磺胺类药物的研究发展
一、磺胺类药物的发展简史
于19３２年，偶氮染料百浪多息(Ｐrontｏsiｌ)被合成后,
Ｄｏmagk就发现百浪多息对感染链球菌的小白鼠有很强的保护作用, ５庙床上用于治疗感染性疾病也得到满意的疗效。19３5年Domaｇk发表了他的试验结果后，相继发现百浪多息中的有效基团是对氨苯磺胺，从此又合成一系列的磺胺类药物，其中有数种供用于临床,这样,在感染性疾病的化学治疗上开拓了一个新领域。一些过去被认为是可怕的感染性疾病?如肺炎和败血症/ 的感染率和死亡率都显著降低。第二次世界大战时,磺胺类用于战伤救治方面也有相当的效果。然而,自青霉素、链霉素等抗菌素相继问世后,磺胺类的地位逐渐被抗菌素所取代，应用范围缩小了。最近一些年来,抗菌素的发展很快。但抗菌素的应用中仍有些问题未能彻底解决,如抗药性及不利反应等。由于抗药性的发展,抗菌素的用量虽然愈来愈大，而治疗效率却有逐渐降低的趋势，而且几乎所有抗菌素都各有其一定的不利反应,有的甚至是很严重的。所以不断寻找新的有效的抗菌药物,仍是很迫切的需要。在此期间，磺胺类也有了很大的新发展,如某些乙酞化率低、肾合并症少的磺胺,某些长效磺胺以及增效剂的发现,克服了过去一些磺胺制剂的缺点,并增强了抗菌作用,扩大了应用的范围。于是磺胺类又重新被重视起来。
二、磺胺类的化学结构及主要药物
磺胺类药物的基本化学结构是对氨基苯磺酞胺
常用各种磺胺药物的名称及化学结构如表 1。这些化学结构中有以下几个特点：1．基本结构中的氨基必须在磺酸胺的对位才有抗菌作用。
2．一般常用磺胺都是以各种化学基团取代磺酞胺基中一个氢原子的衍生物。
表1磺胺药物的化学结构及主要药物
（三)若在对氨基中的一个氢原子被取代,则抗菌作用减弱,且难自肠内吸收,而必须在肠内再离解出原来的氨基才发挥其药理作用。如酞磺胺唾哇(ＰST)及唬拍酞磺胺唾哇(ＳSＴ）等,皆属此类。临床上仅利用其在肠道内发挥作用。又如磺胺乙酞(磺胺醋,SA）也是在磺酞胺处取代一个基团。磺胺类药物在机体内被乙酞化为无效的乙酞磺胺时，则是在对氨基处取代一个基团。
（四）磺胺米隆(甲磺灭脓)的化学结构与以上各种磺胺稍有不同：
三、磺胺类的药理与应用
(一）抗菌作用
磺胺类的抗菌范围广,包括固紫（Ｇr-am)阳性球菌(如溶血性链球菌、葡萄球菌、肺炎双球菌）,固紫阴性球菌（如脑膜炎双球菌）及某些固紫阴性杆菌(如痢疾杆菌、大肠杆菌、变形杆菌及鼠疫杆菌等），对砂眼病毒等大型病毒亦有抑
制作用。近年来的一些新制剂的抗菌范围又有所扩大,如对绿脓杆菌、伤寒杆菌、结核杆菌及麻疯杆菌等也有作用。
磺胺类主要是抑菌作用,其抑菌强度并不一致。一般认为几种常用磺胺的抑
及SMP稍弱, ＳDM及菌强度的顺序是：SＭM及SMZ最强，SＩZ次之,SD、SＭ
1
更弱，SＡ则最弱。
SM
2
抗菌原理：对磺胺类敏感的细菌需要对氨苯甲酸（ＰＡBA）作为原料以合成二氢叶酸。二氢叶酸再还原为四氢叶酸。后者是核糖核酸合成过程中很重要的辅酶对氨苯甲酸合成二氢叶酸的过程中，需要二氢叶酸合成酶。磺胺类药物的化学结构和对氨苯甲酸相似,因而能与对氨苯甲酸争夺此酶系统，妨碍了二氢叶酸的合成,进而使核糖核酸的合成发生障碍,使细菌的生长繁殖受到抑制（见图一）。
图一、磺胺类与ＴMP对细菌体代谢的影响
对氨苯甲酸可以对抗磺胺类的抗菌作用,而且对酶的亲和力较磺胺强,故为达抑菌作用,磺胺的量与疗程必须足够,应大大超过组织中PABA的量。在脓汁及组织分解产物较多的病灶中,对氨苯甲酸的含量很大,因而在此种病灶中应用磺胺,就减弱或完全失去其作用。
上面的学说是现在一般都公认为较合理的,但也不能解释所有磺胺的作用。如磺胺米隆不受脓汁影响,因而可用于局部病灶,如灼伤或术后感染等等。这说明磺胺类还可能通过抑制另外的酶系统或其他途径干挠细菌体的代谢。近年来有人提出:磺胺类可能是影响了酶合成过程的反馈作用。在合成核糖核酸的过程中,需要有不同的酶作用于不同的阶段,其最后形成的产物对于各该酶有反馈性控制作用,磺胺类即影响此种反馈作用(见图二）。
图二细菌体蛋白合成过程的产物与作用酶之间的反谈作用示惫
（二)抗药性
在试管中,许多细菌都能缓慢地产生抗药性,有些细菌在体内也或快或慢地产生抗药性。如脑膜炎双球菌、化脓性链球菌及肺炎双球菌等都能产生抗药性,肠道内细菌的抗药性也很普遍。各种磺胺类药物之间,也有交叉抗药性。自从抗菌素广泛应用后,许多细菌对抗菌素的抗药性很严重；但对磺胺,由于不常应用,却仍然比较敏感。不过,今后在应用磺胺时仍须注意这方面的问题。产生抗药性的原因，可能是由于原来敏感的细菌改变了它原来的代谢途径。如有的细菌可能合成一种对磺胺药物亲和力低且影响叶酸代谢的酶,也有的细菌可能改变了原来的反馈作用。
（三）体内过程
磺胺在机体内的吸收、分布代谢及排泄等过程，对各种磺胺的作用与应用都有很大的影响。各种磺胺药物在体内的过程不一致,因而它们的作用与应用也各有其特点(见表2）。
表2、常用成胺药物的体内过程比较表
１.吸收：常用的磺胺,按其在肠内吸收的难易分为两类。此外,还有一类局部应用的。
肠道内易吸收的:ＳＤ、ＳM
1、ＳＭ
2
、ＳIＺ、SMZ及SＭP等。它们于口服
后，小部分在胃吸收,大部分在小肠吸收。吸收良好，迅速。一般一次口服2克后, 2 — 4时即可达血中最高浓度（１０0微克/毫升）。可用于治疗全身性感染等。
皮下注射钠溶液,也可迅速在血中达有效浓度。
肠道内难吸收的:如ＳＧ、ＳST及ＰST等等,吸收较少或几乎全不吸收,因此在肠内可保持相当高的浓度。主要用于抑制肠道内的细菌（治疗痢疾或肠道消毒等）。
局部应用的:磺胺米隆(甲磺灭脓）及磺胺喀嚏银盐(SD—Ag)属于此类。
2．分布:吸收后,磺胺类药物较均匀地分布于全身各组织及体液。胸膜腔、腹膜腔、滑液腔及眼球中,甚或在其他体液中均可有药物渗人，但一般组织液中的浓度要比血中浓度低,约为血中浓度的5０%—80%。此种分布上的差异和磺胺药物与血浆蛋白的结合有关。磺胺药物在血浆中一部分游离存在,还有一部分则可以与血浆白蛋白结合。各种磺胺药物与蛋白结合程度不一致,有多有少（见表2)。结合的磺胺不易从肾小球滤过，因而延缓排泄并延长药效。结合磺胺的量也
影响药物渗入组织间，如SD与SMＰ与白蛋白结合较多,进人脑脊液，则较少;而 SD结合较少,进入脑脊液则较多,因进入脑脊液的磺胺仅限于未经结合的。在炎症时,毛细血管通透性增加,蛋白透入脑脊液的量增多,结合磺胺也可进人，遂使脑脊液中药物浓度上升。结合的磺胺不参与抗菌作用。平时由于进人脑脊液的磺胺皆为游离型的，所以当其浓度为5毫克%时,其抑菌作用就相当于血中浓度１0毫克%者。
结合的磺胺虽不参与抗菌作用,但这种结合是疏松的，当血浆中非结合的即游离的磺胺浓度降低时,可以从结合磺胺中再释放出游离磺胺。结合磺胺与游离磺胺形成一个动态平衡,磺胺与蛋白的结合率还受以下两种因素影响:(1）低蛋白血症时,结合率也显然降低;（2)血液ＰH 增加时,结合率也升高。磺胺药物还可迅速通过胎盘进人胎儿循环,如SD进人胎儿血液的量约为母血的50—90%。
３.代谢:磺胺类药物在组织中进行相当程度的代谢变化，其中有被乙酞化的,也有被氧化的。有人认为氧化后的磺胺与其某些毒副作用有关,特别是皮疹和过敏现象。几乎所有磺胺药物都可有部分在肝内被乙酞化为乙酸磺胺,但乙酞化程度不同（见表2）。如ＳD及其甲基衍生物，有1０—40%被乙酞化。乙酞磺胺没有抗菌作用,但保留其原形的毒副作用。此外,乙酞磺胺的溶解度一般较其原形者低,可以在尿中析出结晶而致肾合并症。各种磺胺药物的乙酞化程度不一,其乙酞化物的溶解度也高低不一，所以其发生肾合并症的机会也不一致(见表3）。
