创新药物研发中的CMC要求学习笔记
一、背景
1、2015年11月11日原食药监局发布2015年第230号文指出：
第三条、优化临床试验申请的审评审批
对新药的临床试验申请，实行一次性批准，不再采取分期申报、分期审评审批的方式；审评时重点审查临床试验方案的科学性和对安全性风险的控制，保障受试者的安全。加强临床试验申请前及过程中审评人员与申请人的沟通交流，及时解决注册申请和临床试验过程中的问题。申请人需按要求及时补报最新研究资料。在Ⅰ期、Ⅱ期临床试验完成后，申请人应及时提交试验结果及下一期临床试验方案。未发现安全性问题的，可在与药审中心沟通后转入下一期临床试验。申请人应如实报告临床试验中发生的严重不良事件，按时提交研究年度报告；对不能控制临床试验安全性风险的，应立即停止临床试验。药审中心与申请人当面沟通，应当场形成会议纪要列明议定事项。
并将创新药物申请纳入优先审评之中。
2、2016年6月，国家食药监总局发布《药物研发与技术审评技术沟通交流管理办法（试行）》，并于2018年3月发布修改稿向公众征求意见：办法指出，创新药物可以在临床各期试验前提交Ⅱ类会议申请，即临床试验申请前（Ⅰ期临床前）、Ⅱ期结束/Ⅲ期临床试验前以及提交上市申请前提交会议申请。
3、2018年7月27日，国家药监局发布2018年第50号文，就沟通交流会给出了具体安排，并强调了开展Ⅱ期结束/Ⅲ期临床试验前沟通交流会的重要性。（十一）对于技术指南明确、药物临床试验有成熟研究经验，申请人能够保障申报资料质量的，或国际同步研发的国际多中心临床试验申请，在监管体系完善的国家和地区已经获准实施临床试验的，申请人可不经沟通交流直接提出临床试验申请。
（十二）已获准开展新药临床试验的，在完成Ⅰ期、Ⅱ期临床试验后、开展Ⅲ期临床试验之前，申请人应向药审中心提出沟通交流会议申请，就包括Ⅲ期临床试验方案设计在内的关键技术问题与药审中心进行讨论。申请人也可在临床研发不
同阶段就关键技术问题提出沟通交流申请。
（十四）对于变更临床试验方案、重大药学变更、非临床研究重要安全性发现等可能增加受试者安全性风险的，申请人应按相关规定及时递交补充申请。药审中心应在规定时限内完成技术审评，并可视技术审评情况通知申请人修改临床试验方案、暂停或终止临床试验。（重大药学变更？）
药学的重大变更（包括但不限于以下）：
●生产API的合成途径（包括化学键形成步骤的物料改变、最后一步反应和/
或结晶步骤所用溶剂的改变）；
●对于发酵生产或者从天然原料（如植物、动物或者人体）衍生的API质量产
生影响的生产工艺；
●对于发酵生产或者从天然原料生产的API，能直接或间接影响病毒或杂质清
楚的生产工艺；
●从一种生产方法（护额学合成、发酵或者由天然原料衍生）变为另一种生产
方法；
●对于天然原料衍生的API，其原材料（如动植物、种属、使用部位）或原产
国；
●对于发酵生产的API，微生物种属和/或菌种；
●质量标准的一些方面（？）；
●API或者制剂的灭菌方式；
●给药途径；
●制剂的组分和/或剂型；
●能影响药物质量的制剂生产工艺；
●能影响药物质量的制剂容器密闭系统（如计量能力、计量释放等）
参考文献：
FDA,2003年发布的指南《新药Ⅱ期和Ⅲ期临床试验药物申请资料的内容与格式要求》，CDE 组织翻译；
问题：盐型改变呢？
以上措施，都是为了加快创新药物的研发。那么作为研究基础之一的CMC 研究也必须根据研发规律和实际分阶段开展。
二、分阶段的CMC研究
（一）、一般考虑：
1、C MC分阶段研究的必要性
在创新药的研发过程中，安全性和有效性问题是淘汰候选化合物的主要问题，药学研究主要是支持临床前研究和临床研究的顺利开展，并保证拟上市药物的质量可控性和安全性（药学工艺及其变更也会直接影响药物的安全性）。在创新药研究过程中，结合临床研究的需要、放大生产需要、随着对药物认知逐渐深入等等，不断需要对药学研究工作进行调整优化，例如剂型、规格的调整，处方工艺的不断完善，分析方法的不断优化，等等。变更是创新药研发过程中一个永恒的主题，一般情况下变更主要发生I、II期临床试验阶段，进入III 期临床后很少再发生影响产品质量的重大变更，即在创新药的早期研发阶段，药学方面还存在很大的不确定性。
2、杂质研究
杂质研究根据CMC研究的阶段不同，会采取不同的要求，研究到不同的深度，但是有些一般考虑：
2.1 考虑杂质检测方法的选择和验证；
2.2 研究过程中所有批次的样品，包括各种生产规模的样品中杂质的完整记录，这些数据将是制订杂质限度的重要依据；
2.3 在杂质限度制订时，一定要综合考虑杂质的安全性、生产的可行性、产品的稳定性。
2.3.1 对于创新药物中超过鉴定限度的杂质，要特别加以注意；
2.3.2 对于结构明确，并已知毒性的杂质，可以直接计算出每日的最大摄入量；
2.3.3 对于未知毒性的杂质，应该进行毒性试验（包含遗传毒性），根
据NOEL值，计算杂质的每日克接受的最大摄入量；
2.3.4 要关注API以及制剂稳定性研究过程中产生的杂质（未知结构和已知结构都要关心），建议有意识地增加强制降解条件，并对较大杂质进行定型和/或定量研究。
3、临床试验的目的：
创新药的研发是一个高风险、高投入、长周期的过程。
首先是研究靶点的确认以及数百万个候选化合物的筛选；接着在动物体内进行临床前研究，重点评估药物的安全性，并为首次人体试验设计提供数据支持；
3.1 I 期临床是对临床药理学及人体安全性的初步评价，并为给药方案的制定提供依据；
3.2 II 期临床是药物治疗作用的初步评价阶段，初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也为III 期临床试验设计和给药剂量方案的确定提供依据；
3.3 III 期临床是药物治疗作用的确证阶段，进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益和风险关系，最终为药物注册申请提供充分的依据。
4、晶型研究
晶型研究直接关系到药物的治疗效果和制剂质量，是药物研究过程中物质研究的最高阶段，是控制药物质量的关键技术之一（特别对于难溶性API的口服固体制剂等）。晶型研究也有一些一般考虑。
4.1 新药优势晶型，优势晶型与成药性密切相关（稳定性、吸收代谢特征、毒性的影响等）；
4.2 完全筛选方法的运用；
4.3 晶型和制剂的相结合的系统研究方法。
参考文献：
1、创新药药学研究的特点及技术考虑,康建磊,《药物审评研究》，2016年，39（4），664；
2、FDA，1995年发布的指南《新药Ⅰ期临床试验药物申请资料的内容与格式要求》，CDE
组织翻译
3、FDA,2003年发布的指南《新药Ⅱ期和Ⅲ期临床试验药物申请资料的内容与格式要求》，CDE组织翻译；
4、创新性化学药物杂质研究目的、思路和技术要求，魏农农，《中国新药杂志》，2008年17（16），1461
5、创新药物研发中的CMC阶段性研究，何伍、潘卫三，《中国新药杂志》，2010年19（2），95
6、创新药物晶型研究的现状与发展需求，杜冠华等，《第五届全国晶型药物研究技术学术研讨会》大会特邀报告
（二） 、分阶段的CMC研究：
1、支持Ⅰ期临床的CMC研究
此阶段研发重点在于制备充足的原料和制剂，以供药理毒理和Ⅰ期临床的研究；同时形成一套能有效控制产品质量的生产流程、检验放行的质量文件。
因此对于新药申请Ⅰ期临床研究的药学研究资料，应遵循药物研发的规律，重点关注产品质量可控，继而对计划研究的受试者安全性相关的药学研究信息。
1．1 原料研究：
1）、化合物的理化性质
可能与制剂性能相关的原料药的晶型、溶解度、渗透性、粒度等关键理化特性的研究
2）、制备工艺
应提供原料药制备工艺资料，包括反应流程图，要注明研究使用的溶剂、试剂和催化剂等，一般情况下不要求工艺验证。对于无菌工艺步骤应研究灭菌/除菌工艺以及无菌保证措施。
3）、质量控制
初步的质量标准，说明检查项目、可接受限度和分析方法。代表性批次的质量数据比较等。
3.1） 基于现有知识对杂质谱的解析，
3.2） 有关物质检查专属性、灵敏度的方法学验证，
3.3） 潜在遗传毒性杂质分析和控制、溶剂残留和元素杂质应符合相应的法
规和指导原则（该阶段的研究需要根据临床试验或安全性的数据提出可以被
接受的极限，该极限需要得到相关数据的支持，如每日摄入的最大允许水平）。
4）、稳定性
原料药稳定性研究资料：
4.1）合适的分析方法，
