药物制剂新技术
固体分散体
一、概述
固体分散体是指药物高度分散在适宜的载体材料中的固态分散制剂，将药物以分子、胶态或微晶态分散在载体材料中的技术称为固体分散技术。
固体分散体的特点有：
（1）高度分散性药物与载体材料混合后，药物能以微晶态、胶态、高能态或分子状态均匀地分散在载体中。
（2）调整药物的溶出特性以水溶性高分子材料为载体材料的固体分散体可增加难溶性药物溶解度和溶出速率，促进药物的吸收，提高生物利用度。以难溶性高分子材料为载体材料的固体分散体可延缓和控制水溶性药物的溶出和吸收，用于制备缓释、控释制剂。如果药物以肠溶性材料为载体，可制备供肠道定位释放而吸收的制剂。
（3）增加药物的化学稳定性通过载体材料对药物分子的包蔽作用，可减缓药物在生产、贮存过程中的水解和氧化作用。
（4）液体药物固体化，将液体药物与载体材料混合后可制得固态的固体分散体。根据临床需要，可将固体分散体进一步制成胶囊剂、片剂、栓剂、软膏剂、丸剂等普通剂型。
（5）老化特性固体分散体系发生凝聚的过程称为老化。固体分散体的高度分散性使其具有较大的表面自由能，属热力学不稳定性体系。药物分子可能自发聚集成晶核，微晶逐渐生长成大的晶粒，亚稳定晶型可转化成稳定性晶型。老化现象往往在长期贮荐过程中发生。
二、固体分散体的分类
固体分散可按下列不同情况进行分类
（一）按释药特征分类
1、速释型
用亲水性载体材料制备的固体分散体，载体材料的用量较大，通常以增加难溶性药物浓度为主要目的。在载体中形成药物的高度分散的分散体，药物具有良好的润湿性，有的药物可被增溶。该类型固体分散体的药物溶解度高，溶出快，吸收好，生物利用度高。
2、缓释、控释型
以水不溶性或脂溶性载体材料制备的固体分散体，药物分子或微晶分散于由
载体材料形成的网状骨架结构中，药物从网状结构中缓慢的扩散溶出，其机制与缓控释制剂相类似，服从一级方程、Higuchi方程或零级方程。
3、肠溶型
肠溶型为迟释制剂，是以肠溶性材料为载体，制备的药物能定位于小肠溶解、释放。该类型只有在肠内PH环境中通过载体溶解，药物才能溶出。肠溶型固体分散体由于药物高度分散在肠溶材料中，能提高药物在小肠的吸收率。
（二）按分散状态分类
1、简单低共熔混合物
如果药物与载体材料两种固体以低共熔物的比例混合，共熔后快速冷却可以完全融合而全部形成固体分散体，称之为低共熔型固体分散体。
2、固体溶液
固体药物以分子状态分散于载体材料中形成的均相体系称为固体溶液（solid solution）。由于固体溶液的药物分散度比低共熔混合物高，因此固体溶液药物的溶出速率极快。固体溶液按药物与载体的互溶情况又可分为完全互溶和部分互溶两类。药物与载体的分子量相近，晶格相似时，二者可以任何比例完全互溶。如果药物与载体可以互溶，但在混合比例相差很大时又不能互溶而形成低共熔混合物，则称之为部分互溶，如水杨酸-PEG 600固体分散体。根据晶格情况可将固体溶液分为置换型和填充型。当药物与载体材料的晶格与形状相似时，而药物分子小于载体分子达1/5时，药物可填充于载体分子的空隙内构成填充型固体溶液。无论是哪种类型的固体溶液，其药物均以分子状态高度分散在载体中，因此药物的溶出速率较低共熔混合物快。
3、共沉淀物
共沉淀物也称共蒸发物，是由药物与载体材料以适当比例溶解于有机溶剂后形成的非结晶性无定形物，常用载体材料为多羟基化合物，如PVP、枸橼酸、蔗糖等。磺胺噻唑与PVP（1:2）的共沉淀物，磺胺噻唑分子进入PVP分子的网状骨架中（填充型），由于药物晶体受到PVP的抑制而形成非结晶性无定形物，也称为玻璃态固熔体。因其如同玻璃，透明而具脆性，无固定熔点，加热只能逐渐软化，熔融后有较大粘性。由于玻璃态固熔体的晶格能很小，其溶出速率大于低共熔混合物，甚至比固体溶液的溶出还快。
三、载体材料
载体材料是构成固体分散体的重要组成部分，载体材料的类型与制成的固体分散体释放药物类型密切相关。固体分散体的载体材料应具有以下性质：①无毒，无刺激性，无致癌性。②不与主药发生化学反应，不影响主药的化学稳定性和含量测定。③能使药物产生最佳分散状态，达到临床需要的释药效果。④采用熔融
法制备固体分散体的载体材料应有适宜的凝固点。⑤价廉易得。
通常，固体分散体的载体材料可分为水溶性、难溶性和肠溶性三大类。载体材料可单一应用，也可联合应用，联合应用一般对难溶性药物的分散作用和缓控释作用有时优于单一应用。
（一）水溶性载体材料
水溶性载体多为高分子聚合物类、有机酸类、糖类及表面活性剂等。
1、聚乙二醇类
聚乙醇（PEG）为常用的固体分散载体材料，可选用分子量范围在1000～20000之间，其中PEG4000和PEG6000最为常用。
2、聚维酮类
聚维酮（PVP）为无定型高分子聚合物，依据聚合物度的不同可分为PVP K15，PVP K30及PVP K90等多种规格，K值越大，分子量越高。
3、有机酸类
常用载体材料有枸橼酸、富马酸、酒石酸、琥珀酸、胆酸等。
4、表面活性剂类
可用作载体材料的表面活性剂大多含聚氧乙烯基，在水和多数溶剂中溶解，载药量高。
5、糖类与醇类
糖类常用载体材料有右旋糖、半乳糖和蔗糖。甘露醇、山梨醇、木糖醇为常用醇类载体材料。
（二）难溶性载体材料
1、乙基纤维素
乙基纤维素（Ethylcellulose, EC）无毒，无药理活性，不溶于水，溶于乙醇、丙酮、乙酸乙酯、氯仿等多种有机溶剂，所含羟基能与药物形成氢键结合，有较大的粘性，制备固体分散体时多采用乙醇为溶剂，常以溶剂法制备。用EC制备的固体分散体，药物的释放受载体材料的控制，使药物缓慢的从载体材料中释放出来，达到缓释的效果。在EC为载体材料的固体分散体中加入PEG、PVP等水溶性物质作为致孔剂，可调节释药速度，制成按零级释放的固体分散体。以EV 为载体材料的固体分散体稳定性好，载药量大，不易老化。
2、聚丙烯酸树脂
通常为含季胺基的聚丙烯酸树脂如Eudragit E、Eudragit RI和Eudragit RS等。
3、脂质类
制备缓释固体分散体的脂质类载体材料有胆固醇、β-谷甾醇、棕榈酸甘油酯、胆固醇硬脂酸酯、巴西棕榈蜡及蓖麻油酯等。
（三）肠溶性载体材料
1、纤维素类
常用的有醋酸纤维素酞酸酯（CAP）、羟丙甲纤维素酞酸酯（HPMCP，有HP50和HP55两种商品规格）和羧甲乙纤维素（CMEC）等。
2、聚丙烯酸树脂
常用II号（Eudragit L）和III号（Eudragit S）丙烯酸树脂，前者在pH6以上的介质中溶解，后者在pH7以上介质中溶解。将二者混合作用，获得的固体分散体有肠溶作用。乙醇为药物或载体材料常用溶剂。
四、固体分散体的速效和缓效原理
（一）速效原理
1、药物的高度分散性
药物可以分子状态、高能状态、胶体状态、微晶状态分散于载体材料中，构成一种均匀的高度分散体系，从而增加难溶性药物的溶出速率和吸收速率，这是固体分散体产生速效作用主要原因。
（1）分子状态分散采用PEG类（PEG4000、6000、12000、20000）作为载体材料时，由两列平行的螺状链所组成PEG分子经熔融—凝结后，使螺旋的空间晶格产生缺损，这种晶格的缺损改变结晶的性质，如溶解度、溶出速率，吸附能力以及吸湿性等。当药物分子量小于1000时，在熔融时药物可插入螺旋链的载体材料中，形成填充型固体溶液，此时药物以分子状态分散。分子状态的分散体，其溶出速率最快。如10%吲哚美辛的PEG6000（1:9）的固体分散体比原药的溶出速率大10倍。
（2）胶体态或微晶态分散当药物用量超过PEG的溶解度一量时（20%—40%）。不能溶解的药物微粒由于熔融法的高温骤冷，迅速固化作用，分散的药物难于聚集、合并、长大而形成胶体态或微晶态，有利于药物的溶出和吸收。
（3）高能状态分散高能状态是指药物以亚稳定态、无定型态分散于载体材料中的状态。高能状态药物的扩散能力强，溶解度大，溶出快，是提高药物吸收的因素之一。当PVP、甲基纤维素或肠溶材料Eudragit L作为载体材料时，药物呈亚稳定状态或无定型状态分散于其中，如硝苯地平与Eudragit L按1:3比例组成的固体分散体，经X射线衍射试验证明硝苯地平呈无定型状态分散，在体内的AUC0-6h比原药（微粉）高6.5倍，并且性质稳定。当药物剂量较大时，药物在载体中可形成过饱和状态的固体溶液，过饱和固体溶液在胃肠液中易析出溶解度较好的亚稳定态。
药物在载体中的分散状态与药物性质、载体的种类及药物的相对含量有关，倍他米松乙醇-PEG6000固体分散体，当倍他米松乙醇含量小于3%（W/W）时
