第十七章 肝的生物化学
肝是人体最大的腺体，肝接受来自门静脉和肝动脉的双重血液供应，生成的胆汁经胆管排人十二指肠。肝丰富的血液供应和独特的形态结构使其代谢极为活跃，不仅在糖、脂、蛋白质、维生素和激素等代谢方面与全身各组织器官密切相关，而且还具有分泌、排泄和生物转化等重要功能。
第一节 肝在物质代谢中的作用（熟悉）
一、肝在糖代谢中的作用
肝的糖代谢不仅为自身的生理活动提供能量，还为其他器官的能量需要提供葡萄糖。肝通过糖原的合成与分解、糖的异生作用来维持血糖浓度的稳定，保障全身各组织，尤其是大脑和红细胞的能量供应。
二、肝在脂类代谢中的作用
肝在脂类的消化、吸收、合成、分解与运输过程中均具有重要作用。
三、肝在蛋白质代谢中的作用
肝细胞是合成与分泌血浆蛋白质的重要器官，也是清除血浆蛋白质（清蛋白除外）的重要器官，还是氨基酸代谢的重要场所。
四、肝在维生素代谢中的作用
肝在吸收、储存、运输及代谢维生素方面起重要作用。
五、肝在激素代谢中的作用
多种激素在发挥其调节作用后，主要在肝中转化、降解或失去活性，这一过程称为激素的灭活。
第二节 肝的生物转化作用
一、生物转化的概述（掌握）
（一）定义：机体对内外源性非营养物质进行各种代谢转变，增加其水溶性（或极性），使其随胆汁、尿排出的过程。
（二）进行生物转化的物质
1．内源性物质：激素、神经递质和其他胺类等一些对机体具有强烈生物学活性的物质，以及氨、胆红素等对机体有毒性的物质。
2． 2．外源性物质：食品添加剂、色素和药物，还有肠道经细菌作用产生的腐败产物(如胺、酚、吲哚和硫化氢等)等。
（三）生物转化的生理意义
1．对体内的非营养物质进行转化，使其生物学活性降低或消除（灭活作用），或使有毒物质的毒性减低或消除（解毒作用）。
2． 2．生物转化作用可将这些物质的溶解性增高，变为易于从胆汁或尿液中排出体外的物质。
3．有些物质经肝的生物转化后，其毒性反而增加或溶解性反而降低，不易排出体外。所以，不能将肝的生物转化作用简单地看作是“解毒作用”。
二、生物转化反应的主要类型 （掌握）
生物转化过程所包括的许多化学反应可归纳为两相。
第一相反应：包括氧化、还原、水解反应。许多物质通过第一相反应，其分子中某些非极性基团转变为极性基团，增强亲水性。
第二相反应：有些化合物还必须进一步与葡糖醛酸、硫酸或氨基酸等极性更强的物质相结合，以得到更大的溶解度，这些结合反应属于
第二相反应。
实际上，许多物质的生物转化反应非常复杂，往往需要经历不同类型的转化反应。同一类物质可因结构的差异而经历不同类型的生物转化反应，甚至同一物质可经过不同的生物转化途径产生不同的生物转化产物。
（一）氧化反应（熟悉）
1．微粒体内依赖细胞色素P450的加单氧酶系
氧化反应是最多见的生物转化反应，由肝细胞中多种氧化酶系所催化，其中最重要的是存在于微粒体内依赖细胞色素P450的加单氧酶。该酶又称混合功能氧化酶，催化许多脂溶性物质从分子氧中接受一个氧原子，生成羟基化合物或环氧化合物，另一个氧原子被NADPH还原为水。加单氧酶系催化的基本反应如下：
RH + O2 + NADPH + H+ ————→ ROH + NADP+ + H2O
加单氧酶的羟化作用不仅增加药物或毒物的水溶性，有利于排泄，而且是许多物质代谢不可缺少的步骤。
