注射剂处方设计的一般考虑
注射剂处方设计的一般考虑
(一)药物物理化学性质的测定
测定药物有关物理化学性质，对于制备一种稳定的注射剂是非常重要的。通常要求测定药物以下性质：化学含量或生物效价、溶解度与溶解速度、分配系数、水分、pH-速度图、稳定性等。同时还要了解药物的分子结构、分子量、药物颜色、嗅味。必要时还需要测定药物颗粒大小、形状、晶型、熔点、热分析图、吸收光谱、吸湿性等一系列性质。并进行详细的记录，这是处方设计前的基础工作，应该做到程序化规范化。我国新药审批办法中也有一系列规定，国外也有较系统处方设计前工作经验可以借鉴。这些性质与注射剂的设计，均有密切的关系，特别是溶解度与稳定性更加重要，下面将作进一步讨论。
(二)药物的溶解性
许多药物水中溶解度很小，而临床上又要求制成溶液型注射剂。因此，研究试制这类注射剂，首要问题是解决这类品种的溶解性。药物的溶解度与温度和pH有关，有些药物对温度依赖性很大，温度高时溶解，温度低时又析出。一般弱酸弱碱性药物的溶解度则随pH而改变。还有些药物特别是中药注射剂中某些成分在初制时呈胶态存在于注射剂中，贮存一段时间，胶体老化而析出沉淀。这些说明要解决药物的溶解性，首先必须对药物的性质深入了解，然后根据药物的性质，采取相应的措施。
关于增加药物溶解度的方法，有制成盐类、改变溶媒、增溶或助溶等措施，这些方法的原理前面已详细讨论。这里只介绍最常用的成盐法的个别例子。如泛影酸与葡萄糖胺制成泛影葡胺，可制成60%浓度的注射液。有些药物虽无酸性或碱性基因，但含有一些羟基，可与多元酸部分酯化，然后制成酯的钠盐，如核黄素磷酸钠、氯霉素琥珀酸钠、地塞米松磷酸钠等。
(三)药物的化学稳定性和生物学稳定性
在溶解性研究之后，对溶液型注射剂来说，就要着手化学稳定和生物学稳定性的研究。此项工作历来是注射剂设计的中心。
1.化学稳定性
首先要考察主药是否稳定，属于何种降解途径，同时还要研究各种处方因素(如pH、溶剂、缓冲剂等)和外界因素(如温度、光线、氧等)对主药的影响，设计出合理的处方和工艺，预测其稳定性，这方面的内容，在药物制剂稳定性一章中已作了详细的讨论，读者可以参阅。
2.生物学稳定性
微生物不仅可传染疾病，也可引起药物的分解变质，解决生物学稳定性的方法，除灭菌外，还需添加抑菌剂，防止微生物的生长和繁殖。注射剂中有三种情况需加抑菌剂：①多剂量容器的注射剂加入抑菌剂，避免因针头多次穿抽药液被微生物污染；②用滤过法灭菌或用无菌操作法制备的注射液，加入抑菌剂起辅助作用，以保证安全，如胰岛素注射液；③低温灭菌的注射剂，加入抑菌剂，以防止灭菌不完全。
为了使用安全，添加抑菌剂一次剂量超过5ml的注射液要特别慎重，供静脉或脊椎注射用的注射剂，不得添加抑菌剂。凡加有抑菌剂的注射剂，应在标签或说明书上说明抑菌剂的名称和用量。
注射剂中常用抑菌剂的名称、常用浓度见表3-1。抑菌剂加入注射油剂时，用量要增加，如癸酸诺龙麻油注射剂，苯甲醇用量达5%～10%。碱式水杨酸铋油注射剂中酚用量为1%，因其分配在油中的量大于在菌体种的量。此外还应注意抑菌剂与主药是否有配伍禁忌。
(四)注射剂的安全性和渗透压的调节
1.注射剂的安全性
注射剂的安全性，一方面指注射剂本身的毒性、溶血性，另一方面指局部刺激性、疼痛性。在试制过程种，要进行这方面的实验。毒性实验一般包括急性毒性试验和亚急性毒性试验，前者以小鼠、兔、猫和狗为实验动物。亚急性毒性实验一般用小鼠和狗。狗一般用人的5倍剂量，而小鼠则用人的10倍剂量实验。刺激性实验一般选用家兔，在其后腿四头肌处注射观察。
刺激性、疼痛性产生的原因，有些是药物本身就具有刺激性，但多数是由于pH与渗透压不适当引起。渗透压过低还能导致溶血。注射液的pH值不能超过人的生理耐受范围，一般pH可在4～9。小量静脉注射液，由于血液有缓冲作用，pH可适当放宽。一般可在3～10之间。而大量输入时，如过酸过碱，将会引起酸碱中毒，故以接近血液pH(7.4)为宜。特别是脊髓腔注射，由于脊髓液少，仅60～80ml，循环又慢，易受酸碱影响，因此，此类注射剂pH更应符合生理要求。此外，pH还与注射液的化学稳定性及药物溶解性有关，所以规定注射液的pH值，要把三者统一起来考虑。
渗透压是指两种不同浓度的溶液被一理想的半透膜隔开，这种半透膜只透过溶剂而不透过溶质，溶剂从低浓度溶液向高浓度溶液转移，这种促使溶剂转移的力就是渗透压。如果注射液渗透压过高或过低时，肌肉注射也能产生刺激性，且影响吸收。0.9%的氯化钠溶液和血浆具有相同的渗透压，故为等渗溶液。肌内注射可耐受0.45%～2.7%的氯化钠溶液，即相当于0.5～3个等渗度的溶液。对于静脉注射，则着眼对红细胞的影响，认为红细胞为一半透膜，在低渗溶液中，水分子穿过细胞膜进入红细胞内，使红细胞胀破，造成溶血现象，渗透压小于0.45%氯化钠溶液时，将有溶血现象产生。大量注入这类低渗溶液，将使人感到头胀、胸闷、严重的可发生麻木、寒颤、高烧、尿中出现血红蛋白。当然，静脉注射大量不致溶血的低渗溶液也是不允许的。注入高渗溶液时，红细胞内水分渗出而细胞萎缩，但只要注射速度缓慢，由于血液可自行调节使渗透压很快恢复正常，所以不致发生不良影响。至于脊髓腔内注射，由于易受渗透压的影响，必须调至等渗。
2.渗透压调节
根据前面的讨论，设计注射剂处方时，对于低渗的溶液必须进行调节，常用渗透压调整的方法有：
(1)冰点降低数据法：血浆的冰点为-52℃，因此任何溶液，只要其冰点降低为0.52℃,即与血浆等渗。表3-6列出一些药物的1%水溶液的冰点降低数据，根据这些数据可以计算该药物配成等渗溶液的浓度。
表3-6一些药物水溶液的冰点降低与氯化钠等渗当量
1%(g/ml)水溶1g药物氯化钠等渗浓度溶液的溶血情况液冰点降低℃等渗当量(E)浓度%溶血%pH
硼酸0.280.47 1.9100 4.6
盐酸乙基吗啡0.190.15 6.1838 4.7
硫酸阿托品0.080.108.850 5.0
盐酸可卡因0.090.14 6.3347 4.4氯霉素0.06
依地酸钙钠0.120.21 4.500 6.1
盐酸麻黄碱0.160.28 3.296 5.9无水葡萄糖0.100.18 5.050 6.0
葡萄糖(H2O)0.0910.16 5.510 5.9氢溴酸后马托品0.0970.17 5.6792 5.0
盐酸吗啡0.0860.15
碳酸氢钠0.3810.65 1.3908.3
氯化钠0.580.90 6.7
青霉素G钾0.16 5.480 6.2
硝酸毛果芸香碱0.1330.22
聚山梨酯800.010.02
盐酸普鲁卡因0.120.18 5.0591 5.6盐酸狄卡因0.1090.18
例1.用氯化钠配制100ml等渗溶液，问需要多少氯化钠？
从表中查得，1%氯化钠溶液的冰点降低为0.58℃，设氯化钠在等渗溶液中的浓度为X%，则：1%:X%=0.58:0.52。解之的X=0.9%，即配制100ml的等渗氯化钠溶液需0.9g氯化钠。
例2配制100ml2%盐酸普鲁卡因溶液，需要加多少氯化钠，使成等渗溶液？
W=
W：配成等渗溶液所需加入药物的量(%,g/ml)。
a:未经调整的药物溶液的冰点下降度。
b:用以调整等渗的药物1%(g/ml)溶液的冰点下降度。
按本例要求查表3-7，得a=0.24℃,b=0.58℃，代入上式得：W==0.478%
即需增加0.48%的氯化钠，可使2%的盐酸普鲁卡因溶液成为等渗溶液。
对于成份不明或查不到的冰点降低数据的注射液，可通过实验求出冰点降低数据，再依上法计算。计算时选用药物的冰点降低值，其浓度应与配制溶液的浓度相近，结果更为准确。
(2)氯化钠等渗当量，即与1g药物呈等渗效应的氯化钠量。例如盐酸普鲁卡因的氯化钠等渗当量为0.18，即1g的盐酸普鲁卡因于溶液中，能产生与0.18g 氯化钠相同的渗透压效应。例如头孢噻吩钠(cephalotin sodium)的氯化钠等渗当量为0.24，若配制2%的头孢噻吩钠溶液100ml，欲使其等渗，需加入氯化钠为0.9-0.24′2=0.42g氯化钠。渗透压调节剂常用氯化钠与葡萄糖。
