第9卷第3期 中国药剂学杂志Vol. 9 No. 3 2011年5月 Chinese Journal of Pharmaceutics May 2011 p.51 文章编号：(2011)03–0051–08
布洛芬HPMC骨架型缓释片的体外释放考察
汪 磊1，殷春阳2，刘晓红1，何仲贵1﹡
(1. 沈阳药科大学药学院，辽宁沈阳 110016；2. 沈阳东陵药业股份有限公司营销部，辽宁沈阳 110161)
摘要：目的考察采用不同规格的羟丙基甲基纤维素(HPMC)对布洛芬缓释片的体外释药行为的
影响，为布洛芬骨架型缓释片的研制提供实验依据。方法选用不同规格的HPMC(K100LV、
K4M、K15M、K100M)为骨架材料，将模型药物布洛芬制备成骨架型缓释片，通过测定体外释
放度，考察HPMC的黏度、用量以及填充剂种类对布洛芬体外药物释放速率的影响，并对优化
处方的释药机制进行探讨。结果 HPMC的黏度、用量以及填充剂的性质对药物释放有显著影
响，优化处方的释药过程为药物扩散和骨架溶蚀，是两者共同作用的结果。结论联合应用不同
黏度和用量的HPMC，可制备具有理想释药行为的布洛芬骨架缓释片。
关键词：药剂学；羟丙基甲基纤维素；骨架片；分光光度法；释药速率；布洛芬
中图分类号：R 94 文献标志码：A
布洛芬( ibuprofen，以下简称IBU)化学名为2-(4-异丁基苯基)丙酸，是一种非甾体类抗炎药(NSAID)，其临床上主要用于解热、缓解轻度至中度疼痛(如关节炎、神经痛、肌肉痛、头痛、偏头痛、牙痛、痛经)、感冒及流感症状。布洛芬经口吸收快，生物利用度大于 80%，进入血液的药物超过 99% 能与血浆蛋白结合，服药1~2 h即达血药浓度高峰[1]。布洛芬最早由英国布茨(Boots)公司开发，其上市的剂型较多，如片剂、颗粒剂、口服液、栓剂以及缓释片/胶囊等[2]。目前，国内对采用不同规格羟丙基甲基纤维素(HPMC)制备的布洛芬缓释片的体外释药行为的详细研究报道较少[3-4]。本文作者以各种不同规格的HPMC为骨架材料，对HPMC的黏度、用量以及填充剂的性质对药物释放行为的影响进行考察，并对优化处方的药物释放机制进行了探讨，以期为研制具有理想释药行为的布洛芬缓释片提供实验依据。
1 仪器与材料
ZRS-8G智能溶出试验仪(天津大学无线电厂)；ZDY重型单冲压片机(上海制药机修三厂)；pHS-3C酸度计(上海雷磁仪器厂)；UV-1801紫外可见分光光度计(北京瑞利分析仪器公司)；Adventurer AR1140电子分析天平(奥豪斯仪器(上海)有限公司)；TG 328A型电子分析天平(上海仪器制造厂)。
布洛芬(山东新华制药股份有限公司)；HPMC(K100LV、K4M、K15M、K100M，上海卡乐康公司)；微晶纤维素(MCC，Ceolus? PH-102，日本旭化成株式会社)；乳糖(LAC，Tablettose? 80，德国美剂乐公司)；气相二氧化硅(CAB-O-SIL?M-5P，美国Cabot公司)；PVP(K30，天津市博迪化工有
收稿日期：2010-07-09
作者简介：汪磊(1983-), 男(汉族), 天津武清人, 硕士研究生, Tel. 138********, 024-********, E-mail wang3stone@https://www.doczj.com/doc/903558006.html,; 何仲贵(1965–), 男(汉族), 宁夏盐池人, 教授, 博士生导师, 主要从事生物药剂学与药物新剂型的研究, Tel. 024-********, E-mail hezhonggui@https://www.doczj.com/doc/903558006.html,。
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限公司)；其他试剂均为市售分析纯。
2 方法与结果
2.1 布洛芬骨架片的制备
将主药布洛芬过60目(0.28 mm)筛，随后用适量50 g·L-1的PVP水溶液制软材，过40目(0.45 mm)筛制粒，于60 ℃干燥2 h。过40目(0.45 mm)筛整粒。称取处方量的布洛芬颗粒和辅料，过40目(0.45 mm)筛，混匀，加入适量气相二氧化硅，混匀，用直径10 mm的平头冲压片，即得布洛芬骨架片。每片含主药布洛芬200 mg，片剂质量300 mg。
2.2 释放度测定方法的验证
2.2.1测定波长的选择
精密称取布洛芬及各辅料适量，加适量甲醇溶解，用磷酸盐缓冲液(pH=7.2)稀释，制成样品溶液，过滤。以磷酸盐缓冲液(pH= 7.2)为空白对照，按照《中华人民共和国药典》2005 年版二部附录Ⅳ的测定方法，使用紫外-可见分光光度计，于200 ~ 400 nm 波长范围内扫描。扫描结果见图1、A