因乙酞磺胺和其原形在硷性环境中的溶解度较高,故为避免其发生尿结晶,常于服用磺胺药物时伍用等量碳酸氢钠,并多饮水。
体内乙酞化程度又与磺胺药物在体内停留时间长短有关。肾功能不好，药物停留时间延长则乙酞化率亦上升。
表3成胶类药物的溶解度(毫克／1０0 毫升37℃)
４.排泄：磺胺类药物的原形或其代谢产物都主要从肾排泄,仅一小部分从胆汁、大便、乳汁或其他分泌腺(包括汗、泪、唾液)排出。在胆汁中的浓度可与血中相仿,其他方面的浓度则低得多。从肾排泄时,大部分从肾小球滤过,而在肾小管再吸收的量则不一致,也有一部分从肾小管分泌。各种磺胺,乃至游离磺胺和结合磺胺之间,其滤过、再吸收或分泌的量都不一样。而这几方面的综合结果,可使各种磺胺从体内排除的速度快慢不一。排除快的,尿中浓度较高;排除慢的,则血
中浓度维持较久。血中浓度维持久暂常以“半衰期”表示（半衰期就是指血中浓度从最高水平减低至一半时所需的时间）。半衰期愈长说明药物的血中有效浓度维持时间愈长。例如SＩZ半衰期为?小时，故要维持有效的血中浓度必须一日给四次药（见表２）。SMP半衰期为37小时,则２4小时给一次药就可维持有效的血中浓度。半衰期达15０小时,故每３日至一周给药一次即可维持有效
的血中浓度。由于一次给药能一长时间地维持有效血中浓度,故SMＰ与都又
称为长效磺胺；相对的,半衰期较短的又可称为短效或中效磺胺。
肾功能损害时，排泄迟延,血中药物浓度维持时间必延长,故必须注意调整重复给药时间的间隔，以免积蓄中毒。
（四）不利反应
磺胺类皆有一些不利反应,偶而甚至是很严重的。如严重的过敏性皮疹，给患者带来很大苦痛甚或生命危险。因此临床上有人对磺胺的应用有一定顾虑。实际上,适当地选择用药并合理剂量,不利反应并不常见。尤其是一些新的制剂，不利反应更少。如在新的制剂中,发给现象几乎不见；头晕头痛等神经反应也少见;恶心呕吐或腹泄等胃肠反应也并不严重。现仅就几个较特殊的不利反应简要讨论如下：
1.肾合并症:由于乙酞化磺胺的溶解度较低，易从尿中析出结晶,尤其是酸性尿中更易析出（见表3）。析出的结晶可引起血尿、腰痛,甚至无尿等等。称肾合并症。
,等，乙酞各种磺胺药物引起肾合并症的发生率不一。如SD、ＳT、及ＳM
１
化率较高，而溶解度较低,故较易生；SIZ的乙酞化率低而溶解度较高，所以较安全;ＳMZ的乙酞化率比SIZ稍高,溶解度也稍低,大量长期用药也可能出现尿结晶,但与TＭP(增效剂）合用时仍较安全。长效磺胺排泄慢,很少有这种危险性。
为避免肾合并症的发生，常用以下措施：（1)伍用等量碳酸氢钠使尿硷性化。（２)多饮水使尿量增加,稀释尿液。(３)用两种磺胺药(如ST与ＳＤ)各半量配伍应用,以减少各该药的尿中浓度。（4)用药期间应注意检查尿液,以及时发现磺胺结晶。发现者应及时停药，并用大量硷性饮料(4％碳酸氢钠水)。
２.过敏反应:磺胺药物与蛋白结合后可能使机体产生抗体并导致变态反应,因而可以出现药热、关节病及各种形式的药疹（如尊麻疹、红斑等等)。有的皮疹可不治自愈,有的则较严重,必须积极治疗,有人发现某些儿童的皮疹发生率与日光过敏有关,故如注意不让患儿过分暴露日光,可减少发生率。
过去的磺胺制剂局部应用偶而能引起一种局部皮炎,并可从该局部发展到另外区域,有时伴有发热,甚至在停药后仍持续很长时间。故有人认为应尽量避免磺胺药物的局部应用。
SMP的过敏反应较多见。各种磺胺药物之间也有交叉过敏现象,但并不普遍,发生率为17%右左。为预防过敏反应，必须于用药前询问过敏史，至于能否做过敏试验问题，目前尚未肯定。有人以磺胺粉末做成５0%无水羊毛脂软膏,贴于有轻度划痕的皮肤上,如受试者对该磺胺的局部应用有过敏反应,即为阳性,这叫斑点试验。但肉眼磺胺过敏者,对单独的皮肤试验则不现反应,如以含磺胺20微克/毫升以上的患者血清作皮内注射,则经常发生典型的直接反应。
３．粒细胞缺乏症：磺胺类可能抑制骨髓白细胞生成,并偶而导致粒细胞缺乏症。但较新的磺胺制剂在这方面的不利反应少见。
4.溶血性贫血:磺胺偶而能使血色素变为变性血红素，并导致血管内溶血和
血色素尿。但这种不利反应很少见。由于血色素变成变性血红素的过程,可被?一磷酸葡萄糖脱氢酶所对抗。故仅在先夭性缺乏此酶的患者,磺胺才可能引起此病。.
5．黄疽:在成人，以磺胺药物治疗很少发生因肝损害而来的黄疽。但在新生儿，尤其是早产儿,因为磺胺药物可能竞争血内运转的胆红素与血浆白蛋白结合，干扰了胆红素的排泄,可能发生黄疽。故新生儿,尤其是早产儿,不应用磺胺药物。磺胺还可以透过胎盘并循环于胎儿体内数日乃至数周，此时也可能干扰胆红素的转运而导致黄疽,故对孕妇也应慎重。对那些有早产或任何已知有新生儿黄疽历史的孕妇，不可给予。
6.畸胎：在实验动物中用长效磺胺曾有致畸胎的报告,但在人未发现过。[1］
(五）临床应用
磺胺类药物是一抑菌药,但抗菌谱较广,尤其是一些较新的制剂,抗菌谱比青、链霉素广得多,且不象四环素族那样容易引起二重感染。所以,它们是一些比较接近理想的抗菌药物。前一时期,磺胺药物的主要用途是尿路感染。磺胺类对于泌尿道感染的许多病原菌有较好的抗菌作用,对无并发症、非复发性的尿路感
染可作首选药。但究竟那种磺胺较好,文献上说法不一,如ＳD、SＭ
1及SM
2
制成
的二磺或三磺合剂,或袱用其中一种,或用SIＺ或用TＭＰ与ＳMZ的合剂,都有效。应用较新的制剂,并加适当注意,不利反应并不多见。不仅成人可用小儿科也能用。但据报导，对复发病例治疗效果不象早期急性病例那样满意，这里可能仍是抗药性问题。磺胺类药物也用于呼吸道及消化道的感染,也用于治疗流行性脑膜炎、肺炎球菌性及流感杆菌性脑膜炎。目前，随着新的磺胺制剂的发现,本
类药物的治疗范围亦不断扩大。例如(周效磺胺)不仅用于一般细菌感染,
也可分别与抗疟药及抗结核药等伍用,以治疗疟疾及结核病。据(甲磺灭脓）10％霜剂涂布或5—10%生理盐水湿敷治疗绿脓杆菌局部感染,凑效很快。用于烧伤或外科感染，一般于用药?小时即能将创面菌全部消灭。甲磺灭脓不受对氨基甲酸、脓液、组织分解物及坏死组织等影响,且能迅速渗人创面及焦痴中。毒性低,副作用少（但也有可能出现过敏反应）,是一种较好的局部应用的抗菌药。此外，还有新制剂磺胺啼咤银盐(SD—Ag）具有磺啼咤和硝酸银二者的抗菌作用,除具SD样抗菌谱外,对绿脓杆菌也有强大抑菌作用,也用于烧伤创面。
应用磺胺类的注意事项：为增加疗效,减少不利反应,应注意以下几点。[２］（1）适当选择药物:各种磺胺药物的作用强弱、应用范围及适应症均有差异。适当选择用药对增加疗效,减少不利反应是很重要的。
(2）选择用药一定要注意药物的体内过程。如治疗脑膜炎宜选用在脑脊液中浓度较高的，治疗尿路感染宜采用尿内浓度较高的等等。
（3)要时刻注意不利反应:如肾合并症是否容易发生？如何防止？有否过敏史?孕妇及新生儿等用药应注意什么问题？还可能有什么不利反应,如白血球数或其他的改变。
(4）联合用药:现在也常采用两种或三种磺胺药物的联合应用。如ＳD、SM
1或ＳM
２
的分别联合的二磺合剂或三磺合剂,既可减少每个药物的用量,以降低不利反应的发生率,又可增加疗效。ＴMP的发现使磺胺药物的疗效大大提高,很受欢迎。现在临床上已开始广泛应用的增效磺胺,就是SMＺ与ＴＭP的合剂。
四、增效剂—甲氧苄胺嘧啶
甲氧苄胺嘧啶[2，４—2氨基—（3，4，５一三甲氧苄基）一嘧啶]
此药于1961年合成，它本身有很强的抗菌作用,又能增加磺胺类其他抗菌素的抗菌
作用,故又称“增效剂”。196９年开始与磺胺甲基异恶哇（SMZ)合用于临床。(一)抗菌作用
TＭP抗菌谱与ＳMZ相似而作用较强。在血浆内可达到的浓度,对所有的普通病原菌皆有对抗作用,而且是杀菌作用。对疟原虫也有抑制作用。但对假单胞菌属（绿脓杆菌属类）例外。
