中华消化病学年度讲坛论文汇编之二（2015）
2015 Chinese Annual Symposium on Gastroenterology
主办机构：北京大学第三医院
会议时间：2015年4月24 -26日
会议地点：北京国际会议中心一层第三会议厅
会场地点：北京市朝阳区北辰东路8号
论坛主席：林三仁教授
“2015消化基础及临床新进展学习班暨第八届中华消化病学年度讲坛”于4 月24-26 日在北京国际会议中心隆重召开。此次会议特别邀请了国内外多名知名的消化内、外科专家、学者，针对消化病学的热点问题进行了全方位、深层次、多角度的交流和研讨，使与会者饱飨学科发展的精髓。此次大会的口号是“剖析消化科学新进展，引领消化领域新潮流”。本文主要以文字的形式对2015年4月25日上午10:50至12:30这一时段的精彩内容进行回顾，与读者共同分享学科盛宴。
大会日程
2015年4月25日（星期六）
10: 50-12: 30 主持专家：蒋明德、田字彬、沈薇、许乐
点评专家：高峰、霍继荣、陈红梅、王化虹
10:50-11:10 胃肠道疾病分子诊断李延青山东大学齐鲁医院11:10-11:30 肝硬化病理生理新视点唐承薇四川大学华西医院
11:30-11:50 胃癌及其癌前变化的临床
问题房静远上海交通大学附属仁济医
院
11:50-12:10 胃粘膜萎缩背景下癌前病
变内科干预的策略与评价
唐旭东中国中医科学院西苑医院12: 10-12：30 点评讨论
10 : 50-11：10 胃肠道疾病分子诊断李延青山东大学齐鲁医院
胃肠道疾病分子诊断
李延青
山东大学齐鲁医院
胃肠道疾病分子诊断新进展
Molecular Diagnosis
目录CONTENTS
1.胃肠道疾病分子诊断：概述
2.基础分子诊断：新进展
3.消化内镜分子成像：新方法
4.靶向治疗：前景与挑战
1、分子诊断：概述
分子诊断，即应用分子生物学方法，检测患者组织或体液中疾病特定分子标记物的结构或表达水平变化并做出诊断。
分子标记物：蛋白质（上皮粘蛋白、胚胎蛋白、糖蛋白等）、激素、酶、糖决定簇病毒和肿瘤相关基因。
“理性”的分子标记物
?特异性好
?灵敏度高
?器官特异性
?检测浓度疾病分期相关
?测定方法精密度和准确度高，操作简便
?监测治疗效果和复发
?预测预后
刘庆峰,王涛,刘贵建等.肿瘤标记物在消化系统肿瘤诊断中的研究进展[J].中华临床医师杂志（电子版）,2011,05(5):1397-1399.
2、基础分子诊断：新进展
?基因水平
?蛋白质水平
3、消化内镜分子成像：新方法
消化内镜分子成像：
?连接靶向分子和显像标记物（如光学荧光探针），构建病变特异性分子探针?利用消化内镜技术检测结合于特定病变的分子探针，实现在体实时检测病变的分子表达水平
内镜分子成像--两个关键要素
分子探针
消化内镜
Barrett T, et al. In vivo diagnosis of epidermal growth factor receptor expression using molecular imaging with a cocktail of optically labeled monoclonal antibodies. Clin Cancer Res 2007; 15;13(22 Pt 1):6639-48. Karstensen JG, et al. Molecular confocal laser endomicroscopy: a novel technique for in vivo cellular characterization of gastrointestinal lesions. World J Gastroenterol. 2014 Jun 28;20(24):7794-800.
分子探针
分子探针构成probe
靶向性：
高亲和力
高选择性
如何构建分子探针？——1+2！
1. 光学荧光物质：异硫氰酸荧光素（FITC）
Alexa Flour 488
质粒转染绿色荧光蛋白GFP 2. 靶向分子标记物：抗体、多肽、纳米颗粒
靶向药物
细菌或细胞
表1 分子探针类型
类型
短肽探针 抗体探针 肿瘤特异性激活探针
纳米颗粒探针
优点
免疫原性小
易到达靶向部位 费用低
特异性高
靶点确定 可标记治疗性抗体
特定肿瘤激活 优化信噪比
多价靶向性 荧光信号较强
缺点
亲和力各不相同
潜在免疫原性 需内化 需进一步评估安全性
生物不相容性核心 潜在毒性 肾脏清除
Fig. 1 Comparison of different molecular probe classes
Goetz M, Wang TD. Gastroenterology. 2010 Mar;138(3):828-33.