(3)等渗溶液与等张溶液：如前所述，等渗溶液(Iso-osmotic solution)是指渗透压与血浆相等的溶液，因为渗透压是溶液的依数性之一，可用物理化学实验方法求得，因而等渗是个物理化学概念。但是，根据这个概念计算出某些药物如盐酸普鲁卡因、丙二醇、尿素、甘油等的等渗浓度，然后配制成等渗溶液，结果发生不同程度的溶血，因而提出等张的概念。所谓等张溶液(Isotonic solution)是指与红细胞膜张力相等的溶液，在等张溶液中既不会发生红细胞体积改变，更
不会发生溶血，所以等张是个生物学概念。
红细胞膜对于许多药物的水溶液来说可视为理想的半透膜，即它只能让溶剂分子出入，而不让溶质分子通过，因此，许多药物的等渗浓度与等张浓度相同或相近。如0.9%的氯化钠溶液，既是等渗溶液又是等张溶液。但还有些药物如上述盐酸普鲁卡因、甘油、尿素等，红细胞就不能看作理想的半透膜，因它们能迅速自由地通过细胞膜，同时促使细胞膜外水分进入细胞，使红细胞胀大破裂，引起溶血。关于促使水分进入细胞的机制目前尚不完全清楚。这类药物一般加入适量氯化钠或葡萄糖后即可避免溶血。例如2.6%的甘油溶液与0.9%的氯化钠溶液具有相同的渗透压，但是2.6%的甘油100%溶血，所以是不等张的，如果制成含10%甘油、4.6%木糖醇、0.9%氯化钠的复方甘油注射液，实验表明不产生溶血现象，红细胞也不胀大变形。
一个药物的等张浓度，可用溶血法进行测定。将人的红细胞放在各种不同浓度的氯化钠溶液中(从0.36到0.45%)，则出现不同程度的溶血。同样，将人的红细胞液放入某种药物不同浓度的溶液中，也将出现不同程度的溶血。将两种溶液的溶血情况比较，对溶血情况相同者认为它们的渗透压也相同。
根据渗透压的大小与克分子浓度成正比的原理，可列出下式：
PNaCl=iNaCl×CNaCl;PD=iD×CD
式中：P为渗透压：C为克分子浓度；D代表药物；i为渗透系数。如果PNaCl =PD则下式成立：
1.86′100ml溶液中NaCl的g数
iD′100ml溶液中某药物的g数
58.48药物的克分子量
式种，1.86是氯化钠的渗透系数，58.45是氯化钠的分子量。根据上式可以算出i值，则不难算出药物的等张浓度。例如用上述溶血法测得无水氯化钙的i 值为2.76，则可求出相当于0.9%氯化钠的氯化钙重量：
=X=1.15g
计算结果表明1.15%即为无水氯化钙的等张浓度。
应该指出，上述方法测得的渗透系数称为溶血法的i值，它与用物理化学方法求得的i值比较，有些药物大体一致，有些药物偏高，有些偏低。而溶血法测得的结果更接近实际。
由此可见，在新产品试制中，即使所配溶液为等渗溶液，为了用药安全，亦应进行溶血试验，必要是加入等张调节剂，以防止溶血，故明确等张概念，测定等张浓度，对于指导合理安全用药具有一定的实际意义。
3.注射剂的无痛化
有些注射剂，为了解决其在医疗上的需要和药物稳定性，而不能兼顾最合适的酸碱度和渗透压。同时有些药物本身就具有刺激性。在这些情况下，对于肌肉或皮下注射的药物，可酌加局部止痛剂。常用止痛剂有：苯甲醇、利多卡因或0.5%三氯叔丁醇等。其中苯甲醇为常用。有人给狗、猿静脉注射1mg/kg苯甲醇时，血压、心搏数、呼吸、血液检查均无异常现象，并以0.9%苯甲醇配制的甲基强地松琥珀酸钠给人静注30ml也能很好耐受，故用0.9%苯甲醇是安全的。但1%以上有溶血现象发生，故使用浓度不要过高。有人实验用2%苯甲醇注射液作青霉素溶剂，会引起注射部位硬结。此外还有试用盐酸布比卡因(0.1%)作为庆大霉素注射液的止痛剂。
三、典型产品试制分析(溶液型注射剂)
新产品开发是当前注射剂研制中的重要课题。此处介绍个别实例，主要讨论试制研究的一般工作方法。例如磺胺甲基异唑(SMZ)与甲氧苄氨嘧啶(TMP)配合使用有较好疗效。临床上要求制成含SMZ20%、TMP4%的复方磺胺甲基异唑注射液。这些注射液，应如何制备？
(一)资料调查
首先要查阅有关资料，弄清主要的化学结构和有关物理化学性质。这二个药物的结构如下：
根据结构分析SMZ和TMP在水种的溶解度极小，但SMZ分子中磺酰亚胺-SO2-NH-上的氢显酸性，故可与碱性物质成盐而增加溶解度，此种盐类盐碱性很强。TMP分子中有-NH2，可与酸性物质成盐，此种盐必然偏酸。但现在要求SMZ 与TMP组成复方，问题就出来了。如果pH低SMZ就会析出，若pH高则TMP析出。所以此产品试制的主要矛盾是解决溶解度的问题。同时SMZ分子中还有芳胺基。有氧化变色的可能。这些基本资料为我们进一步试制提供初步的线索。
(二)预试
前面从结构作了分析，通过实验才能对其物理化学性质确切了解。预试一般包括溶解性实验和稳定性的初步考察。实验结果表明，SMZ1克可溶于20ml丙二醇、2ml PEG400，能与氢氧化钠(pH9.5以上)、乙醇胺(pH9.25以上)成盐，甲氧苄氨嘧啶(TMP)能溶于丙二醇或PEG400，可与枸橼酸或乳酸成盐。由于SMZ 浓度要求高，故考虑采取综合措施，将SMZ成盐而用丙二醇溶解TMP的办法来解决本复方制剂的溶液度问题。
(三)影响主药稳定性因素的考察
在稳定性一章中，我们已经讨论了各种因素对稳定性的影响，但在制剂设计中，我们应有针对性地考虑一些主要因素，例如对水解的药物重点应考虑pH、溶剂、稳定剂等因素。采用正交设计，可以提高工作效率，得出满意的结果。对于易氧化的品种主要考虑氧气、光线、金属离子、pH的影响。同时要筛选出合适的抗氧剂。实验表明氧气、光线、金属离子对复方磺胺甲基异唑注射液有显著影响(变色)，可加入抗氧剂就能解决，经筛选用0.3%的无水亚硫酸钠就可。经100℃8小时，80℃7天加速实验均不变色。此品种制备过程中要避免金属离子混入，同时必须控制原料的质量。
(四)处方设计和稳定性预测
在前述工作的基础上，处方设计如下：
复方磺胺甲基异唑注射液：
处方
磺胺甲基异唑20g苯甲醇 1.0g
甲氧苄氨嘧啶4g无水亚硫酸钠0.3g
乙醇胺适量pH(8.5～10)注射用水加至1000ml
丙二醇50g
考虑到复方磺胺甲基异唑注射液pH较高，又无法调整，注射时必须产生疼痛，故应加入适量无痛化剂如苯甲醇。
处方设计以后，进行加速实验，观察含量，色泽、pH、澄明度等是否发生变化，并预测其有效期。实验表明，上述注射液有效期在二年以上，符合注射液的一般要求，与此同时应制定产品的全面质量标准。
(五)毒性实验、药理实验与临床观察
毒性实验一般指急性毒性实验，还要进行刺激性实验。实验表明复方磺胺甲基异唑注射液有一定的刺激性，但仍在要求范围内。药理实验包括一般药理和药效学实验。观察表明，疗效满意，目前已投入大量生产。安定注射液的处方设计，也进行过较多的研究，可供参考。
四、混悬型注射剂的试制
混悬液是一种固体分散于液体的分散体系，对于难溶性药物或在水溶液中不稳定而可制成难溶性的药物，常设法制成混悬型注射剂。
(一)混悬型注射剂的质量要求
颗粒大小适宜，一般应小于15mm，15～20mm者不应超过10%；颗粒大小要均匀；要具有良好的通针性和再分散性；不能沉降太快，贮存过程中不结块。因此，混悬型注射剂试制时主要考虑把原料分散成微粒再把微粒分散在分散介质中使之稳定这两个问题。
(二)混悬型注射剂的制备
混悬型注射剂的制备主要有两种方法。
①以无菌操作技术将无菌药物粉末分散在灭菌溶剂中；②用灭菌溶液微粒结晶法。第一种方法的例子是普鲁卡因青霉素混悬液，先将含有磷脂、枸橼酸钠、PVP和聚山梨酯的水溶液用0.22mm的薄膜滤过除菌，转入灭菌的灌装桶中，再将预先冷冻干燥的无菌结晶或喷雾干燥的无菌普鲁卡因青霉素加入上述灭菌溶液中，混合，在无菌条件下灌装。第二种方法的例子是睾丸酮混悬液，先将睾丸酮溶解在丙酮中，然后经灭菌滤过，此睾丸酮溶液以无菌操作加入到灭菌溶剂中，使睾丸酮结晶，混悬液用灭菌溶剂稀释，使结晶沉降，倾出上清液，如此重复若干次，直到丙酮全部除去，加灭菌注射溶剂到足量灌封。