4.2）代表性样品的初步数据及其他支持性稳定性研究数据，应提供关键项目的代表性图谱。
4.3）稳定性数据应能支持新药的理化参数在计划的临床研究期间符合要求，如果计划的试验周期极短，可提供有限的支持性稳定性数据。
4.4）在确保临床试验期间药物的稳定性的基础上，逐步积累稳定性数据，支持进一步的临床开发。
直接接触的包装材料及贮存条件（包材相容性？新材料的关联审评？）
1．2 制剂研究
I 期临床通常采用的剂型比较简单，例如口服制剂采用粉末装胶囊，或者制备成混悬液、溶液等，以方便剂量摸索，此阶段的剂型和处方工艺还存在很大的不确定性，不是药学评价的重点，重点是保证临床试验样品的稳定、安全。 应注意说明临床试验拟采用制剂和毒理学试验所用制剂在生产、特性方面的差异，讨论这些差异对安全性可能的影响程度，保证用于临床前动物实验、临床试验等所用的药物在药物的质量上具有可比性。
1）、剂型及产品组成研究
处方组成、用量（及其依据？）；辅料应符合相应的药用标准（辅料的元素杂质，基因毒性杂质、内毒素、微生物控制？）；国内外制剂中尚未使用的全新辅料应关联申报（按照要求提交辅料的CMC资料？）
2）、工艺
无菌制剂做灭菌工艺及无菌保证措施的验证工作；非常规工艺制剂要研究的更加详细（？，什么程度可能要具体问题具体分析，保证质量可控、批次均一等？）3）、质量控制
初步的质量标准，说明检查项目、可接受限度和分析方法（应根据急性、产品特点等设置适宜的质控项目）。
3.1） 基于现有知识对杂质谱的解析，重点为降解途径和降解产物的初步研
究。
3.2） 分析方法的专属性、灵敏度的方法学验证，
3.3） 潜在遗传毒性杂质分析和控制、元素杂质应符合相应的法规和指导原
则（该阶段的研究需要根据临床试验或安全性的数据提出可以被接受的极限，该极限需要得到相关数据的支持，如每日摄入的最大允许水平）。
3.4）代表性、关键的批次（安评、稳定性、拟用于临床研究等）的质量数
据等。
4）、稳定性
制剂稳定性研究
4.1）合适的分析方法，
4.2）代表性样品（动物药理毒理研究、拟用于临床试验的样品）的初步数据及其他支持性稳定性研究数据，应提供关键项目的代表性图谱。
4.3）稳定性数据应能支持新药的理化参数在计划的临床研究期间符合要求，如果计划的试验周期极短，可提供有限的支持性稳定性数据。
4.4）在确保临床试验期间药物的稳定性的基础上，逐步积累稳定性数据，支持进一步的临床开发。
直接接触的包装材料的信息和贮存条件研究（包材相容性？）；对于新材料、新结构、新用途的药包材，需开展关联审评需要提供的研究及其资料。
对于临床需要进行配伍使用及有特殊使用要求的制剂应增加相关稳定性的研究。（比如注射器、导管等？）
1.3、应暂缓临床试验的情形
根据药学部分所提供的信息，当对安全性问题产生担忧或数据不足以进行安全性评价时，应暂缓临床试验。产生担忧的原因可能包括但不限于以下情形：
（1）新药化学结构或制剂辅料具有已知毒性或极可能具有毒性；
（2）在计划实施的整个I期临床试验项目期间，新药不能保持稳定性；
（3）新药的杂质特征显示具有潜在毒性，或者新药中含量在鉴定限以上的杂质未进行充分鉴定且未对其潜在的毒性进行评估；
（4）存在动物源性成分的生物安全性问题；
（5）主细胞库或工作细胞库未经过充分鉴定。
1、4、临床用药的生产
I期临床试验用药的生产商（包括生产、包装和检验）应明确其完整地址，药品生产应符合《临床试验用药物生产质量管理规范（征求意见稿）》的要求。
参考文献
1、《新药试验申请技术指南-2018-16号文附件》
2、《临床试验用药物生产质量管理规范（征求意见稿）》
（二）支持Ⅱ期临床的CMC（参考FDA指南）
2．1 原料研究：
1）、化合物的表征
应提供合理支持原料药化学结构的证据；应得到粒度分布和其他物理性质（如多晶型或者固态形式）的数据，以便建立药物开发早、后期得到的数据间的相关性。
2）、制备工艺
如果适合的话，应提供更新的合成或生产工艺流程图，可以是一个该药描述，但是应涵盖结构和构架；应明确试剂、溶剂和辅助材料、设备以及监测和控制关键条件的过程描述等。
对于特殊步骤，应更为详细的描述，比如发酵或经天然来源生产的原料，应确保与安全性有关的生产步骤的过程控制（如：病毒和杂质清除方法和步骤等）得到清晰的描述。无菌步骤也应更为清晰的描述。
3）、质量控制
更新的质量标准，说明检查项目、可接受限度和分析方法。代表性批次的质量数据比较等。
3.1） 基于现有知识对杂质谱的解析基础上、对于新产生的杂质（如：合成路径的改变、稳定性产生等）进行定性和定量研究并报告。此时具备可用于评价杂质以支持NDA（如推荐的鉴定水平）的方法是不切实际的，应基于生产经验、稳定性数据和安全性考虑建立合适的限度。
3.2） 检验用并支持暂定可接受标准的分析方法，当发生需要更新的简要描述的变化时，应报告这一变化，并对于非官方认可的分析方法，要有适当的验证数据的完整描述，并当要求是提交该资料。
4）、稳定性
4.1） 应当提交支持Ⅱ期临床研究的原料药的稳定性试验计划，包含试验项目、分析方法、可接受标准、每个项目的试验时间点、贮存条件和研究周期。
4.2） 资料修正中应提供Ⅰ期研究未报告的Ⅰ期临床研究中所用原料药的稳定性数据。当获得Ⅱ期临床研究中所有代表原料药的稳定性数据时，应在年度报告中提交。
4.3）在确保临床试验期间药物的稳定性的基础上，逐步积累稳定性数据，支持进一步的临床开发；
直接接触的包装材料及贮存条件（包材相容性？新材料的关联审评？）
2．2 制剂研究
1）、剂型及产品组成研究
应提供对研究中资料的变化（处方组成、用量）；应提供每个单位的定量组分，然而无需报告生产中以清除和终产品中的未出现的这份的定量值。
2）、工艺
应提供更新的生产工艺流程图和简要的步骤描述。对于无菌制剂，应提交对Ⅰ期研究中提交生产工艺的更新。Ⅱ期资料应包含灭菌工艺的变化（如终端灭菌变为无菌生产工艺），此时无需提供灭菌工艺验证的资料。
3）、质量控制
3.1） 制剂控制：初步的质量标准，说明检查项目、可接受限度和分析方法
（应根据急性、产品特点等设置适宜的质控项目）。
3.2） 辅料控制：如果相对Ⅰ期辅料有变更，对于药典辅料应提供参考的质量标准；对于非药典辅料，应提供包含检验项目、可接受限度和分析方法。
3.3） 基于现有知识对杂质谱的解析，重点为降解途径和降解产物的初步研究。同时应提交有关降解方面的数据更新，以便能够进行安全性评价。
3.4） 对于非官方认可的分析方法，要有适当的验证数据的完整描述，并当要求是提交该资料；
3.5） 起始和质量标准发生变化是，应提交代表性、关键的批次（临床试验药物的放行检验结果）的质量数据等。
4）、稳定性
4.1） 应当提交支持Ⅱ期临床研究的稳定性试验应列出试验项目、分析方法、可接受标准、每个项目的试验时间点、贮存条件和研究周期。研究周期应足够长以涵盖一起的临床研究周期。
4.2） 资料修正中应提供Ⅰ期研究未报告的Ⅰ期临床研究中所用药物的稳定性数据。当获得Ⅱ期临床研究中所有药物的稳定性数据时，应在年度报告中提交。
4.3）在确保临床试验期间药物的稳定性的基础上，逐步积累稳定性数据，支持进一步的临床开发；
4.4）在确保临床试验期间药物的稳定性的基础上，逐步积累稳定性数据，支持进一步的临床开发。
直接接触的包装材料的信息和贮存条件研究（包材相容性）；对于新材料、新结构、新用途的药包材，需开展关联审评需要提供的研究及其资料。
对于临床需要进行配伍使用及有特殊使用要求的制剂应增加相关稳定性的研究。（比如注射器、导管等）
2.3 生产
应报告对Ⅰ期研究中指定生产厂的增加、去除或改变。
（三）、支持Ⅲ期临床的CMC研究
一般而言，Ⅲ期临床的研究周期较长、受试者较多、临床样品需求量较大，同时伴随研究进展所获得的药学信息也逐渐丰富，这决定了进入Ⅲ期临床试验所需提供的药学研究信息不同于Ⅰ/Ⅱ期临床试验。
3.1 原料药研究
1）、化合物的表征
提供确证原料药结构的完整研究信息；列明原料药关键的理化性质及生物药剂学性质，如溶解度、渗透性、BCS分类（如已确定）、引湿性、解离常数（pka）、分配系数（LogP/LogD）、晶型、等电点等。
2）、制备工艺
除了完整的工艺流程、物料控制等之外，还要提供相对于I/II期临床样品可能影响到药物质量的重大工艺变更，提供具体变更内容和变更前后的相关研究信息以及必要的安全性风险评估。
一般来说工艺验证是不适用的。
3）、质量控制
更新的质量标准，说明检查项目、可接受限度和分析方法。更新的代表性批次的质量数据比较等。