图2。结果显示，布洛芬在263、273 nm波长处有最大吸收，在245、271 nm处有最小吸收，并且在259 nm波长处有一肩峰，空白辅料对测定无干扰。参照相关标准[5]，将检测波长确定为264 nm。
Fig.1 UV-scanning of IBU Fig.2 UV-scanning of excipients
2.2.2标准曲线的绘制
精密称取布洛芬约10 mg，置10 mL量瓶中，加入甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，作为储备液。分别精密量取储备液0.2、0.6、1.0、1.6、2.0 mL加入 10 mL量瓶中，加入pH =7.2的磷酸盐缓冲液稀释至刻度，摇匀，得到20.0、60.0、100、160、200 mg·L-1的系列标准溶液，在264 nm波长处测定吸光度。以吸光度(A) 值对质量浓度(ρ)进行线性回归，得回归方程：A = 0.001 7ρ－ 0.006 6 (r = 0.999 9)。结果显示，布洛芬在20 ~ 200 mg·L-1的质量浓度范围内，吸光度与质量浓度线性关系良好。
2.2.3回收率的测定
分别精密称取布洛芬适量，加入处方比例的辅料，用pH =7.2的磷酸盐缓冲液配制标示质量分数(w)为50 %、80 %、100 % 的供试品溶液，在紫外分光光度计上，于264 nm波长处测定吸光度值，以外标法计算布洛芬的含量，求得平均回收率为99.8 %、相对标准偏差(RSD)为0.57 %。
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2.2.4释放度的测定
取自制布洛芬缓释片，采用《中华人民共和国药典》2005年版附录XC溶出度测定法第二法的
装置，参照《中华人民共和国药典》2005年版附录XD释放度测定法第一法，以900 mL磷酸盐缓
冲液(pH= 7.2)为释放介质，转速为150 r·min-1，依法操作，在1、2、3、4、6、8、10、12 h各取溶
出杯中的溶液10 mL，并及时在操作容器中补充相同温度的磷酸盐缓冲液(pH= 7.2)10 mL，经0.45 μm
微孔滤膜过滤，取续滤液，按照《中华人民共和国药典》2005年版二部附录ⅣA分光光度法，在264 nm波长处分别测定各样品的吸收度；另精密称取布洛芬对照品适量，加磷酸盐缓冲液(pH= 7.2)
溶解，并稀释成200 mg·L-1的溶液，同法测定。按外标法计算上述各时间点布洛芬的释放量，考虑
取样损失，经校正后得体外累积释放度。
2.3 体外释药速率的考察及处方优化
2.3.1释放度数据分析
参考国家新药转正标准WS1-(X-152)-2003Z中释放度检查项下的规定，将最终优化处方设计为
12 h缓释片，使自制处方在1、3、6、8 h的释放量分别为相应标示质量的15%~35%(w)、35%~70%(w)、65%~95%(w)和80%(w)以上。
2.3.2处方的设计方案
分别选用HPMC K100LV、HPMC K4M、HPMC K15M、HPMC K100M为基本骨架材料，使其
在每片中的用量为50、75、95 mg，用微晶纤维素或乳糖调节药片质量至300 mg，测定各时间点的
累积释放度。具体处方设计方案见表1(表中各原辅料的量均指每片的用量)。
Table 1Formulation design of HPMC matrix tablets of IBU mg Formula IBU K100LV K4M K15M K100M MCC LAC F1 200 50 - - - 50 -
F2 200 75 - - - 25 -
F3 200 95 - - - 5 -
F4 200 50 - - - - 50
F5 200 75 -- - - 25
F6 200 95 - - - - 5
F7 200 - 50 - - 50 -
F8 200 - 75 - - 25 -
F9 200 - 95 - - 5 -
F10 200 - 50 - - - 50
F11 200 - 75 - - - 25
F12 200 - 95 - - - 5
F13 200 - - 50 - 50 -
F14 200 - - 75 - 25 -
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F15 200 - - 95 - 5 - F16 200 - - 50 - - 50 F17 200 - - 75 - - 25 F18 200 - - 95 -
-
5
F19 200 - - - 50 50 - F20 200 - - - 75 25 - F21 200 - - - 95 5 - F22 200 - - - 50 - 50 F23 200 - - - 75 - 25 F24 200 -
-