为分子分散，4%～30%时以微晶分散，30%～70%时药物逐渐成均匀的无定型态。药物分散状态不同，溶出速率也不同，溶出速率大小顺序通常为分子分散状态>无定型态>微晶态。此外，药物与不同载体材料形成的固体分散体，可因形成的分散状态不同而溶出速率各异。药物分散于载体材料中可以一种分散状态存在，也可以两种或多种状态存在。
2、载体材料的作用
（1）湿润与增溶作用以难溶性高分子材料制成的固体分散体中，药物分子被包含在载体材料中，使疏水性药物或亲水性较弱的难溶性药物表面可湿润性增加而易被湿润，从而增加了药物的溶解性。有些载体材料本身具有一定表面活性作用，如硬脂酸聚烃氧（40）酯，在溶解过程中形成胶束而对药物增溶，促进了药物的溶解和溶出。
（2）抑晶作用结晶性药物的溶液与载体材料混溶后，在溶剂蒸发过程中，由于氢键作用、络合作用或粘性增大作用，药物晶核的形成和生长受到了抑制，药物以高能的无定型态存在于载体材料中。如药物与PVP形成共沉淀物，药物分子沿PVP链以氢键形成结合。PVP分子量大小与形成氢键的能力有关，PVP 分子量越小，越易形成氢键，制得的共沉淀物的溶出速率也愈高。用不同规格的PVP制备共沉淀物，药物溶出速率大小顺序是PVP K15>PVP K30>PVP K60。药物与载体材料也可形成络合物，如磺胺异口恶唑与PVP可按1:4重量比发生络合反应，可形成稳定常数较大的络合沉淀物。如果形成的络合物稳定常数很小，就不可能形成沉淀物，抑制作用甚小。
（3）对分散体系的稳定作用固体分散体中药物以分子、晶粒等形式被载体材料包围，载体材料阻止了药物聚集，使药物以高度分散的形式存在于载体中，保证了药物的分散性。载体材料相对用量与药物分散性相关，药物量与载体材料量比值越小，药物分散程度越高。如磺胺异口恶唑与PVP按1:4重量比制成的固体分散体，药物分散性好，溶出快，但如果按10:1的重量比制成的固体分散体的分散性差。这是因为PVP量太少，不足以包围药物形成高度分散状态，以致药物溶出较差。
（二）缓释原理
用疏水性、肠溶性或脂质类为载体材料制备的固体分散体，均具有不同程度的延长药物释放的作用。基本原理是这些载体材料能形成可容纳药物分子的网状骨架结构，被分散在骨架内的药物分子或微晶必须通过网状结构慢速扩散而溶出，故整个释放过程缓慢。根据所用载体材料不同，其释放过程服从一级过程，Higuchi 方程甚至零级过程。EC、Eudragit、HPMCP、胆固醇为常用的具缓释作用的固体分散体的载体材料。
EC为疏水性载体材料，含药量愈低，EC的粘度愈高，固体分散体中药物粒径愈大，则溶出愈慢。如制成硫酸奎尼丁固体分散体，30min内释药仅66.3%。而同时间物理混合物的释放达94%，有显著性差异。用溶剂法EC与ST制备成固体分散体，其释药规律符合零级过程。以EC为载体材料，同时加入适量的水溶性高分子物质如HPC、PEC等作为致孔剂，可调节至零级过程释放药物。药物以Eudragit为肠溶性材料制成固体分散体，释药速度大幅度减慢，布洛芬100g 与Eudragit 30g 制成固体分散体5h释药50%，8h释药才达完全。而同剂量布洛芬普通片剂5h已基本释放完全。
用HPMCP为载体材料，采用喷雾干燥法制得的硝苯地平肠溶固体分散体，药物在人工胃液中不溶，而在人工肠液中溶出，使释药时间延长。
五、固体分散体成型技术
制备固体分散体的技术有研磨法、熔融法、溶剂法、溶剂-熔融法及溶剂喷雾干燥法5种，可根据药物性质和载体材料的特性，选择不同的制备方法。
（一）研磨法
将药物与载体材料混合后，强力持久地研磨一定时间，使药物与载体材料以氢键结合形成固体分散体。本法不需要溶剂，而是借助机械力降低药物的粒度。研磨时间因药物而易。常用的载体材料有微晶纤维素、乳糖、PEG或PVP等。由于需用载体材料的比例大，故适用于小剂量药物的制备。
（二）熔融法
将药物与载体材料混匀，用水溶或油溶加热至熔融，在剧烈搅拌下冷却成固体，或将熔融物倾倒在不锈钢板上成薄层，板的另一面用冰浴或吹以空气，使之迅速冷却固化。然后将此固体在一定温度下放置使其干燥而易碎，放置的温度与时间视不同产品而定。例如：药物-PEG类固化分散体只需在干燥器内室温放置，数日即可固化。而灰黄霉素-枸橼酸固体分散体则需在37℃度或更高温度下放置多日才可固化变脆。骤冷迅速固化是使药物高度分散的关键。在迅速冷却条件下，药物达到高的过饱和状态，使多个胶态晶核迅速形成而不长大，不形成粗晶。为了缩短药物的加热时间，可先将载体材料加热熔融后，再加入已粉碎的药物（过60-80目筛）混匀。本法操作简单、经济，适用于对热稳定药物的制备。
（三）溶剂法
溶剂法也称其共沉淀法或共蒸发法。将药物和载体材料同时溶于适宜的有机溶剂中，或分别溶于有机溶剂后混合均匀。蒸去溶剂后，使成粘稠物，再予骤冷固化，得到共沉淀物经干燥即得固化分散体。
（四）溶剂、熔融法
将药物溶于少量溶剂中，再与熔化了的载体材料混合均匀，蒸去有机溶剂后，
冷却固化、干燥即得。
（五）溶剂喷雾干燥法和冷冻干燥法
将药物与载体材料共溶于溶剂中，然后经喷雾和或冷冻干燥，除尽溶剂即得。常用载体材料有PVP、PEG、纤维素及其衍生物，聚丙烯酸树脂、β-CYD、水解明胶、乳糖及甘露醇等。
包合物
一、概述
包合物（inclusion compounds）是指药物分子被包嵌于另一种物质分子的空穴结构内形成的包合体。包合物由主分子（host molecules）和客分子（guest molecules）两部分组成。主分子为具有一定空穴结构的药用材料，小分子药物作为客分子被包合在主分子内，形成分子囊（molecule capsule）。药物被包合后，其物理性质产生改变，包括药物的溶解度，溶出速率，口服生物利用度等。包合物具有以下优点：
（1）掩盖不良臭味，降低刺激性如盐酸雷尼替丁具有不良臭味，制成包合物后，不良臭味被消除。又如将双氯芬酸钠制成包合物后，对胃粘膜的刺激性明显降低。大蒜精油不仅有特异臭味，对胃肠道也有刺激性，应用β-环糊精包合后，不良臭味消失，刺激减小。
（2）增加药物溶出度与生物利用度药物被包合后，溶解度增大，溶出加快，有利于药物的吸收，如诺氟沙星难溶于水，口服生物利用度为40%左右，将其制成β-环糊精包合物胶囊剂后，相对生物利用度提高到141%。
（3）提高药物稳定性将遇光不稳定、受热、湿、空气中氧影响的药物制成环糊精包合物后，可改变其物理性质，提高稳定性。如前列腺素PGE，在40℃紫外光下照射6小时后活性失去75%，而包合物在相同条件下照射10天损失仅5%。又如维生素D3对光、氧、热均不稳定，将药物和其包合物同时在60℃下放置10小时，未包合物含量几乎为零，而环糊精包合物的含量仍为100%。
（4）液体药物粉末化许多药物含有挥发性成分如挥发油类，这些挥发油一般不溶于水，由于其挥发性使含量受损失，制成包合物后，不仅可能形成粉末状物，而且可防止药物的挥发，解决了挥发油类药物制剂的问题，提高了产品的质量。
二、包合材料
常用包合材料有环糊精、淀粉、胆酸、纤维素、蛋白质、核酸等。环糊精及其衍生物是目前常用的包合材料，本节作重点介绍。
（一）环糊精
环糊精（cyclodextrin，CYD）系指用嗜碱性芽胞杆菌所产生的环糊精葡萄糖转位酶（cyclodextrin glucanotransferase）与淀粉作用生成的环状低聚糖化合物，为水溶性的非还原性的结晶性粉末。
（二）环糊精衍生物
1、水溶性环糊精衍生物；
2、疏水性环糊精衍生物。
三、包合技术
环糊精包合物的制备方法常用的有：研磨法、饱和水溶液法、超声法、球磨法、冷冻干燥法和喷雾干燥法等，可根据药物的性质及使用的包合材料来选择使用。
（一）研磨法
取β-CYD加入2～5倍的水混合均匀后，再加入药物（难溶性药物可先溶解于适宜的有机溶剂中），充分研磨成糊状物，低温干燥后，用适宜的有机溶剂洗涤，再次干燥即得。此法操作简单，但研磨程度难控制，包合率重复性较差。
（二）饱和水溶液法
也称重结晶法或共沉淀法。将β-CYD制成饱和水溶液，加入药物搅拌混合30min以上，使药物被β-CYD包合。这种包合作用往往不可能达到完全，一些药物特别是水溶性较大的药物仍溶解于水性介质中，此时可加入某些有机溶剂使包合物析出，再根据药物性质选择合适的溶剂洗涤，干燥即得包合物。例如，双氯芬酸钠水溶性差，采用饱和水溶液法制备β-CYD包合物，将药物的乙醇溶液缓缓加至β-CYD的饱和水溶液中，80℃恒温水浴搅拌1小时，冷却后得白色混悬物，置冰箱冷藏后抽滤，沉淀物干燥后即得。药物包合率为65%，包合物的溶解度比原药大1.77倍。
（三）超声法