结构成像（肿瘤大小，形态......）
消化内镜
分子成像（特异性分子标记物表达......）
内镜分子成像相关研究
食管：Barrett食管瘤变
胃：胃癌
结直肠：结直肠癌、结直肠腺瘤、炎症性肠病、艰难梭菌结肠炎
4、靶向治疗：前景与挑战
靶向治疗，即在细胞分子水平上，针对已明确的致癌位点（如细胞受体），设计治疗药物，药物进入体内特异地选择位点相结合发生作用，以达到静息或阻止肿瘤的发生发展过程，促进肿瘤细胞凋亡的特异性治疗。
胃肠道疾病靶向药物
靶向EGFR：西妥昔单抗、帕尼单抗、吉非替尼
靶向VEGF：贝伐单抗
靶向TNF-α：英夫利昔单抗、阿达木单抗
靶向细胞周期蛋白：Flayopiridol
赵青川,李洪涛.胃肠道肿瘤靶向治疗药物的临床应用[J].中华胃肠外科杂志,2011,14(5):322-324.
克罗恩病
阿达木单抗（anti-TNFα）
CD患者阿达木单抗治疗患者筛选新方法，协助免疫性疾病的靶向治疗Atreya R, et al. In vivo imaging using fluorescent antibodies to tumor necrosis factor predicts therapeutic response in Crohn's disease. Nat Med. 2014 Mar;20(3):313-8.
结语
基础分子诊断
miRNA、lncRNA
?疾病早期诊断及预后判断的新指标
?肿瘤耐药的治疗靶标
内镜分子成像
消化道肿瘤、炎症性肠病等疾病
?早期诊断
?个体化治疗、预测治疗的反应性
?对靶向治疗效果进行监测
101: 10-11：30 肝硬化病理生理新视点唐承薇四川大学华西医院
肝硬化病理生理新视点
唐承薇教授
四川大学华西医院消化内科
各种慢性或重复性的肝脏损伤及炎症逐渐导致肝纤维化、肝硬化、慢性全身多脏器功能损害及肝癌，肝硬化在世界范围内呈增加的趋势。探索肝纤维化/肝硬化的病理生理机制，一直受到临床医学科学家关注。
从细胞层面上看，肝纤维化/肝硬化的发生机制在各种病因（如病毒、酒精、代谢等）长期作用于肝脏，一方面直接或间接损害肝细胞；另一方面激活一系列的相关细胞，通过免疫介导的炎症反应，最终导致细胞外基质（ECM）的生成超过降解，过多的ECM在肝窦周间隙堆积，导致血窦内血流阻力增加，引起门静脉高压，同时肝内血流受阻，肝细胞营养障碍从而加重肝细胞损害，两者相互影响，形成恶性循环。最终，产生肝硬化的两大临床结局-肝功能减退及门静脉高压。肝纤维化过程中过量的ECM由肌成纤维细胞产生，而正常肝脏组织并不存在肌成纤维细胞。研究发现，肌成纤维细胞主要来源于一下四种途径：1）肝星状细胞激活转化；2）汇管区的固有成纤维细胞分化；3）骨髓来源的成纤维细胞或间充质干细胞分化；4）肝细胞/胆管细胞通过上皮间质转化（EMT）。
新近的研究发现，肝纤维化发展过程中炎症反应所产生的炎症介质，如PGE2、TNF-α、IL-6、TGF-β1等可促使肝细胞通过EMT过程，转化为间充质细胞，产生胶原及环氧合酶-2选择性抑制剂塞来昔布，可延缓这一过程的进展。
门静脉压力是门静脉阻力与门静脉血流量的乘积。肝硬化时门静脉阻力增加是发生门脉高压的始动因子，而门静脉血流的增加是维持和加剧门脉高压的重要因素。肝硬化失代偿的重要临床征象之一为门静脉高压，由此产生诸多严重临床并发症，如食管胃静脉曲张出血、腹水、肝肾综合征、门-体分流性脑病、肝肺综合征及门肺高压等。
门静脉阻力增加的解剖学因素有肝纤维化生成、血管生成、肝实质损伤性消
失、再生结节压迫肝窦和肝静脉系统导致肝窦及其流出道受阻等，均可引起门静脉血管阻力的增加以及肝血窦毛细血管化，最终引起肝功能障碍。功能性异常因素主要是由于血管内皮功能紊乱引起，包括NO减少，血栓素A2增加，去甲肾上腺素、血管紧张素2及内皮素增加等血管活性物质失调。门静脉对血管收缩因子的反应性增强，则会引起门静脉张力持续增加。
11 : 30-11：50 胃癌及其癌前变化的临床问题房静远
上海交通大学附属仁济医院
胃癌及其癌前变化的临床问题
房静远
上海交通大学附属仁济医院
胃癌及其癌前变化的一些临床问题
上海交通大学医学院附属仁济医院
上海市消化疾病研究所
房静远
目录CONTENTS
1.癌前病变的监测
2.随访和管理
3.胃癌的预防：成熟和研究中的
1. 癌前病变的监测
有关癌前病变的概念
●WHO胃癌的癌前变化分为癌前疾病（癌前状态）和癌前病变，前者是指与
胃癌相关的胃良性疾病，有发生胃癌的危险性；后者是指较易转变为癌组织的病理学变化，主要系指异性增生。
●国外学者将上述的癌前疾病和癌前病变统归为广义的癌前病变
（precancerous lesion, precursor lesion），萎缩，肠化和异型增生均属于此。
●国内消化病理学术界尚未应用此广义的癌前病变概念。