在混悬型注射剂中常用的助悬剂有羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、海藻酸钠等，用量一般为0.5%～1%。还有用单硬脂酸铝作助悬剂，如油制普鲁卡因青霉素注射液。另外处方中常加入0.1%～0.2%聚山梨酯80作分散剂。
混悬型注射剂试制中，选用适合的晶型是一个重要问题。晶型不仅与稳定性有关，而且影响生物利用度。醋酸可的松有5种晶型，晶型I、III在干燥状态下都是稳定的，但在水中特别在温热的混悬液中，能迅速转变为含结晶水的晶型V，如果静止不动，则可结成饼块。在混悬液生产过程中，常常出现晶型的转变，因此要设法加以防止。其方法是选用适宜的助悬剂与表面活性剂。研究表明结晶型的新生霉素比无定型溶解慢，无定型新生霉素在水中混悬，呈亚稳态，在静置过程中会变为稳定的结晶型，而使药效丧失。加入甲基纤维素可延缓此过程的进行，其机理可能与其粘度有关，高分子物质阻碍了药物分子的扩散而影响晶核的生成和成长。这类高分子物质有羧甲基纤维素钠、聚维酮、海藻酸钠、聚乙二醇等。表面活性剂能阻止晶型转变，可能是由于它被吸附在界面，而起到干扰作用，或新生成的晶核被表面活性剂胶团增溶所致。
(三)混悬型注射剂举例
1.醋酸可的松注射液(cortisone acetate injection)
处方醋酸可的松微晶25g硫柳汞0.01g
氯化钠3g吐温80 1.5g
羧甲基纤维素5g
注射用水加至1000ml
制法：①硫柳汞加于50%量的注射用水中，加羧甲基纤维素钠，搅匀，过夜
溶解后，用200目尼龙布滤过，密闭备用。②氯化钠溶于适量注射用水中，经4号垂熔漏斗滤过。③将①项溶液置水浴中加热，加②项溶液及聚山梨酯80搅匀，使水浴沸腾，加醋酸可的松，搅匀，继续加热30分钟。取出冷至室温，加注射用水调至总体积，用200目尼龙布过筛两次，于搅拌下分装于瓶内，扎口密封。用100℃分钟振摇下灭菌。
2.醋酸曲安奈德注射液(triamcinolone acetonide acetate injection)
处方醋酸曲安奈德微晶10g海藻酸钠5g 盐酸利多卡因5g聚山梨酯802g
注射用水加至1000ml
制法①海藻酸钠加于500ml注射用水种，搅匀，于冰箱中过夜，全溶后，用210目尼龙布滤过。②用2ml热水溶解聚山梨酯80，加盐酸利多卡因溶液，经3号漏斗滤过。③将①、②项混匀后，加入醋酸曲安奈德微晶，混匀，用210目尼龙布滤过，用滤过的注射用水加至1000ml，搅匀，pH应为5.5～6.5，灌封，用100℃30分钟灭菌。
关于混悬型注射剂的处方设计与研制，可参考有关综述。
处方书写规范及格式 1）处方内容： 正文：以Rp或R（拉丁文Recipe“请取”的缩写）标示，分列药品名称、规格、数量、用法用量。 （2）处方书写规则 1、处方记载的患者一般项目应清晰、完整，并与病历记载相一致。 2、每张处方只限于一名患者的用药。 3、处方字迹应当清楚，不得涂改。如有修改，必须在修改处签名及注明修改日期。 4、处方一律用规范的中文或英文名称书写。医疗、预防、保健机构或医师、药师不得自行编制药品缩写名或用代号。书写药品名称、剂量、规格、用法、用量要准确规范，不得使用“遵医嘱”、“自用”等含糊不清字句。 5、年龄必须写实足年龄，婴幼儿写日、月龄。必要时，婴幼儿要注明体重。西药、中成药、中药饮片要分别开具处方。 6、西药、中成药处方，每一种药品另起一行。每张处方不得超过五种药品。 7、中药饮片处方的书写，可按君、臣、佐、使的顺序排列；药物调剂、煎煮的特殊要求注明在药品之后上方，并加括号，如布包、先煎、后下等；对药物的产地、炮制有特殊要求，应在药名之前写出。 8、用量。一般应按照药品说明书中的常用剂量使用，特殊情况需超剂量使用时，应注明原因并再次签名。 9、为便于药学专业技术人员审核处方，医师开具处方时，除特殊情况外必须注明临床诊断。 10、开具处方后的空白处应划一斜线，以示处方完毕。 11、处方医师的签名式样和专用签章必须与在药学部门留样备查的式样相一致，不得任意改动，否则应重新登记留样备案。 12、药品名称以《中华人民共和国药典》收载或药典委员会公布的《中国药品通用名称》或经国家批准的专利药品名为准。如无收载，可采用通用名或商品名。药名简写或缩写必须为国内通用写法。
附件6： 化学药品注射剂生产工艺处方核查一般要求 一、概述 依据《药品注册管理办法》及相关规定、《注射剂类药品生产工艺和处方核查工作方案》制定本要求。 化学药品注射剂由于潜在的风险度高，对其批准后的处方工艺的变更应更加重视，需要全面评估变更可能导致的对药品质量、安全性和有效性的影响。 化学药品注射剂上市后的处方工艺变更一般包括但不局限于以下情形： 处方变更：包括变更辅料种类；变更辅料用量；变更辅料来源、型号或级别；变更原料药来源。 工艺变更：包括变更药品生产工艺；变更药品生产设备；变更药品生产过程质量控制方法及限度。 这些变更可能因其影响程度不同，而对药物的安全有效性和质量情况产生不同的影响，因此需要根据变更的实际情况，进行相应的研究工作，以评估对产品质量的影响，从而保证上市产品的质量。 有关内容可参考《化学药品补充申请研究技术指导原则》等技术指导原则。 二、处方变更相关研究的一般要求 （一）辅料种类变更 注射剂中的辅料可分为以下几类：渗透压调节剂、pH值调节剂、增溶剂、助溶剂、抗氧剂、抑菌剂、乳化剂、助悬剂等。变更辅料种类包括增加、替换或删除已批处方中的一种或几种辅料。辅料种类的变更对药物质量、安全性和有效性通常会产生较大的影响，需要进行较为全面的研究工作。 需要强调的是，辅料选用应遵循以下基本原则：（1）应采用符合注射用要求的辅料。（2）在可满足需要的前提下，注射剂所用辅料的种类和用量应尽可能少。（3）应尽可能采用常用的注射用辅料。 使用已批准上市的注射用辅料，应提供辅料来源及质量控制的详细资料，包括生产企业、执行的质量标准、检验报告、购买发票、供货协议等，有批准文号的还应提供批准文号或进口注册证。 对于注射剂中有使用依据但尚无符合注射用标准的国产或进口辅料，可对非注射途经辅料进行精制使其符合注射用要求，并制定内控标准；且应提供详细的精制工艺及其选择依据、内控标准的制定依据。必要时还应进行相关的安全性试验研究。对新开发辅料、首次应用于注射途径辅料，由于存在一定的安全性担忧，应按相关要求同时进行辅料注册，提供相应的试验和/或文献资料，以保证该辅料使用的安全性。 （二）辅料用量变更
中药注射剂处方点评指南 一、概述 纵观中药注射剂生产、流通、使用过程，导致不良反应/事件产生的原因，可归纳为：1. 药物自身问题，如：原料药材、制备工艺、组成成分、质量控制标准、运输和存储等不符合相关要求，未能保证药品质量；2. 安全性研究与风险管理缺乏，如临床前动物试验、临床试验、上市后临床研究等不足或不完整，未能充分证实药品的安全；3. 个体差异，如患者年龄、性别、生理状态、伴随治疗、合并用药、中医证候或体质等的不同，导致机体对药品的反应不同；4. 临床不合理使用。 为促进临床合理使用中药注射剂，2008年，卫生部发布了《中药注射剂的临床使用基本原则》，指出，使用中药注射剂时应做到：1. 选用品种严格掌握适应症，合理选择给药途径； 2. 辨证施药，严格掌握功能主治； 3. 严格掌握用法用量及疗程； 4. 严禁混合配伍，谨慎联合用药； 5. 用药前仔细询问过敏史，对过敏体质者慎用； 6. 对老人、儿童、肝肾功能异常患者等特殊人群和初次使用中药注射剂的患者慎重使用，加强监测； 7. 加强用药监护。 在实际临床治疗过程中，中药注射剂的使用存在着：1. 剂量选择不当，过量使用；2. 未辨证用药；3. 联合用药方法不当；4. 溶媒选择不适宜；5. 操作不当引起污染；6. 给药途径选择错误；7. 用药监测执行不到位或未开展；8. 用药疗程过长等问题。 为促进中药注射剂等中成药的合理使用，2010年，国家中医药管理局发布《中成药临床应用指导原则》，制定“中成药临床应用基本原则”、“联合用药原则”、“孕妇使用中成药的原则”、“儿童使用中成药的原则”，提出“开展中成药临床应用监测、建立中成药应用点评制度”。同年，卫生部发布《医院处方点评管理规范》（试行），将中药注射剂纳入专项点评范畴。 制定中药注射剂处方点评指南，促进中药注射剂专项点评工作规范、有效开展，有利于医疗机构评估、了解、掌握、改进中药注射剂的临床使用，促进合理用药。 二、点评依据 1. 《处方管理办法》（部长令53号） 2. 《医院处方点评管理规范（试行）》（卫医管发[2010] 28号） 3. 《中药处方格式及书写规范》（国中医药医政发〔2010〕57号） 4. 《中药注射剂临床使用基本原则》（卫医政发〔2008〕71号） 5. 《国家基本药物临床应用指南（中成药）2009年版基层部分》（卫办药政发〔2009〕232号） 6. 《中成药临床应用指导原则》（国中医药医政发〔2010〕30号）