（四）球磨法
（五）冷冻干燥法与喷雾干燥法
微囊
一、概述
制备微囊与微球的过程称为微型包囊术，间称微囊化。利用天然的或合成的高分子材料（统称为囊材）作为囊膜，将固态药物或液态药物（统称为囊心物）包裹而成药库型微型胶囊，简称微囊；如使药物溶解和（或）分散在高分子材料基质中，形成骨架型微小球状实体，称微球。通常微囊与微球的粒径范围为1～250μm。有的文献未加以严格区分，将微囊或微球统称为微粒。
微囊和微球是20世纪70年代末发展起来的新型给药系统，国内外已进行了大量的研究工作。目前产品有β-胡萝卜素微囊、红霉素微囊、双氯芬酸钠微囊、注射用丙氨瑞林微球、植入黄体酮微球、阿昔诺韦微球、布洛芬微球等。
二、生物降解材料
微囊化对囊材料的一般要求是：①性质稳定；②有合适的释药速率；③无毒、无刺激性；④能与药物配伍，不影响药物的药理作用及含量测定；⑤有一定的强度及可塑性，能完全包封囊心物；⑥具有符合要求的粘度、渗透性、亲水性、溶解性等特性。
制备微囊或微球的材料有天然高分子材料、半合成材料和合成材料，载药微囊或微球一般常用生物降解材料或可控制释放的材料。
（一）生物降解材料
生物降解材料包括生物溶蚀材料，如明胶、白蛋白、淀粉、葡聚糖、壳聚糖、海藻酸及其盐类，聚乳酸、乳酸-乙醇酸共聚物、谷氨酸多肽、聚己酸内酯等。这些聚合物都表现出一定的降解、溶蚀的特性。降解是聚合物断键、分子量减小直至成为单体的过程，溶蚀是指可分解的小分子脱离聚合物的过程。重点介绍以下几种生物降解材料。
1、明胶
明胶（gelatin）是氨基酸与肽交联形成的直链聚合物，通常是M av（平均分子量）在15000～25000之间的混合物。因制备时水解方法的不同，明胶分酸法明胶和碱法明胶。
2、阿拉伯胶
一般常与明胶等量配合使用，作囊材的用量常为20～100g/L，亦可与白蛋白配合作复合材料。英国产品的等电点为2.4。
3、海藻酸盐
系多糖类化合物，常用稀碱从褐藻中提取而得。海藻酸钠可溶于不同温度的水中。不溶于乙醇、乙醚及其他有机溶剂；不同M av产品的粘度有差异。可与甲壳素或聚赖氨酸合用作复合材料。因海藻酸钙不溶于水，故海藻酸钠可用CaCl2固化成囊。
4、壳聚糖
壳聚糖是由甲壳素脱乙酰制得的一种天然聚阳离子多糖，可溶于酸或酸性水溶液，无毒、无抗原性，在体内能被溶菌酶等酶解，具有优良的生物降解性和成膜性，在估内可溶胀成水凝胶。
5、白蛋白
白蛋白以其良好的生物相容和生物降解性而广泛用作药物微囊化材料，欲制
得不变形、不粘连的微囊或微球，可采用乳化化学交联法或乳化改变温度法。
6、聚酯类
7、聚合酸酐
（二）其他材料
1、在一定pH条件下溶解的材料
（1）羧甲基纤维素盐。
（2）纤维醋法酯（CAP）
（3）聚丙烯酸树脂
2、在水中不溶也不生物降解的材料
如乙基纤维素（EC）的化学稳定性高，适用于多种药物的微囊化，不溶于水或胃肠液，常与甲基纤维素、羟丙甲纤维素合用，以控制微囊的释药速率。
三、微囊制备技术
根据药物的和囊材的性质、所需微囊的粒径、载药量以及释放性能特点，可选择不同的微囊制备方法。目前可归纳为物理化学法、物理机械法和化学法三大类。
（一）物理化学法
本法微囊化在液相中进行，囊心物与囊材在一定条件下形成新相析出，故又称相分离法（phase separation）。其微囊化步骤大体可分为囊心物的分散、囊材的加入、囊材的沉积和囊材的固化四步，见图11-3。微囊形成的过程中，囊心物之间或（和）正在形成的微囊之间均可能碰撞合并，无囊心物的空囊之间和空囊与微囊之间也能合并，形成的微囊又可因搅拌而分散，最后微囊的外形应该基本上是球形。
根据形成新相方法的不同，相分离法又分为单凝聚法、复凝聚法、溶剂-非溶剂法、改变温度法和液中干燥法。相分离工艺已成为药物微囊化的主要工艺之一，它所用设备简单，高分子材料来源广泛，可将多种类型的药物微囊化。
1、单凝聚法
单凝聚法（simple coacervation）是相分离法中较常用的一种，它是在高分子囊材（如明胶）溶液中加入凝聚剂以降低高分子溶解度使之凝聚成囊的方法。
2、复凝聚法
复凝聚法（complex coacervation）系指使用两种带相反电荷的高分子材料作为复合囊材，在一定条件下交联且与囊心物凝聚成囊的方法。复凝聚法是经典的微囊化方法，它操作简便，容易掌握，适合于难溶性药物的微囊化。
3、溶剂-非溶剂法
溶剂-非溶剂法（solvent-nonsolvent）是在囊材溶液中加入一种对囊材不溶的
溶剂（非溶剂），引起相分离，而将药物包裹成囊的方法。
4、改变温度法
改变温度法（temperature variation）无需凝聚剂，而通过控制温度成囊。乙基纤维素（EC）作囊材时，可先在高温溶解，后降温成囊。
5、液中干燥法
从乳状液中除去分散相挥发性溶剂以制备微囊的方法称为液中干燥法，亦称乳化溶剂挥发法。
（二）物理机械法
物理机械法是将固态或液态药物在气相中进行微囊化，需要一定设备条件。
1、喷雾干燥法
喷雾干燥法（spray drying）又称液滴喷雾干燥法，可用于水溶性或难溶性的固态或液态药物的微囊化，特别适用于对热敏感的药物。该法是先将囊心物分散在囊材的溶液中形成混悬液或乳状液，再将此混合物喷入惰性热气流使液滴收缩成球形，进而干燥，可得到微囊。
2、喷雾冻凝法
将囊心物分散于熔融的囊材中，再喷于冷气流中，即凝聚而成囊的方法，称喷雾冻凝法（spray congealing）。常用的囊材有蜡类、脂肪酸和脂肪醇等。它们均是在室温为固体，而在较高温度能熔融的囊材。
3、空气悬浮法
空气悬浮法（air suspension）亦称流化床包衣法（fluidized bed coating），系利用垂直强气流使囊心物悬浮在包衣室中，囊材溶液通过喷嘴射洒于囊心物表面，而使囊心物悬浮的热气流将溶剂挥干，囊心物表面便形成囊材薄膜而得微囊。
4、多孔离心法
利用离心力使囊心物高速穿过囊材的液态膜，再进入固化浴固化制备微囊的方法称为多孔离心法（multiorifice-centrifugal process）。
（三）化学法
利用溶液中单体或高分子通过聚合反应或缩合反应，产生囊膜制成微囊，这种微囊化的方法称为化学法。
1、界面缩聚法
界面缩聚法亦称界面聚合法。本法是在分散相（水相）与连续相（有机相）的界面上发生单体的缩聚反应。
2、辐射化学法
辐射化学法（chemical radiation）利用60Co产生γ射线的能量，使聚合物（明胶或PV A）交联，形成微囊。
五、影响微囊、微球质量的因素
（一）影响粒径的因素
微囊、微球的粒径是评定其质量的重要指标。口服的微、微球的粒径小于200μm时，在口腔内无异物感，而且粒径及其分布还直接影响药物的释放、生物利用度、载药量、有机溶剂残留量以及体内分布等。作为缓释、控释系统，微囊、微球的释药特性也是其质量物基本指标。影响微囊、微球粒径的因素有以下几项。
1、微囊的囊心物大小
2、囊材的用量
3、制备方法
4、制备温度
5、制备时的搅拌速率
6、附加剂的浓度
（二）影响释放的因素
1、粒径
2、微囊囊壁的厚度
3、微囊、微球的材料
4、药物的性质
5、处方与工艺条件
6、释放介质的pH值和离子强度
7、其他影响因素
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软胶囊工艺与关键技术 广东某药厂软胶囊总工程师:,免费提供技术咨询 2011年7月15日 2．第一章有关软胶囊制备的概念与要义 3．第二章：软胶囊制备溶胶工序工艺和相应设备应用 4．第三章：软胶囊制备内容物配制工序工艺和设备应用 5．第四章软胶囊制备制丸工序工艺和设备应用 6．第五章软胶囊制备脱脂工序工艺和设备应用 7．第六章软胶囊制备干燥整理工序工艺和设备应用 8．第七章软胶囊制备包装工序工艺和设备应用 9．第八章软胶囊制备一些问题的探讨 10．第九章关于软胶囊印字应用 11．第十章若干软胶囊机设备制造供应商名录简介一览 12．结束语 第一章有关软胶囊制备的概念与要义 胶囊剂，系指药物类等内容物装填于空胶囊中制成的制剂。其主要包括硬胶囊和软胶囊两种。近几年来也有专家提出将微囊也归类于胶囊剂中的意见，那是从组成与特征归类角度的归纳意见。 由于本专业需要出发，本文将先对软胶囊剂的定义概念作一必要的阐述。一．国家药物制剂中的定义概念 国家药物制剂中的定义概念主要是根据医药特有产品的特性出发，随着时代和科学技术的发展，将原来世界上比较统一的《药剂学》分类定义作了补充调整，从药理及功能功效及药物应用出发的需要，在国家新药物制剂讨论稿中，则将原来胶囊剂主要包括硬胶囊和软胶囊两种的定义修改意见为分硬囊剂、软胶囊剂（胶丸）和肠溶胶囊剂，三种。