3.1） 基于现有知识对杂质谱的解析基础上、对于新产生的杂质（如稳定性产生等）进行定性和定量研究并报告。此时具备可用于评价杂质以支持NDA（如推荐的鉴定水平）的方法也是不切实际的，应基于生产经验、稳定性数据和安全性考虑建立合适的限度。
3.2） 检验用并支持暂定可接受标准的分析方法，当发生需要更新的简要描述的变化时，应报告这一变化，并对于非官方认可的分析方法，要有适当的验证数据的完整描述，并当要求是提交该资料。
3.3）更新批分析汇总，包括非临床安全性研究批次、Ⅰ/Ⅱ期临床样品批次、稳定性批次以及可代表Ⅲ期临床样品的批次。需注明批号、批量、生产工艺（可以代号表示）、生产地点、生产日期、用途、分析方法（可以编号或版本号表示）、控制限度以及实测结果。提供可以代表Ⅲ期临床样品批次的检验报告。
4）、稳定性
4.1） 以表格形式提供迄今获得的支持开展Ⅲ期临床试验的稳定性研究结果。
4.2） 对稳定性数据进行总结，可结合强制降解试验对于可能的降解途径进行讨论。
4.3） 基于稳定性研究结果，说明拟定的有效期/复验期和贮存条件。如未规定有效期/复验期，应承诺制剂生产前对原料药重新进行检验。
4.4） 为确保NDA阶段获得足够稳定性数据，建议提供正式稳定性研究方案。
直接接触的包装材料及贮存条件（包材相容性？新材料的关联审评？）
3.2 制剂研究
1）、剂型及产品组成研究
以列表方式提供Ⅲ期临床样品单位剂量的处方组成，明确辅料名称、用量、功能及其执行标准。如用到预混辅料需明确其组成，对于包衣材料和胶囊壳尽可能明确其组成。对于制剂中用到但最终去除的成分，也需列出。如附带专用溶剂，需按照上述要求提供其组成。
对于特殊制剂（比如用到特定给药装置的吸入制剂、鼻喷剂等），Ⅲ期临床样品处方和给药装置应与商业化产品保持相似。
2）、工艺
应提供更新的生产工艺流程图和简要的步骤描述。对于无菌制剂，应提交对Ⅰ期研究中提交生产工艺的更新。Ⅱ期资料应包含灭菌工艺的变化（如终端灭菌变为无菌生产工艺），此时无需提供灭菌工艺验证的资料。
简要描述剂型、规格、处方、工艺开发过程。
对于发生药包材相互作用风险高的制剂（如吸入制剂、注射剂、眼用制剂以及口服溶液等），需提供必要的相容性研究信息（如可提取物、浸出物等）。
对于需要临用现配制的产品，需提供相关的稀释配伍稳定性研究信息以及配制方法。
对于特定人群（如儿童）用药，药品成分、剂型和给药装置（如有）应安全，并适用于该特定人群。
与Ⅰ/Ⅱ期临床样品相比，如剂型、处方、规格发生了可能影响到产品质量特性（如引起杂质谱的改变、影响到体内行为等）的重大变更，需说明具体变更内容、变更原因，并注意评估风险，视风险程度对变更前后样品开展适当的体外和/或体内桥接研究。
与Ⅰ/Ⅱ期临床样品相比，如生产工艺发生了可能影响到产品质量特性的重大变更，需说明具体变更内容、变更原因，并注意评估风险，视风险程度对变更前后样品开展适当的体外和/或体内桥接研究。
对于无菌制剂，如灭菌工艺发生变更，需对变更的合理性进行说明。
3）、质量控制
3.1） 制剂控制：以表格形式提供制剂的放行标准及货架期标准（如适用），包括检测项目、方法（可仅列明方法种类，如HPLC法）、暂定限度。
说明相对于Ⅰ/Ⅱ期临床标准，Ⅲ期临床质量标准变更的内容。如涉及质量标准放宽（比如删减检查项目、放宽限度要求），需提供变更原因以及变更依据。如研究进程中涉及方法重大变更，需提供变更前后必要的支持性研究信息。
3.2） 辅料控制：如果相对前期临床辅料有变更，对于药典辅料应提供参考的质量标准；对于非药典辅料，应提供包含检验项目、可接受限度和分析方法。
3.3） 基于现有知识对杂质谱的解析，重点为降解途径和降解产物的研究。同时应提交有关降解方面的数据更新，以便能够进行安全性评价。
3.4） 对于非官方认可的分析方法，要有适当的验证数据的完整描述，并当要求时提交该资料；
3.5） 更新批分析汇总，包括非临床安全性研究批次（必要时）、Ⅰ/Ⅱ期临床样品批次、稳定性批次以及可代表Ⅲ期临床样品的批次。需注明批号、批量、处方工艺（可以代号形式提供）、生产地点、生产日期、用途、分析方法（可以编号或版本号形式提供）、控制限度以及实测结果。
提供可代表Ⅲ期临床样品批次的检验报告。
4）、稳定性
4.1） 以表格形式提供迄今获得的支持开展Ⅲ期临床试验的稳定性研究结果。
4.2） 基于药物特点，可能需要提供高温、高湿、光照、氧化以及低温/冻
融试验条件下的稳定性信息。
4.3） 基于以上研究结果，提出临床样品的贮存条件、拟定的有效期和有效期延长计划。
4.4） 对于临床中需稀释配伍使用的产品，需提供稀释配伍稳定性研究信息；对于多剂量包装（口服固体制剂除外），需提供必要的包装开启后稳定性研究信息。此部分信息应能支持临床方案中的用法。
4.5）为确保NDA阶段获得足够稳定性数据，建议提供正式稳定性研究方案。
直接接触的包装材料的信息和贮存条件研究（包材相容性）；对于新材料、新结构、新用途的药包材，需开展关联审评需要提供的研究及其资料。
对于临床需要进行配伍使用及有特殊使用要求的制剂应增加相关稳定性的研究。（比如注射器、导管等）
3.3 生产
列明所有与Ⅲ期临床样品生产（包括生产、包装、检验放行）相关的厂商名称及完整地址。如涉及多个生产厂，还需列明各生产厂的职责。
三、列表明确研究内容
1. 研究阶段（临床前、Ⅰ期临床，淘汰率>85％）：保证药物质量的可控性。
2全面开发阶段（Ⅱ期临床研究、Ⅲ期临床研究）
全面开发阶段（Ⅱ期临床研究、Ⅲ期临床研究）：适当变更剂型、处方、规格。处方、工艺或原辅料变化时进行桥接试验。
（内部资料，不得外传） ***项目 可行性研究报告 项目名称： 注册类别： 立项人： 江苏南星药业有限责任公司 新药研究中心 年月日
目录 第一章、项目概况 （一）项目来源 （二）功能主治及适应症 （三）注册类别 （四）开发阶段 （五）项目特点 （六）知识产权 （七）现有基础条件 （八）国家相关政策法规 第二章、**疾病及治疗药物概述 （一）**疾病概述 （二）世界**疾病的发病状况及中国区域**疾病发病状况（三）**疾病治疗方法的发展 （四）**疾病治疗药物的分类及发展 第三章、中国抗**疾病药物生产现状 （一）中国抗**疾病药物总体生产状况 （二）中国抗**疾病原、辅材料供应状况 （三）近两年中国抗**疾病新药上市状况 （四）抗**疾病药生产优势企业分析 （五）研究中心需要关注点
第四章、**项目的可行性及成熟性分析 （一）产品和技术开发论述 （二）技术的成熟性论述和产品可靠性论述 （三）原辅料来源分析 （四）产品注册及在研情况分析（同品种、类同品种、竞争品种注册及在研分析）（五）环境保护和安全分析 （六）技术风险分析（本项目的技术难点，注册风险分析及对策） 第五章、**疾病药物市场可行性分析 （一）市场规模与容量（产品所针对的适应症的临床用药现状及趋势，产品预测的市场容量等） （二）市场竞争状况（主要竞争产品的厂家、价格、市场份额，主要区域市场）（三）产品优劣势分析（SWOT分析） （四）市场定位 （五）产品方案和销售收入预测 （六）风险性分析（专利风险；数据来源的可靠性；市场、销售预测的准确性。）第六章、**项目实施计划 （一）技术方案论述（技术开发或者合作方案） （二）项目实施进度计划 （三）研发经费（RandD）预算 （四）需要解决的其他问题 第七章、项目产业化效益分析 （一）产品研发成本分析
生效日期： *******有限公司药物研发标准工作程序 目的： 将公司研发项目管理水平提高到新的高度，保证研发工作高质量高效率地运行。范围： 适用于本公司各职能部门药物（辅料）研发的日常工作运行。 职责： 总经理，各职能部门相关人员。 引用文件： 无 规程： 1项目立项工作程序 1.1 专利信息部专职信息人员负责研发项目信息的采集与分析，按月/季度形成报告，提交给研发中心总经理，备项目筛选用。 1.2 总经理根据相关信息和市场反馈情况不定期确立拟开发品种，并下达项目调研任务。 1.3 合成、分析、制剂、药理毒理由各相关部门负责人指派专人进行分头调研，并在指定的时间内提交《项目可行性分析报告》（附表A1）。 1.4 总经理组织各部门负责人及相关科研人员进行初步论证，确认可立项项目，由专利信息部指派专人完成《项目建议书》（附表A2）和《项目立项审批表》（附表A3）。 1.5 研发中心向集团提交《项目建议书》和《项目立项审批表》，并由专家委员会论证后，报集团审批。 1.6 对于批准立项的项目由药事管理部牵头，各部门配合完成《项目开发方案》（附表A4），经技术委员会审核，总经理批准后正式开题。
