已知可沥滤物测定方法验证及确认
技术审查指导原则
一、前言
医疗器械的可沥滤物（Leachables）是指在临床使用过程中，医疗器械与水或使用中有关的液体、气体作用等介质作用时，从该医疗器械中释放出的化学物质的统称。可沥滤物一般包括灭菌残留剂、工艺残留物、降解产物以及材料中的单体及添加剂（包括稳定剂、抗氧化剂、增塑剂、着色剂等）。在医疗器械产品与人体接触并发挥作用的过程中，可沥滤物也在或短期或长期地对人体产生安全性方面的危害。
可沥滤物安全性评价首要任务是建立拟研究物质的允许限量（Allowable limit），其次，应在临床模拟最坏使用环境下测定其释放量（Release），并根据其释放量是否超过其在该产品该预期用途下的允许限量，形成完整的可沥滤物安全性研究报告，其中，可沥滤物的释放量测定方法的设计和方法学验证是评价可沥滤物安全性研究报告质量和可靠性的重要依据。
本指导原则是对医疗器械已知可沥滤物测定方法研究的一般要求，申请者应依据具体产品的特性和拟研究可沥滤物性质对注册申报资料的内容进行充实和细化。申请者还应依据具体可沥滤物的特性和分析方法确定释放量测定方法的设计和方法学验证参数的具体内容是否适用，若不适用，需具体阐述其理由及相应的科学依据。
本指导原则旨在帮助和指导申请者对医疗器械产品注册申报资料进行准备，
以满足技术审评的基本要求。同时有助于审评机构对该类产品进行科学规范的审评，提高审评工作的质量和效率。
本指导原则是对申请者和审查人员的指导性文件, 但不包括注册审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，如果有能够满足相关法规要求的其它方法，也可以采用，但是需要提供详细的研究资料和验证资料。应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。
本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定的，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将适时的进行调整。
二、适用范围
本指导原则适用于医疗器械注册申报时对已知可沥滤物释放量的研究和产品技术审评的参考。
本指导原则仅适用于已知可沥滤物研究，已知可沥滤物的信息可以通过以下途径获得：1）从原料供应商处获得材料的组成信息并预测潜在的可沥滤物；2）通过生产工艺文件获得额外的加工助剂信息，例如脱模剂、粘合剂；3）通过已有医疗器械用材料的标准、文献等资料查阅获得潜在的可沥滤物信息；4）通过浸提试验（Extraction study）获得信息，预测潜在的可沥滤物。
本指导原则不适用于对未知可沥滤物的测定研究，但部分内容可参考使用。
三、注册申报资料要求
1.已知可沥滤物信息
企业应提供已知可沥滤物的基本信息，包括：化学名称、化学式及结构式、CAS 号（如有）、来源、最终医疗器械中的使用及加工方式、用途（适用时）、添加量（如适用），如可能，还应提供可沥滤物的理化性能，如酸碱性、密度、熔点、沸
点、溶解特性及相应溶解度、极性特性等。
2.已知可沥滤物安全性研究的基本步骤
应首先确认该已知可沥滤物是否为原材料或最终医疗器械生产过程中添加的添加剂剂，如抗氧化剂、稳定剂等成分。如果是，应进一步确认该添加剂在原材料或最终医疗器械中的添加总量是否超过该已知可沥滤物的允许限量，如果未超过，则一般无需对该可沥滤物本身的安全性做进一步的研究，如果超过了允许限量，则应模拟临床实际使用最恶劣环境，通过浸提试验研究，获得其最大溶出量（可参考附录1流程图），并根据其允许限量形成完整的安全性评价报告。
值得注意的是，可沥滤物来源可能不仅是器械原材料及工艺信息中提供的添加剂、单体、加工助剂本身，某些情况下，器械及其原材料在生产、制造、贮存及使用等过程中产生的上述化学物质的水解、降解或反应产物等宜同时纳入可沥滤物风险评估的考虑。
3.浸提液制备的论述
3.1 浸提方式选择
浸提是通过最大限度的实验室模拟获得医疗器械临床实际使用环境获下可沥滤物释放的进入人体的物质的量，然而大部分医疗器械很难模拟临床使用条件，特别是长期植入类器械，因此某些情况下可通过可浸提物（extractables）研究替代可沥滤物研究，即采用浸提方式制备浸提液进行已知可沥滤物测定，但是务必对浸提方式进行论述，证明浸提条件是严于器械临床使用条件。常用的浸提方式包括模拟浸提、加严浸提、加速浸提和极限浸提（具体可参考GB/T 16886.12部分定义），一般来说模拟浸提最接近于实际，极限浸提（此处及此后提到的极限浸提均指的是所用溶剂符合下面论述前提下的溶剂）获得结果可能大于或等于患者实际可能接受到的剂量或模拟浸提获得的结果。但有些特殊情况下，因实际使
用条件很难在实验室进行模拟，则优先推荐使用极限浸提法，比如产品属于持久接触（接触时间>30天）等。
需要说明的是，某些器械采用模拟浸提法可能会导致相对较大的浸提体积，这种情况下，则可能需要极大地提高对残留物测定的灵敏度以满足安全性评价的要求。极限浸提法排除了时间对剂量测定的影响，不能保证所测得的可沥滤物在与器械接触的第一天或第一个月完全放给患者，但如果通过极限浸提法测定出产品上存在的全部残留量符合安全性评价的要求，则一般不需要再进行模拟法研究。
除采用前述浸提的方式外，有时还可以采用其他方式获得拟研究物质。比如分析某些医疗器械产品上易挥发性有机物时可以采用顶空进样分析，这种分析方法一般更加适用于挥发性可沥滤物，并同样能够达到预期的研究目的。
对于浸提方法，可采用加严方式进行浸提，如：循环、剪碎浸泡、超声浸提等，如果通过加严方式溶出量超过毒理学评估阈值时，可考虑临床实际使用情况。
制备浸提液需要考虑典型样品的选择、浸提介质、浸提比例、浸提时间、浸提温度、浸提方式等。但所选浸提条件均不应引起器械材料和目标可沥滤物发生化学变化。
3.2 样品选择
科学的采样是获得代表性样品的关键，因产品的加工制造过程会对可沥滤物残留量产生影响，所以试验样品优先选择最终产品或取自最终产品中有代表性的样品或经论述的与最终产品相同的工艺过程制得的材料制备的适合浸提液。
但某些情况下，因产品大型和/或复杂的器械使得无法在终产品上进行浸提时，实验室应建立完整的采样操作规程，特别注意样品的代表性。一般可选取有代表性的部分进行浸提，然后推导出整个器械的结果，代表性的部分可采用如下
方法：如果含有几种不同的材料，选取的样品中每一组分占样品的比例宜与该组分占被测器械的比例一致，或选择经评价证明是器械上残留含量最高的一个组成部分进行试验，有时还可以通过相同原材料在相同工艺条件下加工成的最终品检测等方式进行，采样方法应经过确认并保留相关理由、记录，必要时，提供相关支持性资料。
值得注意的是，某些产品需要在使用前现场制备，比如某些需要通过光固化、化学固化的口腔修复类产品等，该类产品的样品应严格按照产品使用说明书中规定的时间、浓度、剂量等要求制备后获得试验样本。
3.3 浸提介质
浸提介质的选择需要考虑以下因素：
（1）临床接触介质性质（酸性、碱性、极性、非极性等）。例如对于一次性使用输注器具拟输注的药物是最佳的提取溶剂，但是输注器具和拟输注的药品种类繁多，且不同输注器械在临床的应用情况有很大的差异。因此对于无法按照临床使用情况制备检验液的样品，或者药品中某些成分对已知可沥滤物分析存在干扰时，可以使用替代溶剂开展研究。如对于聚氯乙烯输注器具中增塑剂DEHP 的研究，可通过充分的论证或实验研究分析后一般情况下可采用乙醇/水（ρ=0.9373g/ml ~0.9378g/ml）进行浸提研究。
（2）已知物的溶解特性，结合临床接触介质性质，初步确定拟采用的替代溶剂。
（3）根据已知物的毒理学推导TE值及浸提液体积，计算得到的浸提液中的允许浓度，确认该已知物在初步确定的替代溶剂中的溶解度能够满足该允许浓度的要求。
（4）替代溶剂的选择，适用时可采用试验证明替代溶剂的提取能力应高于实际临床接触介质。如采用替代溶剂获得的结果不能满足毒理学风险评估要求时，可采用经论述的更加接近临床实际的方式进行评估。替代溶剂的选择应综合考虑上述4个因素。对于无机物（金属元素）可选择水或弱酸性介质作为浸提液，但还要考虑实际使用环境，比如因酸性饮料等的使用，会使得口腔内医疗器械常接触较酸的液体环境，因此在进行口腔产品的金属离子释放研究时，可采用较酸的浸提液，具体可参考相关标准及指南规定。