1．对硬胶囊剂的定义为：硬胶囊剂系指将一定量的药物加辅料制成均匀的粉末或颗粒充填于空心胶囊中制成。或将药物直接分装于空心胶襄中制成。 2．对软胶囊剂的定义为：软胶囊剂系指将一定量的药液密封于球形或椭圆形的软质襄材中，可用滴制法或压制法制备。软襄材是由胶襄用明胶、甘油或适宜的药用材料制成。 3．对肠溶胶囊剂的定义为：肠溶胶囊剂系指硬胶囊或软胶囊经药用高分子材料处理或用其他适宜方法加工而成，其襄壳不溶于胃液，但能在肠液中崩解而释放活性成分。 4．对滴丸剂的定义为：滴丸剂指固体或液体药物与基质加热熔化混均后，滴入不相混不相混溶的冷凝液中，收缩冷凝而制成的制剂。 5．对丸剂的定义为：丸剂是指药材细粉或药材提取物加适宜的粘合中辅料制成的球形或类球形制剂。分为密丸、水蜜丸、水丸、糊丸、浓缩丸和微丸等类型。 值得注意的是，现代定义中胶囊剂与滴丸剂和丸剂是不同的剂型，应予以严格区分，另外我从我的理解来看新的药物制剂讨论稿，就还是比较赞成原来经典《药剂学》的概念与定义，胶囊剂如果按硬囊剂、软胶囊剂（胶丸）和肠溶胶囊剂分类的话，那么，丸剂是否也应同样按囊材的不同类而分成更多的剂型了比如说做成的丸剂是用来捏平揉和敷用在皮肤外表的，属于外用药了，功能改变，用料也相应调整可总体不变，制造工艺也不变，外观特性也不变，那么，功效功能改变则该以新药物制剂来分类了 二．保健食品的分类 保健食品似乎总跟着药品走，可永远慢一拍，人的因素是第一位的原因，相信国家像美国FDA那样归口统一管理后会彻底改观局面的。如上世纪80年代中国颁布了药品GMP，保健食品的结构成立，也仿药品GMP，出台了GB规范（俗称保健食品GMP），可新的国家药品GMP已经又修订颁布，规定固体制剂净化要求达到30万级，可保健食品却以10万级标准出台，成为似乎颠倒矛盾的问题，给诸多生产企业带来尴尬。这里，我们来看一下保健食品的定义概念。1．胶囊剂定义：胶囊剂分硬胶囊剂、软胶囊剂（胶丸）和肠溶胶囊剂。
第十九章生物技术药物制剂 一、概念与名词解释 1．生物技术药物 2．生物活性检测 3．蛋白质分子得构象 4．BCA测定法 二、判断题(正确得划A，错误得打B) 1．生物技术药物结构稳定，不易变质。( ) 2．生物技术药物对酶比较敏感，而且不易穿透胃黏膜，故一般只能注射给药。( ) 3．蛋白质得肽链结构包括氨基酸组成、氨基酸排列顺序、肽链数目、末端组成、二 硫键得位置及其空间结构。( ) 4．蛋白质结构可分为一、二、三、四级结构，其中一、二级结构为初级结构，三、四级结构为高级结构。( ) 5．形成稳定得蛋白质分子构象得作用力有氢键、疏水作用力、离子键、范德华力、二硫键与配位键。( ) 6．维持蛋白质二级结构中仅螺旋与B折叠得作用力就是疏水键。( ) 7．圆二光谱可用于测定蛋白质得二级结构。( ) 8．超临界溶液快速膨胀技术(RESS)系将药物与高分子材料溶解于有机溶剂中，将此溶液与液态二氧化碳混合，载有药物得高分子材料则析出形成微球。( ) 9．超临界气体反溶剂技术(GAS)系将药物与高分子材料溶解于有机溶剂中，将此溶液与液态二氧化碳混合，载有药物得高分子材料则析出形成微球。( ) 10．鼻黏膜给药常会产生肝脏首过效应。( ) 11．两个氨基酸缩合成得肽称为二肽，由三个以上氨基酸组成得肽称多肽。( ) 三、填空题 1．现代生物技术主要包括、、与。2．生物技术药物主要有、与类药物。 3．蛋白质分子旋光性通常就是，蛋白质变性，螺旋结构松开，则其增大。 4．由于共价键引起得蛋白质不稳定性主要包括、、 与。 5．蛋白质类药物评价分析方法主要包括、、、与。 6．液体剂型中蛋白质药物得稳定剂有、、与 等类型。 7．蛋白质类药物冻干过程中常加入某些冻干保护剂，如、、、等，以改善产品得外观与稳定性。 8．PLGA叫作，其结构中改变与得比例或分子量，可得到不同时间生物可降解性质得材料。 9．蛋白质与多肽类药物得非注射给药方式主要包括、、、等给药。 四、单项选择题 1．以下哪一种不就是常用得蛋白类药物得稳定剂 A．吐温80 B．蔗糖C．阿拉伯胶D．聚乙二醇 2．蛋白质得高级结构就是指蛋白质得
中药药剂学-药物制剂新技术练习题 一、A1 1、冰片β-环糊精包合物采用的制备方法是 A、饱和水溶液法 B、研磨法 C、冷冻干燥法 D、喷雾干燥法 E、超声法 2、为使微囊具有一定的可塑性，通常可在囊材中加入 A、填充剂 B、增塑剂 C、润滑剂 D、湿润剂 E、崩解剂 3、β-环糊精包合的作用不包括 A、增加药物的溶解度 B、液体药物粉末化 C、增加药物的稳定性 D、减弱药物的生物利用度 E、掩盖不良气味 4、下列关于微型包囊技术说法有误的是 A、微型包囊是将固体或液体药物作囊心物包裹而成微小胶囊 B、药物经微囊化后可提高药物的稳定性 C、药物经微囊化后可防止药物在胃内失活和减少对胃的刺激性 D、药物经微囊化后改善某些药物的流动性 E、药物经微囊化后不可以改善某些药物的可压性 5、用A型明胶-阿拉伯胶做囊材制备微囊，在pH4.0～4.5时，明胶与阿拉伯胶凝聚的原因是 A、明胶正电荷达最高数量 B、明胶负电荷达最高数量 C、明胶正负电荷相等 D、阿拉伯胶正负电荷相等 E、絮凝与反絮凝 6、用凝聚法制备微囊时，加入甲醛溶液是作为 A、起泡剂 B、固化剂 C、填塑剂 D、收敛剂 E、助溶剂 二、B
1、A.注射剂 B.苯甲酸防腐效力较好 C.清热解毒注射液制备时，用5％氢氧化钠调节 D.用复凝聚法，以明胶-阿拉伯胶为囊材制备微囊时 E.阿拉伯胶为有效的乳化剂，含阿拉伯胶的乳剂较稳定 <1> 、pH为4～4.5的是 A B C D E <2> 、pH为4～9的是 A B C D E 2、A.置换值（价） B.渗透压 C.固体分散技术 D.热原 E.沉降体积比 <1> 、药物在栽体中成为高度分散状态的一种固体分散物的方法 A B C D E <2> 、药物的重量与同体积基质的重量之比 A B C D E 答案部分 一、A1 1、 【正确答案】 A 【答案解析】饱和水溶液法：可分为以下三种方法：①将可溶性药物直接加入环糊精饱和溶液中，一般摩尔比为l：1，直至搅拌成包合物。②将难溶性固体药物先溶于少量有机溶剂中，再注入环糊精饱和溶液中，直至搅拌成包合物。③将难溶性液体药物直接加入环糊精饱和水溶液中，经搅拌得到包合物。所得包合物若为固体，则滤取后，洗净，干燥，即得。例冰片β-环糊精包合物 [备注]饱和水溶液法操作简便，但实际应用过程中包合物得率较低，药物的包结率较低，因此生产的可行性较差。为了提高包合物的得率及药物的包结率，也可联用喷雾干燥或冷冻干燥法。 【该题针对“药物制剂新技术”知识点进行考核】 【答疑编号100971119,点击提问】 2、 【正确答案】 B 【答案解析】在选用囊材时应考虑黏度、渗透性、吸湿性、溶解性、稳定性、澄明度等。为使微囊具有一定的可塑性，通常可在囊材中加入增塑剂，如明胶作囊材时可加入明胶体积10％～20％的甘油或丙二醇。【该题针对“药物制剂新技术”知识点进行考核】 【答疑编号100656845,点击提问】 3、 【正确答案】 D 【答案解析】β-环糊精包合的作用如下： (1)增加药物的稳定性：可增加易氧化、易水解、挥发性药物的稳定性。 (2)增加药物的溶解度：难溶性药物制成β-环糊精包合物，可增加药物的溶解度。 (3)液体药物粉末化：液体药物如红花油、牡荆油制成β-环糊精包合物后，便于加工成片剂、胶囊、散剂和栓剂等其他固体剂型。