小容量注射剂生产工艺规程通则 目录 1．小容量注射剂生产工艺流程图、小容量注射剂车间概况（附图）2．需要验证的关键工序及工艺验证（列表） 3．操作过程及工艺条件 4．技术安全、工艺卫生及劳动保护 5．物料平衡及技经指标 6．设备一览表 7．岗位定员 8．附件目录（岗位操作、清洁规程）
1．可灭菌小容量注射剂的生产流程图 100000级区域 小容量注射剂车间概况（附图） 说明：由质监科按洁净厂房监控制度SMP-ZL-014对洁净区进行监控，由工
程设备科负责维修，车间应根据实际使用情况提出相应的建议，保证洁净厂房在 使用中符合GMP的规定。 2．需要验证的关键工序及工艺验证（列表） 说明：每年需按验证管理制度SMP-ZL-012对上述关键工序及工艺进行验证（再验证或回顾性验证）。若系统、设备设施发生变更则必须进行相应的验证。 验证由厂验证小组负责。车间应根据情况及时提出相应的申请。 3．操作过程及工艺条件 3.1 工艺用水： 3.1.1 操作过程： 3.1.1.1 原水为符合国家饮用水的标准自来水。 3.1.1.2 纯化水由原水经石英砂过滤→精滤（PE棒）→阴床→阳床→混床→ 紫外灯灭菌→进入贮罐。 3.1.1.3 注射用水由纯化水经多效蒸馏水机经过蒸馏而得。 3.1.2 工艺条件： 3.1.2.1 原水应符合国家饮用水标准。
3.1.2.2 原水的预处理的进水流量应≤3m3／h。 3.1.2.3 温床的流量为3m3／h。 3.1.2.4 多放蒸馏水机蒸气压力应在0.30~0.4Mpa之间，压缩空气压力应在 0.3~0.4MPa之间。 3.1.2.5 纯化水的电导率应≤2us／cm，离子检查符合?中国药典?2005版二 部“纯化水”的标准。 注射用水的电导率≤2us／cm，离子检查符合?中国药典?2005版二部“注射用水”的标准。 3.2 理瓶工序 3.2.1 本公司可灭菌小容量注射剂所选用直接接触药品的容器为低硼硅玻璃 安瓿，执行国家药品监督管理局国家药用包装容器（材料）标准（试行）YBB00332002，以下均可简称安瓿。 3.2.2 操作过程： 按批生产指令领取安瓿并除去外包装，烧字安瓿要核对批号、品名、规格、数量。在理瓶间逐盘理好后送入联动机清洗或送入粗洗间用纯化水粗洗后送入精洗间超声，注射用水甩干并检查清洁符合规定后送隧道烘房。 3.2.3 工艺条件： 3.2.3.1 纯化水应符合?中国药典?2005年版二部标准 注射用水应符合?中国药典?2005年版二部标准 3.2.3.2 洗瓶用注射用水水温应为50℃±5℃，冲瓶水压应在0.15-0.2MPa 之间。 3.3 配制工序： 3.3.1 操作过程 3.3.1.1 按批生产指令，领取原辅料。 3.3.1.2 特别注意：注射剂用原料药，非水溶媒，部分辅料经本公司检验 核发的检验报告单加注了“供注射用”字样，请仔细核对！！ 3.3.1.3 根据原辅料检验报告书，对原辅料的品名、批号、生产厂家规程 及数量核对，并分别标（量）取原辅料，各不同品种的具体操作按“工艺规程各论”执行。 3.3.1.4 原辅料的计算、称量、投料必须进行复核，操作人、复核人均应 在原始记录上签名。 3.3.1.5 过滤前后，过滤器均需要做起泡点试验，应合格。
中药注射剂 中药注射剂是以中医药理论为指导，采用现代科学技术和方法，从中药、天然药物的单方或复方中提取的有效物质制成的，可供注入体内，包括肌肉、穴位、静脉注射和静脉滴注使用的灭菌制剂，以及供临用前配制成溶液的无菌粉末或浓溶液。中药注射剂的产生在中医急诊和中医临床疾病的治疗方面发挥了极大作用。从第一支中药注射剂发展至今已经历了60多年的历程。柴胡注射液首开中药注射剂之先河。柴胡注射液始创于太行根据地百团大战之后，八路军在山西武乡成立了“野战卫生部卫生材料厂”(后定名为利华药厂)，1941年，根据一二九师卫生部长钱信忠同志的建议，由利华药厂研究室主任韩刚提出了用柴胡制作针剂的主张和设计方案，并牵头研制。经过他们艰苦工作终于研制成了柴胡注射液，而且效果良好，无副作用。这一重大成果，在当时整个医药界引起了很大反响。1943年5月《新华日报》曾为之发表了专题报道，称赞柴胡注射液研制成功是一大创举。柴胡注射液的问世，不仅为临床提供了一种卓有良效的药品，而且标志着中药注射剂时代的到来，使传统中医药在危急重症领域发挥积极作用的设想成为可能，这对于中药药剂学的完善与发展具有重要的理论价值和实践意义。而在此之前，药剂学的研究远落后于药理学，致使大量的中药研究成果只能淹没于文献之中。而柴胡注射液因最初是在临床急用的前提下开始的，故制成针剂并用于临床反较其它药为早。柴胡虽然制成针剂，但主要功效仍然是“透表泄热”，仍在中医辨证论治原则指导下使用，基本保留了中药的主要特征，是典型的中药注射剂。1954
年12月武汉制药厂对这一传统产品重新鉴定，确定疗效，投入大批生产，成为国内工业化生产的第一个注射剂品种。建国以后，开始着手发展对中药注射剂的研制工作，50年代中期到60年代初，先后研制出了“抗601注射液”、“板兰根注射液”等20多个品种用于临床。中药注射剂收载于中国药典始于1963年版中国药典，而且是作为西药收载的，如毒毛旋花子甙K注射液，有效成分为绿毒毛旋花干燥成熟种子中提取的各种甙混合物。作为中药的提取物——洋地黄毒甙注射剂也收载于此版药典。当时的中药注射剂有的投产至今还用于临床，为中药注射剂的发展开辟了宽广的道路。在70年代“大搞中草药运动”中曾制出上千种中药注射液，除了中国药典收载外，各省市卫生部门不定期陆续制订了“中草药制剂规范”、“标准”收载了大量的中药注射剂，据统计，有资料报道的就达700余种。但由于盲目性大而技术不太过关，现在已所剩很少。《中国药典》1977年版一部收载23种，如丁公藤注射液、丹参注射液、毛冬青注射液、盐酸川芎嗪注射液和银黄注射液等。进入80、90年代，《中药注射剂研究技术指导原则》出台以后，广大中药科技工作者在中医药理论指导下，应用现代科学技术，研制成功了数种中药注射液，中药注射剂又陆续被批准生产。1985年版中国药典只收载了盐酸麻黄碱注射液，而1990版中国药典则没有中药注射剂收载。到1995年中国药典收载中药注射剂品种2个，即止喘灵注射液和双黄连粉针剂。部颁标准收载中药注射剂70个品种。1985~1998年，批准新药生产的中药注射剂有11个品种。具有生产批准文号的中药注射剂有共计105个品种，其中4个粉针剂
