纯化水系统检查指南
提示：该文献参考研究者及其它FDA人员的资料，它不属于FDA且未授予个人任何专利。该指南主要从微生物的影响来评价用于药品和药物生产的高纯化水系统，并评论了不同型号系统的设计及这些产品的一些问题，和其它指南相同，该指南只对高纯化水系统的评估起指导作用但并不包括全部指标。另外可参考药物质量控制实验室的微生物检查指南（May，1993）。
1．系统设计
在设计一个系统时最初首先要考虑的是生产的产品类型。对注射用药物来说，由于涉及到热源质，所以得用注射用水。产品制剂、最后的组分洗涤及生产中所用仪器的洗涤都要用到注射用水。USP中规定的生产注射用水方法只有蒸馏法和反渗透（逆向渗透）法。但是，在大量制药工业，生物技术工业及一些国外公司中，都用超滤法将用于注射给药的药物中的内毒素减到最少。在一些眼药产品（如眼药水）及一些吸入产品（如吸入用的消毒水）中，由于有热原质规格，所以在其制剂中要用注射用水。但是，大部分吸入及眼科产品的制剂都使用纯化水，纯化水还用于局部用药、化妆品及口服产品。设计一个系统其次要考虑的是系统温度。温度在65 - 80o C的系统被认为可自我消毒。虽然对一个公司来说其它系统更便宜一些，但维护费，试验和潜在问题会比省下来的能量价值更高。系统是循环还是单向也是设计系统时所要考虑的重点之一。显然，让水持续流动是
污染很少的方法，一个单向水系统基本上是“死角”("dead-leg")。最后的也是最需要考虑的一点是风险评估或所期望的质量水平。应该认识到不同产品需要不同质量的水。注射用药需要无内毒素的高纯水，局部用药和口服用药所需水没有内毒素的要求，纯度要求稍低。即使局部用药和口服用药也由于各种因素影响要用不同质量的水。比如，在抗酸剂中防腐剂起一定作用，所以得更严格规定其微生物指标。质量控制部门应该用系统中的水评估每步的产品生产并根据对微生物最敏感的产品确定微生物限值。对于敏感的药品，在系统中水作用限制严的情况下，厂商可在生产过程中加一步除微生物操作。
2．系统确认
高纯化水系统的验证基本上参考《注射用药协会技术报告》第四章“注射用纯化水系统验证的设计观念”。绪论提供指导并陈述：“验证经常会使一种方法的使用陷入挑战。在这里，不需要把微生物介入整个体系,因此，重点放在特殊检查点微生物质量和检测设备装臵的定期测试上，在测试过程中，确保总的系统运作正常并持续完成预定任务。”在一篇验证报告的评论中或在一个高纯化水系统的验证中，应该考虑几方面影响。文件应包括对系统的描述及一张照片。画面应显示出系统中水从进入到使用处的所有装臵，也应标明所有的取样点及其名称。如果一个系统没有图片，通常会被认为不具备该条件，会认为如果图片都没有，那么怎么进行系统验证呢？质量控制管理者及或微生物家怎么知道哪里可以取样呢？所观察的那些没有图片的设施中存在严重问题。每年的图片应该和实际系统相匹配，以确保其精确性、察觉未报告的变化并确定系统的报告变化。
确定所有的装臵和管道都正确安装并按指定要求工作后，水系统验证的第一