2．线粒体单胺氧化酶系
存在于线粒体内的单胺氧化酶（MAO）是另一类参与生物转化的氧化酶类。它是一种黄素蛋白，可催化胺类氧化脱氨基生成相应的醛，后者进一步在胞液中醛脱氢酶催化下氧化成酸。肠道细菌作用于蛋白质、多肽和氨基酸所生成的各种胺类，如组胺、酪胺、色胺、尸胺和腐胺等在肠壁细胞与肝细胞内均按此氧化脱氨方式处理，使之丧失生物活性。
RCH2NH2 + O2 + H2O2 ————→ RCHO + NH3 + H2O
RCHO +NAD+ + H2O ————→ RCOOH + NADH + H+
3．醇脱氢酶与醛脱氢酶系
肝细胞内含有非常活跃的醇脱氢酶(ADH)，可催化醇类氧化成醛，后者再经醛脱氢酶（ALDH）的催化生成酸。如乙醇在肝中的生物转化。
RCH2OH ————→ RCHO ————→ RCOOH
（二）还原反应
肝细胞中的主要还原酶类是硝基还原酶类和偶氮还原酶类，分别催化硝基化合物与偶氮化合物从NADPH接受氢，还原成相应的胺类。
（三）水解反应．
肝细胞的胞液与微粒体中含有多种水解酶类，可将脂类、酰胺类和糖苷类化合物水解，以减低或消除其生物活性。这些水解产物通常还需进一步反应，以利排出体外。例如，乙酰水杨酸的生物转化过程中，首先是水解反应，然后是结合反应。
（四）结合反应
第二相反应是结合反应。肝细胞内含有许多催化结合反应的酶类。凡含有羟基、羧基或氨基的药物、毒物或激素均可与葡糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘氨酸等发生结合反应，或进行酰基化和甲基化等反应。其中，与葡糖醛酸、硫酸和酰基的结合反应最为重要，尤以葡糖醛酸的结合反应最为普遍。
1．葡糖醛酸结合反应
肝细胞微粒体中含有非常活跃的葡糖醛酸基转移酶（UGT），它以尿苷二磷酸α-葡糖醛酸（UDPGA）为供体，催化葡糖
醛酸基转移到多种含极性基团的化合物分子（如醇、酚、胺、羧基化合物等）。
2．硫酸结合反应
3’－磷酸腺苷5’—磷酸硫酸（PAPS）是活性硫酸供体，在肝细胞胞液硫酸转移酶的催化下，将硫酸基转移到多种醇、酚或芳香族胺类分子上，生成硫酸酯化合物。例如，雌酮就是通过形成硫酸酯进行灭活的。
3．酰基化反应
肝细胞胞液中含有乙酰基转移酶，催化乙酰基从乙酰辅酶A转移到芳香族胺化合物，形成乙酰化衍生物。例如，抗结核病药物异烟肼在肝内乙酰基转移酶催化下经乙酰化而失去活性。
此外，大部分磺胺类药物在肝内也通过这种形式灭活。但应指出，磺胺类药物经乙酰化后，其溶解度反而降低，在酸性尿中易于析出，故在服用磺胺类药物时应服用适量的小苏打，以提高其溶解度，利于随尿排出。
4．谷胱甘肽结合反应
谷胱甘肽（GSH）在肝细胞胞液谷胱甘肽S—转移酶催化下，可与许多卤代化合物和环氧化合物结合，生成含GSH的结合产物；生成的谷胱甘肽结合物主要随胆汁排出体外，不能直接从肾排出。
5．甘氨酸结合反应
甘氨酸在肝细胞线粒体酰基转移酶的催化下可与含羧基的外来化合物结合。例如，胆酸和脱氧胆酸可与甘氨酸或牛磺酸结合，生成结合胆汁酸。
6．甲基化反应
体内一些胺类生物活性物质和药物可在肝细胞胞液和微粒体中甲基转移酶的催化下，通过甲基化灭活。S-腺苷甲硫氨酸（SAM）是甲基的供体。
三、影响生物转化作用的因素（了解）
（一）年龄、种族、个体差异