TＭP与磺胺类的抑菌作用原理相似,是干扰微生物的同一个代谢过程，但TMＰ抑制二氢叶酸还原酶,此酶为二氢叶酸还原为四氢叶酸时所必需（见图一)。由于磺胺类与ＴMP相继地作用在同一代谢过程,使两者合用时有很强的协同作用，其抗菌作用可增加10倍或10倍以上。除可降低抑制细菌生长所需药物浓度外,还可变抑菌作用为杀菌作用。多粘菌素、庆大霉素和四环素等与TＭＰ也都有协同作用。TMP对不同种属生物的二氢叶酸还原酶的作用强弱不同。对细菌的二氢叶酸还原酶作用最强,对疟原虫的抑制作用较小,而对哺乳类则作用很弱。抑制哺乳动物的酶所需ＴMP有效浓度比抑制细菌的所需浓度大５０0０0倍,比抑制疟原虫的所需浓度大2０00倍。此外，在不同生物种属之间还有一个重要区别,高等动物和细菌以及原虫分别获得叶酸的途径不同。细菌和原虫主要以摄取的对氨苯甲酸来合成叶酸,而人与其他哺乳动物则主要从食物中摄取业已合成的叶酸，一般不能自己合成。这种区别使TPM对不同种属的毒性不同。它对人的叶酸代谢的抑制作用,可补充叶酸及四氢叶酸以对消。
（二)体内过程
ＴMP从肠道吸收迅速而完全,口服后1小时血中即可达一定的浓度，2—4小时可达最高峰。如一次口服２5０毫克血中最高浓度可达２—3微克/毫升,（一般微生物对ＴMP的最低有效浓度为1微克/毫升)。在血浆中的半衰期为６—12小时。
五、对磺胺类药物的评价
(1)缺点:过去一个时期,磺胺的地位逐渐被眨低,甚至有被淘汰的趋势,这确与磺胺类本身的缺点有关。
1.主要是抑菌而不能杀菌，作用比青霉素、链霉素弱。
２.有一定不利反应,尤其常见的是肾合并症和过敏反应。胃肠反应也不少见。(2)优点：过去对磺胺类的缺点不免有些夸大,而对它们的优点却往往忽视了。磺胺类的优点不少。
1.抗菌谱广,对固紫阳性和阴性菌都有抗菌作用。某些新制剂对结核菌及疟原虫也都有作用,对绿脓杆菌也能控制。
2.可以服，用药方便,吸收迅速。完全。
3.能有效地渗人各组织及各种体液,包括脑脊液。
4．较稳定,可储蓄多年而不变质。．
5.近年来,磺胺类的发展很快，新的品种及新的用途不断增加,而对过去认为的一些缺点又有不少克服。如SＩZ的乙酞化率低， SMＰ及周效磺胺等应用方便,而TMP的发现使磺胺类的作用与应用有了新的前途。
6．从生产上说,磺胺类制造不需要粮食或仅需要很少粮食,而抗菌素的生产则消耗粮食较多,如一吨四环素、青霉素或链霉素等需 2.５.吨粮食，而卡那霉素与庆大霉素则需粮更多。
总之，磺胺类虽仍有些缺点，但优点还是很多的，对于它们的作用应予以新的评价。[3]
参考文献:
［1]宋晓亮,不良反应与合理用药;长治医院学报1994年第8卷第4期［2]庄泽帅,程良.临床上合理应用磺胺类药物的要点;养殖技术顾问2０10．6
［3］吕怡芳．磺胺类药物的药理与临床应用;1９9４-2010 Chｉna Academic Joｕrnaｌ Electｒｏｎic Ｐuｂｌｉsｈｉｎg Hｏuｓｅ.Ａll rｉｇhtｓ reserved
第八章 磺胺类和喹诺酮类药物的分析 第一节 概述 磺胺类药物是对氨基苯磺酰胺取代物 N1取代物，如：磺胺二甲嘧啶，磺胺嘧啶、磺胺异恶唑、磺胺甲恶唑 这类取代物供药用者最多 N4-芳伯胺基 →进行化学鉴别和含量测定 N 4取代物，这类取代物供药用者很少，临床上基本没有 N1和N4取代物，2种 酞磺胺噻唑 柳氮磺吡啶 →用于结肠炎，肠道中不吸收 磺胺药的发展：从染料中发展，百浪多息 第二节 磺胺类药物的化学鉴别法 N1 磺酰亚胺基 N4 芳伯胺基 根据性质鉴别 一、重氮化-偶合反应 芳伯胺基 H 2N SO 2NHR NaNO 2 2HCl ++N + SO 2 NHR N [].Cl - NaOH OH OH N=N SO 2 NHR 偶合产物颜色：橙黄色 →猩红色 此类药物有磺胺嘧啶、磺胺二甲嘧啶、磺胺甲恶唑 二、铜盐反应 N1，磺酰亚胺基呈酸性（磺酰基强吸电子性），能与NaOH 试液作用生成易溶于水的钠盐。
H 2N SO 2 NHR +NaOH H 2N SO 2 NR 铜铜铜铜 H 2N SO 2 NR H 2N SO 2 NR Cu 铜盐沉淀颜色随N1取代基不同，颜色也不一样 P159 表8-4 如：磺胺甲恶唑 →草绿色沉淀 磺胺间甲氧嘧啶 →黄绿色沉淀 磺胺对甲氧嘧啶 →淡咖啡色沉淀 →放置后变紫红色沉淀 鉴别操作： 取磺胺药0.1g →加水和NaOH （0.1mol/l ）各3ml →溶解 →过滤，取滤液 → 加CuSO 4试液 →根据颜色变化鉴别 注：NaOH 用量不可过量，因为过量NaOH 在滤液中和CuSO 4反应生成蓝绿色沉淀 →进一步氧化为CuO ，红色沉淀，干扰试验鉴别反应 NaOH CuSO 4 Cu(OH)2Na 2SO 42++CuO 如果，只加NaOH 和CuSO 4反应不明显时，可改用正丁胺或吡啶和硫酸铜 磺胺药0.01~0.02g →加正丁胺或吡啶1ml →CuSO 4试液2滴 →加水3ml ，氯仿5ml →观察氯仿层颜色，鉴别 三、个别磺胺药的鉴别反应 1、磺胺醋酰钠 磺胺醋酰钠 + 醋酸 →乙酰磺胺 →测定熔点 +H 2N SO 2N COCH 3HAc H 2N SO 2N COCH 3 2、磺胺噻唑
磺胺类药物的综述集团标准化办公室：[VV986T-J682P28-JP266L8-68PNN]
磺胺类药的应用综述 摘要：磺胺类药物是人工合成的最早的一类化学治疗药物，在与细菌作斗争和保护人类健康中起重要作用。磺胺类药物用于临床已近50年，它具有抗菌谱较广、性质稳定、使用简便、生产时不耗用粮食等优点，磺胺类药物抗菌作用强，治疗范围广，在当今这个抗菌药百出不穷的时代，磺胺类药仍起着重要的作用。 关键字：发现发展分类抗菌机理应用原则耐药性不良反应 20世纪初，人们对细菌性疾病尚束手无策。直到磺胺类药物的发现，最先在1933年用人工合成的红色偶氮染料百浪多息治疗葡萄球菌血症患者。20世纪40年代之后，磺胺类药物仍有独特的抗菌机理、光谱抗菌、性质稳定、使用方便、价格低廉而用于临床的重要化学治疗药物之一。 1、磺胺类药物的发展 Domagk就发现百浪多息对感染链球菌的小白鼠有很强的保护作用,临床上用于治疗动物感染性疾病也得到满意的疗效。1935年Domagk发表了他的试验结果后,相继发现百浪多息中的有效基团是对氨苯磺胺,从此又合成一系列的磺胺类药物,其中有数种供用于临床,这样,在感染性疾病的化学治疗上开拓了一个新领域。一些过去被认为对动物是可怕的感染性疾病，使养殖户蒙受经济损失，如细菌性烈性传染病导致的死亡率用磺胺类药后都显着降低。然而,自青霉素、链霉素等抗菌素相继问世后,磺胺类的地位逐渐被抗菌素所取代,应用范围缩小了。最近一些年来,抗菌素的发展很快。但抗菌素的应用中仍有些问题未能彻底解决,如抗药性及不利反应等。由于抗药性的发展,抗菌素的用量虽然愈来愈大,而治疗效率却有逐渐降低的趋势,而且几乎所有抗菌素都各有其一定的不利反应,有的甚至是很严重的。所以不断寻找新的有效的抗菌药物,仍是很迫切的需要[2]。在此期间,磺胺类也有了很大的新发展,如某些乙酞化率低、肾合并症少的磺胺,某些长效磺胺以及增效剂的发现,克服了过去一些磺胺制剂的缺点,并增强了抗菌作用,扩大了应用的范围。于是磺胺类又重新被重视起来。 2、磺胺类药物的分类 磺胺药种类繁多，临床常用的有10余种，根据肠道吸收程度和临床用途，分为三大类，①肠道易吸收的磺胺药，包括（SM2）、磺胺异唑（SIZ）磺胺嘧啶（SD）、磺胺甲基异唑（SMZ）磺胺甲氧嘧啶（SMD）、磺胺二甲氧嘧啶（SDM）等，此类药物主要用于全身性的感染治疗，比如、尿路感染、伤寒、骨髓炎等，②肠道难吸收的磺胺药。