除此之外还应注意，在进行溶剂选择时，还应避免所用溶剂是否会与要研究的物质发生反应使得检测不出或低于其实际的量。比如，异氰酸酯是合成一系列性能优良的聚氨酯材料的单体，但由于异氰酸酯类单体易与水发生水解反应生成胺类物质，因此当对含聚氨酯材料产品中进行异氰酸酯单体残留研究时采用含水溶剂，如某些药物的生理盐水溶液、乙醇/水混合溶剂等，这种情况下获得的结果一般是不被认可的。
3.4 浸提体积
浸提体积的选择首先应保证浸提液能够完全浸没浸提样品，其次浸提液中可沥滤物浓度能够满足检测灵敏度要求，同时还应避免因其浓度过大影响被浸提物质的进一步析出。如果供试品溶液中待测成分浓度超过线性范围，一般需通过稀释的方法降低待测成分浓度后再行测定。
3.5 浸提温度
对于浸提温度，首先应考虑器械临床实际的使用温度，如选择提高温度进行加速浸提、加严浸提或极限浸提时应注意，浸提温度不应引起器械材料和目标可沥滤物发生化学变化。
3.6 浸提时间
对于浸提时间，应按照器械作用于患者的性质和接触时间来确定并尽可能模拟产品临床实际，特别是临床最大可能接触时间。
3.7 其他因素
除上述条件外，还应考虑是否需要采用动态模拟、浸提液的循环速度等因素，无论采取何种浸提条件，均需证明器械所选用的浸提条件代表产品在预期使用中带给患者的最大风险。
4.分析测试方法
对于某些已经建立起相关标准检测方法的研究物质，优先选用标准方法，如国际标准、区域标准或国家标准发布的方法，或由知名技术组织或有关科技文献或期刊中公布的方法，在使用有关科技文献或期刊中公布的方法之前，应参照本指南中方法学验证参数进行验证，以确保方法的适用性。如果不能确定方法的适用性，应开发合适的新方法。
对于无标准检测方法的可沥滤物，企业需开发新的检测方法并进行方法学验证及确认工作。开发新的可沥滤物检测方法应根据拟研究物质的理化性质（包括极性、稳定性、溶解特性、环境敏感性等）、浸提选用溶剂、法规或毒理学评估所需的精度等合理选择检测仪器及检测方法，同时，应进行必要的方法学验证以保证方法的可靠性满足安全性评价要求。
对于无机物（元素）检测方法有：电感耦合等离子体原子发射光谱法（ICP-OES），电感耦合等离子体-质谱法（ICP-MS），原子吸收分光光度法（AAS）、离子色谱（IC）等；
对于有机物的主要检测方法有：高效液相色谱/质谱（HPLC/MS）、离子色谱
法/质谱（IC/MS）、气相色谱/质谱（GC/MS）、傅里叶变换红外光谱法（FTIR）等。
对于浸提液中可沥滤含量较低的微量或痕量分析，如分析方法足够灵敏，可采用浸提液直接进行分析测定，无需富集处理；如直接测定提取液或模拟提取液，分析方法的灵敏度达不到检测要求时，常用的检测样本处理方法有：①氮吹浓缩（一般适用于有机溶剂），需要注意的是氮吹的气流速度和温度；②减压浓缩富集：采用减压旋转蒸发浓缩的方法制备检测样本，但需注意防止温度过高影响样本中待测物的稳定性，避免样本在富集处理过程中待测物进一步降解的情况发生，同时需考虑待测物的挥发性对测定准确性的影响；③液相/固相萃取：对提取液或模拟提取液进行液相/固相萃取；但需注意液相萃取溶剂和固相填料及洗脱溶剂的选择，建议采用加内标的方法，确保待测物的有效富集。④衍生化：为提高待测物的可测性，可选择适宜的衍生化试剂对待测物进行衍生化处理。
如果采用新开发方法进行测定，需要按照以下项目开展方法学验证，如果修改采用现有文献方法，则需要根据修改内容，参照选择以下项目进行方法学验证，并给与说明。
研究报告中除包含所采用的详细的测试方法和步骤外，还应明确使用的仪器信息及仪器设置参数，标准物质或对照品信息。
5.方法学验证资料
定量分析应进行方法学验证，验证的目的是证明采用的方法满足于检测的基本要求，药典（如中国药典、美国药典）和人用药品注册技术要求国际协调会（ICH）指南中均给出了特定定量分析要验证的内容，一般包括方法的准确度、精密度、专属性、线性、灵敏度（检出限和定量限）等。
需要说明的是，在方法开发和验证过程中，需要考虑基质效应的影响，基质效应指的是在对分析物的浓度或质量测定过程中，来自样品中其他化合物的一种或几种综合的影响。为了测定可沥滤物含量时无其他成分的存在而对拟研究物质造成干扰。
5.1专属性
专属性是指在一些可能存在的组分，如其它可沥滤物、降解物、基质等存在时，对被分析物准确可靠测定的能力，是评价方法能否正确鉴定、检测出被测物的一种方法。宜采用适宜的方法对专属性进行验证并排除各种稀释剂、降解产物等的影响，如色谱方法中，应用典型的色谱图来证明专属性。
5.2 线性
线性是指在设计的范围内，测定响应值与样品中被测物浓度（量）成比例关系的程度，是定量测量的基础。线性关系应以信号对被分析物的浓度或含量做图，根据图形是否线性进行评价。如果有线性关系，可用适当的统计方法估算试验结果，如最小二乘法。必要时，响应信号可经数学转换，再进行线性回归计算，或者采用描述浓度或含量—响应关系的非线性模型，并说明依据。
为建立线性，可用同一对照品贮备液经精确稀释，或分别精密称取对照品，制备一系列对照品溶液的方法进行测定，建议至少制备5个不同浓度的对照品溶液，同时应给出回归方程和相关系数（一般不小于0.99，在复杂基质或痕量分析时，接受范围可适当放宽），若用其他方法则应证明其合理性。
需要说明的是，建立方法过程中并不是线性范围越宽越好，实际上过宽的线性范围会让操作时不方便，且增加了测量误差的可能，可根据目标物浓度确定合适的工作曲线范围。
5.3范围
范围是指分析方法能达到一定的精密度、准确度和线性要求时的高低浓度或量的区间。特定的范围一般是从线性研究中得到的，它依赖于分析方法应用目的。选择的方法应保证实际样本中待测可沥滤物浓度在其线性范围内，当器械中可沥滤物大于定量限时，另一个考虑因素是该可沥滤物毒理学评估数值。结合浸提液制备时的浸提比例、是否进行富集等因素，确认由毒理学评估数值转化的溶液浓度是否在所设定的线性范围内。尤其是当器械适用于不同的人群，如儿童、婴儿甚至早产儿等人群，其线性最低点设置更应关注是否能够满足该类人群的毒理学评估结果的要求。如果供试品溶液中待测成分浓度超过线性范围，一般需通过稀释的方法降低待测成分浓度后测定。
5.4检测限（LOD）
检测限是指样品中被测物能被检测出的最低量，方法的检出限必须满足待测物的毒理学评估数值要求，即可沥滤物的限度浓度应大于检测限。应采用适宜的方法考察检测限，常用的评估方法有以下两种，除了下面所列的方法外其他经验证的方法也可被接受。
（1）信噪比法
该方法仅适用于出现基线噪音的分析方法。信噪比的测定是通过比较含已知低浓度被分析物的样品与空白样品的测试信号，确定被分析物可被确切地检测的最小浓度，当信噪比在3:1或2:1时的检测限度通常被接受。
（2）根据响应值的标准差和斜率
检测限度（DL）表示为：DL=3.3δ/S
δ：响应值的标准差
S：校正曲线的斜率
斜率S 可从被分析物的校正曲线来估算，δ的值可由多种途径估算。如通过对空白样品多次分析，然后计算其响应值的标准差。
5.5定量限（LOQ）
定量限是指样品中被测物能被定量测定的最低量，其测定结果应符合准确度和精密度的要求。常用的评估方法有以下两种，除了下面所列的方法外其他经验证的方法也可被接受。
（1）信噪比法
该方法仪适用于出现基线噪音的分析方法。信噪比的测定是通过比较含有已知低浓度被分析物的样品与空白样品的测定信号，来建立被测物能够准确定量的最小浓度，典型信噪比为10:1。
（2）根据响应值的标准差和斜率
检测限度（DL）表示为：DL=10δ/S
δ：响应值的标准差
S：校正曲线的斜率
斜率S 可从被分析物的校正曲线来估算，δ的值可由多种途径估算。如通过对空白样品多次分析，然后计算其响应值的标准差。
通常情况下，只有当目标分析物的含量在接近于“零”的时候才需要确定方法的检出限或定量限。当分析物浓度远大于LOQ时，没有必要评估方法的LOD 和LOQ。但是对于那些浓度接近于LOD与LOQ的痕量和超痕量检测，并且报告为“未检出”时，或需要利用LOD与LOQ进行风险评估或法规决策时，实验室应确定LOD与LOQ。
5.6精密度
精密度是指在规定的条件下，同一份均匀供试品检验液，经多次取样测定所得结果之间的接近程度。精密度一般用偏差、标准偏差或相对标准偏差表示，考察方法一般可进行重复性研究。重复性指由同一个分析人员在尽可能相同的条件下对配制的不同份相同浓度供试品溶液进行测试。
