福州大学实验报告
课程名称：化学制药实验
实验类型：＿＿＿＿＿综合型＿＿＿＿＿＿＿＿
实验项目名称：苯妥英钠的合成
学生姓名：＿＿＿＿＿王越＿＿＿＿＿＿＿＿
年级专业：2008级制药工程
学号：＿＿＿＿S040803123 ＿＿＿＿
同组学生姓名：童林足苏晓珊严炜许春萍
指导老师：唐凤翔薛蓬春
实验地点：化学化工学院实验南楼210
实验日期：2011年6月13日~6月15日
化学化工学院
实验五 苯妥英钠（PHenytoin Sodium ）的合成
一、 实验目的
1、 学习安息香缩合反应的原理和应用维生素B 1为催化剂进行反应的机理和实验方法。
2、 了解稀硝酸作为氧化剂的实验方法。
二、 实验原理
苯妥英钠为抗癫痫药，适于治疗癫痫大发作，也可用于三叉神经痛，及某些类型的心律不齐。苯妥英钠化学名为5，5-二苯基乙内酰脲，化学结构式为：
苯妥英钠为白色粉末，无臭、味苦。微有吸湿性，易溶于水，能溶于乙醇，几乎不溶于乙醚和氯仿。 合成路线如下：
H N
N
ONa O
三、 实验材料与设备
表1 所用的玻璃仪器及规格
仪器名称 仪器规格 仪器数量 烧杯
500ml 1 250ml 1 50ml
1 量筒
100ml 1 50ml 1 25ml 1 10ml
1 水槽 150mm 1 三颈瓶 250ml 1 锥形瓶 250ml 1 抽滤瓶 250ml 1 球形冷凝管 250mm 1 温度计 100℃ 1 玻璃棒 3 干燥管 1 漏斗
1
CH C O
OH
HNO 3
C C O
O
1.H NCONH ,NaOH
2.HCl
HN NH
C 6H 5
C 6H 5
O
2HN N
C 6H 5
C 6H 5
O NaO
布氏漏斗 1
表2 所用的试剂及规格
药品名称药品厂家药品规格规格药品用量
苯甲醛天津市大茂化学试剂厂分析纯22.5ml
盐酸硫胺广东省化学试剂工程技术研究开发中心生化试剂6g
氢氧化钠广东省化学试剂工程技术研究开发中心分析纯14.5g
无水乙醇浙江三鹰化学试剂有限公司分析纯550ml
硝酸浙江三鹰化学试剂有限公司分析纯12.5ml
脲素 1.2g
表3 所用的设备型号及规格
设备名称设备规格设备厂家
列四孔智能水浴锅ZKSY 郑州长城科工贸有限公司
集热式恒温加热磁力搅拌器DF-101S 郑州长城科工贸有限公司
子华牌循环水真空泵SHZ-DⅢ巩义市予华仪器有限责任公司
真空干燥箱DZF-6020型上海精宏实验设备有限公司
X-4显微熔点仪SGWX-4 上海精密科学仪器有限公司
电子天平赛多利斯科学仪器（北京）有限公司
电热恒温鼓风干燥箱DHG-9053A 上海精宏实验设备有限公司
四、实验操作步骤
（一）安息香的制备
1、于250ml锥形瓶内加入VB1 6.0g（白色结晶性粉末。有微弱特臭、味苦，
有潮解性。熔点248℃，易溶于水，微溶于乙醇，不溶于醚和苯中，相对分子量300.81，计算可知加入的VB1为19.946mmol）、蒸馏水30 mL、无水乙醇60 mL（水和无水乙醇提前冰水冷却）。不时摇动，待VB1溶解；
2、加入2mol/L的（冰浴冷透）NaOH 22.5 mL（VB1在碱性条件下会分解，
所以NaOH溶液在反应前必须用冰水充分冷却），充分摇动；
3、快速加入新蒸馏的苯甲醛（因为蒸馏的过程耗时太长，我们直接用瓶装的
苯甲醛代替）22.5 mL（无色液体，具有类似苦杏仁的香味，熔点为－
26℃。沸点为178℃，相对密度为1.0415（10／4℃），能与乙醇、乙醚、氯仿等混溶，微溶于水，能进行水蒸气蒸馏，相对分子质量为106.12，计算可知加入的苯甲醛为220.8mmol），置于装有适量冰水的水槽中，冰水浴下搅拌40min，放置两天；
4、两天后瓶中析出大量淡黄色针状晶体，抽滤，用100ml冰水分多次洗涤，
得安息香粗品。
5、粗品用95% 的乙醇溶液精制，晶体转移至500ml烧杯中，水浴70℃下
少量多次加入95%乙醇，搅拌至固体恰好全部溶解（用去乙醇溶液410ml），室温冷却，晶体重新析出，抽滤，用少量冰水洗涤，置于真空干燥箱中干燥，得到乳白色安息香晶体。烘干称重（因为第一次A抽滤得到的滤液又析出很多晶体，故进行第二次抽滤B，两次得到的晶体质量分别为A：