比如酞磺胺噻唑（PST）等，因为这类药能在肠道内保持较高的浓度，所以只要用于肠道的感染如肠炎，③外用磺胺药。包括磺胺醋酰（SA）、磺胺嘧啶银盐（SD-Ag）、甲磺灭脓（SML），这些主要用于灼伤感染、化脓性创面感杂、眼科疾病等[4]。 3、磺胺类药的抗菌机理 细菌不能直接利用其生长环境中的，而是利用环境中的对氨苯甲酸（PABA）和二氢喋啶、谷氨酸在菌体内的二氢叶酸催化下合成二氢叶酸。二氢叶酸在的作用下形成四氢叶酸，四氢叶酸作为一碳单位转移酶的辅酶，参与核酸前体物（嘌呤、嘧啶）的合成。而核酸是细菌生长繁殖所必须的成分[6]。磺胺药的化学结构与PABA类似，能与PABA竞争二氢叶酸合成酶，影响了二氢叶酸的合成，因而使细菌生长和繁殖受到抑制。由于磺胺药只能抑菌而无杀菌作用，所以消除体内病原菌最终需依靠的防御能力。 4、磺胺类药在动物临床上的应用原则 动物全身性的感染：（SM2）、磺胺异唑（SIZ）磺胺嘧啶（SD）、磺胺甲基异唑（SMZ）磺胺甲氧嘧啶（SMD）、磺胺二甲氧嘧啶（SDM）等，用于巴士杆菌病、乳腺炎、子宫内膜炎、腹膜炎、败血症、呼吸道消化道泌尿道感染。 动物肠道感染：磺胺琥珀先磺胺噻唑、酞磺胺噻唑。 动物局部感染：醋酸磺胺米隆、磺胺醋酰钠、磺胺嘧啶银。 动物尿路感染：磺胺二甲嘧啶、磺胺间甲氧嘧啶、磺胺对甲氧嘧啶。 球虫：磺胺恶喹啉、磺胺二甲嘧啶、磺胺间甲氧嘧啶、磺胺地索辛。 脑炎：磺胺嘧啶、 乳腺炎：磺胺二甲嘧啶[1]。 剂量原则：首次倍量，使血药浓度迅速达到有效抑菌浓度，以后维持量，症状消失后2到3天。
磺胺类药物的发展及意义 This model paper was revised by the Standardization Office on December 10, 2020
磺胺类药物的发展及意义 摘要磺胺类药物是一种广谱抗菌药，临床上主要用于预防和治疗感染性疾病，加之其性质稳定，制造不需粮食做原料、产量大、品种多、价格低、使用简便、供应充足等优点，兽医临床和畜牧养殖业中作为饲料添加剂或动物疾病治疗药物广泛应用。但是磺胺药会引起人过敏性反应，且可能有致癌性，随着社会的发展，磺胺类药物的不合理使用，使其在动物性食品中残留引起生态环境污染和人类健康危害的潜在威胁已备受关注，成为人类亟待解决的问题之一，而各类检测方法也随之应运而生。 关键词:磺胺类药物 磺胺类药物:是指具有对氨基苯磺酰胺结构的一类药物的总称，是一类用于预防和治疗细菌感染性疾病的化学治疗药物，其抗菌谱较广,对大多数革兰阳性菌以及革兰氏阴性菌有抑制作用。 1.基本结构 临床常用的磺胺类药物都是以对位氨基苯磺酰胺(简称磺胺)为基本结构的衍生物。 磺酰胺基上的氢，可被不同杂环取代，形成不同种类的磺胺药。它们与母体磺胺相比，具有效价高、毒性小、抗菌谱广、口服易吸收等优点。对位上的游离氨基是抗菌活性部分，若被取代，则失去抗菌作用。必须在体内分解后重新释出氨基，才能恢复活性。 2.理化性质 磺胺类药物一般为白色或微黄色结晶性粉末，无臭，味微苦，遇光易变质，色渐变深，大多数本类药物在水中溶解度极低，较易溶于稀碱，但形成钠盐后则易溶于水，其水溶液呈强碱性。易溶于沸水、甘油、盐酸、氢氧化钾及氢氧化钠溶液，不溶于氯仿、乙醚、苯、石油醚。
磺胺类药物的性状特点综述 [摘要]我国磺胺类药物生产基础较好,并已成为全世界磺胺类药物的头号产销大国,预计今后其国内外市场仍有一定的发展空间.本文主要从磺胺类药物的性状出发,介绍了其各大类的作用机理,抗药性以及使用原则等. [关键词]磺胺类化学结构分类性状作用机理抗药性特点不良反应使用原则 [Abstract] There is a good production foundation of sulfonamides in China , which has become t he number one p roduction and marketing count ry for the sulfonamides1 It is expected t hat t here are still big potential developmental market for t he sulfonamides bot h domestic and abroad. This paper mainly from the character of sulfa drugs starting on its major role of the mechanism of resistance and the use of principle. [Keywords] Sulfonamides; Chemical structure; Categories; Traits; Mechanism; Resistance; Features; Adverse Reactions ;Use principles. 前言：磺胺类(sulfonamides)是人工合成的防治全身性感染的第一类有效的化疗药物,以后随着各类抗生素及合成抗菌药的问世,磺胺类的治疗地位逐渐被取代.但磺胺类药物仍有其独特的优点,对某些感染性疾病(如流行性脑脊髓膜炎、鼠疫)具有疗效显著，使用方便、性质稳定、价格低廉等优点。特别是70年代中期，发现磺胺甲噁唑与增效剂甲氧苄啶联用后疗效明显增强，抗菌谱增大，使磺胺类在治疗某些特定细菌感染中的应用有所增加。 一、磺胺类药物的化学结构与分类 磺胺类药物的基本化学结构为对氨基苯磺酰胺, 如磺酰氨基上的一个氢原子(R1)被杂环取代,作用增强,可得到口服易吸收的用于防治全身感染的磺胺药如磺胺嘧啶、磺胺异噁唑、长效磺胺等及外用的磺胺醋酰、磺胺嘧啶银。分子中对位氨基为抗菌活性必需集团。R2被可在体内转换成游离氨基的集团所取代，得到口服难吸收而用于肠道感染的磺胺药如柳氮嘧啶局部应用的磺胺米隆等。 磺胺类结构式
磺胺类药物的发展及意义 摘要磺胺类药物是一种广谱抗菌药，临床上主要用于预防和治疗感染性疾病，加之其性质稳定，制造不需粮食做原料、产量大、品种多、价格低、使用简便、供应充足等优点，兽医临床和畜牧养殖业中作为饲料添加剂或动物疾病治疗药物广泛应用。但是磺胺药会引起人过敏性反应，且可能有致癌性，随着社会的发展，磺胺类药物的不合理使用，使其在动物性食品中残留引起生态环境污染和人类健康危害的潜在威胁已备受关注，成为人类亟待解决的问题之一，而各类检测方法也随之应运而生。 关键词:磺胺类药物 磺胺类药物:是指具有对氨基苯磺酰胺结构的一类药物的总称，是一类用于预防和治疗细菌感染性疾病的化学治疗药物，其抗菌谱较广,对大多数革兰阳性菌以及革兰氏阴性菌有抑制作用。 1.基本结构 临床常用的磺胺类药物都是以对位氨基苯磺酰胺(简称磺胺)为基本结构的衍生物。 磺酰胺基上的氢，可被不同杂环取代，形成不同种类的磺胺药。它们与母体磺胺相比，具有效价高、毒性小、抗菌谱广、口服易吸收等优点。对位上的游离氨基是抗菌活性部分，若被取代，则失去抗菌作用。必须在体内分解后重新释