阶段就可以开始了。在此期间可逐步显示其运作参数、清洁处理程序和频率。在净化过程中每步净化后都要取样并在每个使用点取样，取2-4周。取样点的取样程序应该反映出水是怎么抽取出来的，比如，如果软管通常和样品相联系，样品应该从软管末端抽取。如果标准操作程序（SOP）要求从那取样点用水之前要先冲洗线，则样品应在冲洗后取。在2-4周的末期公司应该已经形成其水系统操作的标准操作程序。系统验证的第二阶段是证明当按SOPs.操作时系统能持续生产出所需质量的水。取样和取样周期与第一阶段的一样。该阶段末期的数据应该证明系统能持续生产出所需质量的水。第三阶段的验证是设计证明当按SOPs.操作时系统在很长时期内能持续生产出所需质量的水。所给水质量的任何变化都会影响操作且在最后验证阶段的水质将被挑出。取样按照常规程序和频率进行。注射系统所用水应每天从每个最小使用点取样，并每周测试所有使用点。当公司有一整年有价值的数据时，水系统的验证就完成了。虽然以上的验证方法不是水系统验证的唯一方法，但它包含了一个水系统验证所需的要素。首先，必须有支持SOPs.的数据；其次，必须有证明SOPs.是合理的且系统能持续生产出符合要求的水的数据。最后，必须有数据证明给水时的季节变化不会影响系统运转和水质。验证的最后部分是数据的编辑和报告的最后结论。最后的验证报告必须由能对水系统运转和质量担保的人签名。
发生的典型问题是在排水后未经消毒的空气残留在系统管道中使得排污程序操作失败。在一个系统中（如Figure 1所示），当冲洗密封圈或者软管连接，并在操作最后把水排尽时，会出现一个常见问题。在排水后，阀（系统的第二个开关）是关着的。如果启动或者第二天循环系统中的第一个操作阀门开着，那么排水后残存在管道中的未经消毒的空气会污染系统。解决该问题的方法是规定操
作程序，规定使用时开第一阀冲洗管道之前先打开第二阀。高纯化水系统验证所需考虑的另外一个主要问题是验收标准。经过一段时期贯穿系统的一致结果组成基本要素。
3．微生物限度
注射系统用水
对于注射用水来说，微生物指标要求本质上无菌。由于经常在非无菌区进行取样操作，偶尔会产生一些误差。中介政策是可接受作用限度为每100ml少于10 CFU（菌落形成单位）。应没有水的限度超过限度，所有的限度是作用限度。当超过作用限度时，公司必须调查问题原因并改正问题，评估该微生物污染对用该水生产的产品的影响并证明他们的研究结果。关于样品大小，100-300ml是注射用水取样首选的。样品体积不可少于100ml。WFI最关注的是内毒素，因为WFI可以通过LAL内毒素测试，但是仍不能通过以上的微生物作用限度，对WFI 系统来说监控内毒素和微生物很重要。
纯化水系统
对纯化水系统来说，微生物规定不是很清晰。参照联邦环境保护机构对饮用水的规定制定的USP XXII规范被认为是最低限度。一些人尝试为纯化水建立有意义的微生物规范。CFTA提议每毫升不超过500有机物。USP XXII有一个每毫升不超过100有机物的指导方针。虽然有关于微生物的讨论，但除了EPA标准外并未建立任何规范。中介方针是任何纯化水系统的作用限度超过100CPU/ml 即为不合格。
建立任何作用限度或水平的目的是确保水系统的控制。建立任何作用限度都
要依靠所有纯化水系统，并进一步处理最后的产品和它的使用。例如，经冷冻处理用来生产药品的纯化水应该是无有害有机体的。有害有机体定义为在指导下用药时会导致感染的任何有机体或在药品生产过程中能繁殖的的任何有机体。如药物质量控制实验室的微生物检查指导所指出的那样，特殊的污染物通常比数量多少更重要。水系统中存在的有机体可能漂浮在水面上或者吸附在管道壁或罐壁上。吸附在壁上的就是我们所知道的生物被膜，可持续脱落有机体。从而，在一个系统中污染分布就不均匀，一次取样不能真实反映系统的污染类型和水平。在一个样品中10CFU/ml的量和在后来样品中100或1000CFU/ml的量将是不切实际的。因而，在设立生产不消毒产品时所用的高纯化水系统所允许的污染标准时，需要知道产品的使用，处方（防腐系统）和生产过程。比如，抗酸剂没有一个有效的防腐系统，要求作用限度最大为100 CFU/mL。USP在他们的不消毒产品的微生物特征专论中给出一些指导，它指出“在不消毒药品中微生物的重要性评估要联系产品的使用，产品的性质和对使用者的内在危害。”在一些特殊专论中提出的问题不仅仅是指有机体，还指出每家厂商应该评估他们的产品，制造方式，并在用该水生产的风险最大的产品基础上，给水系统建立可行的不超过最大作用限度的污染作用限度。
