文章编号：１００３—８５０７１２００８）１６—３８５３—０３中圈分类号：Ｒ７５９；Ｒ７３７．３３文献标识码：Ａ【临床与预防】
ＨＰＶｌ６／１８阳性的宫颈尖锐湿疣及癌前病变组织中ＮＦ—ＫＢｐ５０和Ｐ１６ＩＮＫ４Ａ蛋白表达分析
金泽龙１，谭超２，董丹丹３，李科３，李文竹２
摘要：［目的］探讨ＮＦ—ＫＢｐ５０和Ｐ１６删在Ｈ１）Ｖ１６／１８型官颈尖锐湿疣（ｃｏｎｄｙｌｏｍａｔａａｃｕｍｉｎａｔｅＣＡ）和官颈上皮内瘤变（ｅｅｒｖｉｅａｌｉｎｔｒａｅｐｉｔｈｄｋｔａｌｎｅｏｐ［ａｓｉｎＣＩＮ）组织中的表达及意义。￡方法】斑用免疫组织化学Ｕ）Ｐ法对２ｌ僦官颈ＣＡ、３４例宫颈ＣＩＮ进行ＮＦ—ＫＢｐ５０和Ｐ１６蝴表达分析。［结果］ＮＦ—ＫＢｐ５０在ＣＡ组织中阳性表达于细胞浆，在ＣＩＮ组织中阳性表达于细胞核，ＮＦ—ＫＢｐ５０在ＣＡ、ＣＩＮＩ、ＣＩＮⅡ３组间阳性表达强度有统计学意义（Ｐ＜０．０５），Ｐ１６
嘲一在ＣＡ组织中阳性表达于细胞核．在ＣＩＮ阳性表达于细胞核与细胞浆，Ｐ１６融在ＣＡ、ＣＩＮＩ、ＣＩＮⅡ３组问阳性表达强度有统计学意义（Ｐ＜０．０５）。（结论］ＨＰＶｌ６／１８阳性ＣＡ向ＣＩＮ转化可能与Ｐ１６‘“和ＮＦ＿ＫＢｐ５０蛋白过渡表达有关：其联合检测可作为辅助诊断ＣｌＮ的标志物。
关键词：尖锐湿疣；官颈上皮内瘤变；ＨＰＶｌ６／１８；Ｐ１６懈＾；ＮＦ—ＫＢｐ５０
ＥＸＰＲＥＳｓＩＯＮｏＦＮＦ—ＫＢＰ５０ＡＮＤＰ１６１帆ＩＮＣｏＮＤＹＬｏＭＡＴＡＡＣＵＭＩＮＡＴＡＡＮＤＣＥＲⅥＣＡＬＩＮＴ融姬ＰＩＴＨＥＬ队ＬＮＥＯＰＬＡＳ认ＷＩＴＨＨＰＶｌ６／１８ＪＩＮＺｅ—ｌｏｎｇ，弼Ⅳ蕊ｔ７０，ＤＤＪ７ｖＧＤａｎ—ｄａｎ。ｅｔ
ａ１．（ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＤｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ，ＡｆｆｉｌｉａｔｅｄＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＹａ’ａｎＶｏｃａｔｉｏｎａｌＴｅｃｈｎｉｃａｌＧｏ如矽，Ｙａ’ａｌｌ，６２５０００．Ｃｈｉｎａ）
Ａｂｓｔｒａｃｔ：［Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ］ＴｏｅｖａｌｕａｔｅｔｈｅｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅｏｆＮＦ－ＫＢｐ５０ａｎｄＰ１６撇ｐｒｏｔｅｉｎｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｉｎｔｈｅｅｏｎｄｙｌｏｍａａｃｕｍｉｎａｔｕｍ（ＣＡ）ａｎｄｃｅｒｖｉｃａｌｉｎｔｒａｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｎｅｏｐｌａｓｉａ（ＣＩＮ）．