出氨基，才能恢复活性。 2.理化性质 磺胺类药物一般为白色或微黄色结晶性粉末，无臭，味微苦，遇光易变质，色渐变深，大多数本类药物在水中溶解度极低，较易溶于稀碱，但形成钠盐后则易溶于水，其水溶液呈强碱性。易溶于沸水、甘油、盐酸、氢氧化钾及氢氧化钠溶液，不溶于氯仿、乙醚、苯、石油醚。 3.应用范围 磺胺类(SAs)药物在畜牧生产中应用十分广泛，主要在动物疾病防治方面有显著的疗效，可以治疗禽霍乱、禽伤寒、禽副伤寒、禽白痢、鸡传染性鼻炎、火鸡亚利桑那病等，此外对家禽各种球虫病、卡氏白细胞原虫病等，也有较好效果。 4.安全性 磺胺类药物虽然应用广泛，但与此同时，这类药物显著的毒副作用也引起了人们的广泛关注。例如:影响泌尿系统功能，引起结晶尿，血尿等反应及致癌性。磺胺类药物吸收后分布于全身各组织中，以血、肝、肾含量最高。且与血浆蛋白结合率高，所以在体内维持时间长。还能透入脑膜积液和其他积液，以及通过胎盘进入胎循环，对孕妇及婴儿及其不利，还易在尿中析出结晶，导致结石而损害肾脏。 5.检测方法 5.1折叠高效液相色谱
从磺胺类药物的发现历程看药学研究
从磺胺类药物的发现历程看药学研究 摘要：简要介绍了磺胺类药物的发现历程，并由此得出了一些药物发现过程中的普遍现象，由此提出了一些药学研究中应该注意的事项及药学研究者应有的基本能力及对药学研究的认识。 关键词：磺胺；发现历程；药学研究；热情；严谨 正文： 磺胺类药物（Sulfonamides, SAs）是指具有对氨基苯磺酰胺结构的一类药物的总称，有广谱抗菌性，是一类用于预防和治疗细菌感染性疾病的化学治疗药物。SAs种类可达数千种，其中应用较广并具有一定疗效的就有几十种。 磺胺药是现代医学中常用的一类抗菌消炎药，其品种繁多，已成为一个庞大的“家族”了。可是，最早的磺胺却是染料中的一员。 在磺胺问世之前，西医对于炎症，尤其是对流行性脑膜炎、肺炎、败血症等，都因无特效药而感到非常棘手。 1932年，德国化学家合成了一种名为“百浪多息”的红色染料，因其中包含一些具有消毒作用的成分，所以曾被零星用于治疗丹毒等疾患。然而在实验中，它在试管内却无明显的杀菌作用，因此没有引起医学界的重视。 同年，德国生物化学家杜马克在试验过程中发现，“百浪多息”对于感染溶血性链球菌的小白鼠具有很高的疗效。后来，他又用兔、狗进行试验，都获得成功。这时，他的女儿得了链球菌败血病，奄奄一息，他在焦急不安中，决定使用“百浪多息”，结果女儿得救。 令人奇怪的是“百浪多息”只有在体内才能杀死链球菌，而在试管内则不能。巴黎巴斯德研究所的特雷富埃尔和他的同事断定，“百浪多息”一定是在体内变成了对细菌有效的另一种东西。于是他们着手对“百浪多息”的有效成分进行分析，分解出“氨苯磺胺”。其
2011年第1期 127 收稿日期：2010- 10-12基金项目：浙江省自然科学基金（Y307025）、河南省教育厅自然科学基金项目（2010B610007）和黄淮水环境与污染防治省部共建教 育部重点实验室资助 作者简介：金彩霞（1976－），女，黑龙江延寿人，副教授，主要从事环境污染控制方面的研究工作。E-mail ：heartjin0509@yahoo. https://www.doczj.com/doc/9616156100.html, 。 注：吴春艳系通信作者。E-mail ：chywu_1@https://www.doczj.com/doc/9616156100.html, 。 文献注录格式：金彩霞，高若松，吴春艳.磺胺类药物在环境中的生态行为研究综述［J ］ .浙江农业科学，2011（1）：127－131.磺胺类药物在环境中的生态行为研究综述 金彩霞1，高若松1，吴春艳 2 （1.河南师范大学化学与环境科学学院河南省环境污染控制重点实验室黄淮水环境 与污染防治省部共建教育部重点实验室，河南新乡 453007； 2.浙江省农业科学院环境资源与土壤肥料研究所，浙江杭州 310021） 摘要：综述国内外对环境中磺胺类药物的来源、生态行为（吸附、迁移、降解）等方面的研究进展，展 望今后的研究方向。 关键词：磺胺；土壤环境；水环境；生态行为中图分类号：R 978.2 文献标志码：A 文章编号：0528- 9017（2011）01-0127-05磺胺类药物是现代医学中常用的一类人工合成 的抗菌消炎药。自1932年发现磺胺的基本结构后，已合成数千种磺胺类药物 ［1］ 。经过几十年的发展， 现在已经不仅作为人用药物，而且广泛使用于畜牧 业和水产养殖业，用来治疗细菌及特定微生物引起的多种传染疾病。它进入生物体后能抑制细菌的叶酸代谢，干扰细菌核酸和蛋白质的合成。它的优点是具有较广的抗菌谱，而且疗效确切、性质稳定、使用简便、价格便宜，又便于长期保存，特别是加入抗菌增效剂后效果更好。磺胺类药物的基本化学结构是对氨基苯磺酰胺（图1），因取代基的不同，可产生许多不同的磺胺类药物。目前常用的磺胺类药物有磺胺甲恶唑（SMZ ）、磺胺间甲氧嘧啶（SMM ）、磺胺嘧啶（SD ）、磺胺二甲基嘧啶（SM 2）等。 图1磺胺类药物的分子结构 如今，磺胺类药物更多的用于动物疾病的治疗和预防，并作为动物生长促进剂以亚治疗剂量添加到动物饲料中。我国是世界上磺胺类药物的主要生产国和出口国之一。在欧洲，磺胺类药物是使用量 第2大的兽药抗生素，2000年时在英国的销量占21%，在其他几个欧洲国家亦达到11% 23%［2］。但是这些药物进入到生物体大约有50% 90%都以母体或代谢物的形式排出体外，扩散到环境中。排出体外的磺胺代谢物仍然具有生物活性，而且能够在环境中进一步形成母体化合物［3－4］ 。已频繁报 道在污水处理厂，粪便浇灌的农田，河流、湖泊， 甚至地下水中检测到磺胺类药物 ［5－7］ 。磺胺类药物 的大量使用，会使细菌产生抗药性，还可能和其他兽药、农药等污染物质在生物体内发生交互作用，造成无法预知的后果 ［8］ 。研究表明，此类药物在 环境中降解非常缓慢，残留时间长，经过长期的积 累和生物链的传递，会在动植物和人体内达到较高的浓度，影响动植物的生长，危害人体健康，导致严重的环境污染。目前，各国环境学者都对磺胺类药物在环境中的吸附、迁移和转化，特别是它的代谢和降解产物及过程开展了多方面的研究，并取得了重要的成果。 1吸附和迁移 磺胺类药物进入环境后，便会在土壤、水和沉 积物中重新分配，通过吸附、迁移等一系列生物和非生物的转化过程，在多相环境介质中达到一个相对平衡的浓度。
一、A 1、《中国药典》磺胺甲噁唑片的含量测定方法为 A、铈量法 B、紫外分光光度法 C、高效液相色谱 D、亚硝酸钠滴定法 E、气象色谱法 【正确答案】D 【答案解析】 由于磺胺甲（口恶）唑片的辅料不含有芳伯氨基成分，磺胺甲（口恶）唑片的含量测定采用与原料药相同方法，即采用亚硝酸钠滴定法测定。 【该题针对“磺胺甲噁唑”知识点进行考核】 2、《中国药典》复方磺胺甲噁唑片的含量测定方法是 A、碘量法 B、溴量法 C、高效液相色谱法 D、紫外分光光度法 E、亚硝酸钠滴定法 【正确答案】C 【答案解析】 复方磺胺甲（口恶）唑片采用高效液相色谱法测定含量，可同时进行保留时间定性鉴别。现行版《中国药典》采用高效液相色谱法测定复方磺胺甲（口恶）唑片的含量。 【该题针对“磺胺甲噁唑”知识点进行考核】 3、能与硫酸铜反应产生草绿色沉淀的药物是 A、磺胺嘧啶 1
B、磺胺乙噁唑 C、苯巴比妥 D、磺胺甲噁唑 E、司可巴比妥钠 【正确答案】D 【答案解析】 磺胺甲噁唑与硫酸铜反应生成草绿色难溶性的沉淀。 【该题针对“磺胺甲噁唑”知识点进行考核】 4、《中国药典》磺胺嘧啶的鉴别反应是 A、亚硝酸钠-硫酸反应 B、红外吸收色谱法 C、三氯化铁反应 D、硫元素的反应 E、甲醛-硫酸反应 【正确答案】B 【答案解析】 磺胺嘧啶有三种方法鉴别，另外两种是：与硫酸铜试液的反应，芳香第一胺反应。 【该题针对“磺胺嘧啶”知识点进行考核】 5、磺胺嘧啶片的含量测定，《中国药典》采用的方法是 A、UV法 B、非水溶液滴定法 C、溴酸钾法 D、HPLC法 E、亚硝酸钠滴定法 【正确答案】D 1