新生儿肝中酶体系还不完善，对药物及毒物的耐受性较差；
老年人肝的重量和肝细胞数量明显减少，肝微粒体代谢药物的酶不易被诱导，对许多药物的耐受性下降-，服药物后，易出现中毒现象。
异烟肼中毒多见白种人。
（二）肝脏病变
肝功能低下可影响肝的生物转化功能，使药物或毒物的灭活速度下降，药物的治疗剂量与毒性剂量之间的差距减小，容易造成肝损害。对肝病病人用药应当慎重。
（三）药物或毒物对生物转化的诱导作用
1．药物或毒物本身可诱导相关酶的合成，长期服用某种药物可出现耐药性。
2．许多物质的生物转化反应常受同一酶体系的催化，同时服用几种药物时可发生药物之间对酶的竞争性抑制作用，影响其生物转化。
第三节 胆汁与胆汁酸的代谢
一、胆 汁（了解）
胆汁的主要有机成分中胆汁酸盐的含量最高。胆汁中还含有多种酶类，包括脂肪 酶、磷脂酶、淀粉酶、磷酸酶等。除胆汁酸盐和某些酶类与消化作用有关外，其他成分多属排泄物。进人人体的药物、毒物、染料及重金属盐等都可随
胆汁排出体外。
二、胆汁酸的代谢
（一）胆汁酸的分类（掌握）
1．初级胆汁酸：由肝细胞合成的胆汁酸称为初级胆汁酸。
初级胆汁酸按其结构可分为两类：
（1）游离胆汁酸：胆酸和鹅脱氧胆酸；
（2）结合胆汁酸：即上述胆汁酸分别与甘氨酸和牛磺酸结合的产物，主要是甘氨胆酸、牛磺胆酸、甘氨鹅脱氧胆酸和牛磺鹅脱氧胆酸。
2．次级胆汁酸
初级胆汁酸在肠管中受细菌作用生成的脱氧胆酸和石胆酸及其在肝中生成的结合产物称为次级胆汁酸（图17-2）。
人胆汁中的胆汁酸以结合型为主。其中甘氨胆汁酸的量多于牛磺胆汁酸的量。胆汁中的初级胆汁酸与次级胆汁酸均以钠盐或钾盐的形式存在，即胆汁酸盐，简称胆盐。
（二）胆汁酸的代谢
1．初级胆汁酸的生成
肝细胞以胆固醇为原料合成初级胆汁酸，这是肝清除胆固醇的主要方式。胆固醇首先在胆固醇7α-羟化酶的催化下生成7α-羟胆固醇。后者向胆汁酸的转化包括固醇核的还原、经化、侧链的断裂和加辅酶A等多步反应，最后生成具有24碳的初级胆汁酸及其与甘氨酸和牛磺酸结合形成的结合胆汁酸。
胆固醇7α-羟化酶是胆汁酸合成的限速酶，而HMG-CoA还原酶是胆固醇合成的关键酶。
2．次级胆汁酸的生成与肠肝循环
进入肠道的初级胆汁酸在协助脂类物质的消化、吸收后，在回肠和结肠上段细菌的作用下，结合胆汁酸水解释放出游离胆汁酸，并进而发生7-位脱羟基，形成次级胆汁酸。即胆酸转变成脱氧胆酸，鹅脱氧胆酸转变成石胆酸。
3．胆汁酸肠肝循环（掌握）
（1）过程：
排入肠道的胆汁酸（包括初级、次级、结合型与游离型）中约95％以上被重吸收。其中以回肠部对结合型胆汁酸的主动重吸收为主，其余在肠道各部被动重吸收。重吸收的胆汁酸经门静脉入肝，被肝细胞摄取。在肝细胞内，游离胆汁酸被重新合成为结合胆汁酸，与新合成的结合胆汁酸一同再随胆汁排入小肠。这样形成胆汁酸的“肠肝循环”。
（2）生理意义：
肠肝循环可以补充肝合成胆汁酸能力的不足和人体对胆汁酸的生理需要。
4．胆汁酸的排出
（1）粪便中排出
未被肠道吸收的小部分胆汁酸在肠菌的作用下，生成多种胆烷酸的衍生物由粪便排出，
（2）尿中排出
小量的胆汁酸（主要是石胆酸和鹅脱氧胆酸）在肝细胞内与硫酸或葡糖醛酸结合，分别生成硫酸酯和葡糖醛酸苷。这些水溶性很强的结合胆汁酸易于从肾排出。胆管阻塞病人尿中此类化合物增多。