［Ｍｅｔｈｏｄｓ］２１ｃａｓｅｓｃａａｎｄ３４ｃａ￥ｅ８ＣＩＮｆｉｓｓｕｅｗｅｒｅｄｅｔｅｃｔ－ｅｄｔｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＰ１６黜ａｎｄＮＦ－ＫＢｐ５０ｂｙｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｃａｌａｎａｌｙｓｉｓ（ＬＤＰ）．［Ｒｅｓｕｌｔｓ］Ｂｙｕｓｉｎｇｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉ—ｃａｌａｎａｌｙｓｉｓ，ＮＦ－ＫＢｐ５０ｐｒｏｔｅｉｎｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｉｎＣＡｗａｓｍａｉｎｌｙｌｏｃａｌｉｚｅｄｉｎｅｙｔｏｓｏｌ，ＮＦ－ＫＢｐ５０ｐｒｏｔｅｉｎｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｉｎＣＩＮｗａｇｍａｉｎｌｙｌｏｃａｌ：Ｉｉｚｅｄｉｎｎｕｃｌｅｕｓ．ＮＦ—ＫＢｐ５０ｐｒｏｔｅｉｎｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｉｎＣＡ。ＣＩＮＩａｎｄＣＩＮ１１ｗａｓｄｉｆｆｅｒｅｎｔ（Ｐ＜０．０５）．Ｐ１６ＩＮＫ４Ａｐｒｏ－ｔｅｉｎｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｉｎＣＡＷａＳｍａｉｎｌｙｌｏｃａｌｉ”ｘｔｉｎｎｕｃｌｅｕｓ．Ｐ１６Ｉ／Ｗ。４ＡｐｒｏｔｅｉｎｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｉｎＣＩＮＷａＳｍａｉｎｌｙｌｏｃａｌｉｚｅｄｉｎｎｕｃｌｅｕｓａｎｄｅｙｔｏｓ０１．Ｐ１６１腑“ｐｒｏｔｅｉｎｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｉｎＣＡ。ＣＩＮＩａｎｄＣＩＮＩＩＷａＳｄｉｆｆｅｒｅｎｔ（Ｐ＜０．０５）．［Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ］ＴｈｅｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎｏｆＨＰＶｌ６／１８ｐｏｓｉｔｉｖｅＣＡｔｏＣＩＮｉｓｃｏｒｒｅｌａｔｅｄｗｉｔｈＰ１６ＩＮＫ４ＡａｎｄＮＦ—ｋａｐｐａＢｐ５０ｐｒｏｔｅｉｎｈｉ出ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ．Ｔｈｅｉｒｃｏｍｂｉｎｅｄｄｅｔｅｃ—ｔｉｏｎＣａｎｂｅｕｓｅｄａｓｔｈｅａｕｘｉｌｉａｒｙｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｍａ戒ｅｒｓｏｆＣＩＮ
Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ＣｏｎｄｙｌｏｍａａｃｕｍＪｎａｔｕｍ；Ｃｅｒｖｉｃａｌｉｎｔｒａｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｎｅｏｐｌａｓｉａ；ＨＰＶ１６／１８；Ｐ１６ＩＮＫ４Ａ；ＮＦ－ＫＢｐ５０
目前认为３％一１０％尖锐湿疣可发生癌变，特别是感染ＨＰＶ１６／１８型宫颈ＣＡｔ¨。因此，寻找ＨＰｖ以外的生物学标志物，对官颈癌前病变的诊断十分重要。研究发现。细胞周期调节失控与癌变关系密切。ＮＦ—ＫＢ和Ｐ１６ＩＮＫ４Ａ在细胞周期的调节中具有重要的作用，并在多种肿瘤中出现异常表达，研究ＮＦ—ＫＢ和Ｐ１６１黼在感染ＨＰＶ１６／１８型宫颈ＣＡ及ＣＩＮ组织中的表达，对确定其能否作为宫颈癌前病变特异标志物，具有重要意义。
１材料和方法
１．１材料
１．１．１临床材料选取四川省人民医院病理科２００４—２００７年间存档ＣＡ和ＣＩＮ蜡块，所有蜡块用原位杂交确定为ＨＰＶ１６／１８阳性，ＨＰＶ６／１１阴性，所有病例术前均未行放疗、化疗。按病种编号，采用完全随机抽样法得宫颈尖锐湿疣２１例，平均年龄（３４．８０±６．７１）（２４～５０）岁；官颈上皮内瘤变（ＣＩＮ）标
作者简介：金泽龙（１９５５一），男，主治医师，研究方向：银屑病与性传播疾病
作者单位：１．四川省雅安市职业技术学院附属医院皮肤科，雅安，６２５０００；２．兰州大学第二医院皮肤科；３．四川省人民医院
病理科本３４例，其中ＣＩＮＩ２４例，平均年龄（３６．２０±８．２４）（２４—５３）
岁；ＣＩＮＩＩ１０例，平均年龄（４０．００±５．８６）（２９—５１）岁。每份蜡块４岬连续切片３张，１张苏木素伊红（Ｈ．Ｅ．）染色再次确诊，２张免疫组织化学染色。
１．１．２主要试剂特异性鼠抗人ＮＦ—ＫＢｐ５０多克隆抗体由迈新公司提供；Ｐ１６单克隆抗体由中山公司提供；二抗由ＰＯＷＥＲＶＩＳＩＯＮ公司提供。
１．２方法
１．２．１免疫组化ＬＤＰ法（１ａｂｅｌｅｄｄｅｘｔｒａｎｐｏｌｙｍｅｒｍｅｔｈｏｄ）染色将石蜡组织切成４Ｉｘｍ厚切片，常规脱蜡，水洗，３％的双氧水阻断内源性过氧化物酶１０ｍｉｎ，高压修复２ｒａｉｎ，Ｈａｒｒｉｓ苏木素复染１５Ｓ；ＰＢＳ缓冲液洗片，滴加一抗，置于４℃冰箱过夜孵育。次日用ＰＢＳ缓冲液洗片。加入ＥｎＶｉｓｉｏｎ二抗．３７℃孵育３０ｒａｉｎ；ＰＢＳ缓冲液洗片，ＤＡＢ／Ｈ，０２显示，光镜下控制显色时间，流水终止反应；常规脱水封片。每次实验均用ＰＢＳ代替一抗作为阴性对照，用已知阳性片（迈新公司提供）作为阳性对照。
１．２．２结果判定观察细胞核或细胞浆有明确棕黄色染色颗粒为阳性细胞．计数总细胞数及其中阳性细胞数．以阳性细胞百分比表示。阳性细胞数＞５０％为强阳性（＋＋＋）；阳性细胞数
２５％～５０％为阳性（＋＋）；阳性细胞数６％一２５％为弱阳性（＋）；阳性细胞数＜５％则为阴性（一）。