目前工作中主要存在以下问题： 1．处方书写不完整（主要是手写处方），缺项多。如诊断、患者的联系电话未写；药品的通用名、剂型、用法、用量未写；医生漏签名等； 2．部分药品的皮试未注明； 3．“精二”处方超量未注明原因和重签名； 4．手写处方的字体及英文缩写太潦草，收费员看不懂； 5．造影用的药品无单独开处方； 6．超剂量、超天数的处方未注明原因和重签名； 医师开具门诊普通处方一般不得超过7日用量；急诊处方一般不得超过3日用量；对于某些慢性病、老年病或特殊情况，处方用量可适当延长但医师应当注明理由。一张处方不得超过5种药品（中药材除外）。 7. 处方格式不规范（标准格式请看后页） 质控科、门诊办、药学部 2009年3月20日 处方书写格式 1．标准处方格式 R p：药品名（剂型）单位剂量×总量 S i g.单位剂量用法每日次数 例1：R p：I n j.青霉素钠80万U×6支 S i g.80万U i.m.b i d（皮试） 例2：R p：头孢克洛干糖浆125m g×6袋 S i g.125m g t i d 2．简易处方格式 R p：药品名（剂型）单位剂量用法每日次数×天数 例1：R p：I n j.青霉素钠80万U i.m.b i d×3（皮试）例2:R p：头孢克洛干糖浆125m g t i d×2
处方书写规范 处方书写规范 1、认真填写处方前记。 2、处方头：凡处方都以R或Rp起头。 3、处方正文，为处方的主要部分，包括药品的名称及剂型规格的数量。每一药占一行，药品用药单位：凡固体或半固体药物以克（g）、毫克（mg）为单位，液体药物一般均以毫升（ml）为单位，丸剂、胶囊以粒为单位（片、丸、胶囊剂并注明含量），注射剂安瓿包装者以支为单位、瓶装者以瓶为单位（但必须注明规格）。抗生素类以克或国际单位计算，血清抗毒素类按规定单位计算。 同一处方中所有各种药，在治疗和构成剂型上所起作用是不同的，一般应按其作用性质依次排列： 4、1）主药：系起主要作用的药物。 2）佐药：系辅助或加强主要作用的药物。 3）矫味药：系指改善主药或佐药气味的药物。 4）赋型剂(或稀释剂)系赋予药物以适当形态和体积的介质，以便于取用。 5、服用法：这一部分是指出病人的服用方法。处方上通常以拉丁文缩写“Sig”作标志。药剂人员应将服用方法用中文写在标签上，并贴在盛装药剂的容器上，药品包装上，以便病人遵照服用。 6、处方后记：医师签名或盖章，这是表明医师对处方负有责任。药剂人员配方及检查、发药后，亦应签名，以示负责。 医师规范处方示例（省去处方前、后记部分）： (一)、（主药、佐药顺序） 1、阿莫先胶囊0.25g x 24粒 Sig 0.5g 四次/日口服 2、去痛片0.5g x 9片 Sig 0.5g 三次/日口服 3、维生素C片0.1g x 18片 Sig 0.2g 三次/日口服 (二)、（管包装示例） 六神丸30粒 Sig 5粒二次/日口服 (三)、（指明用药部位） 1、氯霉素眼药水10ml x 1支
实验六维生素C注射液的处方考察与制备 一、实验目的 1、通过维生素C注射液处方稳定性考察，熟悉注射剂处方设计的一般思路。 2、掌握延缓药物氧化分解的基本方法。 3、掌握注射剂(小针)的生产工艺流程和操作要点。 二、实验指导 注射剂的处方设计应根据剂型特点、主药的理化性质及临床使用要求，从制剂的稳定性(物理、化学及生物学稳定性)、安全性(毒副作用)和有效性(速效、长效等)三个主要方面综合考虑，统筹兼顾，分清主、次因素，用科学方法进行原、辅料(品种、用量)的选择，还要考虑生产条件和成本等问题。 本实验通过对维生素C注射液处方组成的稳定性影响因素的考察，确定并设计处方，再按拟定的处方进行制备。初步掌握注射剂(小针)的研制和生产过程。 维生素C(抗坏血酸)的干燥固体较稳定，但在潮湿状态或溶液中，则很快变色，含量下降。这是由于维生素C的分子结构中，在羰基毗邻的位置上有二个烯醇基，很容易被氧化生成黄色的双酮化合物，再迅速水解、氧化，生成一系列有色的无效物质。其反应如下。 因此，维生素C注射液的处方设计应重点考虑如何延缓药物的氧化分解，以提高制剂的稳定性。维生素C的氧化过程常会受到溶液的pH值、空气中的氧、重金属离子和加热时间(如加热溶解与灭菌时间)等因素的影响。通常延缓药物氧化分解可采用下列措施： (1)除氧溶液中的氧和安瓿空间的残余氧对药物稳定性影响很大，应设法排除。在维生素C注射液生产过程中，应尽量减少药物与空气接触，可在配液和灌封时通入惰性气体。配液前，注射用水应通入二氧化碳(或氮气)去除溶剂中溶解的氧。二氧化碳在水中的溶解度大于氮气，采用二氧化碳驱除维生素C溶液中的氧，其效果优于氮气。但应注意二氧化碳可使溶液的pH下降，呈酸性，也可能与某些药物发生反应，影响其稳定性。由于氮气的化学性质稳定，故驱除安瓿空间的氧，用氮气较好。
2011年药学职称考试药师：处方书写的要求（1）记载患者一般情况、临床诊断应清晰、完整，并与病历记载相一致。 （2）每张处方限于一名患者的用药。 （3）字迹清楚，不得涂改；如需修改，应当在修改处签名并注明修改日期。 （4）处方一律用规范的中文或英文名称书写。 （a）医疗机构或者医师、药师不得自行编制药品缩写名称或者使用代号。 （b）药品剂量、规格、用法、用量要准确规范；药品用法的可用规范的中文、英文、拉丁文或者缩写体书写，不得使用“遵医嘱”、“自用”等含糊不清的字句。 （5）患者年龄应当填写实足年龄，新生儿、婴幼儿写日、月龄，必要时要注明体重； （6）西药和中成药可以分别开具处方，也可以开具一张处方，中药饮片应当单独开具处方。 （7）无论西药、中成药处方，每一种药品应当另起一行，每张处方不得超过5种药品。 （8）中药饮片处方的书写，一般应当按照“君、臣、佐、使”的顺序排列；调剂、煎煮的特殊要求（如布包、先煎、后下）要注明在药品右上方，并加括号；对饮片的产地、炮制有特殊要求的，应当在药品名称之前写明。 （9）药品用法用量应当按照药品说明书规定的常规用法用量使用，特殊情况需要超剂量使用时，应当注明原因并再次签名。 （10）除特殊情况外，应当注明临床诊断。 （11）开具处方后的空白处划一斜线以示处方完毕。 （12）处方医师的签名式样和专用签章应当与院内药学部门留样备查的式样相一致，不得任意改动，否则应当重新登记留样备案。 （13）医师开具处方应当使用经药品监督管理部门批准并公布的药品通用名称、新活性化合物的专利药品名称和复方制剂药品名称。医师可以使用由卫生部公布的药品习惯名称开具处方。（《处方管理办法》）［如对乙酰氨基酚（通用名）是一种退烧药，不同药厂对它生产的制剂商品名有泰诺林、百服咛、必理通等。因此，必须使用通用名］
XXXX药业有限公司 l、目的：建立制剂处方工艺小试研究流程，规范操作，能最终确定处方工艺，达到处方合理，工艺稳定。 2、适用范围：适用于固体制剂研究所制剂处方工艺研发项目的小试研究操作。 3、该流程有关责任：固体制剂研究所、质量部。 4、规程内容 4.1处方工艺研究前的准备工作 4.1.1 硬件设施的确认：确认实验和检验所需的仪器是否到位，是否需要购买。 4.1.2通过了解原料药的性质、辅料的性质选择适宜的原辅料，并确认是否需要购买。 4.1.3 进行原辅料相容性试验，研究药物与辅料间及药物与药物间的相互作用。 4.1.4 文献查找，查找可参照的文献资料，为研究提供帮助，缩短小试研究的时间。 4.1.5初步质量研究：制定初步的质量标准，并对检测方法进行方法学验证，验证出合适的方法以便对样品进行检测。 4.2 处方及工艺研究 4.2.1 处方工艺设计：在前期对药物和辅料有关研究的基础上，根据剂型的特点，结合已掌握药物的理化性质和生物学性质，制定几种基本的处方工艺，以便开展筛选和优化。 4.2.2 制备样品：根据设计好的处方工艺进行样品制备。 4.2.3 处方工艺基本性能评价:根据剂型的特点，选择影响制剂质量的相关项目，进行制剂的基本性能考察。如果考察不合格，则需重新设计处方工艺。 4.2.4 影响因素试验：选择制剂基本项目考察合格的处方的样品进行影响因素试验，考察其稳定性。对于稳定性不好的处方可进行相容性试验，去除或替换掉对主药稳定性影响较大的辅料，以达到稳定性的要求。若无法达到稳定性要求 .1