（三）胆汁酸的功能（掌握）
1．促进脂类的消化与吸收
胆汁酸分子内部既含有亲水性的羟基和羧基，又含有疏水性的甲基和烃核，而
且羟基和羧基的空间配位又全是α型，所以胆汁酸的立体构型具有亲水和疏水两个侧面，能够降低油／水两相之间的表面张力。胆汁酸的这种结构特性使其成为较强的乳化剂，使疏水的脂类在水中乳化成直径只有3～10μm的细小微团，既有利于消化酶的作用，又有利于吸收。
2．抑制胆汁中胆固醇的析出
部分未转化的胆固醇由肝细胞分泌人毛细胆管，储存于胆囊。由于胆固醇难溶于水，胆汁在胆囊中浓缩后胆固醇较易沉淀析出。胆汁中的胆汁酸盐与卵磷脂可使胆固醇分散形成可溶性微团，使之不易结晶沉淀。
第四节 胆色素的代谢与黄疸
胆色素是体内铁卟啉化合物的主要分解代谢产物，包括胆红素、胆绿素、胆素原和胆素等。这些化合物主要随胆汁排出体外。胆红素是人胆汁的主要色素，呈橙黄色。胆红素的毒性作用可引起大脑不可逆的损害。
一、胆红素的生成与转运（熟悉）
（一）来源
体内铁卟啉化合物包括血红蛋白、肌红蛋白、细胞色素、过氧化物酶和过氧化氢酶等。正常人每天可生成250～350mg胆红素，其中70％以上来自衰老红细胞破坏释放的血红蛋白，其他主要来自含铁叶啉酶类。
（二）胆红素生成的过程
正常红细胞的寿命为120天。衰老的红细胞在肝、脾、骨髓的单核-吞噬细肥系统破坏释放出血红蛋白。
血红蛋白随后分解为珠蛋白和血红素。
珠蛋白可降解为氨基酸，供体内再利用。
血红素在单核吞噬细胞系统细胞血红素加氧酶作用下，α甲炔基（-CH＝）氧化断裂，释放CO，并将两端的吡咯环羟化，形成胆绿素。释放的铁可以被机体再利用，一部分CO从呼吸道排出。胆绿素在胞液胆绿素还原酶的催化下，从NADPH获得2个氢原子，生成胆红素（图17-4）。
（三）胆红素在血中的运输
胆红素是非极性的脂溶性物质，在血液中主要与清蛋白结合而运输。
这种紧密的结合不仅增高胆红素的水溶性，有利于运输，而且还限制胆红素通透细胞膜对组织造成的毒性作用。若清蛋白含量明显降低、结合部位被其他物质所占据或降低胆红素对结合部位的亲和力，均可促使胆红素从血浆向组织转移。
二、胆红素在肝中的转变（掌握）
血中的胆红素基本上是以胆红素-清蛋白复合体的形式运输的。胆红素在被肝细胞摄取前先与清蛋白分离。肝细胞对胆红素有极强的亲和力，当胆红素随血液运输到肝后，可迅速被肝细胞摄取、结合和排泄。
（一）特异性膜载体摄取
肝细胞膜表面具有结合胆红素的特异受体，对胆红素主动地摄取。
（二）葡萄糖醛酸结合
1．胆红素进入肝细胞后，与胞浆中两种载体蛋白--Y蛋白和Z蛋白相结合形成复合
物，并以此形式进入内质网。
Y蛋白比Z蛋白对胆红素的亲和力强，且含量丰富，是肝细胞内主要的胆红素载体蛋白。Y蛋白具有谷胱甘肽S-转移酶的活性，除对胆红素有高亲和力外，对固醇类物质、四溴酚酞磺酸钠(BSP)、某些染料以及一些有机阴离子均有很强的亲和力，可竞争性影响胆红素的转运。苯巴比妥可诱导新车儿合成Y蛋白，加强胆红素的转运。因此，临床上可应用苯巴比妥消除新生儿生理性黄疽。
2．未结合胆红素经生物转化的结合作用生成结合胆红素
在内质网葡萄糖醛酸基转移酶的催化下，胆红素接受来自UDP-葡糖醛酸的葡糖醛酸基，生成葡糖醛酸胆红素。
（三）排泄入胆汁