１．２．３统计学处理等级资料应用ＳＰＳＳｌ０．０软件进行Ｋｒｕｓｋａｌ—ＷａｌＥｓＨ检验．多个独立样本等级资料两两比较的秩和检验用ＳＰＳＳｌ０．０秩转换进行比较．以Ｐ＜０．０５定为有统计学意义。
２结果
２．１ＮＦ－ｖ：Ｂｐ５０蛋白免疫组化的表达
细胞核、细胞浆出现棕黄色颗粒为阳性信号。２１例ＣＡ组织中主要以细胞核，部分细胞浆也表达（图ａ），阳性表达率为１００％。３４例ＣＩＮ组织中细胞核、细胞浆均有表达（图ｂ、图ｃ），阳性表达率１００％。但在ＣＡ、ＣＩＮＩ、ＣＩＮＩＩ３组间阳性表达强度比较有统计学意义（ｆ＝６．８８２，Ｐ＜０．０５），尖锐湿疣与ＣＩＮＩＩ比较有差异（Ｐ＜０．０５），但ＣＡ与ＣＩＮＩ、ＣＩＮＩ与ＣＩＮｌＩ两两比较没有差异（Ｐ＞０．０５）．见表１。
２．２Ｐ１６嗍蛋白免疫组化的表这
细胞核、细胞浆出现棕黄色颗粒为阳性信号，２１例ＣＡ组织中３例弱阳性表达于细胞核，细胞浆基本不表达（图ｄ），阳性表达率为１４．２８％，在３４例ＣＩＮ组织中主要表达于细胞核和细胞浆（图ｅ、图ｆ），阳性表达率为１００％，但在ＣＡ和ＣＩＮＩ、ＣＩＮＩｌ３组间阳性表达强度比较差异有统计学意义（ｆ＝４２．５７８，Ｐ＜０．０５），３组问两两比较中均有差异（Ｐ＜０．０５）。见表１。
表１不同宫颈病变组织中ＮＦ．？Ｂｐ５０和Ｐ１６帐４Ａ表达
［注］ＮＦ—ＫＢｐ５０：矿＝６．８８２，Ｐ＝０．０３２，尸＜０．０５；Ｐ１６““：ｆ＝４２．５７８，尸＝０．０００，Ｊｐ＜０．０５
图ａＮＦ－ＫＢｐ５０在ＣＡ组织中的图ｂＮＦ－ＫＢｐ５０在ＣＩＮｌ组织中的图ｅＮＦ－ＫＢｐ５０在ＣＩＮ儿组织中的强阳性性表达（ＥｎＶｉｓｉｏｎｘ２００Ｊ。阳性表达（ＥｎＶｉｓｉｏｎｘ２００）阳性表达（ＥｎＶｉｓｉｏｎｘ２００）
图ｄＰ１６嗍在ＣＡ组织中的阴性表达（ＥｎＶｉｓｉｏｎｘ２００）
图ｅＰ１６聃眦在ＣＩＮＩ组织中的强阳性表达（ＥｎＶｉｓｉｏｎｘ２００）
３讨论
实验结果表明ＮＦ—ＫＢｐ５０亚单位在ＣＡ、ＣＩＮ组织中全部表达，证实了ＮＦ－ＫＢ是普遍存在细胞浆中的一种核转录因子嘲。ＨＰＶｌ６／１８型感染组织中病毒产生Ｅ６、Ｅ７癌蛋白，刺激正常细胞浆中的ＮＦ—ＫＢ，使ＮＦ—ＫＢ被转到细胞核。同时Ｅ６与Ｐ５３结合，从而促进Ｐ５３降解，并且在正常细胞周期中ＮＦ—ＫＢ
图ｆＰ１６嗍在ＣＩＮＩＩ组织中的
强阳性表达｛ＥｎＶｉｓｉｏｎｘ２００）
对Ｐ５３起抑制作用，Ｐ５３的降解使ＮＦ－－ＫＢｐ５０反馈性的高表达嘲。在ＨＰＶｌ６／１８型感染的ＣＡ、ＣＩＮＩ、ＣＩＮＩＩ组织中阳性表达强度比较有差异。可能是ＣＩＮ比ＣＡ组织感染ＨＰＶｌ６／１８时间长，在Ｃ１Ｎ组织中产生癌蛋白Ｅ６量比ＣＡ组织中高。即有更多的癌蛋白Ｅ６与Ｐ５３结合，促进Ｐ５３降解使ＮＦ－ＫＢｐ５０反馈
（下转第３８５７页）
现代预防医学２００８年第３５卷第１９期ＭｏｄｅｒｎＰｒｅｖｅｎｔｉｖｅＭｅｄｉｃｉｎｅ，２００８，Ｖ０１．３５，ＮＯ．１９?３８５７?