-
95
-
5
2.3.3 HPMC 黏度的影响
不同黏度的HPMC 对药物释放的影响见图3。结果表明，选用不同规格的HPMC 骨架材料，药物释放存在显著性差异，低黏度、低用量的HPMC K100LV 缓释能力最低，只有6 h ；而中、高黏度3种规格的HPMC 处方则出现中、后期释放不完全的现象，缓释时间超过12 h ，且随着黏度的增大，同一时间点的布洛芬的释药速率相应降低。
□— F2; ○— F8; △— F14; ▽— F20
Fig.3 Release profiles of the formulations with increasing HPMC viscosity
2.3.4 同规格HPMC 用量的影响
对于同一规格的HPMC 来说，在所考察的用量范围内，随着HPMC 用量的增大，形成的凝胶层增厚，缓释能力会随之增强，对药物释放有显著影响，结果见图4。
t /h C u m u l a t i v e r e l e a s e /%
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□— F22; ○— F23; △— F24
Fig.4 Effect of HPMC content on in vitro drug release
2.3.5 填充剂性质的影响
填充剂的性质对药物释放有显著影响，乳糖为水溶性填充剂，能够使药物较快地释放；而微晶纤维素为水不溶性填充剂，可导致药物释放减慢，两者对药物释放的影响见图5。
□— F13; ○— F16
Fig.5 Effect of different fillers on in vitro drug release
2.3.6 处方的筛选优化
前期的处方考察结果显示，单独使用HPMC(K100LV)，药物的释放存在后期释放偏快的现象，故考虑联合应用HPMC(K4M)来减慢药物的后期释放。通过调节HPMC(K100LV)与HPMC(K4M)的用量，最终确定布洛芬缓释片的最优处方：每片中含有布洛芬 200 mg 、HPMC(K100LV) 50 mg ，HPMC(K4M) 20 mg 、乳糖30 mg 。 2.4 药物释放机制的研究
分别采用零级动力学方程、一级动力学方程、Higuchi 方程和Ritger-Peppas 方程拟合优化处方，
t /h t /h
C u m u l a t i v e r e l e a s e /%
C u m u l a t i v e r e l e a s e /%
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初步探讨布洛芬缓释片的体外释药机制。并对相关数据进行数学处理，结果见表2。
Table 2 Models for drug release fitting and correlation coefficients
r
Model Equation
zero-order model Q t = 10.902t + 16.45 0.989 2
First-order model ln(Q∞-Q t) = - 0.3369t + 4.80 0.985 2
Higuchi model Q t = 42.786t1/2 -21.408 0.998 3
Ritger-Peppas model ln Qt = 0.743 8 ln t +3.1120.999 2
由上述药物释放拟合结果可知，Higuchi平面扩散模型和Ritger-Peppas模型拟合方程的相关系数
(r＞0.99)明显优于其他模型，Higuchi模型拟合效果较好，提示药物释放为扩散机制，但Higuchi模
型不能确定药物释放是否有溶蚀机制，因此还需进一步探讨。Ritger-Peppas模型是将药物释放的扩
散项与溶蚀项相加提出的一个简单的半经验指数方程[6-7]。根据Ritger-Peppas方程中扩散指数的结果，即n＝0.743 8，介于0.45 ~ 0.89，可进一步说明骨架片的释药行为符合non-Fickian扩散机制。
为了进一步考察在整个释药过程中各个时间点缓释片通过扩散和溶蚀所释放药物量的比例，应
用Harland等[8]提出的Diffusion/Erosion模型做进一步分析，其具体表达式为：M t/M∞=αt1/2+βt。将优
化处方的释放结果采用该方程进行拟合，得回归方程：M t/M∞= 3.96t1/2 + 0.07t -0.189，r =.998 0。通
过α和β值，求出用优化处方制备的缓释片在整个释药过程中各时间点的累积释药量中，扩散释药
量与溶蚀释药量所占的比例。结果表明，释药行为是以扩散为主，同时伴有极少量溶蚀行为的non-Fickian扩散。实验数据见表3。
