残留溶剂测定法
残留溶剂测定法 1 简述 药品中的残留溶剂系指在原料药或辅料的生产中，以及在制剂制备过程中使用过，但在工艺过程中未能完全去除的有机溶剂。药物中常见的残留溶剂及限度参照《中国药典》2015年版四部通则0861附表1的规定，除另有规定外，第一、第二、第三类溶剂的残留量应符合其规定；对其他溶剂，应根据生产工艺的特点，制订相应的限度，使其符合产品质量标准的要求。本法照气相色谱法（《中国药典》2015年版四部通则0521测定。 本测定方法适用于对各论项下未收载残留溶剂检测方法的品种中残留溶剂的检验，也可用于指导建立各论项下具体品种的残留溶剂检查方法。 2 仪器和用具 2.1 气相色谱仪，带FID检测器，顶空进样器。 2.2 计算机，安装工作站软件。 2.3 色谱柱 2.3.1 毛细管柱除另有规定外，极性相近的同类色谱柱之间可以互代使用。2.3.1.1 非极性色谱柱固定液为100%的二甲基聚硅氧烷的毛细管柱。 2.3.1.2 极性色谱柱固定液为聚乙二醇(PEG-20M)的毛细管柱。 2.3.1.3 中极性色谱柱固定液为(35%)二苯基-(65%)二甲基聚硅氧烷，(50%)二苯基-(50%)二甲基聚硅氧烷，(35%)二苯基-(65%)二甲基亚芳基聚硅氧烷，(14%)氰丙基苯基-(86%)二甲基聚硅氧烷，(6%)氰丙基苯基-(94%)二甲基聚硅氧烷的毛细管柱。 2.3.1.4 弱极性色谱柱固定液为(5%)苯基-(95%)甲基聚硅氧烷，(5%)二苯基-(95%)二甲基亚芳基硅氧烷共聚物的毛细管柱。 2.3.2 填充柱以直径为0.18~0.25mm的二乙烯苯-乙基乙烯苯型高分子多孔小球或其他适宜的填料作为固定相。 3 供试品溶液和对照品溶液的制备 3.1 供试品溶液的制备 3.1.1 顶空进样除另有规定外，精密称取供试品0.1~1g；通常以水为溶剂；对于非水溶性药物，可采用N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或其他适宜溶剂；
浅谈演示实验在物理教学中的作用和运用 惠州市仲恺区高新区沥林镇塘角学校杨士林何为演示实验？简单地说就是一种由教师操作，将书本上抽象的物理概念以实验的形式直观形象地展示出来的方式，演示实验教学又是一个非常重要的环节。其具有趣味性、灵活性、直观性、简单性等特点。 在演示实验过程中，设备简单，易于操作，实验现象能够将物理原理直观地呈现出来。教师在初中物理课堂教学中，可以针对同一种实验器材进行不同种类的演示实验，以便学生能够从中对所学物理知识进行全面的理解和掌握。学生参与到实验中来，不仅能活跃课堂气氛，还能更好地培养学生的思考能力和操作能力。 一、初中物理课堂教学运用演示实验的作用 1.激发学生学习兴趣。“兴趣是最好的老师”。物理作为一门理论性与实验性较强的学科，本身具有复杂难懂等特点。运用演示实验能激发学生的学习兴趣，活跃课堂气氛。在课堂教学中，演示实验教学改变了以往按部就班的教学方式，通过实验将书本上枯燥的知识点更加直观地呈现在学生面前，从而吸引学生的注意力，激发学生自主探究的求知欲。 2.改变教学方式。现在仍有少数初中教师在物理教学中仍旧采取传统的照本宣科“填鸭式”教学方式，不注重培养学生的动手操作能力，这样很难激发学生的学习动力，不利
于学生思维能力和探究能力的提高。在课堂上，采用演示实验教学能够将实验现象与理论知识有机结合在一起，通过直观的演示操作将物质的变化规律更加形象、生动地展示出来，不仅可以吸引学生的注意力，调动学生学习物理的兴趣，还能够培养学生的观察能力、思考能力以及探究能力等，从而改变“满堂灌”的教学方式为“探究式”师生互动教学方式。 3.改善教学效果，提高教学质量。演示实验教学作为一种将抽象知识具体化的教学手段，是当前初中物理教学中的重要教学方式之一。在课堂上，通过演示实验能够将实验内容与理论知识相结合，不仅可以突出物理教学的重点，促使学生对物理重、难点知识加以充分理解和掌握，还能培养学生对知识的分析和运用能力，提高学生的学习效率。加深学生对相关物理概念的印象，增强教学效果。 4.培养学生的思维探究能力和操作能力。在初中物理课堂教学中，教师采取演示实验开展教学，能够调动学生的学习兴趣，激发学生的好奇心和自己也想动手做一做的自我表现欲，从而增强学生思考和探索问题的自觉性和主动性，使学生能够从实验中掌握更多的物理知识。 二、演示实验教学在课堂上的运用实践 1.引入新课时的应用。创设情境，精彩导入尤为重要。在引入新课之前，采用演示实验开展教学极为必要。它不仅
1. 目的：建立残留溶剂测定法(二部)检验标准操作规程，并按规程进行检验，保证检验操作规范化。 2. 依据： 2.1. 《中华人民共和国药典》2010年版二部。 3.范围：适用于所有用残留溶剂测定法(二部)测定的供试品。 4. 责任：检验员、质量控制科主任、质量管理部经理对本规程负责。 5.正文： 5.1. 药品中的残留溶剂系指在原料药或辅料的生产中，以及在制剂制备过程中使用的，但在工艺过程中未能完全去除的有机溶剂。药品中常见的残留溶剂及限度见附表1，除另有规定外，第一、第二、第三类溶剂的残留限度应符合表1中的规定；对其他溶剂，应根据生产工艺的特点，制定相应的限度，使其符合产品规范、药品生产质量管理规范（GMP）或其他基本的质量要求。 5.2. 本法照气相色谱法（附录ⅤＥ）测定。 5.3. 色谱柱 5.3.1. 毛细管柱：除另有规定外，极性相近的同类色谱柱之间可以互换使用。 5.3.1.1. 非极性色谱柱：固定液为100%的二甲基聚硅氧烷的毛细管柱。 5.3.1.2. 极性色谱柱：固定液为聚乙二醇（PEG-20M）的毛细管柱。