4.注射系统用水
在注射系统用水的评价和评估中，有几项涉及大多数蒸馏设备厂商所推荐的水预处理方式并明确规定所需的单位。原水在系统中，由于季节变化和其它制药设备控制等客观因素的影响，水质会产生变化。比如：在春季（至少在N.E.时），大家知道有害有机体繁殖很快。同时，新的建筑或烧火会导致水资源的损耗，从
而导致污染严重的水以不同形式流入。一个好的水系统应能在极端情况下保持正常运转，显然，唯一的办法是定期监测原水质量。如果水取自市立水系统，那么市政当局的报告可以在内部测试场所使用。
5．蒸馏器
Figures 3-5是WFI系统的一个典型基本图表。大多数新系统使用多效蒸馏。在一些设施中，有内毒素污染的根据。在一个系统中出现由于给水阀故障和在蒸馏器控制不当导致蒸馏水中携带有原水的小液滴。Figure 3 Figure 4 Figure 5.在另一系统中有内毒素问题，据说启动时冷凝器中有将近50升WFI。由于水在冷凝器中可能会放好几天（例如，整个周末），这被认为是使内毒素水平超标的原因。更普遍的是不能充分处理原水以降低内毒素水平。许多蒸馏器制造者将只保证降低2.5至3 log的内毒素。因此，在系统中给水量有时会高达250EU/ml （EU是能量单位），蒸馏物（WFI）中内毒素水平偶尔会不合格也不足为奇。比如，最近的几种新蒸馏器，包括两种多重功效的，都不时被发现产出的WFI水平大于25 EU/ml。蒸馏的预处理系统只包括去离子系统，没有UF，RO或蒸馏。一个公司除非有一个令人满意的预处理系统，否则他们很难证明系统是有效的。以上用蒸馏器来生产WFI所存在问题的例子，指出了设备的维护问题或系统的不正确操作问题，标志着系统没有经过合理验证或者最初的验证不再有效。如果你发现此类问题，应该仔细查看系统设计，看系统是否有任何变化，看验证报告和程序测试数据以确定系统是否在控制状态下运行。典型的一个例子，电导仪用来监控化学制品质量，但对于微生物质量控制却没有什么意义。Figures 3-5也展示了每个装臵间的小龙头或小取样口，比如蒸馏后的和装箱前的。这些是系统
中隔离主要装臵的设备。仪器条件和可能会发生的任何问题的调查是必需的。
6．热交换器
蒸馏器的一个主要组成部分是热交换器。由于蒸馏水和去离子水的离子性质相似，所以可用电导仪来监控微生物质量。为了阻止热交换器渗漏时会污染原水和蒸馏水，应使用正电压，比如在蒸发浓缩或双向管设计中。主题为“避免污染的散热器”的一个FDA检查技术指南，讨论了热交换器的设计和潜在问题。指南指出有两种方法可以防止渗漏污染。一种是不断测量微压以确保在干净液体流动的那边电压较高。另一种方法是利用热交换器中的双向管类型。在一些系统中，热交换器用来在使用点冷却水。对大部分零件来说，不用时冷却水不流经这些零件。在少数情况下，排水后管道中形成小孔（在冷却水那边），并不再使用。这就决定了有少量湿气残留在管道中，当和空气结合后会腐蚀在冷却水那边的不锈钢管。因此，建议在不用热交换器时，不要排干冷却水。
7．贮罐
