠檬酸合成酶、乌头酸酶、异柠檬酸脱氢酶活力强； （5）谷氨酸脱氢酶活力强； （6）CO2 固定反应酶系活力强； （7）分解利用谷氨酸的能力缺陷； （8）耐高糖、耐高谷氨酸； （9）谷氨酸对谷氨酸的反馈控制作用丧失； （10）具有向环境中泄漏谷氨酸的能力。 高产、纯正、优良的菌种是保证发酵成功的前提，因此优良生产菌种的选育一直是谷氨酸发酵的主要研究课题。谷氨酸发酵一般采用黄色短杆菌（Brevibacterium fLavum）为出发菌株，根据代谢控制发酵原理进行人工诱变，定向选育高产率的菌种。 在菌种的保藏和培养过程中，与一切生物发酵生产一样，菌种是发酵生产成败的内因，生产选用高产、纯正、优良的菌种，必须做好5 个方面的控制：①严格保藏温度和干燥的环境，满足菌种不变异、不退化、不污染的条件。保藏菌种要经分离、纯化、筛选，要有专门的冷藏设备，周围的环境要清洁无污染，对于细菌的保藏可采用- 80 ℃冰箱保藏液体菌种的方法。 ②生产使用的菌种要尽量减少传代次数，斜面菌种一般以2 代~ 3 代可用于生产的为佳。③严格菌种培养的原材料，试剂原料经过摇瓶和生产试验后，要基本固定规格和生产厂家。有机原料更换批号要做摇瓶试验，每批都要留样做下批试验的对照。④一级种子的培养要严格摇瓶培养间的温度、无菌等级，有条件的情况下摇瓶间可送无菌风。要保证摇床的转速和振幅，经常检查摇床的皮带或齿轮是否松动。⑤控制好一级种子下瓶的时机，除进行OD （光密度）的检测外还可进行湿菌体或用血球计数器计数检测，镜检菌体的形态和同步性，同时要尽量缩短一级种子的冷冻时间，为下一步的扩大再培养提供活力强、同步性好、数量多、无污染的一级菌种。 工业发酵要求选育出高产菌种。一种微生物经过育种，能够积累过量的目标产物，就可以用于工业发酵，同时也说明它的遗传基因型与野生菌相比已经发生了变化。如果目标产物的代谢途径和调节机制已经比较清楚，在菌种选育时就可以有目的得采用适当的方法对细胞内的调节机制机理进行改
生物仿制药，生产工艺不再是难题 <转载自生物谷> 2014年，生物仿制药产业方兴未艾。7月1日，通用 电气（GE）公司的2014 Bioprocess Tour在上海张江GE中 国技术园区举行，来自美国、瑞典等国家的专家在活动中关 于生物仿制药机遇与挑战及相应生产工艺给出了精彩的报 告，会后，生物谷独家采访了其中的两位专家--Gunter Jaschies博士和Parrish Galliher先生。 在2012年之前，中国只有中信国健、百泰生物等药企 有单克隆抗体（单抗）药物上市，在单抗药方面进入临床试 验的项目数也在10个之内，短短两年多时间，国内进入临 床试验的单抗药项目就接近40个。一方面，重磅单抗药物 专利到期潮的来临给生物仿制药的发展带来了很好的机会， 另一方面，单抗药物的制造技术开始在中国落地生根，以前 看来难以克服的制造难题在外企供应商和国内药企的共同 努力下正在被逐渐攻克。 目前新药研发的成本正越来越高，失败率也居高不下，在这种情况下，越来越多的药企开始把目光投向了即将专利到期的药物的仿制。因为有500亿美金以上的单抗药物在未来3-5年内专利即将到期，单抗仿制药成为诸多药企追逐的对象。在中国，随着人们收入的提高以及老龄化的日益严重，对药品尤其是生物药的需求也越来越大，单抗仿制药若能研发成功，确实能拥有非常庞大的市场。对于第一个完成仿制的企业，往往能获得政府的优惠政策，在品牌形象方面也更有优势，而对于第二到第四个仿制成功的企业，可以从首仿药中借鉴经验，改良技术，降低研发成本，也拥有各自的优势。对于一个重磅的单抗药物，市场是能够容纳2-5家相关药企的存在的。 中国的生物仿制药市场不是孤立存在的，不仅是中国药企，国外的跨国公司也对这块蛋糕虎视眈眈，本土药企和跨国药企将形成激烈的竞争。如果仿制目标选择不当，相关药企有可能在激烈竞争中血本无归。可以肯定的是，中国的老百姓将受益于这种竞争，在生物仿制药的冲击下，各种生物药的价格会出现不同程度的下降。 生物药的仿制，不像化学药仿制那么简单，对于大多数生物药特别是单抗药物来说，由于分子量大、结构复杂，光靠对原研药进行有限的化学分析，想与原研药达到完全相同、实现可自由替换是很难的。如果说化学药的仿制像软件仿制一样容易的话，生物药的仿制则比较像汽车、大型通信设备或其他大型机械仪器的仿制，没那么容易。生物专利药的到期，并不意味着其他的制药厂商就能马上登上这个舞台，而只是提供了一个机会，敞开了一片已经存在的庞大市场，其他的制药厂商也可以参加相应的比赛了，但是与原研厂商并不在一条起跑线上。由于长达十几年的药物专利期的存在，生物仿制药企业在相关领域是缺乏经验的，与原研厂家差距巨大，从研发到市场都需要从头开始。 如果生物药生产制造的技术完全掌握在原研药企业的手中，生物仿制药企业是几乎不可
模仿生物发明了什么东西 鸟类有高超的飞行本领,当然现代的飞机在很多性能上都远远超过鸟类,可是在节约能源上,在灵巧性上就相形见绌了.如一只鸟连续在海洋上空飞行4000多公里,体重减轻0.06公斤；小巧的蜂鸟不仅能垂直起落,而且在吮吸花蜜时能取直立姿势,悬在空中进退自如,灵活异常.对这些特殊功能的研究利用,将会使飞机的性能进一步得到改进. 如野鸭能悠然自得地飞行在9500米的半高空,而人在登上4500米时呼吸已经感到很困难了.科学家研究鸟为什么会在空气稀薄的条件下脑血管依然畅通,对人类在供氧不足的环境中正常生活和延长生命有重要意义. 鸽子在仿生学方面有很大的贡献.它的腿上有一个小巧而灵敏的感受地震的特殊结构,人们根据它的原理仿制出一种新的地震仪,使地震预报更加准确.它的眼睛有着特殊的识别本领,这是由于它的视网膜上有6种功能专一的神经节细胞：叶亮度检测器、普通边检测器、凸边检测器、方向检测器、垂直边检测器、水平检测器,人们模仿它视网膜上的细胞结构制成的鸽眼电子模型,虽结构还不及它的复杂和完善,但安装在警戒雷达上、应用于电子计算机处理有关数据方面已有广阔的前景. 模仿海豚皮而构造的“海豚皮游泳衣”、科学家研究鲸鱼的皮肤时,发现其上有沟漕的结构,于是有个科学家就依照鲸鱼皮构造,造成一个薄膜蒙在飞机的表面,据实验可节约能源3%,若全国的飞机都蒙上这样的表面,每年可节约几十亿能源. 还有的科学家研究蜘蛛,发现蜘蛛的腿上没有肌肉,有脚的动物会走,主要是靠肌肉的收缩,而没有肌肉的蜘蛛为什么会走路? 经过研究，表明蜘蛛不是靠肌肉的收缩进行走路的,而是靠腿中“液压”的结构进行走路,据此人们发明了液压步行机……