5.3.1.3. 中性色谱柱：固定液为（35%）二苯基-（65%）甲基聚硅氧烷、（50%）二苯基-（50%）二甲基聚硅氧烷、（35%）二苯基-（65%）二甲基聚硅氧烷、（14%）氰丙基苯基-（86%）二甲基聚硅氧烷、（6%）氰丙基苯基-（94%）二甲基聚硅氧烷的毛细管柱等。 5.3.1.4. 弱极性色谱：柱固定液为（5%）苯基-（95%）甲基聚硅氧烷、（5%）二苯基-（95%）二甲基硅氧烷的毛细管柱等。 5.3.2. 填充柱：以直径为0.18～0.25mm 的二乙烯苯-乙基乙烯苯型高分子多孔小球或其他适宜的填料作为固定相。 5.4. 系统适用性试验。 5.4.1. 用待测物的色谱峰计算，毛细管色谱柱的理论板数一般不低于5000；填充柱的理论板数一般不低于1000。 5.4.2. 色谱图中，待测物色谱峰与其相邻色谱峰的分离度应大于1.5。 5.4.3. 以内标法测定时，对照品溶液连续进样5次，所得待测物与内标物峰面积之比的相对标准偏差（RSD）不大于5％；若以外标法测定,所得待测物峰面积的RSD 应不大于10％。 5.5. 供试品溶液的制备。 5.5.1. 顶空进样：除另有规定外，精密称取供试品0.1～1g，通常以水为溶剂；对于非水溶性药物，可采用N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或其他适宜溶剂；根据供试品
原料药或制剂中有机溶剂的残留量一般要求控制在几个至几千个ppm之间，属于微量或痕量测定，与常量测定有着不同的特点。残留溶剂检查方法的选择对测定结果有着重要的影响，有时采用不同的方法测定同一个样品会得到截然不同的结果。 通过对最近一段申报资料的审评，经常发现在残留溶剂的检查方法尚不合理的情况下，若样品的色谱图中未出现溶剂峰，也未经其它系统验证，研究者就简单地作出样品无该溶剂残留的结论，进而不将其残留定入质量标准，药检所也不再进行复核。针对这种情况，从审评的角度出发，就如何评价残留溶剂检查方法的合理性谈自己的一些认识，与各位业内同仁交流。 有机残留溶剂检查一般采用气相色谱法，评价色谱系统的适用性和方法学验证资料遵循与液相色谱方法评价相同的原则，不再赘述。与液相方法不同的是，气相色谱有多种进样方式，残留溶剂检查常用直接进样法或顶空进样法。针对这两种进样方法不同的特点，评价方法合理性的要点应有所不同。对于直接进样法，应着重评价方法的灵敏度和重复性。目前已普遍用毛细管柱取代填充柱，因为毛细管柱的柱效高，其灵敏度也较填充柱大为提高。但由于毛细管柱直接进样的体积小，一般仅几微升，即使提高供试溶液的浓度，对于测定限量极低的溶剂（如：苯、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等）及对FID检测器响应低的溶剂（如：含氯的溶剂），其检测限一般接近或高于限量，灵敏度难以满足测定的需要。测定此类溶剂最好采用顶空进样法，对含卤素的溶剂可改用电子捕获检测器（ECD）。进样量小也易造成进样重复性差，采用内标法较外标法的结果更为准确。 顶空进样法是将大量样品中的残留溶剂富集在顶空瓶上层的气体中，对绝大多数有机溶剂而言，灵敏度较直接进样法大为提高，但顶空进样系统中存在气液两相的平衡问题，对结果准确性的影响因素增多。评价方法是否合理，应着重关注以下三个方面：1）顶空条件：顶空瓶的平衡温度和时间是最重要的参数，根据溶解样品的溶剂和待测溶剂的不同性质，达到气液平衡所需的温度和时间可能不同，应有试验数据作为选择的依据，但在申报资料中一般都未提及。判断顶空条件是否适用，一般的规律是：顶空瓶的平衡温度应低于溶解样品所用溶剂的沸点10℃以下，能满足检测灵敏度即可；对于沸点过高的溶剂，如DMF、DMSO、聚乙二醇等，用顶空进样测定的灵敏度不如直接进样，不适宜采用顶空法；顶空瓶的平衡时间一般应为30至60分钟，才能保证气液两相达到稳态平衡。 2）供试品和对照品是否平行：由于供试品和对照品的液体部分状态不完全一致而造成的基质效应会直接影响到结果的准确性。采用标准加入法可以消除基质效应，但目前在国内的申报资料中较少见到，其原因可能是方法较为繁琐，且需要消耗大量的样品，对新药研发初期样品量较少的情况或一些贵重的药品不太适用。如果申报资料中提供了回收率数据，就容易判断基质效应的大小，但由于目前对此没有强制要求，大多数资料都未对回收率进行研究。因此在评价方法时，至少应要求对照品和供试品采用相同的溶剂溶解，且液体部分的体积应完全一致。 3）重复性：由于顶空进样法存在气液平衡和气体进样的问题，粗放度较大，中国药典2005年版的要求是：内标法连续五次进样的相对标准偏差小于5％，外标法的相对标准偏差小于10％；欧洲药典则要求相对标准偏差小于15％，因此重复性应密切关注。 此外，无论是直接进样或顶空进样，都应尽量使供试液中的样品完全溶解，否则当残留溶剂被包裹在样品晶格中时就不能被检测出来，可能造成结果与实际情况完全不符。对溶解性差的样品，可采用不挥发性酸或碱的溶液、高沸点的有机溶剂、混合溶剂等来溶解样品，即使样品在加热的条件下可能被破坏，只要待测的残留溶剂不被破坏（如：测定酯类溶剂不