关于可沥滤物测定一般应采用重复性对精密度进行考察，评价方法如下：
在方法的规定线性范围内至少测定9 次，如分别采用标准曲线范围内高、中、低3 种浓度的供试品溶液重复测定3 次。
不同含量的可沥滤物精密度考察可接受范围可参照下表进行考察，在复杂基质或更低浓度分析时，接受范围可适当放宽。
表1精密度考察可接受范围
5.7准确度
准确度是指采用该方法测定的结果与真实值接近的程度，通常用回收率评价。验证时一般要求对不同浓度样品进行平行测定，计算平均回收率，用于回收率试验的样品以不含待测成分的空白样品为最好。可以采用加标回收率试验，按样品的处理步骤分析，得到的结果与理论值的比值。若采用加标回收率试验，加标样品的浓度应覆盖线性范围的高、中、低浓度，并分别计算平均回收率。除平均回
收率外，还应考察不同测试样本数据的离散程度，一般用相对标准偏差（RSD）表示。一般来说，不同的分析水平的可接受的回收率及RSD范围也不同。实验室内方法回收率偏差范围评价可参见表2，在复杂基质或更低浓度分析时，接受范围可适当放宽。
表2 方法回收率偏差范围
6.数据要求
前述所有取样、仪器使用、标准品及对照品信息、色谱柱、仪器的校准等记录均应被记录，且应通过各种方式确保其真实、准确、完整、可追溯，以确保能够完整重现数据产生的步骤和顺序，防止漏记和随意涂改、伪造或编造数据。如适用，带有审计追踪功能的检验设备、计算机辅助系统等记录数据，应保证其追踪功能处于有效工作状态，如现有设备不具备审计追踪功能，应通过检验日志、变更控制、记录版本控制或原始电子记录辅以纸质记录来满足数据可追溯性的要求。同时，检验数据应能归属到人，且应保证具有唯一性。
7.报告内容
应报告上述试验过程（包括所用设备及参数、标准品及其他试剂来源，样品处理过程、浸提介质、浸提体积等浸提条件确定依据）、结果、结论及典型性图谱。
8.方法学确认
建立合适的分析方法并对方法进行验证后，新的实验室采用该方法进行检验前还应进行方法确认。方法确认是证明经过验证的方法适用于本次检验的过程及被测样品,同时还应证明方法使用人员有能力成功地操作国际标准、区域标准、国家标准发布的方法或者已建立并验证过的方法。确认内容可根据方法本身的特点和检验人员对方法操作的熟练程度由检验实验室自己确定。但USP在其附录〈1226〉“药典分析方法确认( verification of compendial methods) ”中对分析方法确认需要确认哪些内容给出了指导意见，此处不再赘述。
9.方法再验证
在某些情况下, 如原材料的合成工艺改变、分析方法发生改变等，企业应进行充分的风险评估，并根据评估结果考虑是否需要对分析方法再次进行全面的或部分的验证,以确保分析方法可行。
当原材料的合成工艺发生改变时,可能引入新的物质,则原可沥滤物的检查方法和含量测定方法的专属性就需要重新进行验证,以证明新引入的物质对原有可沥滤物的含量测定无干扰。
当原材料的来源发生变化时,可能会影响可沥滤物含量测定的专属性和准确度,因此,需要对含量测定方法进行再验证。
当某一项目的分析方法发生改变时, 如采用高效液相色谱法测定含量的检测波长发生改变,则要重新进行检测限、专属性、准确度、精密度、线性等内容的验证, 同时还应进行方法改变前后所得结果的对比研究, 证明变更后的方法合理、可行性。
参考文献：
1. GB/T27417-2017 合格评定化学分析方法确认和验证指南
2. ICH Validation of Analytical Procedures Text and Methodology Q2（R1）
3. 中华人民共和国药典2015年版四部9101药品质量标准分析方法验证指导原则
4. ISO10993.1-2018 Biological evaluation of medical devices — Part 1: Evaluation and testing within a risk management process
5. GB/T1688
6.12-2017 医疗器械生物学评价第12部分：样品制备与参照材料
6. GB/T16886.18-2011医疗器械生物学评价第18部分：材料化学表征
7. GB/T16886.17-2005医疗器械生物学评价第17部分：可沥滤物允许限量的建立
8. USP-35: verification of compendial methods（part 1226）
9. 许明哲，黄宝斌，杨青云等.分析方法确认内容介绍[J].药物分析杂志.2015,35(1):183-189
10. ISO/IEC 17025, General requirements for the competence of testing and calibration laboratories[S].2017
附录1
案例：
一次性使用聚氯乙烯输血器中可沥滤物邻苯二甲酸二（2-乙基己基）酯（DEHP）
增塑剂的研究
一、概述
DEHP，是Di-(2-ethylhexyl) phthalate的缩写，全名为邻苯二甲酸二（2-乙基己基）酯。
分子式：C24H38O4
结构式：
分子量：390.6
CAS编号：117- 81-7
物理状态：常温下为无色无臭液体。不溶于水，溶于乙醚、乙醇、矿物油等。
熔点：-50℃或-55℃
沸点:在5mm Hg时大约230℃(BASF1994b;Clayoton 1981,in HSDB 2005) 在1013hP时385℃
蒸汽压：0.000034 Pa在20℃
水溶性：0.003mg/L在20℃
醇溶性：>100mg/ml( 95%乙醇，22℃)
密度：0.986g/cm3at20℃( IARC1982，in HSDB 2005)
由于聚氯乙烯（PVC）材料本身质地较硬且加工难度较大，为了使PVC制品柔软往往加入大量的增塑剂。在常用的增塑剂中，DEHP由于其与优异的增塑
性能、易获得性以及和PVC 的良好相容性，使得其在成为输血器中最常见的增塑剂。
DEHP一般先与PVC树脂以及其他添加剂通过共混等方式制备含有DEHP 的PVC粒料，在此共混过程中，其不以共价键结合而是物理结合于PVC 分子上。一般来说，在软质PVC粒料中DEHP的质量百分比可高达30%~50%。
注：材料组成及牌号等信息可能涉及企业专利等信息，此处省略。但在正式的递交文件中应予以明确（如适用）。
二、浸提液制备的论述
2.1总则
由于输血器中的DEHP为脂溶性物质，易溶于乙醇，其输血器中含量可高达21.60%-33.37%。一次性使用输血器在临床上为只接触血液的器械，对于材料中可沥滤物DEHP的研究，原则上应选择血液作为浸提介质，采用临床相同使用条件进行滴注。由于难以收集足够的血液或招募足够的志愿者用于研究，因此使用血液或血液成分作为浸提介质来评估器械释放的DEHP不是很实际。因而需选择一个合适的替代溶剂，本研究拟选择密度为0.9373至0.9378g/ml的乙醇/水混合溶液作为替代浸提溶剂，为了验证乙醇/水混合溶液的浸提能力严于血液，进行了以下试验验证。同时一次性使用塑料血袋的国际标准（ISO 3826-1）中采用密度为0.9373-0.9378g/ml的乙醇水混合物作为血液替代溶剂测定血袋中DEHP的溶出量。
2.2浸提能力的验证
为了验证乙醇/水混合溶液的浸提能力严于血液，收集来自三名健康志愿者的血液样品，用EDTA盐抗凝并储存在玻璃容器中。这些血样作为第一组用于模
指导原则编号： 【H】G P H 5-1 化学药物质量控制分析方法验证 技术指导原则 二○○五年三月
目 录 一、概述 (1) 二、方法验证的一般原则 (2) 三、方法验证涉及到的三个主要方面 (2) （一）需要验证的检测项目 (2) （二）分析方法 (3) （三）验证内容 (3) 四、方法验证的具体内容 (3) （一）专属性 (3) 1、鉴别反应 (4) 2、杂质检查 (4) 3、含量测定 (4) （二）线性 (5) （三）范围 (5) 1、含量测定 (6) 2、制剂含量均匀度 (6) 3、溶出度或释放度 (6) 4、杂质 (6) （四）准确度 (6) 1、含量测定 (7) 2、杂质定量试验 (7) （五）精密度 (7) 1、重复性 (8) 2、中间精密度 (8) 3、重现性 (8)