生效日期： 2研究工作程序 2.1临床前研究工作程序 2.1.1 项目确立后一周内总经理下达实施项目任务，由药事管理部协调各部门研究进度并以《项目计划实施任务通知书》（附表A5）的形式知会各部门，各部门留存任务计划书复印件，原件交药事管理部。 2.1.2 合成、分析、制剂、药事管理部各相关部门负责人指定各分项目责任人，并组成项目小组，分头进行相应的研究实验设计，汇总后召开研究方案协调讨论会（各相关部门负责人、项目负责人、总经理参加），就方案中的技术问题、部门间的研究协调、进度配合及其它相关问题进行讨论，汇总并修改完善整个项目的实验设计与计划，填报《药物研究实验设计与计划表》（附表A6），上报总经理审批备案。 2.1.3申报资料及原始记录的撰写与审核：项目各分负责人负责原始记录及申报资料的撰写，完成后交部门负责人进行审核并填写《申报资料部门审核表》（附表A7），经审核后的资料（含电子档）报药事管理部整合汇总、综合审核，药事管理部完成全套申报资料的整理后填写《研发项目申报资料综合审核表》（附表A8）报总经理审核批示后进入相应申报程序。 2.2中试研究工作程序 申报药品的中试在项目小试研究基本结束，进入临床前申报即开始设计《中试试验方案》（附表B8、A9），上报总经理批示后启动，在临床试验开始前完成1~3批中试生产，提供相应临床样品，并提交《中试总结报告》（附表B9、A10），经总经理批示后归档。 2.3临床研究工作程序 2.3.1 获得临床批件后，由药事管理部按照GCP要求进入临床工作程序，并指定相应的临床监查员。临床监查员应在每次过程监查后提交《临床监查报告》（附表A11），并负责每月提交《临床进度月报表》（附表A12），经药事管理部汇总整理后，交研发中心总经理审阅。 2.3.2 临床结束后，临床监查员应配合项目报产完成相应的资料撰写工作。 2.4申报生产研究工作程序
关于创新药物的研发和 上市流程 Document number：PBGCG-0857-BTDO-0089-PTT1998
关于创新药物的研发和上市流程 (2013-02-12 17:21:48) 药物从最初的实验室研究到最终摆放到药柜销售平均需要花费12年的时间。进行临床前试验的5000种化合物中只有5种能进入到后续的临床试验，而仅其中的1种化合物可以得到最终的上市批准。总的来说新药的研发分为两个阶段：研究和开发。这两个阶段是相继发生有互相联系的。区分两个阶段的标志是候选药物的确定，即在确定候选药物之前为研究阶段，确定之后的工作为开发阶段。所谓候选药物是指拟进行系统的临床前试验并进入临床研究的活性化合物。 研究阶段包括四个重要环节，即靶标的确定，模型的建立，先导化合物的发现，先导化合物的优化。 一、靶标的确立 确定治疗的疾病目标和作用的环节和靶标，是创制新药的出发点，也是以后施行的各种操作的依据。药物的靶标包括酶、受体、离子通道等。作用于不同的靶标的药物在全部药物中所占的比重是不同的。以2000年为例，在全世界药物的销售总额中，酶抑制剂占%，转运蛋白抑制剂占%，受体激动剂占%，受体拮抗剂占%，作用于离子通道的药物占%等等。目前，较为新兴的确认靶标的技术主要有两个。一是利用基因重组技术建立转基因动物模型或进行基因敲除以验证与特定代谢途径相关或表型的靶标。这种技术的缺陷在于，不能完全消除由敲除所带来的其他效应（例如因代偿机制的启动而导致的表型的改变等）。二是利用反义寡核苷酸技术通过抑制特定的信使
RNA对蛋白质的翻译来确认新的靶标。例如嵌入小核核糖核酸（snRNA）控制基因的表达，对确证靶标有重要作用。 二、模型的确立 靶标选定以后，要建立生物学模型，以筛选和评价化合物的活性。通常要制订出筛选标准，如果化合物符合这些标准，则研究项目继续进行；若未能满足标准，则应尽早结束研究。一般试验模型标准大致上有：化合物体外实验的活性强度；动物模型是否能反映人体相应的疾病状态；药物的剂量（浓度）——效应关系，等等。可定量重复的体外模型是评价化合物活性的前提。近几年来，为了规避药物开发的后期风险，一般同时进行药物的药代动力模型评价（ADME评价）、药物稳定性试验等。 三、先导化合物的发现 新药研制的第三步是先导化合物的发现。所谓先导化合物（leading compound），也称新化学实体（new chemical entity，NCE），是指通过各种途径和方法得到的具有某种生物活性或药理活性的化合物。因为目前的知识还不足以渊博到以足够的受体机制指导药物设计以使药物的合成不必使用预先已知的模型，所以，先导化合物的发现，一方面有赖于以上两步所确定的受体和模型，另一方面也成为了整个药物研发的关键步骤。一般来说，先导化合物主要有如下几个来源：对天然活性物质的挖掘、现有药物不良作用的改进以及药物合成心中间体的筛选等。目前，主要有两个获得新的先导化合物的途径。一是广泛筛选，这种毫无依据的方法在实际操作上其实是比较有效的。过去半个多世纪以来，由于这个原因，先导化合物的发现随机性很强，如从煤焦油中分离出的本份被发现具有抗菌作用因而被开发成为一系列
浅析新药研发过程中的项目管理 (2009-02-27 09:18:16) 标签：分类： 项目管理作为管理学的一个应用分支学科越来越受到人们的关注，已被广泛应用于建筑业、IT产业、制造业等行业。遗憾的是，项目管理思想在新药研发过程中尚未得到系统、成熟地应用。 国外新药研发过程中的项目管理概述 项目管理是适用于投资巨大、关系复杂、时间和资源有限的一次性任务管理方法。药物作为未知过程的全新产品，其开发的过程也需要借助项目管理。新药研发项目的特点完全符合项目管理所要解决的问题。这里需要澄清的是，对于药物开发者来说，不管其开发的产品是创新药物还是仿制药物，都是未知研制过程的新产品。 项目管理思想在国外的新药研发过程中应用非常广泛，墨菲专门通过图例解释了在美国开发新药的项目生命周期.。主要包括4个方面。 发现和甄别———包括基础研究和应用研究，确定可以用作预临床试验的药物。 临床前研制———包括为了确定药物安全性和有效性所作的实验和动物试验及其准备工作，并填写新药调查申请表。 整理注册———包括I、II、III阶段的临床试验和准备工作，填写新药申请表。 后续工作———包括了由于食品药物管理局对新药申请进行复查所要求做的额外工作。 我国新药开发过程中应用项目管理的必要性 新药研发过程具有高投入、高风险等特点。在美国开发一个NCE(New Chemica; Entity）的新药要投入数亿美元花费数十年的时间才能成功。在我国，开发一个全新化合物的药物虽说没有美国耗资巨大，但从先导化合物的发现到拿到新药证书也得投入上千万元，而这一过程还得持续近十年甚至更长.。因此，开发新药的风险巨大。 药物开发的失败一般可以分为两类：（1）开发的化合物本身性质（如毒性问题）决定其不能开发成药；（2）在同时开发某一相同药物时，未能抢先在竞争对手之前推出药物而导致的失败，这当然更多地体现在仿制药上。这两种失败意味着在新药开发的过程中必定充满着风险，毕竟这是一个竞争异常激烈的市场，由“高风险、高投入”推演而来的“高利润”刺激着每一个厂商。 目前我国正着力倡导开发具有自主知识产权的创新药物，这是在加入WTO后中国新药研发的重大战略调整。“十五”以来国家实施了“创新药物和中药现代化”重大专项来资助创新药物的开发，各省市也拨专款资助新药的开发。然而，据国家食品药品监督管理局透悉，每年都会收到就同一品种的几十个厂家的申请，可见，新药重复开发屡见不鲜。同时，仿制药的开发还是我国现今乃至今后相当长时间内药品开发的主流。 因此，对我国来说，上述药物开发的两种失败都可能遇到，而且第2种失败可能遇到更多。面对这样的失败风险，如果抛开客观因素（如化合物本身性质导致的失败）不算，作为新药开发主体的厂商，如要从主观上有效地规避风险，提高新药开发效率，就要求加强新药研发项目本身的过程管理，在尽可能短的时间内，低成本、高质量地推出产品。这就引入了现今很流行的“项目管理”概念。 项目管理思想在新药研发过程中的应用 根据新药项目研究过程的特点，结合新药项目生命周期中的关键环节，下面介绍几种重要的项目管理思想。
药物研发技术平台系统解决方案 供 应 商： 基因有限公司 联 系 人： 联系方式： 蛋白 水平 个体 水平 细胞 水平 基因 水平 组织 水平