化学实验在课堂教学中的作用 化学是一门以实验为基础的自然学科，实验是化学的灵魂，是化学的魅力和激发学生学习兴趣的主要源泉，更是培养和发展学生思维能力和创新能力的重要方法和手段。也是化学同其他学科比较的“特点”所在。如何使学生掌握好化学的基础知识和基本技能，提高运用知识的能力;如何培养和发展学生的观察力，思维能力以及创新能力，提高学生的综合素质，实验在教学中起着十分重要的地位。 一、化学实验能提高学生的学习兴趣 我们都知道“兴趣是最好的老师”。兴趣是一种特殊的意识倾向，是动机产生的重要原因。良好的学习兴趣是求知欲的源泉，是思维的动力。学生对化学实验比较喜欢，是因为化学实验能够产生光、声、热、沉淀、气体等新奇的现象，这是唤起学生学习兴趣的有效手段。因此教师在教学中应该挖掘教材中的兴趣因素，充分调动学生的积极性和求知欲，发挥学生的主体作用。例如：教材中许多实验现象对学生来说相当有趣，如：点燃铝带、铁丝在氧气中燃烧，铝热反应等等。兴趣的培养除了加强课堂上的演示实验外，在化学教学中还可很好的借助于家庭小实验。如：学习大理石、石灰石的主要成分碳酸钙，它们可与盐酸反应得到CO2，让学生
在家用水垢或鸡蛋壳和醋反应来证明它们的组成也有碳酸钙。在这些和生活密切相关的小实验中，学生知道了知识来源与生活，并可被用来解决生活和工作中的问题，明白了一些现象的化学本质，提高了学习化学的兴趣，达到事半功倍的效果。 二、化学实验能增强学生的观察能力 观察是认识的窗口，是思维的前提，也是一切创造的开端。化学教学中，一些化学概念的形成和一些化学知识的获得都要通过对实验认真地观察。学生在观察实验时有着强烈的好奇心，兴趣很浓，这时学生往往容易忽略实验目的，不分主次。教师需要在保证实验质量的前提下加强对学生观察能力的培养。1.培养学生有目的性的观察。例如演示铝条在空气中燃烧的实验，目的是通过实验为理论知识提供感性认识，这个实验要引导学生把观察的重点放在反应前后物质的对比上。在点燃铝条前，让学生看清铝条的外观――银白色、有光泽、有弹性等。在反应后，观察生成物――白色、无光泽、松脆的固体，用手能捻成粉末，根据现象的对比，学生总结出在反应前后物质的本质发生了变化。2.培养学生精确、全面的观察能力。在实验中，学生常常忽略一些微小的现象，所以也要加强学生精确、全面观察能力的培养。 三、实验能培养学生的思维能力和创造力 例如，做电解水的实验，先介绍装置的结构、实验仪器
实验在物理教学中的作用 商镇中学孙永红 物理是一门以观察和实验为基础的自然科学。物理实验既是物理教学内容的一个重要的组成部分，又是物理研究的一种重要方法，同时也是激发学生学习兴趣、培养学生能力的前提。所有的物理知识都是在实验的基础上建立起来的，因此，在初中阶段对学生进行实验的养成教育，既贯彻了当前素质教育的要求，又有利于提高课堂效率。 一、充分利用物理趣味实验，创设问题情境，激发学生求知欲 兴趣是最好的老师。利用惊奇实验导入新课，能唤起学生的注意，引起学生思考，从而产生强烈的求知欲望。例如：“大气压”是比较抽象的概念，新课引入先演示窄口瓶“吞”鸡蛋的实验，这奇迹般的现象立即吸引了学生们的注意力，接着问学生这是什么原因？大气压将为你解开这个谜，在学生兴趣被激发的情况下转入新课教学。当学生明白大气压的概念后，为了加深印象，我将一只玻璃杯灌满水，用一张塑料卡片盖在杯口上，再按住卡片把水杯倒过来。当把手移开后，会产生什么现象？松手后学生惊讶不已。纷纷议论，这大气压到底有多大？为了满足学生的好奇心和求知欲，我将抽去空气的马德堡半球拿出来，叫学生推选两个力气最大的男生来拉，结果用尽力气也拉不开，再换四个不服气的同学，还是没有拉开，当我把进气阀门打开后，一个人就很轻松的把两半球拉开了。学生既惊奇又信服，对“大气压不但确实存在而且还很大”的结论深信不疑。 二、学生多动手实验的机会，培养学生的实验操作能力
实验是学生将来从事科学实践的起点。因此，在物理实验课的教学中，必须重视培养学生的实验技能和操作能力，指导学生弄懂实验原理，学会正确使用实验器材，掌握计数、读数和处理实验结果的技巧，通过分析、推理得出正确结论。使学生养成良好的实验习惯比如在电学实验中，教师要反复强调电流表、电压表的连接特点及“＋”、“－”接线柱的接法，让学生学会用欧姆定律正确估算量程，避免量程过大使测量值的误差大，又避免量程过小而烧坏仪表。学生掌握了基本实验技能，就能独立动手操作，打好实验的基础，有了这种基础，学生就能自主的探究其他电学实验。此外，小实验、小制作也能使学生思维活跃，学习欲望高涨，如课本中“纸盒烧开水”、“自制电磁铁”等小实验、小制作，有很强的趣味性和知识性，十分贴近学生的生活，教师要鼓励学生做好这些课外小实验、小制作，并有意识地在教学中加以讲评。使班级中不同认知水平的学生的求知欲都能得到满足。同时，教师可以根据教材的要求，引导学生把对教学内容的学习和对小实验、小制作的学习结合起来，从而使教学内容的学习和小实验、小制作的学习达到某种程度的互补。这样，加深了学生对所学内容的理解和记忆，更重要的是能培养学生的动手操作能力。 三、设计不同的实验方案，培养学生的创新能力 物理教学要教会学生知识，不仅要求学生学会，还要学生会学。创新是一种高层次的知识迁移。在实验教学中，我注重给学生提供更多的思维机会和广阔的思维空间，激发学生求异创新的愿望。利用尽可能多的方法来设计实验方案，并对各方案进行评价，选择最佳方案，