（六）检测限 (8) 1、直观法 (8) 2、信噪比法 (9) （七）定量限 (9) 1、直观法 (9) 2、信噪比法 (9) （八）耐用性 (10) （九）系统适用性试验 (10) 五、方法再验证 (11) 六、方法验证的评价 (12) （一）有关方法验证评价的一般考虑 (12) （二）方法验证的整体性和系统性 (12) 七、参考文献 (13) 八、著者 (13)
化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则 一、概述 保证药品安全、有效、质量可控是药品研发和评价应遵循的基本原则，其中，对药品进行质量控制是保证药品安全有效的基础和前提。为达到控制质量的目的，需要多角度、多层面来控制药品质量，也就是说要对药物进行多个项目测试，来全面考察药品质量。一般地，每一测试项目可选用不同的分析方法，为使测试结果准确、可靠，必须对所采用的分析方法的科学性、准确性和可行性进行验证，以充分表明分析方法符合测试项目的目的和要求，这就是通常所说的对方法进行验证。 方法验证的目的是判断采用的分析方法是否科学、合理，是否能有效控制药品的内在质量。从本质上讲，方法验证就是根据检测项目的要求，预先设置一定的验证内容，并通过设计合理的试验来验证所采用的分析方法能否符合检测项目的要求。 方法验证在分析方法建立过程中具有重要的作用，并成为质量研究和质量控制的组成部分。只有经过验证的分析方法才能用于控制药品质量，因此方法验证是制订质量标准的基础。方法验证是药物研究过程中的重要内容。 本指导原则重点探讨方法验证的本质，将分析方法验证的要求与所要达到的目的结合起来进行系统和规律性的阐述，重点阐述如何科学合理地进行论证方案的设计。 本指导原则主要包括方法验证的一般原则、方法验证涉及的三个主要方
医疗器械产品技术要求编写指导原则 根据《医疗器械监督管理条例》等相关规定，制定本指导原则。 一、基本要求 （一）医疗器械产品技术要求的编制应符合国家相关法律法规。 （二）医疗器械产品技术要求中应采用规范、通用的术语。如涉及特殊的术语，需提供明确定义，并写到“4.术语”部分。 （三）医疗器械产品技术要求中的检验方法各项内容的编号原则上应和性能指标各项内容的编号相对应。 （四）医疗器械产品技术要求中的文字、数字、公式、单位、符号、图表等应符合标准化要求。 （五）如医疗器械产品技术要求中的内容引用国家标准、行业标准或中国药典，应保证其有效性，并注明相应标准的编号和年号以及中国药典的版本号。 二、内容要求 医疗器械产品技术要求的内容应符合以下要求： （一）产品名称。产品技术要求中的产品名称应使用中文，并与申请注册（备案）的中文产品名称相一致。 （二）产品型号/规格及其划分说明。产品技术要求中应明确产品型号和/或规格，以及其划分的说明。 对同一注册单元中存在多种型号和/或规格的产品，应明确各型号及各规格之间的所有区别（必要时可附相应图示进行说明）。 对于型号/规格的表述文本较大的可以附录形式提供。
（三）性能指标。 1. 产品技术要求中的性能指标是指可进行客观判定的成品的功能性、安全性指标以及质量控制相关的其他指标。产品设计开发中的评价性内容（例如生物相容性评价）原则上不在产品技术要求中制定。 2. 产品技术要求中性能指标的制定应参考相关国家标准/行业标准并结合具体产品的设计特性、预期用途和质量控制水平且不应低于产品适用的强制性国家标准/行业标准。 3. 产品技术要求中的性能指标应明确具体要求，不应以“见随附资料”、“按供货合同”等形式提供。 （四）检验方法。 检验方法的制定应与相应的性能指标相适应。应优先考虑采用公认的或已颁布的标准检验方法。检验方法的制定需保证具有可重现性和可操作性，需要时明确样品的制备方法，必要时可附相应图示进行说明，文本较大的可以附录形式提供。 对于体外诊断试剂类产品，检验方法中还应明确说明采用的参考品/标准品、样本制备方法、使用的试剂批次和数量、试验次数、计算方法。 （五）对于第三类体外诊断试剂类产品，产品技术要求中应以附录形式明确主要原材料、生产工艺及半成品要求。 （六）医疗器械产品技术要求编号为相应的注册证号（备案号）。拟注册（备案）的产品技术要求编号可留空。 三、格式要求 医疗器械产品技术要求格式见附件。 附件：医疗器械产品技术要求格式
药品微生物检验替代方法验证指导原则 本指导原则是为所采用的试验方法能否替代药典规定的方法用于药品微生物的检验提供指导。 随着微生物学的迅速发展，制药领域不断引入了一些新的微生物检验技术，大体可分为三类：（1)基于微生物生长信息的检验技术，如生物发光技术、电化学技术、比浊法等；(2)直接测定被测介质中活微生物的检验技术，如固相细胞技术法、流式细胞计数法等；（3)基于微生物细胞所含有特定组成成分的分析技术，如脂肪酸测定技术、核酸扩增技术、基因指纹分析技术等。这些方法与传统检查方法比较，或简便快速，或具有实时或近实时监控的潜力，使生产早期采取纠正措施及监控和指导优良生产成为可能，同时新技术的使用也促进了生产成本降低及检验水平的提高。 在控制药品微生物质量中，微生物实验室出于各种原因如成本、生产量、快速简便及提高药品质量等需要而采用非药典规定的检验方法（即替代方法）时，应进行替代方法的验证，确认其应用效果优于或等同于药典的方法。 微生物检验的类型及验证参数 药品微生物检验方法主要分两种类型：定性试验和定量试验。定性试验就是测定样品中是否存在活的微生物，如无菌检查及控制菌检査。定量试验就是测定样品中存在的微生物数量，如菌落计数试验。 由于生物试验的特殊性，如微生物检验方法中的抽样误差、稀释误差、操作误差、培养误差和计数误差都会对检验结果造成影响，因此，药品质量标准分析方法验证指导原则（附录XIX A)不完全适宜于微生物替代方法的验证。药品微生物检验替代方法的验证参数见表1。 表1 不同微生物检验类型验证参数 注： 尽管替代方法的验证参数与药品质量标准分析方法验证参数有相似之处，但是其具体的内容是依据微生物检验特点而设立的。替代方法验证的实验结果需进行统计分析，当替代方法属于定性检验时，一般采用非参数的统计技术；当替代方法属于定量检验时，需要采用参数统计技术。 进行微生物替代方法的验证时，若替代方法只是针对药典方法中的某一环节进行技术修改，此时，需要验证的对象仅是该项替代技术而不是整个检验方法。如无菌试验若改为使用含培养基的过滤器，然后通过适宜的技术确认活的微生物存在，那么，验证时仅需验证所用的微生物回收系统而不是整个无菌试验方法。 替代方法验证的一般要求 在开展替代方法对样品检验的适用性验证前，有必要对替代方法有一个全面的了解。首先，所选用的替代方法应具备必要的方法适用性证据，表明在不含样品的情况下，替代方法
已有国家标准化学药品研究技术指导原则（第二稿草稿） 二OO 五年三月 1 目录 一、前言 (2) 二、已有国家标准药品研究的基本原则 (2) （一）安全、有效和质量可控原则 (2) （二）等同性原则 (3) （三）仿品种而不是仿标准原则 (5) 三、质量控制研究 (7) （一）制备工艺研究 (8) （二）结构确证研究 (9) （三）制剂处方筛选及工艺研究 (10) （四）质量研究与质量标准 (13) （五）稳定性研究 (18) 四、安全性、有效性研究 (20) （一）口服给药制剂 (22) （二）注射给药制剂 (25) （三）局部给药制剂 (27)
五、参考文献 (29) 六、已有国家标准化学药品研究技术指导原则起草说明 (30) 七、著者 (35) 2 一、前言 根据《药品注册管理办法》（试行），已有国家标准药品的申请是指境内注册申请人提出的生产国家食品药品监督管理局已经颁布正式标准的药品的注册申请。 我国已经颁布的化学药物研究技术指导原则，涵盖了已有国家标准药品研究的一般性技术要求。本指导原则在此基础上，结合我国已有国 家标准药品研制的现状，针对其不同于新药的特点，较为系统地提出了 已有国家标准药品研究过程中有关安全性、有效性和质量控制研究的一 般性原则，并重点阐述了在已有国家标准药品研制中相关技术要求之间 的内在联系及其科学内涵，旨在指导注册申请人在研制已有国家标准药 品时，能够科学、合理地运用已有的化学药物研究技术指导原则，达到 研究的系统性、科学性要求。