制剂新技术在药物制剂中的应用 摘要：药物制剂的发展阶段主要有5个，本文将对缓、控释制剂，靶向制剂等制剂新技术及其应用进行阐述。 关键词：制剂新技术应用靶向制剂缓、控释制剂 正文： 药物制剂的发展经历了5代。第一代是简单加工供口服与外用的膏丹丸散剂型；第二代是片剂、胶囊与气雾剂、注射剂、透皮制剂；第三代是缓、控释制剂；第四代是靶向制剂，靶向作为检测指标；第五代是智能型释药系统，主要是反映时辰生物技术与生理节律同步的脉冲给药，根据所接受的反馈信息自动调节释放药物量的自调试给药系统。 1、速度控制释药剂型 1)缓释制剂 是运用物理或化学方法将药物分散于凝胶、孔道骨架、包衣膜、树脂油液或微囊化，从而达到有规律缓慢释放药物目的。与相应的普通制剂比较，给药频率减少一半或给药频率有所减少，且能显著增加患者的顺应性的制剂。它的特点是能减少服药次数，减少用药总剂量，保持平稳的血药浓度，同时避免峰谷现象。属于这类制剂的较多，如已应用的长效土霉素颗粒、乙酰水杨酸缓释片、硫酸锌缓释剂等。微胶囊制剂是近年来发展较快的一类制剂，是用天然高分子物质或共聚物包裹药物而形成的囊状颗粒。这种微囊可改变药物颜色、形状、重量、体积、溶解性、反应性、耐久性、压敏性、热敏'性、光敏性、稳定性和易成形性等功能。但目前生产工艺上尚存在一些技术难题，有待进一步改进。被包裹的药物则可以是液体、固体或气体，如氯霉素、四环素、青霉素、乙酰水杨酸等近30类药已制成微囊。有人将磁性物质如磁铁矿微粉末(FeO-Fe2O2)同抗癌药物一起微囊化而制成方向性微型胶囊，主要用于癌症治疗[1]。 目前常见的缓释药物主要有心血管药物（如：波依定）、消化系统药物（如：洛赛克）、镇痛药（如：美施康定）、解热镇痛抗炎药（如：布洛芬缓释胶囊）。 2)控释制剂 按控释机理可分为以下几种: （1）渗透压控释体系是利用体系与环境渗透压差产生的恒速释药原理而设计的制剂。1975年Theeuwes首先提出了渗透泵概念。口服大多为片剂，非口服的有渗透泵栓、膜和眼用等。以口服渗透泵片(OT)为例，它是由半透膜、药物、渗透活性物质和推进剂组成，这些制剂不受环境pH和胃肠内容物影响。 (2)膜控制扩散系统是将水溶性药物及辅料包封于高分子生物惰性聚合物膜内，药物通过透性膜恒定、匀速而长时间地向外扩散释放。现已成功地用于口服、透皮、眼科等给药系统。该剂型由药物、辅料和包衣膜组成，其中包衣膜又由水不溶性膜材料、致孔剂和增塑剂组成。 (3)控制溶解释药制剂制备容易，组成简单，仅药物加辅料。它不仅使易溶药物保持恒速释放，同时也使难溶物快速、恒速溶解释放。如氯霉素控释眼丸等制剂。 (4)控制蚀解释放体系把药物用生物水溶可蚀性高分子材料包裹，进入胃肠道后吸水膨胀成凝胶状，阻止水份的渗入而保护其内的药物不致立即溶解，待凝胶逐渐溶解脱离后，药物方能溶解和释放出来，如已制成的乙胺嗪控制片。在规定释放介质中，按要求缓慢地恒速或接近恒速释放药物，（以零级或接近零级速度释药）[1]。 控释制剂的特点主要有恒速释药，减少了服药次数，能够保持稳态血药浓度，并避免峰谷现象，同时可避免某些药物引起中毒。目前常见的缓释药物主要有心血管药物（如：拜新同）、消化系统药物（如：洛赛克）、镇痛药（如：美施康定）、解热镇痛抗炎药（如：布洛芬缓释胶囊）。
第十六章生物技术药物制剂 一、A型题(最佳选择题) 1．现代生物技术是（） A. 以基因工程为核心以及具备基因工程和细胞工程内涵的发酵工程和酶工程 B. 以发酵工程和酶工程为核心的基因工程 C. 以细胞工程为核心发酵工程和酶工程 D. 以基因工程为核心的细胞工程 E. 以细胞工程为核心的基因工程 2．现代生物技术的核心是（） A. 细胞工程 B. 发酵工程 C. 酶工程 D. 基因工程 E. 克隆技术 3．以下不属于生物技术药物特点的是（） A. 分子量大，不易吸收 B. 结构复杂 C. 易被消化道内酶及胃酸等降解 D. 从血中消除慢 E. 在酸碱环境不适宜的情况下容易失活 4．1982年，第一个上市的基因工程药物是（） A. 乙肝疫苗 B. 重组人胰岛素 C. 白细胞介素-2 D. EPO E. 尿激酶 5．关于蛋白质多肽类药物的理化性质错误的叙述是（） A. 蛋白质大分子是一种两性电解质 B. 蛋白质大分子在水中表现出亲水胶体的性质 C. 蛋白质大分子具有旋光性 D. 蛋白质大分子具有紫外吸收 E. 保证蛋白质大分子生物活性的高级结构主要是由强相互作用，如肽键来维持的6．通过注射给药的蛋白多肽类药物可以分成两大类，分别是（） A. 溶液型注射剂和注射用无菌粉末 B. 溶液型注射剂和混悬型注射剂 C. 缓释微球和缓释植入剂 D. 注射用无菌粉末与缓释微球 E. 普通注射剂与缓释控释型注射给药系统 7．蛋白质药物的冷冻干燥注射剂中最常用的填充剂是（） A. 甘露醇 B. 氨基酸 C. 十二烷基硫酸钠 D. 氯化钠 E. 麦芽糖 8．被FDA批准，可用于制备缓释微球注射剂的生物降解骨架材料是（） A. PLGA B. 壳聚糖 C. 淀粉 D. 乙基纤维素 E. HPMC 9．蛋白多肽药物的非注射制剂分为两大类，它们是（） A．口服制剂与黏膜制剂 B．黏膜制剂与经皮制剂 C．鼻腔制剂与经皮制剂 D．肺部制剂与口腔制剂 E．口服制剂与直肠制剂 二、X型题(多项选择题) 1．属于生物技术药物的是（）
药物制剂技术实训总结集团文件版本号：（M928-T898-M248-WU2669-I2896-DQ586-M1988）
这个维持五天的药物制剂实训，让我大开眼界，了解不少制药方面的知识！让我知道药物安全的重要性！让我知道中国具有如此先进的制药技术！也让我觉得在医药方面的发展是一片光明的！在此之前就听说这次实训是自己动手制药的，我们都好兴奋，终于自己可以制药了！ 第一天的上午，首先是去班里开实训的动员大会，在大会上，老师给我们讲解了好多在实训车间的要求，也讲这次实训的考核内容，后来我们就去了实训车间参观，老师叮嘱我们一定要穿白大褂，去到实训车间，老师就叫我们看那个正确的进入车间的程序，为了保持车间的洁净度，为了养成习惯，都是按照GMP的要求啦规定！脱去自用鞋，放入鞋柜内，转身，穿上洁净工作鞋，进入一更衣室，脱去外衣，洗手并烘干，进入二次更衣室，带上工作帽，要遮盖头发和耳朵，戴上口罩，要遮盖口鼻，穿上洁净服，拉好拉链，穿上洁净裤，裤腰末在上衣外，侧面，这样就能进入生产车间了，一进入更衣室，发现里面的设计好特别，地面铺了还氧树脂，都是圆角，说是以防微生物的生长，连空气也是过滤的，而且人流和物流是分开的，而反向，我们看了各种制剂的制备机器，老师也给我们讲解一下，我们平时吃的药都是又这些机器制造出来的，让我们大饱眼福。下午也是回到班里讨论，老师深入讲解了制药知识，讲解了考证的内容，让我们做好准备，后来就是看书，了解下机器的操作！ 第二天，照安排是压片，个个好兴奋，精神饱满，去到实训车间，就积极的交实验报告，做好准备就进去压片车间等老师的到来，据了解首先要看看机器上的清单，是否在三天内曾用过，上面是否挂了“合格”
第十八章生物技术药物制剂 第一节概述 一、基本概念和特点 生物技术又称生物工程，是利用生物有机体（动物、植物和微生物）或其组成部分（包括器官、组织、细胞或细胞器等）发展各种生物新产品或新工艺的一种技术体系。生物技术一般包括基因工程（含蛋白质工程）、细胞工程、发酵工程和酶工程。其中以基因工程为核心以及具备基因工程和细胞工程内涵的发酵工程和酶工程才被称为现代生物技术，以示与传统的生物技术相区别。 生物技术药物是指采用现代生物技术，借助某些微生物、植物或动物来生产所需的药品。运用DNA重组技术和单克隆抗体技术生产的蛋白质、多肽、酶、激素、疫苗、单克隆抗体和细胞生长因子等类药物，也称为生物技术药物。 生物技术药物绝大多数是生物大分子内源性物质，即蛋白质或多肽类药物。临床使用剂量小，药理活性高，副作用少，很少有过敏反应。但这类药物稳定性差，在酸碱环境或体内酶存在下极易失活；分子量大，时常以多聚体形式存在，很难透过胃肠道黏膜的上皮细胞层，故吸收很少，不能口服给药，一般只有注射给药一种途径，这对于长期给药的病人而言，是很不方便的；另外很多此类药物的体内生物半衰期较短，从血中消除较快，因此在体内的作用时间较短，没有充分发挥其作用。 二、生物技术药物的研究概况 生物技术药物多数易受胃酸及消化酶的降解破坏，其生物半衰期也普遍较短，需频繁注射给药，造成患者心理与身体的痛苦。即使皮下或肌内注射，其生物利用度也较低。另外多数多肽与蛋白质类药物不易被亲脂性膜所摄取，很难通过生物屏障。因此生物技术药物的新剂型发展十分迅速，如对药物进行化学修饰，制成前体药物，应用吸收促进剂，添加酶抑制剂，增加药物透皮吸收及设计各种给药系统等。 主要方向是研究开发方便合理的给药途径和新剂型：①埋植剂缓释注射剂，尤其是纳米粒给药系统具有独特的药物保护作用和控释特性，②非注射剂型，如呼吸道吸入直肠给药、鼻腔、口服和透皮给药等。研究和开发新剂型也是解决生物技术药物生物利用度、稳定性等诸多问题的重要途径。 三、生物技术药物的结构特点与理化性质 为了研究生物技术药物制剂或新的给药系统，必须了解其主要组成部分——蛋白多肽类药物的结构与性能。 （一）蛋白多肽类药物的结构特点 氨基酸是组成蛋白质的基本单元。根据电荷不同分为正电性与负电性氨基酸。 蛋白质结构中的化学键包括共价键与非共价键，前者包括肽键（一个氨基酸的氨基与另一氨基酸的羧基失水而成的酰胺键）和二硫键（二个半胱氨酸的-SH脱氢而成的-S-S-键），后者则包括氢键、疏水键、离子键、范德华力和配位键等。蛋白质的结构分为四级。 一级结构（初级结构）是指多肽链中氨基酸的排列顺序，其维系键是肽键，蛋白质的一级结构决定其空间结构；二级结构为多肽链的折叠方式，包括（螺旋与（折叠结构等；三级结构是指螺旋或折叠的肽链的空间排列组合方式；每条多肽链都具备固有的三级结构，称为蛋白质的亚基，四级结构则是指二个以上的亚基通过非共价键连接而形成的空间排列组合方式。蛋白质的二、三、四级结构统称为高级结构，主要是由非共价键和二硫键来维持。 （二）蛋白多肽类药物的理化性质 蛋白质大分子是一种两性电解质，在水中表现出亲水胶体的性质，还具有旋光性和紫外吸收等。蛋白多肽药物结构复杂，特别是保证其生物活性的高级结构主要是由弱相互作用来维持的，因此了解蛋白质的