在热系统中，通常靠给带盖的贮罐加热或在线路中在一个隔热贮罐前放一个热交换器来维持温度。贮罐中最有争论的一个组分是排气过滤器，都认为应该对该过滤器安排完整的测试以确保其完整无损。典型的，现在的过滤器都加了护封以防止冷凝水阻塞过滤器过滤水。如果过滤器被阻塞，可能会导致过滤器破裂或贮罐崩溃。有好几种方法可以完整测试过滤器。因此，过滤器在贮罐中的位臵应该容易接近。正因为WFI系统相对较新并采用蒸馏法，它并不是完全没问题的。在一种注射用药物生产的检查中，观测了1984年制造的一个系统，如Figure 6
所示。虽然在最初评估时显得有点复杂，后来发现其实相对比较容易。Figure 7是一示意性系统。厂商的检查结果报告包括，“注射用水系统的运行程序不能定期的完成冲洗和排水。系统也是敞开在空气和室内环境中的。组合设备包括未密封的，敞开的带盖贮罐。注射用水贮罐也是非密封的并从不进行内毒素的取样。”由于这些原因和其它评论，公司取消了几个产品并停产了。
8．泵
泵烧坏和零件磨损。如果泵是静止的并且不连续运转，则它们的蓄水库可以是储水的静态区域。比如，在一个检查中提到，一个公司必须从泵体的最低处安装一条排水沟。在他们的系统中不时发现有假单胞菌sp.污染，部分原因是由于泵不总是运行。
9．管道系统
WFI系统中的管道系统通常由内壁高度抛光的优质低碳不锈钢组成。在一些案例中，厂商已经开始使用PVDF（聚偏氟乙烯）管道。据说该管道可以承受无生命可存在的热度。PVDF（聚偏氟乙烯）管道的一个主要问题是它需要相当大的支撑。当对其加热时，容易下垂并可能压迫焊接连接处从而导致渗漏。此外，至少最初时，氟化物水平高。该管道对低水平金属污染可促进药品降解的产品传输系统有益，如生物技术工业。管道的一个普遍问题是有“死角”。LVP规则给“死角”下的定义是不使用部分的长度比在现在使用的管道的不使用部分的直径长六倍。需要指出的是这是对75-80 o C循环系统的发展。对于较冷系统（65-75o C），任何小滴或任何长度管道的不使用部分都可能形成生物被膜，如
果可能应该除去生物被膜或有特殊消毒程序。在制药水系统中不应该有线状装配。所有的管道连接必须使用卫生装臵或焊接得粗一点。当管道遇到真空管，贮罐和其它需远离的要维护或交换的设备时应使用清洁装配。因此，在检查时应该回顾和评估该公司的清洁程序和实际的管道系统。
10．反渗透
另外一个合意的生产注射用水方法是反渗透（RO）。但是，由于这些系统是冷的，且因为RO过滤不完全，所以微生物污染很平常。Figure 8展示的是几年前使用的一个系统。在该系统中有并联的五个反渗透单元。由于RO过滤器过滤不完全，过滤器厂商建议系列中至少有两个。这制图也列举了系统中处于RO单元下游的紫外（UV）光。该光是控制微生物污染所必需的。系统中也有球阀。这些阀认为是不干净的，因为当阀关闭时它中间会有水。这是一个积水池，是微生物能生长的地方且会为生物被膜提供起点。意识到微生物问题，作为RO系统的另一项附加意见，一些厂商应立刻在RO 过滤器后安装热交换器，把水加热到75-800将微生物污染降到最低。随着生物技术产品的发展，许多小公司用RO 和UF系统制造高纯水。例如，Figure 9列举的是一个由单向流动的RO单元组成的墙式安装系统。如图所示，这些系统大多数使用PVC或某种类型的塑料管。因为这些系统都是冷的，所以系统中的许多连接处都会受污染。PVC管存在的另一个潜在问题是它是可拔出的。从一个系统中看WFI以确保它符合USP要求，不能确保系统中没有可被拔出装臵的是不合格的。系统也包括使用的0.2w微米过滤器，它能降低系统中的微生物污染水平。虽然知道在这样一个系统中内毒素是最重要的，过滤器可以减少微生物污染，但是不能减少内毒素污染。如果在系