则需重新设计处方工艺。 4.3 部门内部评估 4.3.1 在基本已经确定了处方工艺的情况下，部门内部对其进行评估 4.3.2 评估结果为可行，则进行下面的工作，不可行则需重新设计处方工艺。 4.4 工艺放大和重现 4.4.1 对已确定的处方工艺进行放大试验，并最终能达到中试的要求，并对放大后的样品进行基本性能评价。 4.4.2 工艺重现性：为保证制剂质量的一致性，一般至少需要对连续三批样品的制备过程进行考察。 4.4.3 影响因素试验：放大后的样品同样需要进行影响因素试验，考察其稳定性，同时进行内包材的相容性试验，选择适宜的内包材。 4.4.4 质量研究：进行质量研究，以选择适宜的方法，并在中试开始前完成。 4.5 小试评估：对小试研究的成果进行分析评估，各项指标是否符合要求，符合则小试结研究束，不符合则需要重新设计处方工艺。 5、小试研究完成后及时撰写研发项目的阶段性报告，并备案。 6注意事项 6.1在进行小试研究时，必须初步确定中试的处方和工艺； 6.2 在进行小试研究时，研发人员必须进行清洁方法摸索，初步确定清洁设备所用的溶剂和清洁方法。 7简易流程图如下：
处方书写规范处方书写规范及示例处方书写规范处方书写规范及示例 (一)处方书写规则 1、处方记载的患者一般项目应清晰、完整，并与病历记载相一致。 2、每张处方只限于一名患者的用药。 3、处方字迹应当清楚，不得涂改。如有修改，必须在修改处签名及注明修改日期。处方书写规范 4、处方一律用规范的中文或英文名称书写。医疗、预防、保健机构或医师、药师不得自行编制药品缩写名或用代号。书写药品名称、剂量、规格、用法、用量要准确规范，不得使用“遵医嘱”、“自用”等含糊不清字句。 5、年龄必须写实足年龄，婴幼儿写日、月龄。必要时，婴幼儿要注明体重。西药、中成药、中药饮片要分别开具处方。 6、西药、中成药处方，每一种药品另起一行。每张处方不得超过五种药品。 7、中药饮片处方的书写，可按君、臣、佐、使的顺序排列;药物调剂、煎煮的特殊要求注明在药品之后上方，并加括号，如布包、先煎、后下等;对药物的产地、炮制有特殊要求，应在药名之前写出。处方书写规范 8、用量。一般应按照药品说明书中的常用剂量使用，特殊情况需超剂量使用时，应注明原因并再次签名。 9、为便于药学专业技术人员审核处方，医师开具处方时，除特殊情况外必须注明临床诊断。 10、开具处方后的空白处应划一斜线，以示处方完毕。 11、处方医师的签名式样和专用签章必须与在药学部门留样备查的式样相一致，不得任意改动，否则应重新登记留样备案。
12、药品名称以《中华人民共和国药典》收载或药典委员会公布的《中国药品通用名称》或经国家批准的专利药品名为准。如无收载，可采用通用名或商品名。药名简写或缩写必须为国内通用写法。处方书写规范 13、中成药和医院制剂品名的书写应当与正式批准的名称一致。 14、药品剂量与数量一律用阿拉伯数字书写。剂量应当使用公制单位;重量以克(g )、毫克(mg)、微克(μg)、纳克( ng)为单位;容量以升(l)、毫升(ml)为单位;国际单位(IU)、单位(U)计算。片剂、丸剂、胶囊剂、冲剂分别以片、丸、粒、袋为单位;溶液剂以支、瓶为单位;软膏及霜剂以支、盒为单位;注射剂以支、瓶为单位，应注明含量;饮片以剂或付为单位;气雾剂以瓶或支为单位。处方书写规范 15、处方一般不得超过7日用量;急诊处方一般不得超过3日用量;对于某些慢性病、老年病或特殊情况，处方用量可适当延长，但医师必须注明理由。 16、麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品、放射性药品的处方用量应当严格执行国家有关规定。开具麻醉药品处方时，应有病历记录。 17、医师利用计算机开具普通处方时，需同时打印纸质处方，其格式与手写处方一致，打印的处方经签名后有效。药学专业技术人员核发药品时，必须核对打印处方无误后发给药品，并将打印处方收存备查。处方书写规范 (二)书写示例 [示例处方1]总量法形式 R 100ml Sig : 10ml R 胃蛋白酶合剂100ml 用法10ml 3次/日饭前
注射剂生产车间工程设计 最终灭菌小容量注射剂车间GMP设计 (1)最终灭菌小容量注射剂生产过程包括原辅料的准备、配制、灌封、灭菌、质检、包装等步骤，按工艺设备的不同型式可分为单机生产工艺和联动机组生产工艺两种，其流程及环境区域划分（见图A B）。
关于水针各单机设备和联动机组设备的具体内容详见前。 (2)按照GMP的规定最终灭菌小容量注射剂生产环境分为三个区域：一般生产区、10万级洁净区、1万级洁净区。一般生产区包括安瓿外清处理、半成品的灭菌检漏、异物检查、印包等；10万级洁净区包括物料称量、浓配、质检、安瓿的洗烘、工作服的洗涤等；1万级洁净区包括稀配、灌封，且灌封机自带局部100级层流。洁净级别高的区域相对于洁净级别低的区域要保持5～10Pa的正压差。如工艺无特殊要求，一般洁净区温度为18～26℃，相对湿度为45％～65％。各工序需安装紫外线灯。 (3)车间设计要贯彻人、物流分开的原则。人员在进入各个级别的生产车间时，要先更衣，不同级别的生产区需有相应级别的更衣净化措施。生产区要严格按照生产工艺流程布置，各个级别相同的生产区相对集中，洁净级别不同的房间相互联系中设立传递窗或缓冲间，使物料传递路线尽量短捷、顺畅。物流路线的一条线是原辅料，物料经过外清处理，进行浓配、稀配；另一条线是安瓿瓶，安瓿经过外清处理后，进入洗灌封联动线清洗、烘干．两条线汇聚于灌封工序。灌封后的安瓿再经过灭菌、检漏、擦瓶、异物检查，最后外包成整个生产过程。具体进出水针车间的人流、物流路线（见图）所示。
(4)辅助用房的合理设置是制剂车间GMP没计的一个重要环节。厂房内设置与生产规模相适应的原、辅材料，半成品、成品存放区域，且尽可能靠近与其联系的生产区域，减少运输过程中的混杂与污染。存放区域内应安排待验区、合格品区和不合格品区；贮料称量室，并且要有利于包括空调风管在内的公用管线的布置。 (5)水针生产车间内地面一般做耐清洗的环氧自流坪地面，隔墙采用轻质彩钢板，墙与墙、墙与地面、墙与吊顶之间接缝处采用圆弧角处理，不得留有死角。 (6)水针生产车间需要排热、排湿房间有浓配间、稀配间、工具清洗间、灭菌间、洗瓶间、洁具室等，灭菌检漏需考虑通风。公用工程包括给排水、供气、供热、强弱电、制冷通风、采暖等专业设汁应符合GMP原则。 车间设计举例图 车间设计举例图是水针生产联动机组工艺车间布置图采用浓配加稀配的配料方式，具体布置（见图）。
处方书写规范处方书写规范及示例 处方书写规范处方书写规范及示例 (一)处方书写规则 1、处方记载的患者一般项目应清晰、完整，并与病历记载相一致。 2、每张处方只限于一名患者的用药。 3、处方字迹应当清楚，不得涂改。如有修改，必须在修改处签名及注明修改日期。处方书写规范 4、处方一律用规范的中文或英文名称书写。医疗、预防、保健机构或医师、药师不得自行编制药品缩写名或用代号。书写药品名称、剂量、规格、用法、用量要准确规范，不得使用“遵医嘱”、“自用”等含糊不清字句。 5、年龄必须写实足年龄，婴幼儿写日、月龄。必要时，婴幼儿要注明体重。西药、中成药、中药饮片要分别开具处方。 6、西药、中成药处方，每一种药品另起一行。每张处方不得超过五种药品。 7、中药饮片处方的书写，可按君、臣、佐、使的顺序排列;药物调剂、煎煮的特殊要求注明在药品之后上方，并加括号，如布包、先煎、后下等;对药物的产地、炮制有特殊要求，应在药名之前写出。处方书写规范 8、用量。一般应按照药品说明书中的常用剂量使用，特殊情况需超剂量使用时，应注明原因并再次签名。 9、为便于药学专业技术人员审核处方，医师开具处方时，除特殊情况外必须注明临床诊断。 10、开具处方后的空白处应划一斜线，以示处方完毕。 11、处方医师的签名式样和专用签章必须与在药学部门留样备查的式样相一致，不得任意改动，否则应重新登记留样备案。