制剂格式申报资料 4、5.2类 3.2 制剂 3.2.1剂型及产品组成 （1）说明具体的剂型，并以表格的方式列出单位剂量产品的处方组成，列明各成分在处方中的作用，执行的标准。如有过量加入的情况需给予说明。对于处方中用到但最终需去除的溶剂也应列出。 表1（注：表格依次编号，下同）：处方 （2）如附带专用溶剂，参照以上表格方式列出专用溶剂的处方。 （3）说明产品所使用的包装材料及容器。 3.2.2 产品开发 说明产品开发目标。说明原研药上市情况。详细提供包括原研药的质量概况在内的相关研究资料或文献资料来论证本品的剂型、处方组成、生产工艺、包装材料选择和确定的合理性。 3.2.2.1处方组成 3.2.2.1.1原料药 参照《化学药物制剂研究的技术指导原则》，提供资料说明原料药和辅料的相容性，分析原料药的关键理化特性（如分类、晶型、溶解性、粒度分布等）与制剂生产及制剂性能的相关性，并提供相关的研究资料与文献。
3.2.2.1.2辅料 说明辅料是否适合所用的给药途径结合辅料在处方中的作用分析辅料的哪些性质会影响制剂特性，提供相关的研究资料与文献。 3.2.2.2 制剂研究 3.2.2.2.1处方开发过程 参照《化学药物制剂研究的技术指导原则》，提供处方的研究开发过程和确定依据，包括文献信息（如对照药品的处方信息）、研究信息（包括处方设计，处方筛选和优化、处方确定等研究内容）、辅料种类和用量选择的依据、分析辅料用量是否在常规用量范围内，以及自制样品与原研药的质量特性对比研究结果（需说明原研药的来源、批次和有效期，自研样品批次，对比项目、采用方法），并重点说明在药品开发阶段中处方组成的主要变更、原因以及支持变化的验证研究。 如生产中存在过量投料的问题，应提供过量投料的必要性和合理性的相关研究资料。 3.2.2.2.2制剂相关特性 对与制剂性能相关的理化性质，如、离子强度、溶出度、再分散性、复溶、粒径分布、聚合、多晶型、流变学等进行分析。提供自研产品与原研药品的理化性质、质量特性对比研究结果，例如有关物质等。如为口服固体制剂，需提供详细的自研产品与原研药在不同溶出条件下的溶出曲线比较研究结果，推荐采用f2相似因子的比较方式。如为手性药物，详细提供光学纯度和构型稳定性的研究控制情况。 3.2.2.3生产工艺的开发
【终极解密】难溶性药物制剂关键性溶出曲线 前言一者纪念这些年所走过的道路，二者旨在引导众人：如何顺利通过难溶性药物普通制剂生物等效性（BE）试验，以节省公司钱财与时间，因本人发现：依然有很多同仁在闷头盲干、闭门造车；依然在盲目迷信欧美公开的溶出度试验条件（很多都是烟雾弹），内心深感遗憾与焦虑，才如此「千叮咛、万嘱咐」、还请勿嫌弃本人唠叨。 回想这8 年，全行业耽溺于杂质研究，甚至已臻于「上天入地、走火入魔」之境界，若不是「仿制药质量与疗效一致性评价工作」的再次起航，若不是「部分国产仿制药安全无效的现实被各方高度重视」，也许大家仍在CDE 的带领下「大炼钢铁般地抠杂质」；且由于国家层面不重视药剂，使得仿制药BE 试验造假早已司空见惯、习以为常，导致本人8 年前就开始倡导的「通过溶出度深入研究撬动仿制制剂研发与品质提升」的专业观点被看作是「异类」，彼时，看到全行业的误入歧途深感痛心疾首、无可奈何，故唯有通过撰写文章来呼吁与呐喊，身不由己地在2013 年12 月又开办了杂质研究、第2个专栏。 现今，各专业网站都在讨论溶出、开拓药剂，众人也纷纷体会到本行业的高科技在「工业药剂学」上。这其中，无论是赞同本人溶出度观点的、还是反对的，看着众人热火朝天地
投入到制剂研发中，在下就由衷的感到欣慰与欢喜；且仅从专栏名称、已由「溶出度研究」改为「溶出‖一致性‖质量」这一点，就让本人依稀见到祖国制药产业的希望与未来，衷心祝愿国产制剂能尽快走出低谷，获得政府、医生和患者的全面认可。 最后，呈上该文，以飨众人，谢谢！ 谢沐风随笔案例1解读 该案例研发人员遵循美国药典方法（0.5%SLS）剖析原研制剂溶出曲线，从水介质10min 和 6.8 介质20 min 就已85% 以上的结果便可洞悉：试验条件没有区分力，以该参比制剂溶出行为指导仿制制剂研发必将浅尝辄止，BE 试验失败情理之中。 针对此类BCS II 和IV 类普通制剂，本人多年前就曾撰文指出： 1．无需考虑渗透性，由此BCS IV 类等同于II 类，均属难溶性药物（本篇仅讨论普通制剂）。 2．在桨板法/50rpm 或转篮法/100 转、不加表面活性剂情形下剖析参比制剂溶出曲线，如在任何介质中120 min 均达不到85%（《日本指导原则》规定360 min，但可调整至2 小时），则需放宽试验条件（否则保持现有条件），但该放宽（加入表面活性剂或加大转速）不应照搬照抄欧美公开的或进口药品的质量标准（因为很多都是「烟雾弹」），更不能以漏槽
新技术促进药剂学的发展： 一．药剂学的发展概况： 1.剂型： 第一代制剂：丸剂等 第二代制剂：两个条件：有一定的比较规范的制剂流程，有相关的质量规范标准 第三代制剂：缓控释制剂及透皮制剂第四代制剂：控释制剂或靶向制剂 第五代制剂：智能化给药制剂 2.基本理论：片剂形成理论、微分化理论、固体分散理论、溶解和吸收理论、增溶助溶理论、制剂定性理论、药动学模型理论、固体制剂释放理论。生物酶提取技术： 酶的特点： 1.提取过程中有极高活性—每一个酶分子每分钟能促化底物1000个左右，比普通催化剂速度快107。2.高度的专一性3.催化活性可以被控制4.反应条件温和 影响酶活性的因素：1.底物的来源与浓度2.酶的种类和浓度3.温度（一般极限温度80） 4.PH 5.其他：包括光线，水分，金属离子，有机溶媒，氧化剂，还原剂。三．酶提取技术： 1.植物药破壁的目的：植物药多数活性物质存在于细胞壁内，只有少量存在于细胞间。 2.纤维素酶—由内切葡萄糖酶、纤维二糖水解酶、β-葡萄糖苷酶进行提取 3.高分子有序密集排列的区域称为结晶区；未有序密集排列的称为非结晶区或无定形区。 4.纤维素水解：三大步：作用于非结晶区→水解为小分子糖→水解为单糖四个过程：渗入、内切、外切、糖化 水解主链的酶：β-葡聚糖酶、半乳糖酶、木聚糖酶、甘露聚糖酶 水解支链的酶：阿拉伯糖苷酶、乙酰木聚糖酯酶、半乳糖酶、葡萄糖苷酸酶 四．酶促反应的影响因素：1.电负性、2比表面积、3木质素的含量、4结晶度 五．酶提取优点： 1.提取率大幅增加2.降低提取物粘度和吸水率3.降低溶剂利用度与提取时间4.可采用常规设备提取 5.保持和发扬中药复方的优势。 六．酶提取缺点：1.提取过程中温度，PH值往往在一个很小的范围，偏离后提取效果不好； 2.提取过程中可能改变某种成分。七．酶提取效果较好的一般是根皮类或根皮茎类，用纤维酶；而果实种子类一般除纤维酶外还使用蛋白酶和果胶酶。 包合技术： 一．含义：是一种分子被包嵌于另一种分子的空穴结构中，形成包合物的技术。 二．分类： 1.按结构性质分：多分子包合物、单分子包合物、大分子包合物。 2.按几何形状分：管形包合物、笼形包合物、层状包合物 三．特点： 1.增加药物溶解度，提高生物利用度2.提高药物的稳定性3.遮盖不良气味，减少局部刺激性4.液态药物固体化5.调节速度6.用于药物的分离和测定。 四．常见的包合材料： 1.环糊精：6—12个葡萄糖分子。6个就称为α-CD，七个就称为β-CD，八个就称为r-CD，内部疏水，外部亲水，具有极性的外侧和非极性的内侧，呈筒状。 2.β-CD甲基化之后：①在水中溶解度增大，随温度升高溶解度降低②底稀释性，高表面活性③包合物溶解性增大④结构发生根本性变化。 3.水溶性降低：乙基β-CD，乙酰基β-CD。 4.杯芳烃：对位烷基苯酚和甲醚进行缩合得到的寡聚大烷化合物。