国４高剂量组
３讨论
本实验表２结果表明。高锌各实验组与对照组血锌有差异．高锌小鼠的饲养是成功的。高锌实验组小鼠，食欲逐渐下降，皮毛干燥无光泽，不好动，运动能力下降。这与有关高锌对机体的影响的研究是一致的【３】。脂质过氧化是一典型的自由基链式反应．此过程可产生大量脂质过氧化物及许多中间产物．最终生成小分子的醛、酮和烯烃，如丙二醛（ＭＤＡ）等，产生的氧自由基是一类具有高度化学反应活性的含氧基团，它们在体内非常活泼．参与一系列的连锁反应，生成新的自由基。对机体产生毒作用，甚至导致睾丸生精功能障碍“】，而ＳＯＤ则是体内氧自由基的专职清除剂，对机体的氧化和抗氧化平衡起着至关重要的作用。从而保护机体免受损伤，ＭＤＡ常与ＳＯＤ同时测定。ＳＯＤ活力高低可反映机体清除自由基的能力．而ＭＤＡ的高低则间接反映机体受自由基攻击的严重程度。
最近研究报道．ＮＯ及ＮＯＳ广泛分布于雄性生殖系统［５’６１，ＮＯＳ催化Ｌ一精氨酸合成ＮＯ。ＮＯ是目前研究最多的体内信息和效应分子。是一种具有双重作用的体内局部调节因子，Ｎ０结构存在未配对电子。具有很强的自由基氧化特性。低浓度ＮＯ通过提升ＮＯ—ｃＧＭＰ或捕捉氧自由基减少膜脂质过氧化，对细胞起保护作用；高浓度ＮＯ则损伤脂膜，抑制呼吸链，导致的组织损害。
本实验研究结果表明。高锌各剂量组小鼠睾丸组织ＭＤＡ、ＮＯ含量与对照组相比有增高趋势．高锌中、高剂量组与对照组相比差异有统计学意义（Ｐ（０．０５）；高锌各剂量组小鼠睾丸组织ＳＯＤ含量与对照组相比有下降趋势，高锌中、高剂量组与对照组相比差异有统计学意义（｜Ｐ＜０．０５，Ｐ＜０．０１）；高锌各剂量组小鼠睾丸组织ＮＯＳ与对照组相比差异有统计学意义（Ｐ＜０．０５）。光镜下观察到高锌饲料喂养的小鼠睾丸的生精小管的结构发生了不同程度的改变，生精细胞受到了损害。高锌引起的睾丸组织的脂质过氧化作用增强、ＳＯＤ活力减弱、。以及ＮＯＳ活性增加引起ＮＯ过量产生可能是其重要原因之一。
参考文献：
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（收稿日期：２００７１１也）
（上接第３８５４页）
性的高表达．提示ＮＦ—ＫＢｐ５０在ＨＰＶ感染组织中可能参与了ＣＩＮ的形成。但ＣＡ与ＣＩＮＩ、ＣＩＮＩ与ＣＩＮⅡ两两比较没有差异，是否与样本小、病理分级有关，有待深入研究。
Ｐ１６ＩＮＫ４Ａ蛋白在２１例ＣＡ组织中３例弱阳性表达，在ＣＩＮ组织中全部表达。这是因为ＨＰＶｌ６／１８型感染人体后产生癌蛋白Ｅ６、Ｅ７，特别是Ｅ７是病变发生的始动因素，其Ｅ７能特定包裹并使视网膜母细胞瘤基因产物（ｐＲｂ）失活，Ｐ１６ＩＮＫ４Ａ与ｐＲｂ的负反馈调节破坏．ｐＲｂ失活导致转录因子Ｅ２Ｆ释放增多，ｃｙｃｌｉｎＤ／ＣＤＫ４复合物增多并反馈刺激Ｐ１６ＩＮＫ４Ａ，导致Ｐ１６ＩＮＫ４Ａ高表达．与Ｓａｎｔｏｓ［４］和Ｋａｌｏ一５］研究结果一致；同时Ｅ６使Ｐ５３的降解失去了对ｐＲｂ的抑制，使Ｐ１６ＩＮＫ４Ａ表达降低．即Ｐ１６１ＮＫ４Ａ在组织中的表达受Ｅ６、Ｅ７共同调节。本实验结果为Ｐ１６ＩＮＫ４Ａ在３组间阳性强度表达逐渐增高，与邹先进［６１报道一致，Ｐ１６１ＮＫ４Ａ阳性表达在ＣＡ、ＣＩＮＩ、ＣＩＮＩＩ３组间两两比较中均有统计学意义（Ｐ＜０．０５）。推测ＣＩＮ组织比宫颈ＣＡ组织更有可能发生癌变。