12、药品名称以《中华人民共和国药典》收载或药典委员会公布的《中国药品通用名称》或经国家批准的专利药品名为准。如无收载，可采用通用名或商品名。药名简写或缩写必须为国内通用写法。处方书写规范 13、中成药和医院制剂品名的书写应当与正式批准的名称一致。 14、药品剂量与数量一律用阿拉伯数字书写。剂量应当使用公制单位;重量以克(g )、毫克(mg)、微克(μg)、纳克( ng)为单位;容量以升(l)、毫升(ml)为单位;国际单位(IU)、单位(U)计算。片剂、丸剂、胶囊剂、冲剂分别以片、丸、粒、袋为单位;溶液剂以支、瓶为单位;软膏及霜剂以支、盒为单位;注射剂以支、瓶为单位，应注明含量;饮片以剂或付为单位;气雾剂以瓶或支为单位。处方书写规范 15、处方一般不得超过7日用量;急诊处方一般不得超过3日用量;对于某些慢性病、老年病或特殊情况，处方用量可适当延长，但医师必须注明理由。 16、麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品、放射性药品的处方用量应当严格执行国家有关规定。开具麻醉药品处方时，应有病历记录。 17、医师利用计算机开具普通处方时，需同时打印纸质处方，其格式与手写处方一致，打印的处方经签名后有效。药学专业技术人员核发药品时，必须核对打印处方无误后发给药品，并将打印处方收存备查。处方书写规范 (二)书写示例 [示例处方1]总量法形式 R Mist.Pepsini 100ml Sig : 10ml t.i.d a.c R 胃蛋白酶合剂100ml 用法10ml 3次/日饭前
化学药物制剂处方及工艺研究 化学药物制剂处方及工艺具有重要性、必要性以及特殊性，而对其管理是保证其特点为患者带来福音的先决条件之一。所以，通过对化学药物制剂处方工艺的研发现状进行了解，并且发现其中存在处方工艺缺乏详细备案数据、忽略成本等问题，并结合当前的药物行业发展现状，建立信息反馈机制，健全相关法律制度，是实现对药物进行有效管理的重要依据。 标签：化学药物制剂；处方工艺；管理 [Abstract] The formulation and technology of chemicals are important，essential and special，and the management of it is one of the preconditions of ensuring their features and bringing the gospel to patients，therefore，mastering the research status of formulation and technology of chemicals，finding out the issues of lack of detailed record data and neglecting cost in the formulation and technology，establishing the information feedback mechanism combined with the development status in the medicine industry and improving the related legal system are the important basis for realizing the effective management of drugs. [Key words] Formulation of chemicals；Technology of prescriptions；Management 随着制药行业的飞速发展，国内的药品制剂技术、药品管理水平等方面也在不断的发展与提高。而保证化学药物制剂疗效的前提是化学药物制剂的处方及工艺具有科学性和有效性，所以，在对药物制剂进行有效管理时，应该从化学药物制剂处方及工艺方面着手。对药物制剂的处方、工艺参数进行有效管理，是实现药物产业化的重要保障。从化学药物制剂处方及工艺的研发过程以及研发理念等方面进行综合分析，并针对其中存在的问题进行研究与探讨，是药物制剂管理的发展方向之一。 1 化学药物制剂处方工艺的现状 化学药物制剂处方工艺的发展进程是中国制药行业的核心内容之一，而且也是化学药物制剂生产的主要依据。随着新技术、新设备的研发与投入使用，化学药物制剂处方工艺愈加的完善，但是在实际的研发过程中，化学药物制剂处方工艺的设计理念并没有考虑研发成本，而且也没有对某一处方的详细数据进行备案[1]。例如口服固体制剂，其目前的药物制剂处方工艺在辅料、主药等方面比较重视，但是对于裂片、粘冲、弹片等现象并没有找到合理的解决措施，所以，化学药物制剂处方工艺还处在成长阶段。药物制剂质量标准、新型制剂产业化以及药物对患者的治疗效果都是影响药物制剂管理的因素之一，中国对药物产业化的审批工作比较繁琐，所以制药企业在制定化学药物制剂处方及工艺时，会为缩短审批时间，在辅料使用、压片等方面进行简化。监管部门对化学药物制剂处方及工艺并不能起到有效管理作用，而且也因此而影响了企业对上市药品进行工艺创
注射剂处方工艺研究信息汇总模板 一、品种概述 1.1同品种上市背景信息：包括品种国内外上市情况、国家标准和国内外药典收载情况，已上市产品的剂型规格和适用症。 1.2 申报品种获批上市的信息，包括规格、批准文号、批准时间、执行标准、有效期，以及最近一次再注册的情况等内容。 1.3简述变更事项 简述变更事项。若非首次申报且未被批准，应简述未批准原因。 二、立题合理性 根据同品种上市背景信息及本品种最新的研究结果，对该化合物，剂型变更处方工艺的立题合理性进行自我评价。 三、变更内容及理由 3.1 处方变更 以文字或列表方式说明变更前后处方组成，主要变化及原因。列表方式如下：范例： 以文字或列表方式说明变更前后生产工艺，主要变化（包括批量，设备，工艺参数等的变化）及原因。列表方式如下： 范例： 3.3 关联变更
说明关联变更的具体事项和理由。 四、变更研究 4.1 变更的合理性评价和风险分析 根据《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》，基于具体问题具体分析的原则对变更内容进行风险分析，分析变更对药品质量的影响，确定变更的合理性。 4.2 处方变更研究 4.2.1 原料药的主要理化性质 提供原料的供应商、批准文号、质量标准，说明原料的来源和质量控制是否变更。 简述处方工艺变更相关的原料药的主要理化性质，如溶解性、稳定性（光照、温度、不同pH值等），分析对制剂生产过程和质量控制的影响。 4.2.2 辅料的来源、级别、质量标准 提供辅料的来源、级别、批准文号、质量标准，重点列出变更后新增辅料的详细信息，对于特殊的辅料应说明安全应用限度及其依据。 4.2.3 处方筛选研究 结合变更情况和原研产品处方，简述处方的研究开发过程和确定依据， 包括辅料种类和用量的筛选工作。 4.3 工艺变更研究 4.3.1 生产工艺 完整描述变更后的生产工艺。 4.3.2 工艺筛选研究 结合变更情况，简述生产工艺的选择和优化过程，列出关键的工艺步骤及工艺参数控制范围、中间体质量控制标准。 4.3.3 生产工艺验证和灭菌工艺验证 结合生产工艺变更情况，简述生产工艺验证情况小结。如果涉及到生产工艺的局部变更，可重点对变更部分进行研究验证，如果涉及的生产工艺的整体变更，应对完整的生产工艺进行研究和验证。 结合灭菌工艺变更情况，简述灭菌工艺验证情况小结。 范例：
分级管理及划分标准
饮水歌 平喘利胆抑蛋白 痛风结石电解质 双膦酸盐众沙星 氨基糖苷与磺胺 痛风磺胺与糖苷 碱化尿液无不安 2.限制饮水的药物4类： （1）治疗胃病的药物 ①苦味健胃药 ②胃粘膜保护剂：硫糖铝、果胶铋 ③直接咀嚼吞服的胃药：氢氧化铝 （2）止咳药：止咳糖浆、甘草合剂 （3）预防心绞痛发作的药物：硝酸甘油片、麝香保心丸（4）抗利尿药：去氨加压素 3.不宜用热水送服的药物4种： （1）助消化药：含消化酶的药物 （2）维生素类：维生素B1、维生素B2、维生素C （3）活疫苗：小儿麻痹症糖丸 （4）含活性菌的药物：乳酶生、整肠生 酸奶