本指导原则适用于已有国家标准药品申请中的化学药品。在已有国家标准药品研发和评价中，需要在本原则指导下，以科学性为根本，对 具体问题作具体分析。 二、已有国家标准药品研究的基本原则 在已有国家标准药品的研究中应注意遵循如下原则，以保证研究的科学性。 （一）安全、有效和质量可控原则 无论创新药还是已有国家标准药品，对其安全性、有效性和质量可3 控性的要求是一致的，研发的根本原则都是要围绕安全、有效和质量可 控进行充分的研究。而已有国家标准药品的研究有别于创新药之处在于， 可以利用已上市产品的可获得资料，因此有可能减少相应部分的研究工 作。 如果研制的已有国家标准药品与已上市产品的药学基础相同，即原料药的合成路线、工艺条件以及所用原材料、试剂和溶剂的来源、规格 等均一致；制剂的处方工艺相同，包括其中所用原料药、辅料的来源、规格等一致；并经验证研制产品与已上市产品质量一致、生物等效，
离心式血液成分分离设备非临床注册技术审查指导原则 （征求意见稿） 本指导原则是对离心式血液成分分离设备的一般要求，申请人/制造商应依据具体产品的特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。申请人/制造商还应依据具体产品的特性确定其中的具体内容是否适用，若不适用，需具体阐述其理由及相应的科学依据。 本指导原则是对申请人/制造商和审查人员的指导性文件，但不包括注册审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，如果有能够满足相关法规要求的其它方法，也可以采用，但是需要提供详细的研究资料和验证资料。应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。本指导原则也可作为其他血液处理设备的审查参考。 本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定的，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将进行适时的调整。 一、适用范围 本指导原则适用于离心式血液成分分离设备，属于《医疗器械分类目录》体外循环及血液处理设备，类别代号为6845。 二、技术审查要点 （一）产品名称要求 1.产品命名 该产品的命名应为离心式血液成分分离机、血浆采集机。 2.产品种类划分 该产品由于结构、功能、特性不同，种类划分比较复杂，常用种类划分情况如下： 2.1按结构划分
根据不同的结构可划分为便携式、移动式与固定式。 2.2按使用功能划分 按使用功能划分可划分为血液成分分离、血液成分单采。 2.3按使用方式划分 按使用方式划分可划分为离体式、非离体式。 （二）产品描述 产品描述应准确、完整，至少应包括申报产品名称、型号、产品组成、外观结构（相应图示）、各部件名称、尺寸、预期用途、预期使用机构（单采血浆站、血站或其他医疗器械使用单位），产品规格与型号划分的依据以及是否符合国内行业标准、国家标准。说明配合使用的一次性无菌器具产品的名称及型号。并应提供以下内容: 1.提供设备整体说明 建议以框图方式列出各种不同子系统/组件，如：硬件子系统框图、软件子系统框图、零部件或组件结构布局图，并对关键部件进行详细说明。 2.提供工作流程图 应描述液体路径（如血液），并指出每一种路径与各子系统不同零部件之间内在联系。 3.产品特点及与已上市产品的比较 申请人应综述同类产品国内外研究及临床使用现状及发展趋势。描述本次申报产品与已上市同类器械的创新点、相似点和不同点，建议以列表方式表述，比较的项目应包括产品名称、结构组成、工作原理、预期用途、灭菌或清洁消毒方式、性能指标、有效期、已上市国家或地区等。包括本企业已上市同类产品或其他企业已上市同类产品。 （三）产品结构与组成
无菌工艺模拟试验指南（无菌制剂） （征求意见稿） 国家食品药品监督管理总局 食品药品审核查验中心
二〇一六年十月 目录 1.目的 (1) 2.定义 (1) 3.范围 (1) 4.原则 (2) 5.无菌制剂生产工艺及模拟范围 (2) 6.模拟试验方案的设计及实施过程要求 (3) 6.1. 无菌工艺模拟试验的前提条件 (3) 6.2.基于风险的方案设计 (4) 6.3.模拟介质的选择与评价 (4) 6.4.灌装数量及模拟持续时间 (8) 6.5.容器装量 (9) 6.6. 模拟试验方法的选择 (9) 6.7. 最差条件的选择 (10) 6.8.干预 (12) 6.9.容器规格 (13) 6.10.培养与观察 (14) 6.11. 计数与数量平衡 (15) 6.12. 环境（包括人员）监控 (15) 6.13. 人员因素 (16) 6.14. 不同剂型应考虑的特殊因素 (16) 6.15. 方案的实施 (19) 7.可接受标准与结果评价 (20)
8.污染调查及纠正措施 (21) 9.模拟试验的周期与再验证 (21) 10.无菌工艺模拟试验的局限性 (212) 11.术语 (23) 12. 参考文献 (24)
无菌工艺模拟试验指南（无菌制剂） 1.目的 为指导和规范无菌制剂生产企业开展无菌工艺模拟试验，充分评价无菌制剂产品生产过程的无菌保障水平，确保无菌制剂的安全性，依据《药品生产质量管理规范》（2010版）及附录，制定本指南。 2.定义 本指南所述的无菌工艺模拟试验，是指采用适当的培养基或其他介质，模拟制剂生产中无菌操作的全过程，评价该工艺无菌保障水平的一系列活动。 3.范围 3.1.本指南涵盖了无菌工艺模拟试验的基本要求、不同工艺模式的相应要求、试验的基本流程等内容，适用于无菌制剂的无菌工艺验证。 3.2.本指南所述条款是在现有无菌工艺技术基础上提出的相 关要求，旨在规范企业开展无菌工艺模拟试验活动。在科学的基础上，鼓励新技术、新设备的引入，进一步提高无菌制剂的无菌保障水平。 4.原则 在对无菌生产工艺充分认知和生产经验累积的基础上，应结合工艺、设备、人员和环境等要素定期开展无菌工艺模拟试验，
体外诊断试剂生产及质量控制技术指导原则——体外诊断试剂校准品（物）、质控品（物）研究技术指导原则 （征求意见稿） 体外诊断试剂校准品（物）（包括真实度控制品）、质控品（物）（简称校准品、质控品）是实现体外诊断试剂临床检测及监督检验结果准确一致的主要工具，也是保证量值有效传递的计量实物标准。校准品、质控品研究技术资料应包括产品技术要求、试验方法等重要信息，是指导注册申请人（简称申请人）单独申请注册校准品、质控品的重要技术性文件之一。 本研究技术指导原则基于国家食品药品监督管理局《体外诊断试剂注册管理办法（试行）》、《医疗器械标准管理方法》的相关规定。参考国际标准化组织（ISO）、美国食品药品监督管理局（FDA）、临床化学国际联合会（IFCC）等有关体外诊断试剂方面的指南，对编写的格式及各项内容的要求进行了详细的说明。其目的是为体外诊断试剂校准品、质控品单独注册申报进行原则性的指导，同时，也为注册管理部门审核体外诊断试剂校准品、质控品提供参考。 由于校准品、质控品种类多、范围广、临床使用重要性强且使用目的差别大，因此，申请人应根据产品特点及临床使用目的编写技术资料，以便于关注者获取准确的信息。 申请人应该提供校准品、质控品产品标准和技术资料，技术
资料的要求参见《体外诊断试剂注册管理办法（试行）》。产品标准格式和具体内容如下（不限于）： 一、范围 应明确陈述本标准规范的对象和所涉及的方面，指明使用的界限。 二、规范性引用文件 应包括引导语和规范性引用文件的一览表。一览表中引用文件的排列顺序为：国家标准、行业标准、国际标准及规范性文件等。 例如： 下列文件中的条款通过本标准的引用而成为本标准的条款。凡是注日期的引用文件，其随后所有的修改单（不包括勘误的内容）或修订版均不适用于本标准，然而，鼓励根据本标准达成协议的各方研究是否可使用这些文件的最新版本。凡是不注日期的引用文件，其最新版本适用于本标准。 GB/T 1.1-2000 标准化工作导则第1部分：标准的结构和编写规则 GB/T 191-2000 包装储运图示标志 YY 0466-2003 医疗器械用于医疗器械标签、标记和提供信息的符号 ISO 17511 体外诊断医疗器械生物源性样品中量的测量校准品和质控物质赋值的计量学溯源性