结合胆红素水溶性强，随胆汁排入小肠。
血浆中的胆红素通过肝细胞膜特异受体、肝细胞浆内载体蛋白和内质网的葡糖醛酸基转移酶的联合作用，不断地被肝细胞摄取、结合、转化与排泄，从而不断地得以清除。
三、胆红素在肠道中的变化和胆色素的肠肝循环 （掌握）
（一）肠菌的作用
1．水解成未结合胆红素
经肝细胞转化生成的葡糖醛酸胆红素随胆汁进入肠道，在肠菌的作用下大部分脱去 葡糖醛酸基，成为未结合胆红素。
2．还原为胆素原
未结合胆红素被逐步还原生成中胆素原、粪胆素原和d-尿胆素原。这些物质统称为胆素原。
（二）胆素原的肠肝循环
肠道中约10％-20％的胆素原可被肠粘膜细胞重吸收，经门静脉入肝。其中大部分再随胆汁排入肠道，形成胆素原的肠肝循环。只有少量经血液循环入肾并随尿排出（图17-8）。
（三）粪中排泄
在肠道下段，无色的胆素原接触空气分别被氧化为相应的尿胆素、粪胆素。胆素呈黄褐色，是粪便的主要色素，日排出总量为40～280mg。
（四）肾脏的排泄
正常人每日随尿排出约0．5～4．0mg胆素原。胆素原接触空气后被氧化成尿胆素，后者是尿的主要色素。
四、血清胆红素与黄疸
（一）血清胆红素胆红素（掌握）
未结合胆红素和结合胆红素的结构有所不同。未结合胆红素由于其分子内部形成氢键，不能与重氮试剂直接起反应，须先加入乙醇或尿素破坏氢键，才能与重氮试剂生成紫红色的偶氮化合物，所以未结合胆红素又称间接反应胆红素或间接胆红素(indirect reacting bilirubin)。而结合胆红素由于与葡糖醛酸结合后不存在分子内氢键，可以与重氮试剂直接迅速地反应形成紫红色偶氮化合物，所以结合胆红素又称为直接胆红素(direct reacting bilirubin)。两种胆红素性质比较见表。
表19-4 两种胆红素性质比较
未结合胆红素 结合胆红素
常见其他名称 血胆红素
间接胆红素
游离胆红素 肝胆红素
直
接胆红素
与葡糖醛酸 未结合 结合
与重氮试剂反应 慢，间接 快，直接
在水中的溶解度 小 大
透过细胞膜的能力 大 小
通过肾脏随尿排出 不能 能
（二）胆红素的异常代谢——黄疸（了解）
在正常情况下，体内不断有胆红素生成，又不断地随胆汁排泄，使得胆红素的来源和去路保持动态平衡。当某些因素导致上述的胆红素生成、肝细胞摄取、转化、排泄任一环节发生障碍时，均可导致胆红素代谢紊乱，使血液中的胆红素含量增多，造成高胆红素血症。由于胆红素是金黄色的，且对弹性蛋白有较强的亲和力，所以如大量的胆红素扩散入组织时，可将组织黄染，临床上称之为黄疸(jaundice)。
黄疸易出现在巩膜、皮肤、粘膜等表浅部位，这是由于这些组织含有较高的弹性蛋白的缘故。许多疾病都可以引起黄疸，但发病机制却各不相同。黄疸的程度则取决于血清中胆红素的浓度，当血清胆红素浓度超过2mg/dl(34μmol/L)时，肉眼即可看出；当血清胆红素达7～8mg/dl(11.9～13.6μmol/L)以上时，黄疸较为明显。有时血清胆红素虽然高于正常范围，但未超过2mg/dl时，肉眼可看不到黄疸，即称为隐性黄疸(jaundice occult)。
黄疸是一种常见临床症状，它不是疾病的名称。黄疸的发生不外乎是胆红素的来源增多或去路受阻。我们将从胆红素的形成过多、肝细胞处理胆红素能力下降和胆红素排泄障碍三个方面来了解黄疸的发生机制。临床上把这3种情况引起的黄疸，分别称为溶血性黄疸、肝细胞性黄疸和阻塞性黄疸。