第一部分 药物研发总体技术路线
第二部分 药物研发平台的硬件组成 amnis
第三部分各仪器平台的功能介绍和技术优势 一、基因水平 1.Affymetrix的小鼠cyto芯片（SNP+CNV）、DMET芯片、表达谱芯片 【功能介绍】 请补充！ DMET芯片 Affymetrix推出的DMET? Plus Premier Pack （Drug Metabolizing Enzymes and Transporters，DMET)可以分析FDA验证的225个基因中1936个药物代谢生物标志物，目前经PharmaADME group定义的ADME药物代谢标志物中的90%以上的标志物都可以在该芯片得到分析，结合分析软件自动解释和以star nomenclature形式给出数据，可以方便整合到临床试验流程中。这些生物标志物包括：common / rare SNPs, insertions, deletions, tri-alleles, copy number。 “十一五”国家高技术研究发展计划（863计划）生物和医药技术领域“常见重大疾病全基因组关联分析和药物基因组学研究”中，国家投2亿巨资进行精神疾病、高血压、糖尿病、食管癌和肺癌的全基因组关联分析和药物基因组学研究，其中疾病的药物基因组学部分采用的主要技术平台之一就是DMET芯片技术。 【技术优势】 二、蛋白水平 1.PTI多肽合成仪 【功能介绍】 【技术优势】 2.Bioscale生物分析仪 【功能介绍】 【技术优势】
药品研发技术协作合同书 项目名称：“熊去氧胆酸（原料药）合成”新药研究 甲方：×××科技有限公司 乙方：×××科技有限公司 为推进我国医药卫生事业的发展，充分挖掘生物资源的再利用空间，将我公司的生物工程技术优势进一步拓展，扩大生产经营等优势，本着诚信、互助的原则，依据《中中华人民共和国合同法》的规定，经双方充分协调，就“熊去氧胆酸（原料药）合成”新药研究项目及有关事宜达成事如下协议，并由双方共同恪守。 本项目“熊去氧胆酸（原料药）合成”申请为药品注册管理办法的化药6类申报生产。本合同以乙方向甲方提供上述品种(下称“该项目”)的全套研究资料和乙方负责该项目国家局阶段审评跟踪协调工作直至获得生产批件为标的。 该项目生产工艺主要内容为：由鹅去氧胆酸为原料，经氧化、还原、酸化、精制步骤合成（即：鹅去氧胆酸→熊去氧胆酸氧化物→熊去氧胆酸还原物→粗品→纯品）。 第一条、项目的内容、范围、形式和要求 1、乙方负责化药6类新药（仿制原料药）“熊去氧胆酸（原料药）合成”，进行全面研究，并将全部研究资料与技术，独家提供给甲方。 2、乙方按《新药审批办法》及相关注册的规定要求对研究资料进行撰写整理汇总，全面协助甲方向国家食品药品监督管理局申报注册。 第二条、双方的职责 甲方： 1、按合同约定支付该项目的技术服务费，承担该项目在省内药品监督管理局以及国家食品药品监督管理局的检验费； 2、负责协调省内药品监督管理局的现场考核，并向所在省内药品监督管理局以及国家食品药品监督管理局申报该项目； 3、负责在接收到乙方应提供的全套补充申请资料后，二个月内完成省内药品监督管理局的审核，并申报至国家食品药品监督管理局。
关于创新药物的研发和上市流程 (2013-02-12 17:21:48) 药物从最初的实验室研究到最终摆放到药柜销售平均需要花费12年的时间。进行临床前试验的5000种化合物中只有5种能进入到后续的临床试验，而仅其中的1种化合物可以得到最终的上市批准。总的来说新药的研发分为两个阶段：研究和开发。这两个阶段是相继发生有互相联系的。区分两个阶段的标志是候选药物的确定，即在确定候选药物之前为研究阶段，确定之后的工作为开发阶段。所谓候选药物是指拟进行系统的临床前试验并进入临床研究的活性化合物。 研究阶段包括四个重要环节，即靶标的确定，模型的建立，先导化合物的发现，先导化合物的优化。 一、靶标的确立 确定治疗的疾病目标和作用的环节和靶标，是创制新药的出发点，也是以后施行的各种操作的依据。药物的靶标包括酶、受体、离子通道等。作用于不同的靶标的药物在全部药物中所占的比重是不同的。以2000年为例，在全世界药物的销售总额中，酶抑制剂占32.4%，转运蛋白抑制剂占16.0%，受体激动剂占9.1%，受体拮抗剂占10.7%，作用于离子通道的药物占9.1%等等。目前，较为新兴的确认靶标的技术主要有两个。一是利用基因重组技术建立转基因动物模型或进行基因敲除以验证与特定代谢途径相关或表型的靶标。这种技术的缺陷在于，不能完全消除由敲除所带来的其他效应（例如因代偿机制的启动而导致的表型的改变等）。二是利用反义寡核苷酸技术通过抑制
特定的信使RNA对蛋白质的翻译来确认新的靶标。例如嵌入小核核糖核酸（snRNA）控制基因的表达，对确证靶标有重要作用。 二、模型的确立 靶标选定以后，要建立生物学模型，以筛选和评价化合物的活性。通常要制订出筛选标准，如果化合物符合这些标准，则研究项目继续进行；若未能满足标准，则应尽早结束研究。一般试验模型标准大致上有：化合物体外实验的活性强度；动物模型是否能反映人体相应的疾病状态；药物的剂量（浓度）——效应关系，等等。可定量重复的体外模型是评价化合物活性的前提。近几年来，为了规避药物开发的后期风险，一般同时进行药物的药代动力模型评价（ADME评价）、药物稳定性试验等。 三、先导化合物的发现 新药研制的第三步是先导化合物的发现。所谓先导化合物（leading compound），也称新化学实体（new chemical entity，NCE），是指通过各种途径和方法得到的具有某种生物活性或药理活性的化合物。因为目前的知识还不足以渊博到以足够的受体机制指导药物设计以使药物的合成不必使用预先已知的模型，所以，先导化合物的发现，一方面有赖于以上两步所确定的受体和模型，另一方面也成为了整个药物研发的关键步骤。一般来说，先导化合物主要有如下几个来源：对天然活性物质的挖掘、现有药物不良作用的改进以及药物合成心中间体的筛选等。目前，主要有两个获得新的先导化合物的途径。一是广泛筛选，这种毫无依据的方法在实际操作上其实是比较有
新药研发生产技术转移指导原则 1概述 在新药研发过程中，与制药工业密切相关且至关重要的一个问题是，如何把实验室研究开发成果向商业化生产转化，即技术转移。在技术转移过程中，常遇到的问题是商业化生产的产品质量常常不能达到实验室研究阶段的产品质量，从而造成了人力和财力的巨大浪费。本指导原则阐述了技术转移的一般原则和方法，旨在为帮助研究机构和药品生产企业了解如何实施技术转移，以及技术转移过程中需要注意的问题。 新药生产技术转移的内容包括生产工艺、中控项目、原辅料和成品标准、检验方法及其它与产品质量相关联的技术、知识。以上内容，在实验室研究开发阶段已经确立，但仅适用于实验室规模产品的生产。对于商业化生产，需要对以上内容进行评估，必要时，有些内容可能需要修改。 应按照质量风险管理的理念，在新药生产技术转移过程全面进行质量风险分析，高质量风险的部分应着重控制。 新药生产技术转移是一个比较大的项目，不是一朝一夕就能完成的，需要涉及多个部门或机构，所需费用也较多。商业化生产能得到与实验室样品同样质量的产品、按时、在预算范围内完成转移，是衡量一个药品技术转移是否成功的标尺。 本指导原则同样适用于药品从一个生产企业向另一个生产企业的转移。 2人员及职责 新药生产技术转移一般实行项目管理，应由转移方（研发部门）和接收方（生产系统）共同组建药品技术转移项目组，项目负责人应由接收方担任。转移小组的构成应包括，但不限于下列方面： 研究开发部门（转移方） 生产部门（接收方） 质量部门（接收方） 工程部（如适用）（接收方） 2.1项目负责人 项目负责人应具有丰富的生产实践经验，一般由质量管理部门的资深人员担任。其职责包括但不限于：