Ma JL, et al. Fifteen-year effects of Helicobacter pylori, garlic, and vitamin treatments on gastric cancer incidence and mortality. J Natl Cancer Inst. 2012 Mar 21;104(6):488-92.
Wong BC, et al. Effects of selective COX-2 inhibitor and Helicobacter pylori eradication on precancerous gastric lesions. Gut. 2012 Jun;61(6):812-8.
Pimentel-Nunes P, et al. A multicenter validation of an endoscopic classification with narrow band imaging for gastric precancerous and cancerous lesions. Endoscopy. 2012 Mar;44(3):236-46.
Chronic atrophic gastritis is a progressive disease: analysis of medical reports from Shanghai (1985-2009)
Chooi EY, et al. Chronic atrophic gastritis is a progressive disease: analysis of medical reports from Shanghai (1985-2009). Singapore Med J. 2012 May;53(5):318-24.
预测CAG数学模型及其多因素回归分析
All the participants received endoscopy and histological examination as well as a standard questionnaire. Multivariate analysis was performed by logistic regression to build the CAG risk model. 63 subjects received another endoscopy after 1-year follow-up and divided into three groups according to the comparison of the histological results (improved, no change and worse).
The model showed relatively good discrimination, with an AUROC of 0.888 (95% CI 0.852-0.925). A final probability cut-off score of 0.73 was used to predict the presence (>0.73) or absence of CAG (≤0.73). Sensitivity, specificity, PPV and NPV were 82.8%, 74.7%, 91.8% and 56%, respectively.
扩大样本前瞻性研究
The predicted results of 1418 subjects compared with the histological results were quite similar. There was a significant difference of the scores between three groups who were followed-up for 1
year (F = 3.248, p = 0.046).
模型：CAG发生危险度= Y / (1+Y), 其中
Y = exp (0.9829 –0.7103 * X1 + 0.8342 * X2 + 1.3059 * X3 - 1.1250 * X4 - 1.1254 * X5 - 1.4227 * X6 + 1.7224 * X7)
参数
X1 性别（女1，男2）
X2 一般健康情况（健康1，普通2，差3，很差4）
X3 胃癌家族史（有1，无0）
X4 除胃癌之外的其他肿瘤家族史（有1，无0）
X5 进餐时饮用汤、水（是1，否0）
X6 喜好口味比较清淡（是1，否0）
X7 饮酒（是1，否0）
Gao QY, Fang JY, et al. A novel model might predict the risk of chronic atrophic gastritis: a multicenter prospective study in China. Scand J Gastroenterol. 2012 May;47(5):509-17.