⒈溶血性黄疸 溶血性黄疸(hemolytic jaundice)又称肝前性黄疸。它是由于各种原因(如蚕豆病、恶性疟疾、输血不当、药物、毒物等)使红细胞破坏过多，释放大量的血红蛋白，致使未结合胆红素产生过多，超过了肝脏的转化能力，使血清中游离胆红素浓度升高所致。但血中结合胆红素的浓度变化不大，与重氮试剂呈间接反应阳性，尿胆红素阴性。由于未结合胆红素增加，肝脏对胆红素的转化作用增强，从肠道中吸收的胆素原的含量增加，可使尿胆素原的含量也增加。
⒉肝细胞性黄疸 肝细胞性黄疸(hepatocellular jaundice)又称肝原性黄疸。它是因为肝脏的病变(如各类肝炎、肝脏肿瘤等)导致肝脏功能减退，使肝细胞对胆红素的摄取、结合和排泄等作用发生障碍。由于肝细胞对未结合胆红素转化为结合胆红素的能力下降，致使血中未结合胆红素的含量增加。而且由于病变导致肝细胞肿胀，压迫毛细胆管或造成肝内毛细胆管阻塞，使已生成的结合胆红素有部分返流入血，血液中的结合胆红素的含量也增加。所以，临床检验时与重氮试剂呈间接反应和直接反应双
阳性，尿胆红素阳性。此外，通过肠肝循环到达肝脏的胆素原也可从受损的部位进入体循环，因而尿中胆素原也可增高。
⒊阻塞性黄疸 阻塞性黄疸(obstructive jaundice)又称肝后性黄疸。它是由于各种原因(如胆结石、胆道蛔虫或肿瘤压迫等)造成胆管阻塞，使胆小管和毛细胆管压力增加导致破裂，使已结合的胆红素逆流入血，造成血中结合胆红素的含量增高，与重氮试剂呈直接反应。由于血中结合胆红素含量增加，故尿中出现胆红素。而且由于胆管的阻塞使肠道中生成的胆素原含量减少，尿胆素原含量也降低。现将3种黄疸的血、尿、便临床检验特征归纳于表。
表19-5 3种类型的黄疸的血、尿、便的改变情况表
类型 正常 溶血性黄疸 肝细胞性黄疸 阻塞性黄疸
血胆红素
总量 <1mg/dl >1mg/dl >1mg/dl >1mg/dl
直接 0～0.2mg/dl — ↑ ↑↑
间接 <1mg/dl ↑↑ ↑ —
尿三胆
尿胆红素 — — ++ ++
尿胆素原 少量 ↑ 不一定 ↓
尿胆素 少量 ↑ 不一定 ↓
粪便颜色 黄褐色 加深 变浅或正常 变浅或陶土色
小 结
肝脏在整个物质代谢过程中具有广泛而多样的功能，被喻为”体内物质代谢的中枢”。它在糖、脂类、蛋白质以及维生素和激素等的代谢中都起重要作用。
肝脏还是进行生物转化的重要器官。它可将非营养性物质进行转化，增强其极性和水溶性，使其易于排出。生物转化的主要方式包括氧化、还原、水解和结合反应。
胆汁酸盐是胆汁的重要成分，它能乳化脂类，从而促进脂类的消化吸收；另外它还抑制胆固醇在胆汁中析出沉淀。胆固醇在肝细胞内转化为初级（游离）胆汁酸，并进一步与甘氨酸和牛磺酸结合，转化为结合胆汁酸，进入胆汁。部分初级胆汁酸在肠道细菌作用下水解并转化为次级胆汁酸。胆汁酸大部分经肠道重吸收入肝脏，其中的游离胆汁酸再次转化为结合胆汁酸，汇入胆汁，形成肠肝循环。
胆色素是铁卟啉化合物在体内代谢的产物，主要是胆红素。红细胞在单核-吞噬细胞系统内破坏，释放出血红蛋白，血红蛋白分解出血红素。血红素经微粒体血红素加氧酶催化生成胆绿素，再还原成胆红素。
胆红