药品及生物制品的分析方法和方法验证指导原则 目录 1.介绍...................... (1) 2.背景..................... .. (2) 3.分析方法开发. ..................... . (3) 4.分析程序内容.............................................. ......... ..................................... .. 3 A.原则/范围 (4) B.仪器/设备............................................. . (4) C.操作参数.............................................. .. (4) D.试剂/标准............................................. . (4) E.样品制备.............................................. .. (4) F.标准对照品溶液的制备............................................ .. (5) G.步骤......... ....................................... (5) H.系统适应性..... (5) I.计算 (5) J.数据报告 (5) 5.参考标准和教材............................................ (6) 6分析方法验证用于新药，仿制药，生物制品和DMF (6) A.非药典分析方法............................................. (6) B.验证特征 (7) C.药典分析方法............................................. .. (8) 7.统计分析和模型 (8) A.统计 (8) B.模型 (8) 8.生命周期管理分析程序 (9) A.重新验证 (9) B.分析方法的可比性研究............................................ . (10) 1.另一种分析方法............................................... .. (10) 2.分析方法转移的研究 (11) C.报告上市后变更已批准的新药，仿制药，或生物制品 (11) 9.美国FDA方法验证............................................... . (12) 10.参考文献
医疗器械产品技术要求编写指导原则(含附 件)
医疗器械产品技术要求编写指导原则 根据《医疗器械监督管理条例》等相关规定，制定本指导原则。 一、基本要求 （一）医疗器械产品技术要求的编制应符合国家相关法律法规。 （二）医疗器械产品技术要求中应采用规范、通用的术语。如涉及特殊的术语，需提供明确定义，并写到“4.术语”部分。 （三）医疗器械产品技术要求中的检验方法各项内容的编号原则上应和性能指标各项内容的编号相对应。 （四）医疗器械产品技术要求中的文字、数字、公式、单位、符号、图表等应符合标准化要求。 （五）如医疗器械产品技术要求中的内容引用国家标准、行业标准或中国药典，应保证其有效性，并注明相应标准的编号和年号以及中国药典的版本号。 二、内容要求 医疗器械产品技术要求的内容应符合以下要求： （一）产品名称。产品技术要求中的产品名称应使用中文，并与申请注册（备案）的中文产品名称相一致。
（二）产品型号/规格及其划分说明。产品技术要求中应明确产品型号和/或规格，以及其划分的说明。 对同一注册单元中存在多种型号和/或规格的产品，应明确各型号及各规格之间的所有区别（必要时可附相应图示进行说明）。 对于型号/规格的表述文本较大的可以附录形式提供。 （三）性能指标。 1. 产品技术要求中的性能指标是指可进行客观判定的成品的功能性、安全性指标以及质量控制相关的其他指标。产品设计开发中的评价性内容（例如生物相容性评价）原则上不在产品技术要求中制定。 2. 产品技术要求中性能指标的制定应参考相关国家标准/行业标准并结合具体产品的设计特性、预期用途和质量控制水平且不应低于产品适用的强制性国家标准/行业标准。 3. 产品技术要求中的性能指标应明确具体要求，不应以“见随附资料”、“按供货合同”等形式提供。 （四）检验方法。检验方法的制定应与相应的性能指标相适应。应优先考虑采用公认的或已颁布的标准检验方法。检验方法的制定需保证具有可重现性和可操作性，需要时明确样品的制备方法，必要时可附相应图示进行说明，文本较大的可以附录形式提供。
一、准确度 准确度系指采用该方法测定的结果与真实值或参考值接近的程度，一般用回收率（％)表示。准确度应在规定的范围内测定。 1.化学药含量测定方法的准确度 原料药采用对照品进行测定，或用本法所得结果与已知准确度的另一个方法测定的结果进行比较。制剂可在处方量空白辅料中，加入已知量被测物对照品进行测定。如不能得到制剂辅料的全部组分，可向待测制剂中加人已知量的被测物对照品进行测定，或用所建立方法的测定结果与已知准确度的另一种方法测定结果进行比较。准确度也可由所测定的精密度、线性和专属性推算出来。 2.化学药杂质定量测定的准确度 可向原料药或制剂处方量空白辅料中加人已知量杂质进行测定。如不能得到杂质或降解产物对照品，可用所建立方法测定的结果与另一成熟的方法进行比较，如药典标准方法或经过验证的方法。在不能测得杂质或降解产物的校正因子或不能测得对主成分的相对校正因子的情况下，可用不加校正因子的主成分自身对照法计算杂质含量。应明确表明单个杂质和杂质总量相当于主成分的重量比（％) 或面积比（％ )。 3.中药化学成分测定方法的准确度 可用对照品进行加样回收率测定，即向已知被测成分含量的供试品中再精密加人一定量的被测成分对照品，依法测定。用实测值与供试品中含有量之差，除以加入对照品量计算回收率。在加样回收试验中须注意对照品的加人量与供试品中被测成分含有量之和必须在标准曲线线性范围之内；加入对照品的量要适当，过小则引起较大的相对误差，过大则干扰成分相对减少，真实性差。 回收率：％= (C - A ) /S X 100% 式中：A为供试品所含被测成分量；B 为加入对照品量； C 为实测值。 4.校正因子的准确度 对色谱方法而言，绝对（或定量）校正因子是指单位面积的色谱峰代表的待测物质的量。待测定物质与所选定的参照物质的绝对校正因子之比，即为相对校正因子。相对校正因子计算法常应用于化学药有关物质的测定、中药材及其复方制剂中多指标成分的测定。校正因子的表示方法很多，本指导原则中的校正因
冻干粉针剂（化学制剂）药品质量安全专项工作 生产质量技术指导原则 为了提高冻干粉针剂（化学制剂）生产质量风险评估、管理的有效性，指导企业在严格执行GMP的基础上，有序开展药品生产质量风险排查和生产质量研究，进一步完善企业内部质量管理制度。在新版GMP实施前，我们在相关企业质量风险管理经验的基础上，针对关键工序和岗位，制定了本指导原则。 冻干粉针剂（化学制剂）的生产必须严格按精心设计并经验证的方案及规程进行，产品的无菌或其它质量特性绝不能只依赖与任何形式的最终处理或成品检验。 1.人员培训管理 1.1称量、配制、灌封、过滤、冻干、无菌和内毒素项目检验等关键岗位新进人员经GMP知识、岗位操作等专业培训、考核合格后，经质量管理部门确认后才能上岗。 无菌区操作人员的培训、考核，应重点关注进、出无菌区的更衣和无菌操作要求（包括生产操作和安装时的姿势、动作幅度及速率等）。 1.2企业应定期对上述关键岗位操作人员，组织岗位操作SOP及相关管理制度再培训、再考核。 1.3冻干粉针剂灌装生产线的员工，应定期参加培养基模拟灌装试验。灌装生产线的新员工经岗位培训后，在正式上岗生产的第一年内,至少有一次参加成功的培养基模拟灌装试验。 2. 厂房、设备与设施 2.1厂房、设备与设施管理