我校药物制剂技术专业的成长历程 摘要：介绍苏州卫生职业技术学院药物制剂技术专业建设的经验与举措。专业建设中要以就业为导向，以服务为宗旨，结合行业的要求，改革课程体系，体现专业特色，加强“双师”队伍建设。abstract： to introduce the successful experience and solutions of pharmaceutical technology specialty in suzhou health college. specialty construction is oriented by employment and is targeted by service. combining with industry requirements， curriculum system should be reformed to incarnate characteristic of specialty. it is necessary to construct two-skilled-teacher team. 关键词：药物制剂技术；高职高专 key words： pharmacertical technology specialty；higher vocational college 中图分类号：g642.42 文献标识码：a 文章编号：1006-4311（2013）19-0252-02 0 引言 我校药物制剂技术专业是一个兼顾药品生产及其安全有效应用 的综合性专业，其目标主要是培养具有药物制剂生产、质量控制及相关职业群的一线工作能力和严谨规范的职业素养，德智体美全面发展的高素质应用性专门人才。现就我校药物制剂专业的建设历程进行分析。
药剂学－药物制剂的设计原则 药物制剂的设计原则 一、制剂设计的基本原则 在给药途径及剂型确定后，针对药物的基本性质及制剂要解决的关键问题，重要的工作就是选择适宜辅料和工艺将其制备成质量可靠和病人应用方便的药物制剂。药物制剂直接用于病人，无论经哪个途径用药，都应把质量放在最重要的位置，稍有不慎，轻则迨误疾病治疗，重则给病人将带来生命危害，同时也将给生产厂家带来不可估量的信誉损失和经济损失。药品的质量构成包括安全性、有效性、稳定性和顺应性。此外，对于制剂的设计者和生产者，制剂的生产成本和药品的价格也应是考虑的因素之一。 1、安全性 药物制剂的安全性问题来源于药物本身，也与药物剂型与制剂的设计有关。任何药物在对疾病进行有效治疗的同时，也可能具有一定的毒副作用。有些药物在口服给药时毒副作用不明显，但在注射给药时可能产生剌激性或毒副作用。例如布洛芬、诺氟沙星的口服制剂安全有效，但在设计成肌肉注射液时却出现了严重剌激性。一些药物在规定的剂量范围内的毒副作用不明显，但在超剂量用药或制剂设计不合理使药物吸收过快时产生严重后果，这类情况对于象茶碱、洋地黄、地高辛、苯妥英钠等治疗指数较小、药理作用及毒副作用都很强的药物更需要引起注意，临床上要求对这类药物进行血药浓度监测，就是为了尽量减少事故的发生。 对于药物制剂的设计者来说，必须充分了解用药目的、药物的药理、药效、毒理和药动学性质以确定给药途径、剂型及剂量。应该注意，在某些药物的新剂型及新制剂设计过程中，由于改变了剂型、采用新辅料或新工艺而提高了药物的吸收及生物利用度时，需要对制剂的剂量以及适应症予以重新审查或修正，对于毒性很大的药物或治疗指数小的药物一般不制备成缓释制剂、也不采用微粉化工艺加速其溶解。 2、有效性
制剂CTD格式申报资料 4、5.2类 3.2.P 制剂 3.2.P.1 剂型及产品组成 （1）说明具体的剂型，并以表格的方式列出单位剂量产品的处方组成，列明各成分在处方中的作用，执行的标准。如有过量加入的情况需给予说明。对于处方中用到但最终需去除的溶剂也应列出。 表1（注：表格依次编号，下同）：处方 （2）如附带专用溶剂，参照以上表格方式列出专用溶剂的处方。 （3）说明产品所使用的包装材料及容器。 3.2.P.2 产品开发 说明产品开发目标。说明原研药上市情况。详细提供包括原研药的质量概况在内的相关研究资料或文献资料来论证本品的剂型、处方组成、生产工艺、包装材料选择和确定的合理性。 3.2.P.2.1处方组成 3.2.P.2.1.1原料药 参照《化学药物制剂研究的技术指导原则》，提供资料说明原料药和辅料的相容性，分析原料药的关键理化特性（如BCS分类、晶型、溶解性、粒度分布等）与制剂生产及制剂性能的相关性，并提供相关的研究资料与文献。
3.2.P.2.1.2辅料 说明辅料是否适合所用的给药途径结合辅料在处方中的作用分析辅料的哪些性质会影响制剂特性，提供相关的研究资料与文献。 3.2.P.2.2 制剂研究 3.2.P.2.2.1处方开发过程 参照《化学药物制剂研究的技术指导原则》，提供处方的研究开发过程和确定依据，包括文献信息（如对照药品的处方信息）、研究信息（包括处方设计，处方筛选和优化、处方确定等研究内容）、辅料种类和用量选择的依据、分析辅料用量是否在常规用量范围内，以及自制样品与原研药的质量特性对比研究结果（需说明原研药的来源、批次和有效期，自研样品批次，对比项目、采用方法），并重点说明在药品开发阶段中处方组成的主要变更、原因以及支持变化的验证研究。 如生产中存在过量投料的问题，应提供过量投料的必要性和合理性的相关研究资料。 3.2.P.2.2.2制剂相关特性 对与制剂性能相关的理化性质，如pH、离子强度、溶出度、再分散性、复溶、粒径分布、聚合、多晶型、流变学等进行分析。提供自研产品与原研药品的理化性质、质量特性对比研究结果，例如有关物质等。如为口服固体制剂，需提供详细的自研产品与原研药在不同溶出条件下的溶出曲线比较研究结果，推荐采用f2相似因子的比较方式。如为手性药物，详细提供光学纯度和构型稳定性的研究控制情况。 3.2.P.2.3生产工艺的开发
药物制剂新技术 固体分散体 一、概述 固体分散体是指药物高度分散在适宜的载体材料中的固态分散制剂，将药物以分子、胶态或微晶态分散在载体材料中的技术称为固体分散技术。 固体分散体的特点有： （1）高度分散性药物与载体材料混合后，药物能以微晶态、胶态、高能态或分子状态均匀地分散在载体中。 （2）调整药物的溶出特性以水溶性高分子材料为载体材料的固体分散体可增加难溶性药物溶解度和溶出速率，促进药物的吸收，提高生物利用度。以难溶性高分子材料为载体材料的固体分散体可延缓和控制水溶性药物的溶出和吸收，用于制备缓释、控释制剂。如果药物以肠溶性材料为载体，可制备供肠道定位释放而吸收的制剂。 （3）增加药物的化学稳定性通过载体材料对药物分子的包蔽作用，可减缓药物在生产、贮存过程中的水解和氧化作用。 （4）液体药物固体化，将液体药物与载体材料混合后可制得固态的固体分散体。根据临床需要，可将固体分散体进一步制成胶囊剂、片剂、栓剂、软膏剂、丸剂等普通剂型。 （5）老化特性固体分散体系发生凝聚的过程称为老化。固体分散体的高度分散性使其具有较大的表面自由能，属热力学不稳定性体系。药物分子可能自发聚集成晶核，微晶逐渐生长成大的晶粒，亚稳定晶型可转化成稳定性晶型。老化现象往往在长期贮荐过程中发生。 二、固体分散体的分类 固体分散可按下列不同情况进行分类 （一）按释药特征分类 1、速释型 用亲水性载体材料制备的固体分散体，载体材料的用量较大，通常以增加难溶性药物浓度为主要目的。在载体中形成药物的高度分散的分散体，药物具有良好的润湿性，有的药物可被增溶。该类型固体分散体的药物溶解度高，溶出快，吸收好，生物利用度高。 2、缓释、控释型 以水不溶性或脂溶性载体材料制备的固体分散体，药物分子或微晶分散于由
药物制剂新技术 第一节包合技术 一、包合技术：指一种分子被包合嵌于另一种分子的空穴结构内，形成包合物的技术。主分子客分子能否稳形成及是否稳定：取决于主、客分子的立体结构和二者极性。 包合物的稳定性：取决于两组分间的范德化力。是物理过程，不是化学过程。 二、包合材料： （一）环糊精 CD：β-CD 水中溶解度最小，毒性很低。 （二）环糊精衍生物： 1、水溶性环糊精衍生物：甲基、羟丙基、葡萄糖衍生物。 G-β-CD 常用，使难溶性药物溶解度增大，促进药物吸收，还作注射剂包合材料。 2、疏水性环糊精衍物物：乙基-β-CD，降低水溶性药物的溶解性，达到缓释作用。 三、包合作用的特点： 1、药物与环糊精组成的包合作用：通常是单分子包合物， 2、摩尔比是1：1 。 3、包合时对药物的要求：原子数大于5（稠环小于5）， 4、相对分子质量100―400, 5、溶解度小于10g/L， 6、熔点低于 250℃。无机药物大多不宜用CD 包合。 7、药物的极性与缔合作用影响包合作用：