创新药物研发CMC阶段性研究的思考administrator随着国家对创新的支持，我国具有一定实力的企业、研究单位纷纷开发具有自主知识产权的药物，创新药物的申报量日渐增多，但是由于国内企业长期以来是以仿制为主的研发模式，在进行创新药物的研发时其理念、思路和方法是以仿制药进行的，因此，药物开发的设计和研究工作有一定的欠缺。笔者根据审评工作的实践对目前在创新药物CMC申报中存在的问题进行分析，作为药物研发的参考。 一、仿制药和创新药物研发在CMC方面的区别 1、仿制药物的CMC研究相对比较明确 （1）结构和性质仿制药物的结构、理化性质也比较明确，不需重新对化合物的结构进行筛选研究工作，结构和理化性质研究主要在于和已上市产品进行比较研究和验证。 （2）剂型、规格和处方由于所仿制的产品已经上市，其剂型、所用剂量已经明确，剂型和规格已经确定，对于仿制厂家来说需要证明自己的产品与上市产品的一致性，一般情况下不需要重新进行剂型选择方面的研究、剂量和规格的探索，但是需要进行详细的处方、工艺的研究工作，并且需要和上市产品进行比较，特别对于特殊的剂型来说，需要进行全面、深入的处方工艺的筛选研究。 （3）质量研究相对简单对于仿制产品来说由于主成分结构和理化性质已经明确，其疗效和毒副作用已知，其工作重点在于根据仿制产品的工艺或处方进行相关的质量研究，选择适宜的方法，并对新产生的杂质进行定性和定量的研究，制定合理的限度，确定标准中合理的考察项目。（4）稳定性由于所仿产品已上市，其说明书中已明确了贮藏条件和有效期，仿制厂家只需根据自己产品的处方工艺情况，进行相关的稳定性研究，选择合理的包装材料，确定适宜的贮藏条件，制订自己产品的有效期。 2、创新药物具有不确定性 （1）化合物的性质需要进行大量的探索和研究工作，才能得到化合物的溶解性、粒度、晶型的信息，以及对产品的稳定性、吸收等方面的影响。 （2）剂型和规格对于创新药物来说，选择什么样的剂型才能尽可能的降低化合物的毒性，提高疗效，这在新药研发中是非常重要的方面，如果剂型选择不当会导致药物开发的失败，剂型选择应根据药理毒理和临床等方面的研究结果并且需要结合化合物的性质综合考虑确定，同时，选择合理规格也必须根据相关的药理毒理和临床的研究结果。． （3）质量研究由于所开发化合物的性质、剂型的不确定，在质量研究时需要进行深入的研究，对有关物质检查和含量测定的方法进行探索确定适宜的方法，相关的杂质需要进行定性和定量研究，杂质的限度需要根据药理毒理或临床的研究结果并结合制备工艺的研究结果综合考虑才能确定。 （4）稳定性面对一个全新的药物其稳定性如何，光、温度和湿度对其的影响程度如何均未知，需要进行不断深入的研究，逐渐认识和了解，并根据药物和剂型的特点选择合适的包装材料，确定药品的包装，制订产品的有效期，同时考虑到不同的上市国家和地区的气候，可能需要进行多气候带的稳定性研究。 因此，创新药物和仿制药物CMC研究目的和侧重点是不同的，主要原因在于创新药物在其研发过程具有不确定性，药物的剂型、规格和处方需要结合其毒性和有效性进行相应的变更以达到毒性最低、疗效最佳的目的，因此创新药物的研发是具有阶段性，不同阶段CMC的研究重点是不同的。 二、创新药物研发中CMC阶段性要求的必要性 CMC阶段性研究符合药物研发的规律创新药物的研发是一个长期、复杂的过程，在这个过程中，随着对化合物的药理毒理作用、药效等方面研究的不断深入，研发者会对目标化合物的药用前景不断进行评价和评估，即，是否值得继续深入的开发，因为进行全面的开发费用要高的多，
通常，从药物研发到普通药品上中须经过以下几个过程 ①研发筛选（R＆D Screening），包括市场凋查（Market Survey）与专利调查（Patent Survey）；②临床前研究（Preclincal Studies）； ③临床阶段（Clinical Phases）； ④新药批准上市（New Drug Approval）； 整个研究是一个循环往复的过程，其中缺一不可。在药物研究过程中，更多的是依赖精心加上处理过的专业信息。我们应该选择针对性强、质量高、覆盖面大、有权威性的检索工具。另外，信息源的可靠性、获取数据的方便性、检索的效率都是是我们要考虑的首要因素。DIALOG系统具有600多个数据库，其中和制药相关的数据达200个，这些数据库在为制药企业提供各个环节数据和信息的同时，还利用其功能庞大的指令检索系统为企业提供了优秀的信息和情报的解决方案。 1 研发筛选阶段 药物的研究开发途径主要包括：合理药物设计，组合化学技术，从天然产物中寻找新药，仿制安全、有效、市场需要的国外新药，开发新制剂、新剂型、新药用辅料等。在此阶段可选择下列数据库。 1.1 Current Contents （科研近期报道） 该数据库主要提供临床医学，生命科学，工程学，技术与应用科学，农业，生物学与环境科学，物理学，化学与地球科学，社会与行为科学，以及艺术与人类学等方面信息。 1.2 Chemical Abstracts （美国化学文摘） 该数据库主要收载生物化学、有机化学、大分子化学、应用化学、化学工程、物理化学、分析化学、理论化学、环境化学、农业化学、化合物和化学物质性质与反应，技术与操作规程，材料，仪器设备，理论与应用等信息。 1.3 Beilstein （贝尔斯坦文摘） 该数据库提供了900多万个有机化合物的结构资料和一千多万个化学反应资料以及两千万有机物性质和相关文献，包含可供检索的化学结构和化学反应、相关的化学和物理性质，以及详细的药理学和生态学数据在内的最全面的信息资源。收录的资料有分子的结构，物理化学性质，制备方法，生物活性，化学反应和参考文献来源，最早的文献可回溯到1771年。其中收录的性质数值资料达3000万条，化学反应超过500万种。 1.4 Biosis Previews （美国生物文摘数据库） 该数据库收录了1969年以来的《生物学文摘》（BA）和《生物学文摘综述、技术报告、会议文献》（BA/RRM）以及BA/RRM 1980年创刊时的前身检索刊物《生物研究索引》（Biobesearch Index）。内容涉及细胞学、动物学、基因学、植物学、微生物学以及相关学科：包括生物化学、生物工程、农业、生态学、食品科学与研究、医学、生物技术、环境研究及药理学等。 1.5 Incidence &- Prevalence （发病率与患病率） 该数据库提供流行病学、发病率、患病率、死亡率、疾病趋势、花费、风险因素、以及疾病分类等信息。 在药物筛选阶段，还应该进行市场调查（Market Survey）和专利调查（Patent Survey）。在市场调查阶段，使用Dialog Newsroom和Dialog Profoud数据库可以获得全球超过10,000种新闻期刊和来自130多个市场研究机构超过20万份市场调研报告。我们也可选择以下数据库资源：①Pharmaco-economics（药物经济学）；②SCRIP（World PharmaceuticalNews世界制药新闻）等期刊。③FREEDONIA（Freedonia Market Research）
全球创新药物研发未来发展趋势分析 发表时间：2016-12-09T15:52:19.637Z 来源：《健康世界》2016年第22期作者：范祚舟张澄洪宋国梁 [导读] 医药产业的创新对于满足人民群众日益增长的医疗需求发挥着极其重要的作用，毫无疑问，创新药是医药企业的核心竞争力。江苏省高新技术创业服务中心江苏南京 210008 摘要：近年来，全球的药物研发投入随着医药市场的不断扩大也迅速飙升，在高投入，高风险，高回报的医药行业，创新药逐渐成为企业核心竞争力。现阶段，全球创新药物的研发面临严峻挑战，为了进一步推动创新药物研发工作的开展，文章将重点阐述未来全球创新药物的发展趋势，以供参考。 关键词：全球创新药物；研发；未来发展；趋势；分析 作为与人类健康息息相关的产业，医药产业是全世界公认的朝阳产业，医药产业的创新对于满足人民群众日益增长的医疗需求发挥着极其重要的作用，毫无疑问，创新药是医药企业的核心竞争力。 近年来，我国的医药市场迅速扩容，目前已超越日本成为全球第二大医药市场。同时，我国制药行业正处于由“仿制为主” 向“自主创新为主” 转变的重大转型期，了解全球新药研发的趋势有利于审时度势，及时转变研发模式和策略，在激烈的市场竞争中立于不败之地。所以，对全球创新药物研发未来发展趋势的研究势在必行。 一、药物由治疗功能转向预防功能 在临床治疗过程中，许多疾病都会存在特定的生物标志物，这些生物标志物能够在患者出现症状之前提示人们疾病发生的风险，所以，及时进行预防并开展早期干预能有效降低疾病发生率。而在研发预防性药物的时候，临床试验一般选择潜在患病风险的受试主体。但是，试验启动一定要具备相应的证据，保证整体效益高于可预见的风险，同时，也很容易存在因试验结果获取时间较长而缺乏可行性特征，若使用生物标志物当作有效替代重点，也同样会出现长期用药安全问题[1]。为此，应当对全新诊断性的生物标志物进行合理地利用，进而划分患者潜在患病的风险，及时发现高风险的患病群体，这对于干预机制十分重要。