残留溶剂测定法 药品中的残留溶剂系指在原料药或辅料的生产中，以及在制剂制备过程中使用的，但在工艺过程中未能完全去除的有机溶剂。药品中常见的残留溶剂及限度见附表1，除另有规定外，第一，第二，第三类溶剂的残留限度应符合附表1中的规定；对其他溶剂，应根据生产工艺的特点，制定相应的限度，使其符合产品规范，药品生产质量管理规范（GMP）或其他基本的质量要求。 本法照气相色谱法（通则0521）测定。 色谱柱 1，毛细管柱 除另有规定外，极性相近的同类色谱柱之间可以互换使用。 （1）非极性色谱柱固定液为100%的二甲基聚硅氧烷的毛细管柱。 （2）极性色谱柱固定液为聚乙二醇（PEG-20M）的毛细管柱。 （3）中极性色谱柱固定液为（35%）二苯基-（65%）甲基聚硅氧烷、（50%）二苯基-（50%）二甲基聚硅氧烷、（35%）二苯基-（65%）二甲基聚硅氧烷、（14%）氰丙基苯基-（86%）二甲基聚硅氧烷、（6%）氰丙基苯基-（94%）二甲基聚硅氧烷的毛细管柱等。 （4）弱极性色谱柱固定液为（5%）苯基-（95%）甲基聚硅氧烷、（5%）二苯基-（95%）二甲基聚硅氧烷共聚物的毛细管柱等。 2,填充柱 以直径为0.18~0.25mm的二乙烯苯-乙基乙烯苯型高分子多孔小球或其他适宜的填料作为固定相。 系统适用性试验 （1）用待测物的色谱峰计算，毛细管色谱柱的理论板数一般不低于5000,；填充柱的理论板数一般不低于1000。 （2）色谱图中，待测物色谱峰与其相邻色谱峰的分离度应大于1.5。 （3）以内标法测定时，对作品溶液连续进样5次，所得待测物与内标物峰面积之比的相对标准偏差（RSD）应不大于5%；若以外标法测定，所得待测物峰面积的RSD应不大于10%。 供试品溶液的制备 1，顶空进样 除另有规定外，精密称取供试品0.1~1g;通常以水为溶剂；对于非水溶性药物，可采用N,N-二甲基甲酰胺，二甲基亚砜或其他适宜溶剂；根据供试品和待测溶剂的溶解度，选择适宜的溶剂且应不干扰待测溶剂的测定。根据各品种项下残留溶剂的限度规定配制供试品溶液，其浓度应满足系统定量测定的需要。 2，溶液直接进样 精密称取供试品适量，用水或合适的有机溶剂使溶解；根据各品种项下残留溶剂的限度规定配制供试品溶液，其浓度应满足系统定量测定的需要。 对照品溶液的制备 精密称取各品种项下规定检查的有机溶剂适量，采用与制备供试品溶液相同的方法和溶剂制备对照品溶液；如用水作溶剂，应先将待测有机溶剂溶解在50%二甲基亚砜或N,N-二甲基甲酰胺溶液中，再用水逐步稀释。若为限度检查，根据残留溶剂的限度规定确定对照品溶液的浓度；若为定量测定，为保证定量结果的准确性，应根据供试品中残留溶剂的实际残留量确定对照品溶液的浓度；通常对
在小学科学教学中实验的重要性 科学教学过程本身就是一个探索的过程，这就决定了学生在课堂教学中必须要不断地探索、求真，最后得到一个真理。学生怎样探索呢？这其中肯定就要让学生在实验中进行。所以，实验在科学教学中具有举足轻重的作用，科学实验的成功与否与科学教学的成功与否，是息息相关的。那么，在小学科学教学中，实验究竟有哪些作用呢？ 一、科学教学中组织好了实验，能充分激发学生的学习兴趣。“兴趣是最好的老师。”小学生处在学习的启蒙阶段，学习目的和学习态度都不太成熟和端正。学习兴趣就决定了学生的学习动机和努力方向。小学生时代的的兴趣与爱好，对人的一生都有着深远的影响。而小学时代的科学启蒙教育，更应着重培养儿童的兴趣，有兴趣学生才会原意学，才会爱科学。而科学课上的实验则是引导孩子热爱科学的有效途径之一。小学生对实验的兴趣，往往能成为他们学习的直接动力，以致发展为惊人的勤奋和百折不挠的毅力。在我的班上有一名学生，学习成绩比较差。在六年级上期的电磁铁教学中，书上定义“由铁芯和线圈组成的装置叫做电磁铁。”这个学生提出问题问我：为什么一定要有铁芯呢？我鼓励他说：“你可以自己去探究啊，你需要些什么实验材料，老师可以提供。”这个学生果然来给我借了《电磁铁组装材料》。过了改天他来告诉我：“老师，我发现了，其实不能铁芯同样有磁性，只是磁性太尽弱了，加了铁芯能显著增加电磁铁的磁性。”我对他的研究大为赞赏，并在全班进行极力表扬。结果，这个学生在后来的学习中，科学一科有显著的提升，因为实验的兴趣给了
他最大的动力。 二、通过亲自操作实验，能帮助学生学会探索真理的过程。 虽然小学科学实验非常简单，但所做的实验都是在重现我们人类的科学发展史的过程，使学生能在较短时间内掌握人类科学的发展过程。实验能引导儿童象科学家那样去观察周围的事物，用实验的手段去验证事物的属性，发现事物的变化、联系和规律，使儿童学到逻辑概念知识，从小就把获取知识建立在实验的基础上，学会正确的学习探索方法。比如，我们现实生活中所有的建筑中的横梁都是立放的，为什么要立放呢？有什么科学原理呢？可能学生根本就没有去观察过，也没有去思考过，也思考不出来。但是经过六年级上册《形状与结构》一章的学习，学生经过自己动手实验，明白了横梁为什么要立放，也学会了在生活要仔细去观察从而发现规律。 三、亲手操作的科学课实验使我们的小学生有效地掌握所学的知识，从而内化为自己的技能。实验能创造一个真实的、没干扰的环境，让孩子们集中精力去观察，对产生各种现象的条件进行严格、精密地控制，排除次要因素的影响，突出现象的本质和规律。实验能让学生观察到产生现象的全过程，再进行研究。这些特点，能使学生迅速掌握前人已认识到的真理，从而快速地转化为自己本身的种技能。因此，让学生在科学课中进入实验环境，在教师的引导下，运用理论与实践相结合的教学原则，通过学生的亲自实践，主动去探索新知识，获取新知识，这是使学生牢固掌握所学知识的最有效途径。比如在六年级下册的观察洋葱的实验中，通过严格的化学类的实验操作，不仅让学