胃龄Stomach Age
●胃的生物学年龄
●真实反映胃衰老程度
●同一年龄者可有不同的胃龄
●胃龄的大小将依据端粒的长度进行测定，计算
精确胃龄数学模型
X (years) = (11.719 - Y) / 0.174
Y 为FISH实验测定的荧光强度值
X 则为精确胃龄
胃龄简易数字模型
胃龄（岁）= 实际年龄+ Δ年龄
Stomach Age （years）= real age + Δage
Δage = 1.87 –0.45 * X1 –3.39 * X2 + 1.72 * X3 + 3.15 * X4 + 13.99 * X5 + 18.62 * X6 –16.96 * X7 + 18.16 * X8;
X1 -X4 均来自胃镜病理诊断（无0，轻度1，中度2，重度3）
X1 炎症，X2 活动性，X3 萎缩，X4 肠化
X5 胃癌家族史（有1，无0）
X6 有无合并心血管系统疾病（有1，无0）
X7 有无合并胃食管反流性疾病（有1，无0）
X8 每周进食垃圾食品/饮料的次数（有1，无0）
不同Δage值的推荐使用范围
胃癌高发地区患者：Δage>0标准，随访人群范围扩大，减少漏诊率
胃癌一般发病率地区：Δage>3.11标准，随访人群相对减少，节约医疗费用
Gao QY, Fang JY, et al. Evaluation and clinical significance of the stomach age model for evaluating aging of the stomach-a multicenter study in China. BMC Clin Pathol, 2014; 28:14-29.
关于萎缩----假性萎缩的情况
小凹上皮肠化
淋巴滤泡占位
溃疡/糜烂边缘粘膜不算萎缩性胃炎
萎缩是否可逆转的可能预测
可逆
难或不可逆
施尧.慢性胃炎的萎缩诊断标准和分期分级[J].胃肠病学,2006,11(4):195-197.
AB-HID染色：
1、AB阳性为小肠型肠化
2、HID阳性为大肠型肠化
3、均阳性为混合型肠化
完全型肠化
HE染色
与小肠粘膜吸收细胞相似，有刷状缘，不分泌粘液，具有潘氏细胞、杯状细胞和吸收细胞
AB-PAS染色：
AB+PAS-
不完全型肠化
HE染色
无刷状缘，刷状缘不明显，微绒毛发育不全，胞浆内有粘液分泌颗粒
AB-PAS染色：
AB+PAS+
Fig.2. Morphologic changes in gastric mucosa during gastric carcinogenesis. c,d Moderate atrophy of deep antral glands (gland loss between 30% and 60%), without intestinal metaplasia: (c) H&E staining, ×40; (d) Periodic acid–Schiff (PAS) – alcian blue staining, ×40, highlighting gland loss and a single focus of intestinal metaplasia in the superficial part of the gastric mucosa. e,f Severe atrophy of antral mucosa, with loss of more than 60% of original mucous-secreting glands, replaced by intestinal metaplasia: (e) H&E, ×40; (f) PAS– alcian blue, ×40.
A review of the evidence
●对所有评估IM不同类型主体罹患胃癌的风险的横断面（n = 14）研究和随
访（n =10）研究进行了检索
●在14项横断面研究中，有13项研究表明：相较于其他胃部病变，广泛的不
完整型肠化生在胃癌中有统计意义的显著增高
●在10项随访研究中，6项研究发现不完全型肠化生与罹患胃癌的风险在统
计学上有显著关联
●在报道风险高低的研究中，存在不完全型肠化生与完整型或不存在不完整型
相比，罹患胃癌的风险升高4-11倍
●根据这一全面的综述，大部分科学证据支持IM分型对预测GC风险的价值
Gonzalez CA, et al. Utility of subtyping intestinal metaplasia as marker of gastric cancer risk. A review of the evidence. Int J Cancer, 2013 Sep 1;133(5):1023-32.
2. 随访与管理
胃癌的早期筛查和检测：常用标志物
标志物
灵敏度临床应用
截断值早期进展期筛查进展判断监测复发肿瘤抗原
CEA 5.0ng/ml <20% 40-50% 可以可以CA19-9 37.0U/ml <20% 20-50% 可以可以CA72-4 6.0U/ml <20% 30-50% 可以可以AFP 5.0ng/ml 可以可以
激素
B-HCG 4pmol/l 20-53% 30-50% 可以
蛋白酶
PGI/II PGI<70ng/
ml
PGI/II<3.0
可以
Circulating miRNAs as diagnostic biomarkers in GC
microRNAs
Body
fluid
miR-1，miR-20a, miR-27a, miR-34, miR-196a, miR-378, miR-221, Serum
miR-376c, miR-423-5p
Plasma Let-7a, miR-17-5p, miR-21, miR-106a/b, miR-199a-3p, miR-218,
miR-223, miR-370, miR-451, miR-486
miR-21, miR-106a, miR-129, miR-421
Gastric
juice