【答案解析】 磺胺嘧啶片的含量测定采用比亚硝酸钠滴定法更专属的HPLC法，按外标法用峰面积计算。 【该题针对“磺胺类药物的分析-单元测试,磺胺嘧啶”知识点进行考核】 6、与硫酸铜试液生成黄绿色沉淀的药物是 A、磺胺甲（口恶）唑 B、磺胺嘧啶 C、苯巴比妥 D、硫喷妥钠 E、盐酸利多卡因 【正确答案】B 【答案解析】 磺胺嘧啶与硫酸铜反应生成黄绿色沉淀，放置后变为紫色。反应原理和方法均与磺胺甲（口恶）唑相同。 【该题针对“磺胺类药物的分析-单元测试,磺胺嘧啶”知识点进行考核】 7、磺胺嘧啶的红外吸收光谱中波数为3420,3350,3255的吸收峰是 A、νN-H B、δN-H C、νC=C D、νC=N 1
【注解】 磺胺药为比较常用的一类药物，抗菌谱广、可以口服、吸收较迅速，有（如磺胺嘧啶）能通过血脑屏障渗入脑脊液、较为稳定、不易变质等优点。可分为3类。 （1）全身感染用磺胺：本类药物口服后均可吸收，但其血药浓度持续时间不同。可分为短效磺胺、中效磺胺和长效磺胺3类。目前临床上应用的主要是中效磺胺，常用磺胺甲和磺胺嘧啶两种。 （2）肠道磺胺：本类磺胺口服后吸收甚少，主要在肠道中起抑菌作用，有磺胺脒、琥磺噻唑、酞磺噻唑、酞磺醋胺（息拉米）等。 （3）外用磺胺：主要有磺胺醋酰钠、甲磺灭脓、磺胺嘧啶银等。 【药性功效】 磺胺类药物抗菌谱较广，对脑膜炎球菌、大肠杆菌、变形杆菌、痢疾杆菌、肺炎杆菌、鼠疫杆菌作用较强。 【禁忌事项】 患者在使用磺胺药物时应当注意以下9条原则。 （1）必须严格掌握用药的适应证和禁忌证，磺胺药物过敏者、巨幼细胞贫血患者应禁止使用。孕妇、哺乳期妇女应当避免使用。不足2个月的婴儿也属于绝对禁用范围。老年患者应当避免使用，如确有指征，则须权衡利弊后应用。 （2）磺胺药对链球菌之类的细菌虽然有很好的疗效，可是对另外一些细菌却以无能为力。而且，一些原来能够制服的细菌过了一段时间以后很快就会产生耐药性，一旦耐药性产生，所有的磺胺药都会失效，这时要迅速更换使用其他抗菌药物。 （3）用药期间还应当严密监测患者的血常规和尿液情况；定期检查肝、肾功能；必要时可测定患者的血药浓度，避免药物不良反应的发生；叮嘱患者多喝水，保持高尿流量。服用磺胺药物一周以上者，应定期检查尿液，以减少结晶尿发生的可能性，必要时可服碳酸氢钠碱化尿液。 （4）使用磺胺药物首剂应加倍，以达到迅速抑菌的目的，然后使用维持量（即正常量），待症状消失后，最后给予2～3次最小量，以保持较长时间的药效，防止细菌反弹。用药期间切记不可任意加大用药量、增加用药次数或延长疗程，以防药物蓄积中毒。 （5）磺胺药也常与抗生素配伍应用。严重的全身感染应首选抗生素，磺胺药只能作为次选药；磺胺药特别是复方增效磺胺制剂，不能与多种药物如青霉素、四环素类、碳酸氢钠、氯化钙、氯丙嗪、维生素Ｃ、维生素B1、复方氯化钠溶液等配伍，须单独使用。 （6）磺胺药物可抑制B族维生素在肠内的合成，所以使用磺胺药物一周以上者，应当同时给予B族维生素以预防其缺乏。 （7）由于磺胺药物可使少数患者出现头晕、头痛、乏力、萎靡和失眠等精神症状，因此在用药期间，不应从事高空作业和驾驶。 （8）磺胺药在尿液中的溶解度较低，特别是在酸性尿液中能生成一种溶解度更低的物质结晶析出，而出现尿液有结晶、排尿困难以及血尿。该药还能抑制大肠杆菌的生长繁殖，从而影响正常的大肠杆菌合成B族维生素，儿童使用易出现食欲不振、口角炎、神经炎等。
【目的】了解药物在体内的分布动力学规律 【原理】 已知磺胺嘧啶等磺胺类药物在酸性环境下其苯环上的氨基(—NH2)将被离子化而生成铵类化合物(—NH3+).后者与亚硝酸钠反应可发生重氮化反应进而生成重氮盐(—N＝N+—).该化合物在碱性条件下可与麝香草酚生成橙黄色化合物.在525nm波长下比色,其光密度与磺胺嘧啶的浓度成正比.具体反应过程为: 根据上述原理,在给受试家兔一次静脉注射一定剂量的磺胺嘧啶后,于不同时间点采集其静脉血样,采用比色法对各样品中磺胺嘧啶的血药浓度进行定量分析,并以血药浓度对相应时间作图,从而获得磺胺嘧啶的静脉给药后的药时曲. 【动物】 25g以上小鼠2只 【药品】 20％磺胺嘧啶(sulfadiazine,SD)、0.05%SD、7.5％和15％三氯醋酸、0.5％亚硝酸钠、0.5％麝香草酚(用20％NaOH配制)、1000u/mL肝素生理盐水. 【器材】 721分光光度计、离心机、精密扭力天平、手术器械、组织研磨器、1mL小鼠灌胃器、5mL离心管、试管、移液器(0.01～1.0mL)、吸头、滤纸、硫酸纸、玻璃记号笔、计算机. 【方法与步骤】参见图1 1．标准管制备:精确吸0.05%SD 0.1mL加入含7.5％三氯醋酸1.4mL的试管中,摇匀,加入0.5％亚硝酸钠0.5mL,摇匀后,再加入0.5％麝香草酚1.0mL. 2．取小鼠3只,禁食12小时不禁水,其中2只用20％SD灌胃0.1 mL /10g,另1只用生理盐水灌胃0.1 mL /10g作为对照. 3．给药小鼠分别于给药后30、60分钟各取1只断头取血(离心管内预先加入1000u/mL肝素0.1mL抗凝),取血后立即摇匀.对照小鼠在实验开始时同法取血. 4．取试管3只编号,分别于1号管(对照)、2号管(给药30分)和3号管(给药60分)内加7.5％三氯醋酸各2.8mL,再加入抗凝血各0.2mL用振荡器充分混匀. 5．取试管9支编号.预先称重硫酸纸.迅速剖取上述小鼠的肝、肾、脑并用滤纸沾去上面的血液.称取小鼠全脑,全肾及300-400mg肝组织,分别置于组织研磨器中,加入生理盐水(0.5mL/100mg组织),研碎后再加入15％三氯醋酸(0.5mL/100mg组织)摇匀,制成匀浆后全部
医药行业研究分析 一、医药行业研究理念 研究的最终目的是为投资进行服务，即最终要落在具体的投资标的公司上。而对于公司的研究，包括对基本面的研究和对市场的判断两个方面。作为一个行业研究员，对基本面的研究是我们工作的重点，也是指导投资的基础。 完整的行业研究的对象应该包括宏观经济环境、行业、公司以及三者之间的联系。作为一个医药行业研究员，总体的研究框架是把握在世界经济和中国经济发展的大环境下，医药行业的总体发展趋势和产业结构的演进，然后再进而从中寻找投资的机会。 医药行业的总体发展趋势非常明确，被称为永不衰落的朝阳产业，人口老龄化、城市化、健康意识的增强以及疾病谱的不断扩大使需求持续增长，生物科技的发展使得供给从技术上能够不断去满足需求，而政府对医疗投入的不断加大提供了满足需求的资金。 医药行业由于其市场复杂，产品多样化，盈利模式各不相同，一般行业的研究方式在医药领域难以奏效。我们建议对医药行业采取先“自上而下”选择快速增长的细分领域，再通过“自下而上”确定投资标的。这是因为在医药行业，由于行业代表性不足，以及公司的个体化差异，行业数据跟具体上市公司的业绩经常会产生不匹配甚至背离的现象，这个时候就需要再通过“自下而上”的公司研究确认投资机会，并弥补“自上而下”研究方式可能产生的疏漏。 二、医药行业特征 对医药行业的深入了解是行业分析的基础。对医药行业的研究应先从以下几个方面对行业进行分析，从而有一个基础的认识，然后要不断在实践中深化，进一步了解整个医药产业的结构，并对影响医药产业的政策、事件做出判断。 周期性特征：医药行业是典型的弱周期性行业，药品是一种特殊的商品，医药的需求刚性大，弹性小，受宏观经济的影响较小，因而医药具有防御性强的特征。 产业链特征：医药行业的产业链如图1 所示，从上游原料企业到研发和生产企业在经过中间的流通领域，到达医院或零售终端，最后再面向消费者。 医药的下游通过医院直接面向消费者，上游主要来自于石油化工产品（大部分化学药的的原料）和农 副产品（发酵类的药品和中药材）。 医药行业根据其在产业链中的位置不同，上游原料企业主要有化学原料药、中药材和中药饮片行业，中游生产企业主要有化学药制剂和中成药，下游流通企业主要有医药商业行业（包括批发和零售），医药是医药产业链中的重要一环，但国内的医院以公立医院为主，到目前为止还没有形成一个产业群。