2.1.1厂房和设备设施应采用经过验证的工艺和规程进行生产操作，并应保持持续的验证状态。 2.1.2设备管理部门应切实履行维护和维修职责，制定厂房和设备设施的预防维护计划, 相应的维护和维修应有记录。生产管理部门应及时向设备管理部门上报设备运行的重要情况。 2.1.3厂房和设备设施维护和维修不得影响产品质量。经改造、重大维修或停产一定时间以上的关键设备（如灭菌、灌装等设备）应进行再确认或评估，符合要求后方可用于生产。 2.2HVAC系统 2.2.1洁净区的洁净要求应在2013年12月31前，符合《药品生产质量管理规范（2010年修订）》中相应洁净度的要求。 应开展HVAC系统验证，验证结果符合规定，并与实际生产相适应。 2.2.2应制定洁净区的悬浮粒子和微生物监测程序。应对无菌操作区域微生物进行动态监测,监测程序至少应明确：取样的位臵和高度、取样的时间、监测的频次、培养基更换时间。 对表面和操作人员的监测，应当在关键操作完成后进行。 2.2.3高风险区域（新版GMP要求A级的区域），应开展以下工作，如果采取其他方法，必须经过证明，例如基于监测的数据。 项目及内容频次要求（至少） 悬浮粒子静态测试1次/3月 空气流速测定1次/半年 高效过滤器的完整性测试（应采用气溶胶法）1次/年 流向/型测试（如气雾试验录像）1次/年 环境和人员微生物监控每班 备注：设备、厂房等采用表面取样法，应开展回收率验证，考虑操作的可重复性。ISO14644推荐使用接触盘水平采样点的理想方法如下：培养基表面应与采样点接触不少于10s（或按说明书进行操作），向整个接触表面施加恒定均匀的压力（如施加的质量约为25g/cm2），不得有环形或线性运动。装臵有接触并拿开后，要加盖并尽快用适当的培养条件培养。
附件 医疗器械软件注册技术审查指导原则 本指导原则旨在指导制造商提交医疗器械软件注册申报资料，同时规范医疗器械软件的技术审评要求。 本指导原则是对医疗器械软件的一般性要求，制造商应根据医疗器械软件的特性提交注册申报资料，判断指导原则中的具体内容是否适用，不适用内容详述理由。制造商也可采用其他满足法规要求的替代方法，但应提供详尽的研究资料和验证资料。 本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下、并参考了国外法规与指南、国际标准与技术报告制定的。随着法规和标准的不断完善，以及认知水平和技术能力的不断提高，相关内容也将适时进行修订。 本指导原则是对制造商和审查人员的指导性文件，不包括审评审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。 本指导原则针对软件的特殊性，在现行法规要求下进一步明确了对医疗器械软件的要求，特别是对软件更新、软件版本的要求。本指导原则是医疗器械软件的通用指导原则，其他涉及软件医疗器械产品的指导原则可在本指导原则基础上进行有
针对性的调整、修改和完善。 一、范围 本指导原则适用于医疗器械软件的注册申报，包括第二类、第三类医疗器械产品，适用的软件开发方式包括自主开发、部分采用现成软件和全部采用现成软件。 医疗器械软件包括独立软件和软件组件。独立软件：作为医疗器械或其附件的软件；软件组件：作为医疗器械或其部件、附件组成的软件。 独立软件应同时具备以下三个特征：具有一个或多个医疗用途，无需医疗器械硬件即可完成预期用途，运行于通用计算平台。独立软件包括通用型软件和专用型软件，其中通用型软件基于通用数据接口与多个医疗器械产品联合使用，如PACS、中央监护软件等；而专用型软件基于通用、专用的数据接口与特定医疗器械产品联合使用，如Holter数据分析软件、眼科显微镜图像处理软件等。 软件组件应同时具备以下两个特征：具有一个或多个医疗用途，控制（驱动）医疗器械硬件或运行于专用（医用）计算平台。软件组件包括嵌入式软件和控制型软件，其中嵌入式软件（即固件）运行于专用（医用）计算平台，控制（驱动）医疗器械硬件，如心电图机所含软件、脑电图机所含软件等；而控制型软件运行于通用计算平台，控制（驱动）医疗器械硬件，如CT图像采集工作站软件、MRI图像采集工作站软件等。
仿制药的晶型研究技术指导原则
目录 I ． ...............................................................................................................................................3 简介2II ． .........................................................................................................3 术语定义：多晶型和多晶型III ． .............................................................................................................3 药物固体多晶型一般原理A ． .........................................................................................................3 药物固体多晶型的重要性B ． .............................................................................................................................3 多晶型的特征C ． . (3) 多晶型对原料药和制剂的影响1． .................................................3 对溶解性、溶解度、生物利用度和生物等效性的影响2． ..................................................................................................... 对药物制剂生产的影响453． ................................................................................................................. 对稳定性的影响IV ． ..................................................................................................... 仿制药申请的多晶型和同一性55556789V ． ..................................................................................................... 仿制药申请中对多晶型的考虑A ． ......................................................................................... 评价建立多晶型质量标准的重要性B ． ................................................................................................. 原料药多晶型质量标准的建立C ． ..................................................................... 评价建立药物制剂中多晶型质量标准的重要性附件1 – 决策树1.......................................................................................................................................... 附件2 – 决策树2.......................................................................................................................................... 附件3 – 决策树3..........................................................................................................................................