残留溶剂的指导原则 1．介绍 本指导原则旨在介绍药物中残留溶剂在保证人体安全条件下的可接受量，指导原则建议使用低毒的溶剂，提出了一些残留溶剂毒理学上的可接受水平。 药物中的残留溶剂在此定义为在原料药或赋形剂的生产中，以及在制剂制备过程中产生或使用的有机挥发性化合物，它们在工艺中不能完全除尽。在合成原料药中选择适当的溶剂可提高产量或决定药物的性质，如结晶型。纯度和溶解度。因此．有时溶剂是合成中非常关键的因素。本指导原则所指的溶剂不是谨慎地用作赋形剂的溶剂，也不是溶剂化物，然而在这些制剂中的溶剂含量也应进行测定，并作出合理的判断。 出于残留溶剂没有疗效，故所有残留溶剂均应尽可能．去，以符合产品规范、GMP或其他基本的质量要求。制剂所含残留溶剂的水平不能高于安全值，已知一些溶剂可导致不接受的毒性（第一类，表1），除非被证明特别合理，在原药、赋形剂及制剂生产中应避免使用。一些溶剂毒性不太大（第二类，表2）应限制使用，以防止病人潜在的不良反应。使用低毒溶剂（第三类，表3）较为理想。附录1中列出了指导原则中的全部溶剂。 表中所列溶剂并非详尽无遗，其他可能使用的溶剂有待日后补充列人。第一、二类溶剂的建议限度或溶剂的分类会随着。新的安全性资料的获得而调整。含有新溶剂的新药制剂、其上市申请的安全性资料应符合本指导原则或原料药指导原则（Q3A新原料药中的杂质）或新药制剂（Q3B新药制剂中的杂质）中所述的杂质控制原则，或者符合上述三者。 2. 指导原则的范围 指导原则范围包括原料药、赋形剂或制剂中所含残留溶剂．因此，当生产或纯化过程中会出现这些溶剂时。应进行残留溶剂的检验。也只有在上述情况下，才有必要作溶剂的检查。虽然生产商可以选择性地测定制剂，但也可以从制剂中各成分的残留溶液水平来累积计算制剂中的残留溶剂。如果计算结果等于或低于本原则的建议水平，该制剂可考虑不检查残留溶剂，但如果计算结果高于建议水平则应进行检测，以确定制剂制备过程中是否降低了有关溶剂的量以达到可接受水平。果制剂生产中用到某种溶剂，也应进行测定。 本指导原则不适用于临床研究阶段的准新原料药、准赋形剂和准制剂。也不适用于已上市的药品。 本指导原则适用于所有剂型和给药途径。短期（如30天或更短）使用或局部使用时，允许存在的残留溶剂水平可以较高。应根据不同的情况评判这些溶剂水平。 有关残留溶剂的背景附加说明见附录2。 3．通则 3.1 根据危害程度对残留溶剂分类 “可耐受的日摄人量”（TDI）是国际化学品安全纲要（IPCS）用于描述毒性化合物接触限度的术语。“可接受的日摄人量”（ADI）是WHO及一些国家和国际卫生组织所用的术语。新术语“允许的日接触量”（PDE）是本指导原则中用于定义药物中可接受的有机溶剂摄人量，以避免与同一物质的ADI混淆。 本原则中残留溶剂的评价以通用名和结构列于附录1，根据它们对人体可能造成的危害分为以下三类； （1）第一类溶剂：应避兔的溶剂 为人体致癌物、疑为人体致癌物或环境危害物。 （2）第二类溶剂。应限制的溶剂 非遗传毒性动物致癌或可能导致其他不可逆毒性测神经毒性或致畸性）的试剂。 可能具其他严重的但可逆毒性的溶剂。
实验在物理教学中的作用 物理是以实验为基础的自然科学，实验不仅锻炼学生的实验动手能力，使学生掌握实验的基本技能，更能激发学生探索求知的欲望，是培养学生创新精神的切入点。由于历史等原因，我国的物理实验教学起步较晚，以致重知识、轻实验，重理论、轻实践，学生的“高分低能”现象至今仍相当严惩随着教育的改革，在新编九年制义务教育物理教学大纲中，注重了理论和实践相结合的原则，教材内容突出了实验内容多，实验形式多，实验要求多的特点。因此物理实验在教学中有了很多特别的意义，我简单总结如下： 1.有效的激发学生学习兴趣。兴趣指兴致，对事物喜好或关切的情绪。心理学人们力求认识某种事物和从事某项活动的意识倾向。它表现为人们对某件事物、某项活动的选择性态度和积极的情绪反应。兴趣在人的实践活动中具有重要的意义，可以使人集中注意，产生愉快紧张的心理状态。实验除了具有真实、直观、形象、生动和易于激发学生的直接兴趣之外，还具有一种目的性操作活动的特点，使学生亲自动手进行实验操作，满足他们的操作愿望。更重要的是，学生在操作过程中通过动手动脑，克服种种困难，最后获得实验成功，此时由学习成功的喜悦而产生兴趣和学习的愿望转化为一种热爱科学的素质和志向。
2.培养学生正确的情感态度与价值观。培养了学生的科学态度，主要有以下三个方面；首先培养了学生重视物理学理论知识对实验的指导作用；其次在实验中，做到一丝不苟，精益求精，严格按照规律操作，对实验现象和实验结果作科学地分析和解释；最后有了实事求是的态度，如实地反映实验的真实情况，即使实验现象和结果与预期的有出入，也不随意臆造。在教学实验中，当学生实验结果出现不同时，我不是立即说明原因或指责，而是正确的引导学生进行科学研究，使学生明白进行科学研究不能有半点马虎，用行动教会了学生正确面对困难，培养了学生的科学态度和价值观。 3.帮助学生整合学习技能。物理实验探究涉及提出问题、猜想与假设、设计实验与制定计划、进行实验与收集证据、分析与论证、评估、交流与合作等要素，可以帮助学生主动获取物理知识，领悟科学探究方法，发展科学探能力，培养学生对数据的整合、分析，以及后期的实验结论的归纳整理。可以把学生所有的学习方法进行综合性使用，培养学生高分高能。 4.培养学生的初步研究能力和创新能力。对中学生来说，初步研究能力和创新能力主要是指运用所学的知识、技能和已有的经验、能力发现未知的问题，并进行思考和解决的心理素质。探索性实验和学生自行设计实验是培养初步研究能力和创新能力的主要途径。在中学物理学实验教学中，