4、包合作用具竟争性 四、常用包合技术：1、饱合水溶液法（重结晶法、共沉淀法）2、研磨法 3、冷冻干燥法 4、喷雾干燥法 第二节固体分散技术 一、固体分散技术：是固体分散在固体中的新技术，通常是一种难溶性药物以分子，胶态、微晶或无定型状态，分散在另一种水溶性、或难溶性、肠溶性材料中呈固体分散体系。 二、载体材料：吸收速率取决于溶出速率，溶出速率取决于载体材料的特性。 （一）、水溶性载体材料： 1、聚乙二醇PEG：4000、6000 2、聚维酮PVP 3、表面活性剂：Poloxamer188 4、有机酸类 5、糖类和醇类：半乳糖、甘露醇 （二）难溶性载体材料： 1、纤维素类：EC 2、聚丙烯酸树酯类：Eudragit E、RL、RS 3、其他：胆固醇等 （三）肠溶性载体材料：1、纤维素类：CAP、HPMCP、CMEC（羧甲乙基纤维素） 2、聚丙烯酸树酯类 三、常用的固体分散技术： 1、熔融法：关键是迅速冷却，适于对热稳定的药物。 2、溶剂法：共沉淀法，适于对热不稳定或易挥发的药物。
精心整理药剂学－药物制剂的设计原则 药物制剂的设计原则 一、制剂设计的基本原则 在给药途径及剂型确定后，针对药物的基本性质及制剂要解决的关键问题，重要的工作就是选择适宜辅料和工艺将其制备成质量可靠和病人应用方便的药物制剂。药物制剂直接用于病人，无论 但在 对于药物制剂的设计者来说，必须充分了解用药目的、药物的药理、药效、毒理和药动学性质以确定给药途径、剂型及剂量。应该注意，在某些药物的新剂型及新制剂设计过程中，由于改变了剂型、采用新辅料或新工艺而提高了药物的吸收及生物利用度时，需要对制剂的剂量以及适应症予以重新审查或修正，对于毒性很大的药物或治疗指数小的药物一般不制备成缓释制剂、也不采用微粉化工艺加速其溶解。
2、有效性 在保证安全性的同时，药物制剂的有效性是设计的重要考虑。药品的有效性与给药途径有关，也与剂型及剂量有关。第一节已经强调了给药途径对药效的影响，如硝酸甘油通过透皮、舌下粘膜吸收以及颊粘贴等取得不同的治疗或预防效果。又如硫酸镁在口服时是有效的泻药，而在制备成静脉注射液时则起到了解痉镇静的作用。即使在同一给药途径，不同的剂型也可能产生不同的治疗效果。溶液剂、分散片、口溶片等制剂能够较快地起效，迅速地起到抗菌、镇痛、退热、止咳等作用， 乳剂 ，3 定性，形成新的未知（或已知）毒副作用的有关物质；药物制剂的物理不稳定性导致液体剂型的沉淀、沉降、分层等，固体制剂的变形、破碎、软化、液化等现象；药物的生物学不稳定性导致制剂的污损、霉变、染菌等严重问题。所有这些问题或使制剂的有效剂量发生变化、制剂的均匀性变差，或使药品外观发生不良变化等，从而影响治疗及影响病人及医护人员的顺应性。制剂设计中的稳定性考虑不仅是与处方成分配伍有关，也与采用的制备工艺有关，如前述所提及的葡萄糖注射液、维生素C、
药剂学教案 内容介绍>> 一、概念： 药剂学：是研究药物的处方设计、差不多理论、制备工艺和合理应用的综合性技术科学。 制剂：将药物制成适合临床需要并符合一定质量标准的制剂。 药物制剂的特点：处方成熟、工艺规范、制剂稳固、疗效确切、质量标准可行。 方剂：按大夫处方为某一患者调制的，并明确指明用法和用量的药剂称为方剂。 调剂学：研究方剂调制技术、理论和应用的科学。 二、药剂学的分支学科： 物理药学：是应用物理化学的差不多原理和手段研究药剂学中各种剂型性质的科学。 生物药剂学：研究药物、剂型和生理因素与药效间的科学。 药物动力学：研究药物吸取、分布、代谢与排泄的经时过程。 三、药物剂型：适合于患者需要的给药方式。 重要性： 1．剂型可改变药物的作用性质 2．剂型能调剂药物的作用速度 3．改变剂型可降低或排除药物的毒副作用 4．某些剂型有靶向作用 5．剂型可直截了当阻碍药效 药剂学——第2章药物制剂的基础理论 内容介绍>> 第一节药物溶解度和溶解速度 一、阻碍溶解度因素： 1．药物的极性和晶格引力 2．溶剂的极性 3．温度 4．药物的晶形 5．粒子大小 6．加入第三种物质 二、增加药物溶解度的方法： 1．制成可溶性盐 2．引入亲水基团 3．加入助溶剂：形成可溶性络合物 4．使用混合溶剂：潜溶剂（与水分子形成氢键） 5．加入增溶剂：表面活性剂 （1）、同系物C链长，增溶大 （2）、分子量大，增溶小 （3）、加入顺序 （4）用量、配比 第二节流变学简介 流变学：研究物体变形和流淌的科技交流科学。 牛顿液体：一样为低分子的纯液体或稀溶液，在一定温度下，牛顿液体的粘度η是一个常数，它只是温度的函数，粘度随温度升高而减少。
第十九章生物技术药物制剂 一、问答题 1、名词解释 （1）生物技术药物（2）蛋白质的四级结构（3）蛋白质的构象（4）蛋白质的变性 2、简述引起蛋白质变性的物理因素和化学因素。 3、生物技术药物与传统的化学合成药物相比具有哪些特点? 4、生物技术药物制剂学研究的主要任务是什么? 5、设计蛋白质类药物液态制剂的处方时，可采取的稳定化方法有哪些7 ． 6、保护剂在冷冻干燥过程中使蛋白质保持稳定的机理是什么? 7、蛋白质、肽类药物很少或不能经胃肠道吸收的原因是什么? 8、什么叫生物技术药物？性质特点？生物技术药物有哪些新的给药途径？ 二、配伍选择题 [1-4] A、调节pH值 B、抑制蛋白质聚集 C、保护剂 D、乳化剂 E、增加溶解度 以下物质在蛋白质类制剂中的作用是： 1．聚山梨酯80 （） 2．葡萄糖（） 3．枸橼酸钠-枸橼酸缓冲系统（） 4、精氨酸（） 三、多选题 1、变性蛋白质和天然蛋白质的区别在于（） A、溶解度降低 B、蛋白质的黏度增加 C、结晶性破坏 D、生物学活性丧失 E、易被蛋白酶分解 2、下列关于糖类蛋白质保护剂的叙述正确的是（） A、葡聚糖不能单独作为蛋白质的保护剂 B、双糖的坍塌温度比单糖高 C、随着浓度的增加，蔗糖在冷冻干燥过程中保护蛋白质的能力增强 D、单糖和双糖可混合配制成保护剂 E、糖类对蛋白质的稳定作用与其浓度无关 3、生物技术药物主要包括 A、重组基因技术、转基因技术研制的药物 B、细胞或原生质体融合技术生产的药物 C、固定化酶或固定化细胞技术制备的药物 D、通过组织和细胞培养生产的疫苗 E．利用现代发酵或反应工程生产生物来源的药物
4、下列关于蛋白质变性的叙述正确的是 A、变性蛋白质只有空间构象的破坏 B、蛋白质的变性也可以认为是从肽链的折叠状态变为伸展状态 C、变性是不可逆变化 D、蛋白质变性本质是次级键的破坏 E、蛋白质的变性与外界条件关系不大
药物制剂检验技术期末复习试题A 一．单项选择题（每题2分，共40分） 1.按《中国药典》规定“0.1mol的盐酸滴定液”的表示方式为（） A．盐酸滴定液（0.1mol/ml） B. 0.1mol/L盐酸滴定液 C．盐酸滴定液（0.1mol/L） D. 0.1M HCL滴定液 2.鲎试剂法检查的是（） A．异常毒性 B. 无菌 C. 细菌内毒素 D. 降压物质 3.如需将炽灼残渣留作重金属检查，炽灼温度应控制在（） A．400~500℃ B. 500~600℃C．600~700℃D．700~800℃4.普通片剂在水中的崩解时限要求是（） A．5min B. 15min C. 30min D. 1h 5.芳香第一胺的鉴别反应为（） A．异羟肟酸铁反应 B. Vitali反应 C．重氮化-偶合反应 D. 茚三酮反应 6.比移值是指（） A．展开剂的迁移距离与组分的迁移距离之比
B．组分的迁移距离与展开剂的迁移距离之比 C．进样至色谱峰顶的记录时间 D．组分的迁移距离与原点至展开剂前沿的距离之比 7.恒重是指两次连续称量的重量之差小于（） A．3mg B. 0.3mg C. 0.3g D . 0.03mg 8.重金属检查以哪种金属为代表（） A．银 B. 铁 C. 铅 D. 汞 9.片剂的重量差异测定可被下列哪项试验代替（） A.装量差异 B. 含量均匀度 C. 溶出度 D. 含量 10.高效液相色谱法中所谓反相液相色谱是指（） A．固定相极性小于流动相的极性 B. 固定相极性大于流动相极性 C. 采用葡聚糖凝胶为载体的色谱 D. 采用离子对试剂的色谱 11.非水碱量法一般以何为溶剂（） A．稀盐酸 B. 冰醋酸 C. 稀硫酸 D. 乙二胺12.注射用异烟肼中游离肼的检查方法是（） A．TLC B. HPLC C. GC D. 比色法 13.糖类附加剂对哪种测定方法有干扰（） A.酸碱滴定法 B. 非水溶液滴定法 C. 氧化还原滴定法 D. 配位滴定法