14.013g、B：1.119g），测熔点（两次测得的熔点分别为A：138~140℃，
B：135~137℃，二者的熔点很接近，可认为是同一种物质）。纯安息香为白色针状结晶，熔点132～137℃，参考熔点：133℃（理论与实际熔点的差异可能是由制得的安息香中所含的杂质导致的）
（二）二苯乙二酮的制备
1、搭建油浴装置，在装有转子、温度计、球型冷凝器的250 mL三颈瓶中，
投入二苯乙醇酮8 g（相对分子量为212.24，计算可知加入的二苯乙醇酮为37.69mmol），稀硝酸（HNO3：H2O=1：0.6）20 mL。开动搅拌，用油浴加热，逐渐升温至沸（110℃左右），反应2 h（反应中硝酸被还原，产生棕红色一氧化氮、二氧化氮气体，溶液颜色加深，后期变为棕色，可从冷凝器顶端装一导管，将其导入0.25mol/L NaOH溶液（取氢氧化钠
2.5g配制成250ml溶液）中吸收）。
2、反应结束( 此时体系成上下两层澄清溶液上层棕红色，下层棕黄色)，在搅
拌下，将反应液慢慢倾入150 mL室温蒸馏水中，搅拌，很快有黄色晶体析出。
3、待析晶完全后抽滤，滤渣用少量冰水洗涤，真空干燥，得到黄绿色块状二
苯乙二酮粗品6.197g，测得熔点为88~93℃。（二苯乙二酮：纯品为黄色棱状晶体。熔点95～96℃。沸点346～348℃(分解)，相对密度1.064 ，溶于乙醇、乙醚、丙酮、苯、氯仿等有机溶剂，不溶于水。）
图1 二苯乙二酮的制备装置（油浴，带有干燥管）
（三）苯妥英的制备
1、在装有搅拌、温度计、球型冷凝器的250 mL三颈瓶中，投入二苯乙二酮
4 g（相对分子量为210.228，计算可知加入的二苯乙二酮为19.03mmol），
脲素1.5 g（无色或白色无臭小片或结晶性粉末，具吸湿性，相对分子量为
60.06 ，计算可知加入的脲素为24.975mmol），20% NaOH 12 mL，50%
乙醇20 mL（作溶剂用），开动搅拌，加热至沸（内温100℃左右），回流反应50 min。
2、反应完毕，得到棕色溶液。取下三颈瓶，稍冷，擦干瓶底上残留的油渍，
搅拌下将反应液倾入120 mL冷水中（250ml烧杯），得乳黄色悬浊液；
3、加入适量活性炭，水浴（70℃）搅拌脱色15min，然后冷却至室温，有灰
色絮状沉淀析出，抽滤，除去副产物。
4、滤液用10% 盐酸（10ml的36%盐酸加入蒸馏水配置成36ml）调至pH 5~6
（用去盐酸19ml，溶液中出现乳白色沉淀，），放置一夜后（沉淀变成橘黄色），抽滤，滤渣用少量水洗，干燥，得到橘黄色苯妥英粗品5,145g。（纯净的苯妥英为白色粉末）
图2 苯妥英的制备装置(油浴)
（四）成盐与精制
1、将苯妥英粗品置250 mL烧杯中，按粗品与水为1：4之比例加入20ml
水，40℃水浴加热，搅拌下滴加20% NaOH（取氢氧化钠10g配制成50ml 溶液）至固体全溶，用去氢氧化钠7ml；
2、加适量活性炭，在搅拌下加热脱色5 min，趁热抽滤（布氏漏斗和抽滤瓶
应预热）；
3、滤液转移至50ml烧杯中，室温放冷，后冰水冷却，析出大量橘红色结晶，
抽滤，滤渣用少量冰水洗涤，真空干燥，得到苯妥英钠1.365g，计算收率。
（苯妥英钠：易溶于水，溶于乙醇，几乎不溶于乙醚和氯仿。水溶液显碱性反应，因水解而显浑浊。）
五、实验注意事项
1、VB1在酸性条件下稳定，但易吸水，在水溶液中易被空气氧化失效。遇光
和Fe、Cu、Mn等金属离子可加速氧化。在NaOH溶液中嘧唑环易开环失效。因此NaOH溶液在反应前必须用冰水充分冷却，否则，VB1在碱性条件下会分解，这是本实验成败的关键。
2、硝酸为强氧化剂，使用时应避免与皮肤，衣服等接触，氧化过程中，硝酸
被还原产生氧化氮气体，该气体具有一定刺激性，故须控制反应温度，以防
止反应激烈，大量氧化氮气体逸出。
3、制备钠盐时，水量稍多，可使收率受到明显影响，要严格按比例加水。
六、实验现象记录
七、实验结果与分析
根据下述反应方程式计算各步产物的产率
（1）安息香的制备