杂质：残留溶剂的指导原则
杂质：残留溶剂的指导原则
1．介绍 本指导原则旨在介绍药物中残留溶剂在保证人体安全条件下的 可接受量，指导原则建议使用低毒的溶剂，提出了一些残留溶剂毒理 学上的可接受水平。 药物中的残留溶剂在此定义为在原料药或赋形剂的生产中，以 及在制剂制备过程中产生或使用的有机挥发性化合物， 它们在工艺中 不能完全除尽。 在合成原料药中选择适当的溶剂可提高产量或决定药 物的性质，如结晶型。纯度和溶解度。因此．有时溶剂是合成中非常 关键的因素。本指导原则所指的溶剂不是谨慎地用作赋形剂的溶剂， 也不是溶剂化物，然而在这些制剂中的溶剂含量也应进行测定，并作 出合理的判断。 出于残留溶剂没有疗效，故所有残留溶剂均应尽可能．去，以 符合产品规范、GMP 或其他基本的质量要求。制剂所含残留溶剂的 水平不能高于安全值，已知一些溶剂可导致不接受的毒性（第一类， 表 1） ，除非被证明特别合理，在原药、赋形剂及制剂生产中应避免 使用。一些溶剂毒性不太大（第二类，表 2）应限制使用，以防止病 人潜在的不良反应。使用低毒溶剂（第三类，表 3）较为理想。附录 1 中列出了指导原则中的全部溶剂。
第 1 页 共 18 页
杂质：残留溶剂的指导原则
表中所列溶剂并非详尽无遗， 其他可能使用的溶剂有待日后补充 列人。第一、二类溶剂的建议限度或溶剂的分类会随着。新的安全性 资料的获得而调整。含有新溶剂的新药制剂、其上市申请的安全性资 料应符合本指导原则或原料药指导原则（Q3A 新原料药中的杂质） 或新药制剂（Q3B 新药制剂中的杂质）中所述的杂质控制原则，或者 符合上述三者。 2. 指导原则的范围 指导原则范围包括原料药、 赋形剂或制剂中所含残留溶剂． 因此， 当生产或纯化过程中会出现这些溶剂时。应进行残留溶剂的检验。也 只有在上述情况下，才有必要作溶剂的检查。虽然生产商可以选择性 地测定制剂， 但也可以从制剂中各成分的残留溶液水平来累积计算制 剂中的残留溶剂。如果计算结果等于或低于本原则的建议水平，该制 剂可考虑不检查残留溶剂， 但如果计算结果高于建议水平则应进行检 测， 以确定制剂制备过程中是否降低了有关溶剂的量以达到可接受水 平。果制剂生产中用到某种溶剂，也应进行测定。 本指导原则不适用于临床研究阶段的准新原料药、 准赋形剂和准 制剂。也不适用于已上市的药品。 本指导原则适用于所有剂型和给药途径。短期（如 30 天或更短） 使用或局部使用时，允许存在的残留溶剂水平可以较高。应根据不同 的情况评判这些溶剂水平。 有关残留溶剂的背景附加说明见附录 2。
第 2 页 共 18 页
世界各国药典对药物残留溶剂测定法的比较研究 发表时间：2012-01-10T11:20:29.600Z 来源：《医药前沿》2011年第22期供稿作者：李明[导读] 为药物残留溶剂提供了不同药典测定的思路。 李明（江西省赣州卫生学校药学医技系江西赣州 341000）【中图分类号】R921.3/.7【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2011）22-0213-02 【摘要】目的比较世界各国药典对药物残留溶剂测定方法，为残留溶剂提供不同药典的测定思路。方法对ChP2010、USP34、BP2011、EP7.0、JP15收载的残留溶剂种类、限度、色谱检测方法和系统适用性要求，对照品及供试品的配制要求作了详细介绍。结论因为某一具体品种各生产企业引入的溶剂亦有不同而难于统一规定，国外药典通过混合对照品法对残留溶剂的测定控制较为严格，中国药典2010也逐步认识到残留溶剂测定的重要性。 【关键词】世界各国药典残留溶剂测定法药物中的残留溶剂系指在原料药或辅料的生产中，以及在制剂过程中使用或产生的，但在工艺过程中未能完全去除的有机溶剂。根据国际化学品安全性纲要，美国环境保护机构、世界卫生组织等一些国际组织的研究结果，很多有机溶剂对环境、人体都有一定的危害，因此，为保障药物的用药安全，控制产品质量，需要进行有机溶剂残留量的研究和控制。目前虽有陈立亚[1]和陈苏伟[2]等人发表了相关文章，但均未对各国药典中的残留溶剂测定法做系统的比较分析，本文通过对ChP2010、USP34、BP2011、EP7.0、JP15收载的残留溶剂种类、限度、色谱检测方法和系统适用性，对照品及供试品的配制要求作详细介绍。为药物残留溶剂提供了不同药典测定的思路。 1 各国药典收载的残留溶剂种类及限度目前ChP2010、USP34、BP2005、EP5.0、JP15 等残留溶剂的种类和限度的规定均参考人用药物注册技术要求国际协调会（International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceutical Use, ICH）颁布的指导原则。