磺胺类药物的综述 This model paper was revised by the Standardization Office on December 10, 2020
磺胺类药的应用综述 摘要：磺胺类药物是人工合成的最早的一类化学治疗药物，在与细菌作斗争和保护人类健康中起重要作用。磺胺类药物用于临床已近50年，它具有抗菌谱较广、性质稳定、使用简便、生产时不耗用粮食等优点，磺胺类药物抗菌作用强，治疗范围广，在当今这个抗菌药百出不穷的时代，磺胺类药仍起着重要的作用。 关键字：发现发展分类抗菌机理应用原则耐药性不良反应 20世纪初，人们对细菌性疾病尚束手无策。直到磺胺类药物的发现，最先在1933年用人工合成的红色偶氮染料百浪多息治疗葡萄球菌血症患者。20世纪40年代之后，磺胺类药物仍有独特的抗菌机理、光谱抗菌、性质稳定、使用方便、价格低廉而用于临床的重要化学治疗药物之一。 1、磺胺类药物的发展 Domagk就发现百浪多息对感染链球菌的小白鼠有很强的保护作用, 临床上用于治疗动物感染性疾病也得到满意的疗效。1935年Domagk发表了他的试验结果后,相继发现百浪多息中的有效基团是对氨苯磺胺,从此又合成一系列的磺胺类药物,其中有数种供用于临床,这样,在感染性疾病的化学治疗上开拓了一个新领域。一些过去被认为对动物是可怕的感染性疾病，使养殖户蒙受经济损失，如细菌性烈性传染病导致的死亡率用磺胺类药后都显着降低。然而,自青霉素、链霉素等抗菌素相继问世后,磺胺类的地位逐渐被抗菌素所取代,应用范围缩小了。最近一些年来,抗菌素的发展很快。但抗菌素的应用中仍有些问题未能彻底解决,如抗药性及不利反应等。由于抗药性的发展,抗菌素的用量虽然愈来愈大,而治疗效率却有逐渐降低的趋势,而且几乎所有抗菌素都各有其一定的不利反应,有的甚至是很严重的。所以不断寻找新的有效的抗菌药物,仍是很迫切的需要[2]。在此期间,磺胺类也有了很大的新发展,如某些乙酞化率低、肾合并症少的磺胺,某些长效磺胺以及增效剂的发
精心整理 磺胺类药物的发展及意义 摘要磺胺类药物是一种广谱抗菌药，临床上主要用于预防和治疗感染性疾病，加之其性质稳定，制造不需粮食做原料、产量大、品种多、价格低、使用简便、供应充足等优点，兽医临床和畜牧养殖业中作为饲料添加剂或对大对位上的游离氨基是抗菌活性部分，若被取代，则失去抗菌作用。必须在体内分解后重新释出氨基，才能恢复活性。 2.理化性质 磺胺类药物一般为白色或微黄色结晶性粉末，无臭，味微苦，遇光易变质，色渐变深，大多数本类药物在水中溶解度极低，较易溶于稀碱，但
形成钠盐后则易溶于水，其水溶液呈强碱性。易溶于沸水、甘油、盐酸、氢氧化钾及氢氧化钠溶液，不溶于氯仿、乙醚、苯、石油醚。 3.应用范围 磺胺类(SAs)药物在畜牧生产中应用十分广泛，主要在动物疾病防治方面有显着的疗效，可以治疗禽霍乱、禽伤寒、禽副伤寒、禽白痢、鸡传 样品前处理多采用液液萃取的方法，操作比较繁琐。张素霞等(1999)以基质固相分散(MSPD)和高效液相色谱为基础，建立了猪肌肉组织中磺胺类药物多残留快速分析法。将肌肉组织与适量填料混合研磨，制成半固态装柱，磺胺类药物经二氯甲烷洗脱后直接用反相高效液相色谱测定，使样品前处理过程简单化。研究者又对固相萃取的方法做了改进,制成固相萃取小柱
来替代了上述方法。Naoto(2003)用高效液相色谱法同时检测3种磺胺(SMM、SDM、SQ)在鸡蛋和猪肉中的残留，此方法大大缩短了样品前处理时间。 5.2折叠薄层色谱 薄层色谱(TLC)薄层色谱最早主要应用于药物制品的检测,自1979年 物残为 毛细管电泳(CE)又称高效毛细管电泳(HPCE)，是一类以毛细管为分离通道,以高压直流电场为驱动力的新型液相分离分析技术,近年来发展迅猛并得到广泛应用。Ackermans等(1992)用猪肉样品加乙腈均质提取，离心后上清液过滤膜后直接进行毛细管区带电泳分析，测定了肉样中15种磺胺药的残留。运用该方法进样时间只需2s即可达到完全分离，15种磺
磺胺类药物( Sulfonamides, SAs) 是指具有对氨基苯磺酰胺结构的一类药物的总称, 其通过干扰细菌的酶系统对氨基苯甲酸的利用而发挥抑菌作用, 后者是微生物生长必需物质叶酸的组成部分。自20世纪30年代研究证明了SAs抑菌的基本结构后, 相继合成了各种SAs, 由于其抗菌谱广, 价格低廉, 目前仍是兽医临床和畜牧养殖业中最常用的药物添加剂之一, 但也带来了食品安全和环境污染等系列问题。 研究表明与其它常用抗生素相比, SAs可能更易诱导菌株应选择压力而产生耐药性。此外,SAs药物还会导致过敏反应、尿和造血功能紊乱等副作用。如磺胺二甲基嘧啶等可能诱发啮齿类动物如鼠的甲状腺增生, 对其激素样效应和潜在致癌性质正在进一步研究中。由于SAs在体内作用和代谢的时间较长, 通过任何途径摄入的磺胺都有可能在人体中蓄积, 蓄积浓度超过一定值时将对人体机能造成损害。因此, 联合国食品法典委员会(CAC) 和许多国家规定, 食品和饲料中SAs总量以及磺胺二甲基嘧啶等单个SAs的量均不得超过011mg/kg。而且伴随兽药残留毒理学的发展和风险分析手段的进步, 各国对SAs在动物源性食品中的残留限量做出了越来越严格的规定, 如日本对食用动物肌肉中磺胺二甲基嘧啶的最大残留限量规定为方法检测低限, 即0101mg/kg。 关于SAs残留的检测从早期的分光光度法、荧光法、薄层色谱法到近些年的液相色谱法、气相色谱- 质谱法、液相色谱- 质
谱法、毛细管电泳法和超临界流体色谱法, 几乎所有的分析理论和技术在SAs残留分析中都得到了研究和应用,其中采用最多的筛选方法是反相高效液相色谱法(HPLC) , 后来发展的酶联免疫吸附测试方法( EL ISA) 作为筛选方法也得到了广泛的应用。但是这些检测方法都存在处理方法繁琐, 操作时间长及只能检测单个磺胺类药物的问题。基于细菌受体分析的CharmⅡ放射免疫法的样品前处理提取方法简便, 具有灵敏度高, 特异性强的特点,并且可以检测磺胺类残留总量, 已经为欧盟国家和美国FDA 认可并且应用于初筛分析, 目前国内尚未见有关鳗鱼的检测报道。本研究建立了鳗鱼中磺胺类残留CharmⅡ放射免疫检测方法。 1 材料和方法 1．1 设备和材料 Charm 6600 /7600分析仪: 美国Charm公司生产; IEC离心; 均质器; 涡旋混合器; 恒温孵育器( 65 ±1℃; 80 ±2℃) ; 闪烁液加液器;50mL离心管; 硼硅玻璃试管及试管塞; pH 试条; 药片压杆。 1．2 样品和试剂 1．2．1 检测基质鳗鱼 1．2．2 检测试剂磺胺类CharmⅡ检测试剂盒;闪烁液(Op tifluor) ; 阴性对照液; 多抗标准品。 以上试剂均由美国Charm公司提供。