国药监总局2017年第177号附件1 红外线治疗设备注册技术审查指导原则 （2017年修订版） 本指导原则旨在指导和规范红外线治疗设备的技术审评工作，帮助审查人员增进对该类产品机理、结构、主要性能、预期用途等方面的理解，方便审查人员在产品注册技术审评时把握基本的要求和尺度。 本指导原则所确定的核心内容是在目前的科技认识水平和现有产品技术基础上形成的，因此，审评人员应注意其适宜性，密切关注适用标准及相关技术的最新进展，考虑产品的更新和变化。 本指导原则不作为法规强制执行，不包括行政审批要求。但是，审评人员需密切关注相关法规的变化，以确认申报产品是否符合法规要求。 一、适用范围 本指导原则适用于第二类红外线治疗设备，是指利用红外线的物理性能，实现人体某些疾病无创治疗的产品，不包括使组织变性和/或至其凝固性坏死的红外线治疗设备。 利用红外线并结合其他物理方式进行治疗的医疗器械，其红外线治疗部分亦适用本指导原则。 —1—
在组合式设备中，附加部分应符合相应的专用标准，本指导原则未涉及相关要求。 二、技术审查要点 （一）产品名称的要求 产品名称建议以工程原理命名，不以治疗的病种命名。如：红外线治疗仪、红外治疗仪。 （二）产品的结构和组成 应根据产品自身特点确定结构组成，一般分为主机部分、治疗头部分及其他附属部分，如图1所示。 （A） —2—
—3— （B ） （C ） 图1 红外线治疗设备示意图 （三）产品工作原理和作用机理 1.工作原理 红外线是一种不可见光，在电磁波谱中它的波长为760nm —15μm ，用红外线治疗疾病的疗法为红外线疗法。目前
化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则【】HGPH 5-1指导原则编号: 化学药物质量控制分析方法验证 技术指导原则 二??四年十一月 目录 一、概 述 ..................................................................... ............................................ 1 二、方法验证的一般原 则 ..................................................................... ................ 2 三、方法验证涉及到的三个主要方 面 (2) ,一,需要验证的检测项 目 ..................................................................... . (2) ,二,分析方 法 ..................................................................... .. (3) ,三,验证内 容 ..................................................................... .......................... 3 四、方法验证的具体内 容 ..................................................................... . (3)
,一,专属 性 ..................................................................... (3) 1、鉴别反 应 ..................................................................... (3) 2、杂质检 查 ..................................................................... (4) 3、含量测 定 ..................................................................... (4) ,二,线 性 ..................................................................... . (5) ,三,范 围 ..................................................................... . (5) 1、含量测 定 ..................................................................... (5) 2、制剂含量均匀度...................................................................... (5)
流行性感冒病毒抗原检测试剂 注册申报资料技术指导原则 （征求意见稿） 一、前言 本指导原则旨在指导注册申请人对流行性感冒病毒（以下简称流感病毒）抗原检测试剂注册申报资料的准备及撰写，同时也为技术审评部门对注册申报资料的技术审评提供参考。 本指导原则是对流感病毒抗原检测试剂的一般要求，申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用，若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。 本指导原则是对申请人和审查人员的指导性文件，但不包括注册审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，如果有能够满足相关法规要求的其它方法，也可以采用，但需要提供详细的研究资料和验证资料，相关人员应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。 本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定的，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将适时进行调整。 二、范围 流感病毒抗原检测试剂是指利用胶体金法、酶联免疫法等基于抗原抗体反应原理，以特定的流感病毒抗原为检测目的，直接对人咽拭子、呼吸道洗液、抽吸液或其它呼吸道分泌物样本中的流感病毒进行体外定性检测的试剂。 本指导原则适用于进行首次注册申报和相关许可事项变更的产品。 三、注册申报要求 （一）综述资料 流感病毒有甲、乙、丙三型，甲型最容易引起流行，乙型次之，丙型极少引起流行。依据外膜植物血凝素（HA）和神经氨酸酶（NA）蛋白抗原性的不同，甲型流感病毒目前可分为15个H亚型（H1-H15）和9个N亚型（N1-N9）。由于编码HA和（或）NA的核酸序列容易发生突变，致使HA和（或）NA的抗原表位发生改变，这种抗原性的转变使人群原有的特异性免疫力失效，故甲型流感病毒常引起较大规模甚至世界性的流感流行。按照流行特点，造成人际间流感流行的流感病毒可区分为季节性流感病毒和新型甲型流感病毒。季节性流感病毒通常在年度间发生小范围的基因变异，这种基因变异会导致微小的抗原性改变，称为抗原漂移（antigenic drift），因此，季节性流感病毒虽具有年度特异性且抗原性的改变使感染者不易获得持久免疫力，但传播范围通常局限于较小的人群范围，一般不会造成太高的发病率和死亡率，易感人群多为老年人（>65岁）和婴幼儿（<6岁）。在过去的几十年中，季节性流感病毒主要集中在甲型H3N2和H1N1亚型。近年来，新型甲型流感病毒亚型爆发流行的案例时有发生。例如，2009年造成全球性流感大流行的新型甲型H1N1流感病毒，人感染高致病性禽流感（亚型H5）病毒的病例时有报道，禽类甲型H5N1亚型流感病毒被认为具有造成人类间大范围流感流行的潜力。新型甲型流感病毒通常由于基因的节段性重组所致，这种大范围的基因改变易导致病毒抗原特性的重大改变，称为抗原转变（antigenic shift），新型甲型H1N1流感病毒（2009）即同时包含了禽流感、猪流感和人季节性流感的基因片断从而导致病毒在抗原水平发生了明显改变。由于抗原性的明显改变以及可能由此造成的病毒毒力的增强，病毒的传染性和致病严重程度都有所增加，故新型甲型流感病毒可能造成更高的发病率和死亡率。
9012 生物样品定量分析方法验证指导原则
1. 范围
准确测定生物基质（如全血、血清、血浆、尿）中的药物浓度，对于药物和 制剂研发非常重要。这些数据可被用于支持药品的安全性和有效性，或根据毒动 学、药动学和生物等效性试验的结果做出关键性决定。因此，必须完整地验证和 记录应用的生物分析方法，以获得可靠的结果。
本指导原则提供生物分析方法验证的要求，也涉及非临床或临床试验样品实 际分析的基本要求，以及何时可以使用部分验证或交叉验证，来替代完整验证。
生物样品定量分析方法验证和试验样品分析应符合本指导原则的技术要求。 应该在相应的生物样品分析中遵守 GLP 原则或 GCP 原则。
2. 生物分析方法验证
2.1 分析方法的完整验证
分析方法验证的主要目的是，证明特定方法对于测定在某种生物基质中分析 物浓度的可靠性。此外，方法验证应采用与试验样品相同的抗凝剂。一般应对每 个物种和每种基质进行完整验证。当难于获得相同的基质时，可以采用适当基质 替代，但要说明理由。
一个生物分析方法的主要特征包括：选择性、定量下限、响应函数和校正范 围（标准曲线性能）、准确度、精密度、基质效应、分析物在生物基质以及溶液 中储存和处理全过程中的稳定性。
有时可能需要测定多个分析物。这可能涉及两种不同的药物，也可能涉及一 个母体药物及其代谢物，或一个药物的对映体或异构体。在这些情况下，验证和 分析的原则适用于所有涉及的分析物。
对照标准物质 在方法验证中，含有分析物对照标准物质的溶液将被加入到空白生物基质 中。此外，色谱方法通常使用适当的内标。 应该从可追溯的来源获得对照标准物质。应该科学论证对照标准物质的适用 性。分析证书应该确认对照标准物质的纯度，并提供储存条件、失效日期和批号。 对于内标，只要能证明其适用性即可，例如显示该物质本身或其相关的任何杂质 不产生干扰。 当在生物分析方法中使用质谱检测时，推荐尽可能使用稳定同位素标记的内 标。它们必须具有足够高的同位素纯度，并且不发生同位素交换反应，以避免结 果的偏差。
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