苯甲醛的相对分子质量M1=106.12g/mol
相对密度ρ1=1.0415g/ml
加入的体积V1=22.5ml
则苯甲醛的摩尔质量n1=220.8mmol
二苯乙醇酮的相对分子质量M2=212.24 g/mol
二苯乙醇酮的理论产量
m2=220.8*212.24/1000=46.86g
实际产量m2，=14.013+1.119=15.132g 产率15.132/46.86*100%=32.29%
（2）二苯乙二酮的制备
加入的二苯乙醇酮的质量m3=8g
二苯乙二酮的相对分子质量M4=210.228g/mol
二苯乙二酮的理论产量
m4=8/212.24*210.228=7.92g
实际产量m4，=6.197g
产率 6.197/7.92*100%=78.24%
（3）苯妥英的制备
加入的二苯乙二酮的质量m5=4g
苯妥英钠的相对分子质量M6= 274.25g/mol
苯妥英钠的理论产量m6= 4/210.228*
274.25=5.22g
实际产量m6‘= 1.367g
产率 1.367/5.22*100%=26.19%
表五实验结果汇总
药物名称相对分子质量
g/mol 实际产量
g
理论产量
g
产率
%
熔程
℃
二苯乙醇酮212.24 15.132 46.86 32.29 A：138~140
B：135~137
二苯乙二酮210.228 6.197 7.92 78.24 88~93
苯妥英钠274.25 1.367 5.22 26.19 92~100
结果分析
（1）反应的成功与否跟原料的质量有很大关系，首先苯甲醛不能含有苯甲酸,长期放置的苯甲醛使用前最好用5%碳酸氢钠洗涤后蒸馏，此外,噻胺易潮解,潮解后易被空气氧化而失效,因此,最好采用新鲜的噻胺，但是本实验所用的原料都是直接从瓶子里取的，可能已经放置了很久，不纯了；（2）各步反应中反应物部分参加反应；
（3）安息香缩合反应结束把制得的安息香粗品拿去抽滤时，用滤液洗涤了滤渣一次，以至于得到的滤渣为黄色，再用冰水洗涤多次，仍为黄色，可能滤液中的杂质吸附在了滤渣上，后面的精制过程也没能把它完全除去，制得的安息香纯度下降；
（4）制得的苯妥英钠刚开始放在鼓风干燥箱中60℃干燥，后来观察到晶体熔化，赶紧取出置于真空干燥箱中。苯妥英钠的实际熔程应295-598℃，但实际测得的熔程为92~100℃，与查到的文献值完全不符。可能在鼓风干燥时苯妥英钠被分解了。
八、讨论与心得
苯妥英钠的合成过程一般是以苯甲醛为原料经安息香缩合，氧化和环化三步反应制得。在传统制备中，第l步安息香缩合反应中常用氰化物作为催化剂进行，但因为氰化物及氰化酸的致毒性极强，致毒作用极快，空气中氰化氢含量达3／100000，即可在数分钟内致人死亡，大大增加了危险性，目前普遍采用噻胺替代氰化钠催化此缩合反应,条件温和、无毒且产率较高。噻胺是一种具有生物活胜的辅酶,也是一种生物化学反应的催化剂,在生命过程中起重要作用。
催化剂是一种亲核试剂，其吸电子作用是醛基上的H活泼，从而能发生质子交换生成负碳离子是醛基成为亲核试剂，同时催化剂有事很好的离去基，可以脱去。除了氰化物和噻胺，噻唑啉离子、三乙氧基膦、和氯化三甲基硅在LDA存在下、烷基或芳基取代的咪唑啉定也可催化安息香缩合。
反应温度要严加控制，特别是安息香合成开始前期加热不必太快，后期可适当升高温度至沸腾。
附录：维生素B1催化合成安息香机理
1、本次实验使用维生素B1催化安息香缩合反应。维生素B1又称为硫胺素，其
结构如下：
VB1是一个噻唑生成的季铵盐，也可对安息香缩合起催化作用，因此，可以用具有生物活性的VB1的盐酸盐代替氰化物催化安息香缩合反应。
反应时，VB1分子中的噻唑环上的氮原子和硫原子邻位的氢，在碱作用下可生成负碳离子：
硫胺素分子中最主要的部分是噻唑环，噻唑环C2上的氢原子由于受到氮原子核硫原子的影响，具有明显的酸性，在碱的作用下，质子容易被除去，产生的负碳离子作为活性中心。然后与苯甲醛作用生成中间体（形成烯醇中间体）：
上述中间体可以被分离得到。中间体又经过脱H+得到另一个中间体烯醇，烯醇与另一分子苯甲醛作用就得到了缩合中间体，再经过水解得到产物。