同时，大部分情况之下，高风险组能够在短时间内实现预期的结果，有效地节省了试验时间。一旦干预有效，那么高风险组也能够形成最优效益与风险分析的结果，对于低风险组的试验奠定了坚实的基础。由此可见，通过诊断性生物标志物来划分患病风险等级，可以减少预防性药物的临床试验时间，使药物审批上市速度不断加快。 二、个体化用药规避反复改变的疗法 通常情况下，患者首次接受治疗药物以后因体内的编码药物代谢的酶、药物靶标基因和转运蛋白存在差异，导致同一治疗干预措施可能仅对某些病人有效，即个体化差异[2-3]。而全新的靶向药物与基因诊断试剂相互配合使用，使得今天的临床个体化用药意义更加深远[4]。通过对基因测试试剂的使用，可以将变异检测出来。而可快速评价早期治疗应答效果的诊断性工具的运用，对于药品临床的产出进行了有效改善，对于新药物研发成功几率的提升具有积极的推动作用。而将这些工具应用在有效性试验当中，可以对药物无应答的患者进行识别，同样能够实现无应答患者药物暴露的最小化，所以，使得药品效益与风险分析的结果有所改善。 三、有效规避药物的不良反应 根据研究结果可以发现，大概有5%的住院治疗患者都是受药物不良反应影响。其中，绝大部分都是因为编码细胞色素P450酶或者是其他药物代谢酶基因的变异所引发的药物代谢速度转变，最终导致中毒或者是药物难以发挥自身效用而排出体外[5]。为此，要想保证患者用药的产出效果更加理想，就需要在药品研发及使用当中纳入药品安全。在使用基因检测手段或者是生物标志物等多种安全性工具的过程中，应当与主动监测药品不良事件的工具进行有机结合，继而确保药品的安全实现监测向预测及预防方向转变。 四、实现患者用药依从性的有效提升 如果患者对于治疗的依从性比较差，那么就会导致医疗效果不理想，甚至会提高医疗的总成本。同时，个体化的药物效果会增强，而副作用降低，所以，使得患者用药的依从性有所提升。特别是针对哮喘或者是糖尿病等患者来说，其服药依从性较差或者是病情严重的慢性疾病具有积极的作用。 五、全面改善患者的生活质量 对于心脏移植患者来说，有四分之一比例的患者会出现致命排异反应。所以，要想实现监测的目的，需要保证患者在手术以后的特定时间内，每一星期进行一次心内膜心肌活组织的检查。与此同时，需要在手术以后的几年内每个几个月都展开这一类型的检查[6]。其中，分子诊断测试只对患者的血样进行抽取即可，而不需要展开侵入性的组织活检。 六、有效控制医疗成本 通过对个体化药物疗法的使用，针对剂量反复调整或者是不良反应所引发的住院治疗等问题能够进行有效地解决，最终使得医疗成本不断增加。而在美国，通过模型评估发现，在基因测试的作用下，可以确定患者所服用的抗血栓药华法林剂量，有效地降低了急诊的访问数量，减少了死亡几率，同样，使得医疗成本大幅度降低。 结束语： 综上所述，现阶段，新药研发的投入力度不断增加，但是，新药产率却出现了严重危机。在此形势之下，特别是大规模制药企业，对于传统制药思维的改变仍然存在极大的问题，所以，对个体化药物概念进行了掩盖。当前，个体化药物在开发与使用方面也同样存在诸多缺陷，所以，分子诊断技术在未来发展中将发挥重要性的作用，实现与新药研发的有机结合。文章以全球创新药物的研发作为研究重点，阐述了其未来发展的具体方向，希望为全球创新药物研发工作提供有价值的理论依据。 参考文献： [1] 程永浩.创新药物技术转移模式探索[J].医药导报，2014（8）：1113-1117. [2] Becla L，Lunshof J E，Gurwitz D，et al. Health technology assessment in the era of personalized medicine [J]. Int J Technol Assess Health Care，2011，27（2）：118-126 [3]Meyer U A. Personalised medicine：a personal view [J]. Clin Pharmacol Ther，2012，91（3）：373-375 Chena L S，Bieruta L J. Genomics and personalized [4]medicine：CHRNA5-CHRNA3-CHRNB4 and smoking cessation treatment [J]. J Food Drug Anal，2013，21（4）：S87-S90.
博士□基地班硕士□ 硕博连读研究生□兽医硕士专业学位□ 学术型硕士?工程硕士专业学位□ 农业推广硕士专业学位□全日制专业学位硕士□ 同等学力在职申请学位□中职教师攻读硕士学位□ 高校教师攻读硕士学位□风景园林硕士专业学位□ 西北农林科技大学 研究生课程考试试卷封面 （课程名称：分子模拟与计算机辅助药物设计） 学位课□选修课? 研究生年级、姓名 8 研究生学号 6 所在学院（系、部） 5 专业学科 4 任课教师姓名 3 考试日期 考试成绩 评卷教师签字处
创新药物的研发过程与药物发现的途径 摘要：文中详细介绍了新药在研发过程中所需要经历的必要步骤和流程，同时介绍了药物的开发上市中需要的过程，展示了创新药物的研发是十分耗时耗资的，也体现了新药开发的重要性。此外从模拟创新在新药创新方面的应用，以及提出并介绍了现代生物学对新药研发的几种重要途径。 关键词：新药研发上市，模拟创新，现代生物学 Innovative Drug R＆D Process and Drug Discovery Pathways Abstract：In this paper, the necessary steps and processes of the new drugs in the development process are introduced in detail. At the same time, the process of drug development and listing is introduced. It shows that the research and development of innovative drugs is very time consuming and costly. It also reflects the importance of new drug development . In addition, from the application of analog innovation in the innovation of new drugs, and put forward and introduced the modern biology of new drug research and development of several important ways. Key：new drugs，analog innovation，modern biology
创新药物研发中的CMC要求学习笔记 一、背景 1、2015年11月11日原食药监局发布2015年第230号文指出： 第三条、优化临床试验申请的审评审批 对新药的临床试验申请，实行一次性批准，不再采取分期申报、分期审评审批的方式；审评时重点审查临床试验方案的科学性和对安全性风险的控制，保障受试者的安全。加强临床试验申请前及过程中审评人员与申请人的沟通交流，及时解决注册申请和临床试验过程中的问题。申请人需按要求及时补报最新研究资料。在Ⅰ期、Ⅱ期临床试验完成后，申请人应及时提交试验结果及下一期临床试验方案。未发现安全性问题的，可在与药审中心沟通后转入下一期临床试验。申请人应如实报告临床试验中发生的严重不良事件，按时提交研究年度报告；对不能控制临床试验安全性风险的，应立即停止临床试验。药审中心与申请人当面沟通，应当场形成会议纪要列明议定事项。 并将创新药物申请纳入优先审评之中。 2、2016年6月，国家食药监总局发布《药物研发与技术审评技术沟通交流管理办法（试行）》，并于2018年3月发布修改稿向公众征求意见：办法指出，创新药物可以在临床各期试验前提交Ⅱ类会议申请，即临床试验申请前（Ⅰ期临床前）、Ⅱ期结束/Ⅲ期临床试验前以及提交上市申请前提交会议申请。 3、2018年7月27日，国家药监局发布2018年第50号文，就沟通交流会给出了具体安排，并强调了开展Ⅱ期结束/Ⅲ期临床试验前沟通交流会的重要性。（十一）对于技术指南明确、药物临床试验有成熟研究经验，申请人能够保障申报资料质量的，或国际同步研发的国际多中心临床试验申请，在监管体系完善的国家和地区已经获准实施临床试验的，申请人可不经沟通交流直接提出临床试验申请。 （十二）已获准开展新药临床试验的，在完成Ⅰ期、Ⅱ期临床试验后、开展Ⅲ期临床试验之前，申请人应向药审中心提出沟通交流会议申请，就包括Ⅲ期临床试验方案设计在内的关键技术问题与药审中心进行讨论。申请人也可在临床研发不