ICH于1996年11月6日颁布了残留溶剂测定指导原则征求意见稿，并对外公布，以便获取公众对指导原则的建议。该指导原则于1997年 7 月 17 日被ICH指导委员会采用，正式实施。 ICH 根据危害程度对残留溶剂进行了系统分类，“允许的日接触量”（permitted daily exposure ,PDE）的定义是指某一有机溶剂被允许摄入而不产生毒性的日平均最大剂量，单位为mg/天。依据毒性的不同，将69种残留溶剂分成了四类。（见表1）表 1 69种残留溶剂的分类 类别毒性 PDE（mg/天）第一类溶剂人体致癌物、疑为人体致癌物或环境危害物 0.1以下(1,1,1)三氯乙烷除外（15.0）第二类溶剂有非遗传致癌毒性或其他不可逆毒性、或其他严重的可逆毒性 0.5-50 第三类溶剂对人体低毒 50 以上 第四类溶剂尚无足够毒理学资料 PDE也一直是一个动态的修订过程，鉴于新的毒理学数据的获得，ICH 分别于2002年12月12日和10月28日修订了四氢呋喃（THF）和N-甲基吡咯烷酮（NMP）的PDE，将四氢呋喃（THF）由三类溶剂改为二类有机溶剂。ICH根据不同残留溶剂的的PDE值，制定了不同残留溶剂的限度。其中USP30版本之前对“残留溶剂”一直称为“有机挥发性杂质”（organic volatile impurities<467>,2008年7月1日美国药典统一改为了 “残留溶剂” （residual solvents <467>）。其中BP2011将环氧乙烷和二氧六环不再作为残留溶剂项下，而是另外作为一测定项单独列出。即各国药典收载的残留溶剂种类和限度是一致的，目前均遵守ICH 指导原则。 2 世界各国药典对残留溶剂色谱检测方法的比较世界各国药典均首选气相色谱法测定有机残留溶剂，但是具体在测定方法、色谱条件、供试品和对照品的制备、系统适用性方面有差别，下面分别予以比较。 2.1 ChP2010 的相关规定（表2）[3] 表2 ChP2010中残留溶剂的测定方法
实验在教学中的作用 发表时间：2013-08-29T08:31:15.827Z 来源：《中国教育教学理论研究》2012年3月供稿作者：刘军生[导读] 首先，教师要求学生根据欧姆定律设计一个电路，测定各个电阻的阻值，然后由学生进行实验，并从实验中归纳总结。刘军生 （大名县北峰中学河北大名 056900） 思维是在感性材料的基础上产生的，感性认识不仅是思维活动的源泉，而且是思维活动的依据。教改实验结果表明，在课堂教学中，采用实验和问题讨论等方法，让学生通过动脑、动手、动笔、动口进行学习，使各种感官受到刺激，能够改变大脑的兴奋点，延长学生的有意注意时间，并促使大脑对各种感官传输的信息进行综合分析，形成概念。 物理学是一门以实验为基础的科学。物理实验作为物理教学的基本手段，有其特殊的教学功能：不仅能够为学生提供学习的感性材料，验证物理定律，而且能够提供科学的思维方法，加深对基本知识的认识程度，激发学生的求知欲，培养学生的探索能力。在实验教学中突出探索方法的培养。物理教学常用的有实验归纳法和实验验证法。在教学中，应有意识地安排这两种方法加强训练。例如，在总电阻教学中，就可进行这两种方法的训练。应用实验归纳法探索电阻串联。首先，教师要求学生根据欧姆定律设计一个电路，测定各个电阻的阻值，然后由学生进行实验，并从实验中归纳总结。 1.培养学生识别和应用实验仪器的能力 学生识别和应用实验仪器的能力不仅是学生正确完成物理实验的保证，也是以后在工作和学习中必需的最基本的能力，如生活中各种测量工具的使用无不需要这方面的知识。开始几次学生分组实验，实验仪器都是学生首次接触，如刻度尺、天平、电压表等，教师要着重指导学生识别仪器的规格和性能，察看铭牌或说明书。弄清：①测量范围；②最小刻度；③零点及其调节方法；④使用方法。只有掌握以上四点，才能保证实验精确的完成和仪器、人身的安全。 2.使学生形成严谨的科学态度 初中物理教材中，许多重要的定律、概念、公式都是通过实验推理出来的，具有很强的客观性，如光的反射定律、二力平衡条件、欧姆定律等。学生由于亲身经历和学识限制，对书本内容不可能一听就懂，并且会怀疑其客观性。而实验就起了帮助他们发现规律，掌握规律，理解获取知识的桥梁作用。所以，教师应尽最大努力做好一切演示实验和学生分组实验，切忌不做实验或少做实验而讲实验。因为单纯的讲实验，便贬低了定律、概念的客观真实性，学生也难于理解和接受。 教师在做演示实验时，必须把准确无误的物理现象清晰的展现在学生面前，让每个学生看清楚，使学生确信定律、概念的客观性。所以教师必须是一个坚定的唯物论者，要具有严谨的科学态度。在学生分组实验中，要以得出的数据来验证或推导出定律、公式，绝对不允许涂改实验数据，使之与物理定律、公式相符。而应协助学生找出错误原因，重做实验，直到得出正确的结论为止。只有这样，才可使学生逐渐形成辩证唯物主义世界观和严谨的科学态度。 3.培养学生的实验操作能力 学生的实验操作能力的高低对他们今后的工作和学习有着重要的影响。生活中小到照明电路的安装，各种物体质量的测量，大到交通运输和生产劳动都需要这方面的能力。所以教学大纲把培养学生的实验操作能力作为素质教育中很重要的一个方面。物理实验本身就是一个操作过程。