1.饮酒（☆☆☆☆☆必考！） （1）降低其它药物疗效 （2）增加或加重其它药物的不良反应 （1）降低其它药物疗效 抗痛风药：别嘌醇（乙醇加重痛风） 抗癫痫药：苯妥英钠、卡马西平（乙醇加速药物代谢，诱发癫痫） 抗高血压药：利血平、肼屈嗪（乙醇增高血压） 维生素B1、B2、烟酸、地高辛、甲地高辛（乙醇使药物吸收减少） 平喘药：茶碱、茶碱缓释片（吸收加快） （2）增加或加重其它药物的不良反应 双硫仑样反应（药物影响乙醇的代谢） 甲硝唑、替硝唑 头孢曲松钠、头孢哌酮 氯丙嗪 呋喃唑酮（最严重） 诱发严重低血糖反应 见于使用口服降糖药，如苯乙双胍、格列本脲、格列喹酮、甲苯磺丁脲等。 增加乙醇的吸收 西咪替丁、甲氧氯普安与乙醇合用，导致乙醇中毒，加重甲氧氯普安镇静的副作用。 乙醇本质上为镇静剂，可增强其它有中枢抑制药药效，出现嗜睡、昏迷。 苯巴比妥、佐匹克隆、地西泮、利培酮。
乙醇可刺激胃肠黏膜，引起水肿或充血，刺激胃酸和胃蛋白酶分泌。 阿司匹林、吲哚美辛、布洛芬、阿西美辛。 2.喝茶（了解） 鞣酸 + 四环素类（米诺环素、多西环素）、大环内酯类（罗红、螺旋、阿奇、麦迪、交沙霉素）——影响抗菌活性。也可影响茶中茶碱代谢，增加茶碱毒性（恶心、呕吐） 鞣酸 + 生物碱（麻黄碱、阿托品、可待因、奎宁） 苷类（洋地黄、地高辛、人参、黄芩） ——形成沉淀。 茶叶中的咖啡因 + 催眠药（地西泮、硝西泮、水合氯醛、苯巴比妥）——作用拮抗 茶碱+利福平——妨碍吸收 茶碱+阿司匹林——影响镇痛作用 茶叶中咖啡因、茶碱+抗心律失常药——作用相悖 茶叶中咖啡因、茶碱+单胺氧化酶抑制剂（抗抑郁药）——过度兴奋、血压升高 3.咖啡（了解） 咖啡因——易致缺钙，引起骨质疏松 咖啡因——过度兴奋，出现紧张、失眠、心悸、目眩、四肢颤抖 长期饮用一旦停用——大脑高度抑制、血压下降、头痛、狂躁、抑郁 咖啡——刺激胃液、胃酸分泌，诱发和加重溃疡 咖啡因+单胺氧化酶抑制剂（抗抑郁药）——过度兴奋、血压升高 4.食醋（了解） 食醋 + 碱性药（碳酸氢钠、碳酸钙、氢氧化铝、红霉素、胰酶）——酸碱中和，药效丧失食醋 + 磺胺类药——促使尿中形成结晶，对尿量产生刺激，甚至引起血尿、尿闭 食醋 + 氨基糖苷类抗生素——加重肾脏毒性作用 食醋 + 抗痛风药——增加药物对胃肠的刺激，不利于尿酸排泄
小容量注射剂生产工艺流程图：
一、生产用物料 包括原辅料、纯化水、注射用水、包装材料。 原辅料、包装材料（包括安瓿）应检验合格后使用。 纯化水为原水制得，清洗安瓿使用；注射用水为纯化水制得，清洗安瓿和配制使用，均应定时检查，制得后及时使用。 二、纯化水、注射用水 1、原水处理（纯化水的制备） 原水处理方法有离子交换法、电渗析法及反渗透法。离子交换法制得的去离子水可能存在热原、乳光等问题，主要供蒸馏法制备注射用水使用，也可用于洗瓶，但不得用来配制注射液。 2、注射用水的制备 注射用水为蒸馏水或去离子水经蒸馏所得的水，又称重蒸馏水。其质量要求见《中国药典》，除氯化物、硫酸盐、钙盐、硝酸盐、亚硝酸盐、二氧化碳、易氧化物、不挥发物与重金属按蒸馏水检查应符合规定外，还规定pH应为5.0～7.0，氨含量不超过0.00002%，热原检查应符合规定，应于制备后12h使用。三、人员 操作人员应身体健康，每年体检一次，并建立健康档案。 操作作人员按生产区域进行划分，严格遵守工作服穿戴制度，并不得将工作服穿出该区域。不得将头发、胡须外露，不得化妆，不得佩带饰物、手表，操作前后、接触污物后均应洗手并且消毒。 工作服应定期清洗，更换。 四、领料 按生产指令领取处方原料，核对物料品名，批号、规格、数量应相符，所领物料应有检验合格报告书。
五、配料 领取的原料核对品名、批号、数量、合格证，按生产处方配料，装入清洁容器转入下一工序。称量时需由第二人复核。 六、安瓿清洗 将安瓿轩洗瓶机，依次用饮用水、纯化水、注射用水进行清洗，清洗后干燥灭菌，置相应区域，检验合格后及时使用。 七、配液 按生产工艺进行配液 八、过滤 将配置完成的药液过滤，除去其中所含的杂质。 九、灌封 滤液经检查合格后进行灌装和封口，即灌封。 十、灭菌 除采用无菌操作生产的注射剂外，注射液在灌封后须尽快进行灭菌，以保证产品的无菌。（灭菌要杀灭微生物，以保证用药安全，同时避免药物的降解，以免影响药效。） 十一、检漏 灭菌后的安瓿立即进行漏气检查。若安瓿未严密熔合，有毛细孔或微小裂缝存在，则药液易被微生物与污物污染或药物泄漏，污损包装，应检查剔除。 十二、灯检 安瓿通过灯检箱进行灯检，剔除不合格产品，若不合格产品比例达到规定限度，则本批产品直接判为不合格产品，作废处理。十三、印字包装 在安瓿瓶上印刷药品名、规格、批号或粘贴标签，容及格式需符合24号令及相关规定的要求。 按批包装指令领取包装材料。标签、纸盒、纸箱按批包装指令打印产品批号、生产日期、有效期至、箱号。说明书及印有批号的标签、纸盒、纸箱应计数发放。破损的说明书及印有批号的标签、纸盒、纸箱由专人收回并销毁。 在外包装过程中，应检查包装数量是否正确，待包装品及包装材料质量是否符合规定。喷印是否清晰、正确，不合格的应剔除。
注射剂处方工艺变更主要研究信息汇总模板 一、品种概述 1.1 同品种上市背景信息：包括品种国内外上市情况、国家标准和国内外药典收载情况，已上市产品的剂型、规格和适应症。 1.2申报品种获准上市的信息，包括规格、批准文号、批准时间、执行标准、有效期、包材，以及最近一次再注册的情况等内容。 1.3 简述变更事项 简述变更事项。若非首次申报且未被批准，应简述未获批准的原因。 二、立题合理性 根据同品种上市背景信息及本品种最新的研究进展，对该化合物、剂型、规格的立题合理性进行自我评价。 三、变更内容及变更理由 3.1 处方变更 以文字或列表方式说明变更前处方组成、变更后处方组成，主要变化及原因。 范例： 以文字或列表方式说明变更前生产工艺、变更后生产工艺，主要变化（包括批量、设备、工艺参数等的变化）及原因。 范例： 3.3 关联变更 说明关联变更的具体事项和理由。 四、变更研究 4.1 变更的合理性评价和风险分析 根据《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》，基于具体问题具体分析的
原则对变更内容进行风险分析。分析变更对药品质量的影响，确定变更的合理性和变更风险。 4.2 处方变更研究 4.2.1 原料药 提供原料药的供应商、批准文号、质量标准，说明原料药的来源和质量控制是否变更。 简述与注射剂处方工艺变更相关的原料药的理化性质，如溶解性、稳定性（光照、温度、不同pH值等）等，分析对注射剂生产过程控制和质量控制的影响。 4.2.2 辅料 提供辅料来源、级别、批准文号、质量标准，重点列出变更后新增辅料信息。 对于特殊辅料，应简述安全应用限度和相关依据。 4.2.3 处方筛选研究 结合变更情况和原研产品处方，简述处方的研究开发过程和确定依据，包括辅料种类和用量的筛选工作等。 4.3 工艺变更研究 4.3.1 生产工艺 完整描述变更后的生产工艺。 4.3.2 工艺筛选研究 结合变更情况，简述生产工艺的选择和优化过程，列出相应的关键工艺步骤及工艺参数控制范围、中间体质量控制标准。 结合生产工艺变更情况，简述生产工艺验证情况小结。如果涉及到生产工艺的局部变更，可重点对变更内容进行研究和验证；如果涉及到生产工艺的整体变更，应对完整的生产工艺进行研究和验证。 结合灭菌工艺变更情况，简述灭菌工艺验证情况小结。 范例：本品采用XXX灭菌柜，灭菌工艺为XXX，灭菌工艺验证包括空载热分布、满载热分布、热穿透、生物指示剂试验。验证采用的样品为XXX，规格XXX，采用XXX包装，装载方式为XXX，共设置XXX个温度探头，分布位置为XXX。空载热分布试验结果显示冷点为XXX，热点为XXX，温度波动为XXX，各点与平均温度的差最高为XXX，符合XXX的要求。满载热分布试验结果显示冷点为XXX，热点为XXX，温度波动为XXX，各点与平均温度的差最高为XXX，