南开大学现代远程教育学院考试卷 《药物化学》 主讲教师：赵炜 一、请同学们在下列（10）题目中任选一题，写成期末论文。 1、抗肿瘤化学药的研究进展 2、抗生素使用中的前景和存在的风险 3、代谢拮抗原理在新药研发中的应用 4、抗病毒药的研究进展和存在的问题 5、论安全用药 6、COX-2选择性抑制剂在临床和临床前的研究现状 7、广泛应用于临床的心血管系统药物综述 8、新药研发的新思路和新技术 9、口服降糖药的种类和代表性药物 10、新型奎诺酮类抗菌药的临床用途和存在的风险 新药研发的新思路和新技术 一、什么是新药研发 从新化合物的发现到新药成功上市的过程通常被称为新药研发。新药研发是一项系统的技术创新工程，其通过试验不断改进药物性能，并证明该药物的有效性和安全性，同时经过严格的科学审查，最后取得发给的允许上市的证明文件。从完整意义上说，新药的研发过程需要历经“药物发现”、“药物临床前研究”及“药物临床研究”三个阶段。 药物创新关系我国医药产业的创新与发展，关系我国医药产业的国际竞争力，关系公众健康权益的保障，关乎公众用药的可获得性与可及性。近年来，我国在药物创新立法和政策改革领域可谓动作频仍。2015年通过的《全国人民代表大会常务委员会关于授权国务院在部分地方开展药品上市许可持有人制度试点和有关问题的决定》提出，推行药品上市许可持有人制度，同意国务院组织开
展药品注册分类改革，提升药品质量，推进我国药品产业转型升级。2017年中办、国办印发《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》，通过改革临床试验管理，加快上市审评审批，提升技术支撑能力，促进药物创新。此外，我国还通过科技政策和重大科技项目的推行，通过药品知识产权制度的改革，通过完善药物创新的各项相关激励政策，来推动我国药物创新。 二、中医药研发新技术与新思路 中医药是中华民族数千年与疾病进行斗争过程中积累的宝贵人类财富，它以独特的视角认识生命和疾病现象，在长期的实践中形成了抵御疾病、维护健康的有效方法和体系，是目前保存最完整、影响力最大、使用人口最多的传统医药体系。中医药学是最有望以我为主导取得原始创新突破、对世界科技和医学发展产生重大影响的学科。目前我国中医药研发的新思路与技术主要有以下几个方面：（一）系统整理和挖掘临床疗效优异的历代古方、验方及成方,有选择地按GCP规范进行临床再评价,注意结合现代医学的诊断和治疗指标,同时进行动物药效学和毒理学试验,筛选出中西医公认、药理毒理数据肯定、适应症明确的优良中药方剂。 （二）对有效方剂进行深入的药效物质基础(有效部位、有效成分群)和作用机理研究,用科学数据阐明中药复方的配伍原理。在此基础上开发出疗效优异、有效成分和药理作用清楚、药效明显、质量可控、剂型先进、具有自主知识产权、可进入国际医药主流市场的新中药。这样的研究方法既有别于目前国内的三种模式,更不同于日本的汉方制剂,其特点是主要的药效物质基础和作用机理比较明确。 （三）以化学和生物指纹图谱为突破口,运用生物信息学技术,建立从药材到
创新药物研发中的CMC要求学习笔记 一、背景 1、2015 年 11 月 11 日原食药监局发布2015 年第 230 号文指出： 第三条、优化临床试验申请的审评审批 对新药的临床试验申请，实行一次性批准，不再采取分期申报、分期审评审 批的方式；审评时重点审查临床试验方案的科学性和对安全性风险的控制，保障受试者的安全。加强临床试验申请前及过程中审评人员与申请人的沟通交流，及时 解决注册申请和临床试验过程中的问题。申请人需按要求及时补报最新研究资料。 在Ⅰ期、Ⅱ期临床试验完成后，申请人应及时提交试验结果及下一期临床试验方案。未发现安全性问题的，可在与药审中心沟通后转入下一期临床试验。申请人应如实报告临床试验中发生的严重不良事件，按时提交研究年度报告；对不能控制临床试验安全性风险的，应立即停止临床试验。药审中心与申请人当面沟通，应当场形成会议纪要列明议定事项。 并将创新药物申请纳入优先审评之中。 2、2016 年 6 月，国家食药监总局发布《药物研发与技术审评技术沟通交流管理 办法（试行）》，并于2018 年 3 月发布修改稿向公众征求意见： 办法指出，创新药物可以在临床各期试验前提交Ⅱ类会议申请，即临床试验 申请前（Ⅰ期临床前）、Ⅱ期结束/Ⅲ期临床试验前以及提交上市申请前提交会 议申请。 3、2018 年 7 月 27 日，国家药监局发布 2018 年第 50 号文，就沟通交流会给出了 具体安排，并强调了开展Ⅱ期结束 / Ⅲ期临床试验前沟通交流会的重要性。 （十一）对于技术指南明确、药物临床试验有成熟研究经验，申请人能够保障申 报资料质量的，或国际同步研发的国际多中心临床试验申请，在监管体系完善的 国家和地区已经获准实施临床试验的，申请人可不经沟通交流直接提出临床试验申请。 （十二）已获准开展新药临床试验的，在完成Ⅰ期、Ⅱ期临床试验后、开展Ⅲ期临 床试验之前，申请人应向药审中心提出沟通交流会议申请，就包括Ⅲ期临床试验 方案设计在内的关键技术问题与药审中心进行讨论。申请人也可在临床研发不
创新药物研发政策相关 始终把改革创新精神贯彻到治国理政各个环节。中国今后要研究开发更多的创新药，必须从源头抓起。人才竞争首先，营造创新药人才成长的文化氛围和土壤。在学校教学科研中，营造以创新为荣、脚踏实地、杜绝急功近利、浮躁抄袭的环境，这对于创新药人才的成长相当重要。二是知识结构，许多医药学科设置课程设置多年不变，许多制药专业的学生除学习自己的专业以外，对制药行业的宏观或知识产权方面知之甚少。虽然许多医药院校开设了选修课程，但由于学生从来没有接触药学相关专业，并不知道选修什么课程对自己发展和社会需求有帮助。三是人才成长过程中的引导，包括选拔、成果评定，创新药的研究开发成果能否对晋级有实质性作用，还是继续沿用过去的人才职称评定要求？实际上都引导了医药科技人才的发展走向。四是创新药研发人才在发挥作用和脱颖而出的机制需进一步完善。最后，也许对教育体制改革而言是最重要的，由于创新型人才应具备综合素质，因此需要组建一支具备培养创新杰出人才的师资队伍。团队竞争许多跨国公司强强联合，就是为了共赢。新药研究涉及药效、药代、毒理、药学、化工、生物、医学、分析等多个学科，而创新药还需要从基础研究过渡到应用研究的过程，需要多学科、多层面的合作。两家以上企业在资金和技术力量不足时，不同企业就某个新药或技术建立合作伙伴关系，共同挖掘各方资源，开发一家企业不能单独完成的某种新药或技术。这方面日本做得比较好，日本企业长期采用联合研究的办法。实践证明，联合研究再加上政府卓有成效的指导和协调，日本企业的研发事半功倍。如日本通产省把数家生物技术企业组织在一起联合公关，使大规模细胞培养技术迅速发展，已能与美国抗衡。中国本土药企和新药研究开发机构，靠单打独斗和各自为战的方式想跟上并超越大型国外跨国制药企业是不可能的，创新药研发需要所提及的方方面面参与，有效地、充分整合各种资源就成为是否成功的关键。组建一支能够协作互补的团队，对于创新药研发非常重要。“3个臭皮匠胜过诸葛亮”，但如果3个臭皮匠之间由于利益分配等问题互相猜忌，互相推诿，终不能成事。因此，需政府、行业、企/事业单位组织协调合作各方，搭建易于合作的平台。技能竞争在组建研发团队时，注意吸纳不同专业背景和经验的人才亦是成功与否的关键。创新药是否成功的影响因素多，涉及面广，团队应具备以下能力：一是市场洞察力，主要是分析与预测市场现状、容量、竞争等情况，疾病流行病学、竞争品种统计数据、医生和患者的用药特点、政策法规等；二是知识产权的分析能力，主要是专利权和行政保护情况，以及国内外专利情况；三是技术能力，包括项目拟采用技术先进性和可靠性及国内外技术发展趋势，了解技术研究开发现状与趋势等；四是政策掌控力，对国家的相关政策法规和国家新药申报审批信息等比较熟悉。如此一来，可尽量减少项目风险，对项目在市场、技术和政策方面所面临的问题及风险大小能有初步了解和规避方法。当前，“超级重磅炸弹”药物依然雄踞全球市场主导，而“超级重磅炸弹”没有1个掌握在中国企业手中