学生分组实验，每个人都有操作机会；在演示实验中，可让部分学生配合教师一起完成实验，条件许可时，将演示实验改为学生实验；课外小实验更是学生操作的天地，如在学习量筒、弹簧秤、天平等知识后，可布置小实验自制天平、量筒、橡皮测力计等，学生的积极性一定会很高，效果一定会更好。总之，应尽量多给学生亲自动手动脑的机会，这对提高学生的操作能力是很有帮助的。 在学生分组实验中，教师要加强主导，既不能统得太死，又不能放松，努力创造一个活跃、快乐、紧张、有序的良好氛围。教师的主导作用表现在：①加强示范操作。学生对教师的所做的示范操作的模仿是形成动作技能的最初阶段，可减少实验的盲目性。示范可采用投影、挂图、示教板、实验小组长等形式。②指导学生操作。实验操作可采取不同的形式，如独立操作、小组协作操作，放开式讨论操作等。采取何种形式，要视实验内容而定。在实验中，教师要巡回指导，发现问题，及时纠正，好的及时肯定表扬，使每一个学生都掌握物理实验的基本操作方法。③引导学生创造性的操作。如学生通过做《测定小灯泡功率》实验后，可布置：只有电压表，无电流表，其它仪器自选，测定标有3.8V的小灯泡的额定功率。这个实验的目的是，在给定条件下，让学生自己设计实验方案来完成实验操作，这极有利于培养学生的创造性操作能力。 思维是在感性材料的基础上产生的，感性认识不仅是思维活动的源泉，而且是思维活动的依据。教改实验结果表明，在课堂教学中，采用实验和问题讨论等方法，让学生通过动脑、动手、动笔、动口进行学习，使各种感官受到刺激，能够改变大脑的兴奋点，延长学生的有意注意时间，并促使大脑对各种感官传输的信息进行综合分析，形成概念。因此，实验教学的课堂思维密度是比较高的。加强物理实验教学，是提高物理质量的十分有效的途径，对提高学生抽象逻辑思维能力很有帮助，能为学习高中乃至大学物理知识打下坚实基础。因此，初中物理教学中，应大力推广加强和优化物理实验教学，从而进一步提高物理教学质量。
附录ⅧP 残留溶剂测定法 药物中的残留溶剂系指在原料药或辅料的生产中，以及在制剂制备过程中使用的，但在工艺过程中未能完全去除的有机溶剂。药物中常见的残留溶剂及限度见附表1，除另有规定外，第一、第二、第三类溶剂的残留量应符合表中的规定；对其他溶剂，应根据生产工艺的特点，制定相应的限度，使其符合产品规范、GMP或其他基本的质量要求。 本法照气相色谱法（附录ⅤE）测定。 色谱柱 1．毛细管柱除另有规定外，极性相近的同类色谱柱之间可以互代使用。 （1）非极性色谱柱固定液为100％的二甲基聚硅氧烷的毛细管柱。 （2）极性色谱柱固定液为聚乙二醇（PEG-20M）的毛细管柱。 （3）中极性色谱柱固定液为（35%）二苯基-（65%）甲基聚硅氧烷，（50%）二苯基-（50%）二甲基聚硅氧烷，（35%）二苯基-（65%）二甲基亚芳基聚硅氧烷，（14%）氰丙基苯基-（86%）二甲基聚硅氧烷，（6%）氰丙基苯基-（94%）二甲基聚硅氧烷的毛细管柱。 （4）弱极性色谱柱固定液为（5%）苯基-（95%）甲基聚硅氧烷，（5%）二苯基-（95%）二甲基亚芳基硅氧烷共聚物的毛细管柱。 2．填充柱以直径为0.25～0.18mm的乙二烯苯-乙基乙烯苯型高分子多孔小球或其他适宜的填料作为固定相。 系统适用性试验 （1）用待测物的色谱峰计算，毛细管色谱柱的理论板数均应大于5000；填充柱法的理论板数应大于1000。 （2）色谱图中，待测物色谱峰与其相邻的色谱峰的分离度应大于1.5； （3）以内标法测定时，对照品溶液连续进样5次，所得待测物与内标物峰面积之比的相对标准偏差（RSD）应不大于5％；若以外标法测定，所得待测物峰面积的相对标准偏差（RSD）应不大于10％。 供试品溶液的制备 1．顶空进样除另有规定外，精密称取供试品0.1～1g；通常以水为溶剂；对于非水溶性药物，可采用N，N－二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或其他适宜溶剂；根据供试品和待测溶剂的溶解度，选择适宜的溶剂且应不干扰待测溶剂的测定。根据品种正文中残留溶剂的限度规定配制供试品溶液，浓度满足系统定量测定的需要。 2．溶液直接进样精密称取供试品适量，用水或合适的有机溶剂使溶解；根据品种正文中残留溶剂的限度规定配制供试品溶液，其浓度满足系统定量测定的需要。 对照品溶液的制备 精密称取各品种项下规定检查的有机溶剂适量，采用与制备供试品溶液相同的方法和溶剂制备对照品溶液。若为限度实验，根据残留溶剂的限度规定确定对照品溶液的浓度；若为定量测定，为保证定量结果的准确性，应根据供试品中残留溶剂的实际残留量确定对照品溶液的浓度；通常对照品溶液的色谱峰面积与供试品溶液中对应的残留溶剂的色谱峰面积以不超过2倍为宜。必要时，应重新调整供试品溶液和对照品溶液的浓度。 测定法 第一法毛细管柱顶空进样等温法 当需要检查的有机溶剂数量不多，并极性差异较小时，可采用此法。 色谱条件柱温一般为40～100℃；常以氮气为载气，流速为每分钟1.0～2.0ml；顶空瓶加热温度为70～85℃，顶空瓶加热时间30～60分钟；进样口温度为200℃；如采用FID 检测器，温度为250℃。 测定法取对照品溶液和供试品溶液，分别连续进样不少于2次，测定待测峰的峰面积。 第二法毛细管柱顶空进样系统程序升温法 当需要检查的有机溶剂数量较多并极性差异较大时，可采用此法。色谱条件如为非极性色谱系统，柱温一般先在30℃维持7分钟，再以8℃/min的速度升至120℃，维持15