Table 3 Percentage contribution of Fickian diffusion and Erosion during release process
t/h
Model
12
1 2 3 4 6 8 10
Fickian 98.3 97.6 97.0 96.6 95.8 95.2 94.7 94.2 Erosion 1.7 2.4 3.0 3.4 4.2 4.8 5.3 5.8
3 讨论
a. HPMC的黏度和用量对药物的释放有明显影响。HPMC的黏度越大，药物在凝胶层中扩散越
困难，释药速率越慢，即组成凝胶层的分子链越长，骨架越难以溶蚀，释药速率越慢[9-10]。骨架片中HPMC的用量会影响凝胶层的厚度和强度，用量越多，凝胶层越厚，强度越大，释药速率减慢[11-12]。
因此，联合使用不同黏度的HPMC，可制备具有理想释药行为的布洛芬骨架型缓释片。
b. 填充剂的性质对药物的释放有一定的影响。以MCC为填充剂时，药物释放缓慢，这可能是
由于MCC是水不溶性物质，与水接触后不能使骨架片形成水溶性孔道，阻止水分进入骨架片内部，
使药物的溶胀和扩散过程减缓；而乳糖为水溶性辅料，具有致孔作用，可使凝胶的孔隙率增大、药
物扩散阻力减小、扩散途径增加，从而加快了药物的释放。
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c. 布洛芬是难溶性药物，理论上讲，其释放行为应该以溶蚀为主，药物释放机制研究结果表明，其释药行为是以扩散为主，同时伴有极少量溶蚀行为的non-Fickian扩散，这一结果可解释为布洛芬在pH =7.2的环境中溶解度足够大，可将其看作“易溶性”药物。
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In vitro release of ibuprofen from hydroxypropylmethylcellulose matrix tablets
WANG Lei1, YIN Chun-yang2, LIU Xiao-hong1, HE Zhong-gui1﹡
(1. School of Pharmacy, Shenyang Pharmaceutical University, Shenyang 110016, China；2. Marketing Department, Shenyang Dongling Pharmaceutical Co., Ltd., Shenyang 110161, China)
Abstract: Objectives To investigate the in vitro release and drug release mechanism of ibuprofen from HPMC matrix tablets. Methods Using ibuprofen as a model drug, HPMC matrix tablets were prepared using wet granulation method and the effect of HPMC viscosity, HPMC content and properties of filler on the in vitro release of ibuprofen from the matrix tablets were studied. Drug release mechanism was discussed. Results The release rate of ibuprofen from HPMC matrix tablets was mainly controlled by the
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viscosity of HPMC, content of HPMC and properties of the fillers. Drug release mechanism was Fickian diffusion and Erosion. Conclusions Ibuprofen sustained release tablets with ideal release behavior could be prepared by selecting HPMC with different viscosity and adjusting the content of HPMC.
Key words: pharmaceutics; hydroxypropylmethylcellulose; matrix tablet; spectrophotometry; release rate; ibuprofen
(本篇责任编辑：秦昕)