磺胺类药物结构：具有芳氨基和磺酰胺基，多为两性化合物，药物具有一定酸性。磺胺嘧啶和磺胺甲噁唑的N4上无取代基，为芳伯氨基。磺胺嘧啶和磺胺甲噁唑N1上的含氮杂环，具有碱性，可以和有机碱沉淀剂反应生成沉淀。 鉴别：1.芳伯氨基的反应重氮化-偶合反应。磺胺嘧啶和磺胺甲噁唑都有此反应。 与芳醛的缩合反应。本类药物的芳伯氨基可和芳醛（如对二甲氨基苯甲醛、香草醛、水杨醛等）在酸性溶液中缩合为有色的希夫氏碱。 如与对二甲氨基苯甲醛在酸性溶液中生成黄色希夫氏碱。 2.与硫酸铜的成盐反应。本类药物磺酰胺基上的氢原子比较活泼，具有酸性，可以和金属离子（如Cu2+、Ag+、Co2+等）生成难溶性沉淀。 磺胺甲噁唑：草绿色。磺胺嘧啶：黄绿色→紫色。 3.N1取代基的反应。磺胺嘧啶和磺胺甲噁唑N1上均为含氮杂环取代，有一定碱性，可以和有机碱沉淀剂生成沉淀。如磺胺嘧啶可和碘化铋钾试液、碘-碘化钾试液生成红棕色沉淀。 4.红外光光光度法。 磺胺甲噁唑的含量测定：亚硝酸钠滴定法。滴定前加溴化钾2g作为催化剂，可加快滴定反应速度。为避免亚硝酸钠在酸性条件下形成的亚硝酸挥发和分解，滴定时应将滴定管尖端插入液面下2/3处。永停法指示终点。 磺胺嘧啶片、磺胺二甲嘧啶片的片剂要检查溶出度，用紫外分光光度法。 复方磺胺甲噁唑片的含量测定：双波长分光光度法。关键是选择测定波长（λ2）和参比波长（λ1）。波长选择的原则是：干扰组分在λ2和λ1处的吸收度应相等。测定组分在两波长的ΔA尽量大…… 复方磺胺甲噁唑片中磺胺甲噁唑的含量测定：测定波长（λ2）：257nm，在304nm波长附近（每间隔0.5nm）选择等吸收点波长作为参比波长（λ1），要求ΔA=Aλ1—Aλ2=0.含量测定结果的计算公式为： TMP的测定是以盐酸-氯化钾溶液为溶剂，以239nm作为测定波长（λ2），用SMZ对照液的稀释液在295nm附近选择等吸收波长作为参比波长（λ1）。 复方磺胺嘧啶片的含量测定：磺胺嘧啶（SD）的最大吸收波长为308nm，此波长处TMP无吸收，所以可直接测定SD的含量。 SD对TMP的测定有干扰，所以采用双波长分光光度法测定TMP含量。 美国药典用高效液相色谱法测定。
磺胺类药物(Sulfonamides,SAs)是指具有对氨基苯磺酰胺结构的一类药物的总称,其通过干扰细菌的酶系统对氨基苯甲酸的利用而发挥抑菌作用,后者是微生物生长必需物质叶酸的组成部分。自20世纪30年代研究证明了SAs抑菌的基本结构后,相继合成了各种SAs,由于其抗菌谱广,价格低廉,目前仍是兽医临床和畜牧养殖业中最常用的药物添加剂之一,但也带来了食品安全和环境污染等系列问题。 研究表明与其它常用抗生素相比,SAs可能更易诱导菌株应选择压力而产生耐药性。此外,SAs药物还会导致过敏反应、尿和造血功能紊乱等副作用。如磺胺二甲基嘧啶等可能诱发啮齿类动物如鼠的甲状腺增生,对其激素样效应和潜在致癌性质正在进一步研究中。由于SAs在体内作用和代谢的时间较长,通过任何途径摄入的磺胺都有可能在人体中蓄积,蓄积浓度超过一定值时将对人体机能造成损害。因此,联合国食品法典委员会(CAC)和许多国家规定,食品和饲料中SAs总量以及磺胺二甲基嘧啶等单个SAs的量均不得超过011mg/kg。而且伴随兽药残留毒理学的发展和风险分析手段的进步,各国对SAs在动物源性食品中的残留限量做出了越来越严格的规定,如日本对食用动物肌肉中磺胺二甲基嘧啶的最大残留限量规定为方法检测低限,即0101mg/kg。 关于SAs残留的检测从早期的分光光度法、荧光法、薄层色谱法到近些年的液相色谱法、气相色谱-质谱法、液相色谱-质谱法、毛细管电泳法和超临界流体色谱法,几乎所有的分析理论和
技术在SAs残留分析中都得到了研究和应用,其中采用最多的筛选方法是反相高效液相色谱法(HPLC),后来发展的酶联免疫吸附测试方法(ELISA)作为筛选方法也得到了广泛的应用。但是这些检测方法都存在处理方法繁琐,操作时间长及只能检测单个磺胺类药物的问题。基于细菌受体分析的CharmⅡ放射免疫法的样品前处理提取方法简便,具有灵敏度高,特异性强的特点,并且可以检测磺胺类残留总量,已经为欧盟国家和美国FDA认可并且应用于初筛分析,目前国内尚未见有关鳗鱼的检测报道。本研究建立了鳗鱼中磺胺类残留CharmⅡ放射免疫检测方法。 1材料和方法 1．1设备和材料 Charm6600/7600分析仪:美国Charm公司生产;IEC离心;均质器;涡旋混合器;恒温孵育器(65±1℃;80±2℃);闪烁液加液器;50mL 离心管;硼硅玻璃试管及试管塞;pH试条;药片压杆。 1．2样品和试剂 1．2．1检测基质鳗鱼 1．2．2检测试剂磺胺类CharmⅡ检测试剂盒;闪烁液(Optifluor);阴性对照液;多抗标准品。 以上试剂均由美国Charm公司提供。 1．2．3磺胺类药物标准品磺胺甲基嘧啶(SM1)、磺胺二甲基嘧啶(SM2)、磺胺间甲氧嘧啶(SMM)、磺胺间二甲氧嘧啶(SDM)、磺胺喹噁啉(SQX)、磺胺甲噻二唑(STZ)、磺胺吡啶(SPD)、磺胺
第八章 磺胺类和喹诺酮类药物的分析 学习目标 了解磺胺类药物的分类及常用药物；熟悉磺胺及喹诺酮类药物的常用的检查方法；掌握磺胺及喹诺酮类药物的基本结构与化学性质；掌握磺胺及喹诺酮类药物鉴别试验的方法及原理。掌握磺胺及喹诺酮类药物常用的含量测定方法及原理。 磺胺类药物是一类用于治疗细菌性感染的合成药物，本类药物能有效的控制细菌性疾病。临床应用较广泛的磺胺类药物有磺胺甲噁唑、磺胺嘧啶、磺胺异噁唑和磺胺醋酰钠等。磺胺药与增效剂配伍的制剂在临床上占有重要地位。近年来喹诺酮类合成抗菌药发展很快，特别是氟喹诺酮类抗菌药广泛用于临床。本章也将对喹诺酮类药物进行简单介绍。 第一节 磺胺类药物的分析 磺胺类药物是对氨基苯磺酰胺的衍生物。其母体结构中磺酰氨基上的一个氢原子被其它基团取代后的衍生物，称为N 1取代物，如磺胺嘧啶、磺胺林、磺胺多辛、磺胺异噁唑和磺胺甲噁唑等，这类药使用较多。其分子结构中的芳伯氨基是进行化学鉴别和含量测定的重要基团。磺胺母体结构中对位氨基上的一个氢原子被其他基团取代后的衍生物，称为N 4取代物，母体结构中N 1和N 4上各有一个氢原子被取代的衍生物，称为N 1、N 4取代物，如酞磺胺噻唑等，这两类药较为少用。 R'HN SO 2NHR 41 一、几种常用药物的化学结构及理化性质 常用的磺胺药物有磺胺甲噁唑(sulfamethoxazole)、磺胺异噁唑 (sulfafurazole)、磺胺嘧啶(sulfadiazine)、磺胺多辛(sulfadoxine)等，它们均为N 1取代物，其结构如下。
本类药物多为白色或类白色结晶性粉末。在水中几乎不溶，溶于稀盐酸或氢氧化钠溶液。如磺胺嘧啶为白色或类白色的结晶或粉末；遇光分解色渐变暗。在乙醇或丙酮中微溶，在水中几乎不溶；易溶于氢氧化钠试液或氨试液中，也易溶解在稀盐酸中。 本类药物中，凡N4未被取代而形成－NH2，显示弱碱性；受磺酰基吸电子效应的影响，磺酰胺基上的氢原子比较活泼，即具有一定的酸性。因此上述四个典型的磺胺类药物均为两性化合物，可溶于酸性或碱性溶液中。 磺胺类药物还可以和一些金属离子如铜盐或钴盐等反应，生成金属取代物的沉淀。其中，铜盐沉淀的颜色，随N1取代基的不同而异，有的还有颜色变化过程，常用于磺胺类药物的鉴别。 磺胺甲噁唑、磺胺异噁唑、磺胺嘧啶和磺胺多辛均含有芳伯氨基，在酸性条件下可与亚硝酸钠发生重氮化反应，生成重氮盐，进一步与碱性β-萘酚偶合，产生有色沉淀。此外，芳伯氨基还可以与多种芳醛(如对二甲氨基苯甲醛、香草醛和水杨醛等)在酸性溶液中缩合生成有色的希夫碱。 N1上的芳杂环取代基具有碱性，可以和有机碱沉淀剂反应，生成沉淀。 二、磺胺类药物的鉴别 磺胺类药物的N1取代物分子中存在着芳伯氨基和磺酰亚氨基的特点，普遍采用芳伯胺鉴别反应和生成铜盐的反应进行鉴别。由于化学鉴别法专属性不强，还必须用红外光谱配合进行鉴别。 1．化学鉴别法 ⑴铜盐反应磺胺类药物N1取代物分子中的磺酰亚氨基呈酸性，能与氢氧 化钠试液作用生成易溶于水的钠盐，磺胺类药物的钠盐可与铜盐反应，生成相应的铜盐沉淀，如磺胺嘧啶铜、磺胺二甲嘧啶铜等。