因此。我们推测ＮＦ—ＫＢｐ５０和Ｐ１６ＩＮＫ４Ａ蛋白的活化可能与ＣＩＮ形成有关。特别是Ｐ１６ＩＮＫ４Ａ异常表达，对癌前病变的诊断有重要意义。
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ｉｔｈｅｌｉａｌＬｅｓｉｏｎｓ【Ｊ］．．＆＂ｎｅｒｉｃａｎＳｏｃｉｅｔｙｆｏｒＣｏｌｐｏｓｃｏｐｙａｎｄＣｅｒｖｉｃａｌＰａｔｈｏｌｏｇｙＪｏｕｒｎａｌｏｆＬｏｗｅｒＧｅｎｉｔａｌＴｒａｃｔＤｉｓｅａｓｅ，２００７，１１（２）：９８－１０４．
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［３】０’ＣｏｎｎｏｒＳ，ＳｈｕｍｗａｙＳ，ＭｉｙａｍｏｔｏＳ．ＩｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆＩＫＢＡＮｕ—ｃｌｅａｒＥｘｐｏｒｔ鸽ａｌｌＡｐｐｒｏａｃｈｔＯＡｂｒｏｇａｔｅＮｕｃｌｅａｒＦａｃｔｏｒ—ＫＢ—Ｄｅ－
ｐｅｎｄｅｎｔ
ＣａｎｃｅｒＣｅｌｌＳｕｒｖｉｖａｌ【Ｊ］．ＭｏｌＣａｎｃｅｒＲｅｓ，２００５，３（１）：４２－－４９．
［４］ＳａｎｔｏｓＭ，ＳｔｅｆａｎｉｎＬ，ＯｌｉｖｅｌｉｎＡ，ｅｔａ１．ｐ１６ＯｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎＩｄｅｎ－ｔｉｔｌｅｓＨＰＶ－ｐｏｓｉｔｉｖｅＶｕｌｖａｒＳｑｕ锄ｏｕｓＣｅｌｌＣａｒｃｉｎｏｍａｓ【Ｊ］．ＡｍＪＳｕｒｇＰａｔｈｏｌ。２００６，３０（１１）：１３４７－１３５６．
［５］ＫａｌｏｆＡＮ，ＣｏｏｐｅｒＫ，ＤＰｈｉｌＭＢ．ｐ１６１ＮＫ４ａＩｍｍｕｎｏｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ：ＳｕｒｒｏｇａｔｅＭａｒｋｅｒｏｆＨｉ曲－ｒｉｓｋＨＰＶａｎｄＨｉｇｈ—ｇｒａｄｅＣｅｒｖｉｃａｌＩｎ?
ｔｒａｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ
Ｎｅｏｐｌａａｉａ［Ｊ］．ＡｄｖＡｎｍＰａｔｈｏｌ，２００６，１３（４）：１９０—１９４．
［６］邹先进，蔡兰，刘颖，等．子宫颈癌前病变与子宫颈癌组织中Ｄ１６ＩＮＫ４Ａ蛋白检测及其与人乳头状瘤病毒感染的关系【Ｊ］．中华妇产科杂志。２００４，３９（１９）：６２５－６２７．
（收稿日期：２００７—０９—２６）