统中使用过滤器，那么过滤器应该有一定用途，如，除去微粒或减少微生物，一个标准操作程序（SOP），基于系统验证期间得到的数据，规定了过滤器变换频率。如先前讨论的那样，由于水体积的真实测试（1ml for endotoxins vs. 100ml for WFI），微生物测试给一个系统的污染水平提供了良好的指引。因此，只有样品是在最后的0.2微米过滤器之前取的，微生物测试才有意义。对该设备重新进行考察，据记录，他们用一个不锈钢管联合一系列的四个RO单元组成的循环系统修正了水系统的不足。由于该厂商不需要大量水（系统总容量大约是30加仑），他们尝试让系统用大约一天。Figure 9显示，在零时刻(at 9 AM on 3/10)没有检测到微生物和内毒素。一天后，发现静止的非循环系统已经被污染了。四次连续的每小时的取样也表明从一个系统中取来的样品间有差异。在12PM时取完最后一个样品后，用0.5%的过氧化氢溶液重新消毒，再循环，再取样。系统重新运行后每天的样品中没发现有微生物污染。这是行销处建议非循环水系统每天要排空，不让水呆在系统中的原因。
11．纯化水系统
许多WFI系统设备的检查也适用于纯化水系统。用来控制微生物污染的一类系统使用臭氧。Figure 10是代表性系统的图解。虽然据说该系统相对较便宜，但却有些问题。要达到最佳效果，需要溶解残余在系统中的臭氧。这表示制药时要同时注意员工的安全问题和使用问题。公布Vicks Greensboro，NC设备数据表明，在臭氧产生器被关后二到三天他们的系统就又重新被污染了。在另一厂商的一次检查中提到，一个公司遇到了受假单胞菌sp.污染的问题。由于员工安全的潜在问题，臭氧在放入它们的再循环系统之前从水中除去。据报道，臭氧在
水中的溶解度为0.45 mg/liter，可在系统中最多滞留5-6小时。另一个厂家，作为每天的消毒处理，拿出臭氧化水系统里面所有的水，并放在过滤器中用已消过毒的70%的异丙基乙醇消毒。该厂家的微生物结果报告极好。但是，只是在在消毒后立刻取样，而不是在操作结束时取样。因此，结果不是很有意义。Figure 11 and Figure12列举的是另一种有些问题的纯化水系统。不像所讨论的大多数其它系统那样，这是单向非循环系统。里面有一个热交换器用来给水每周加热一次以给系统消毒。实际上，整个系统是一个“死角”。Figure 11也显示了一个0.2微米的漏斗，用来作每天基本的水消毒和纯化。此外，过滤器群为微生物污染提供了一个很好的环境，一个典型问题是水击作用会使过滤器往上飘"ballooning"。如果过滤器下面的阀关得太快，则水压会逆转并导致上飘"ballooning"。当污染物逆流通过过滤器表面时管振动是一个典型可见的高回压标志。系统还包括几个在使用点的垂直点。在消毒时，打开最后的阀很重要，那样可以使管道中所有的肘和弯曲都充满水，可使其完全暴露在消毒剂中。需要指出的是就因为是一个单向系统，所以这是不充分的。在验证数据基础上，有良好的标准操作程序和热冲洗程序，该系统才可接受。发现一个非常长的（大于200码），带有50多个出口的系统可适用。该系统每天需要用80o C的水冲洗所有出口。最后要讨论的系统是一个引起反对的系统。系统中发现的假单胞菌污染物（在FDA测试后）同时也出现在一个类固醇产品中（在FDA测试后）。产品被回收并发布了一个结果警告书。该系统（Figure 13）也是一个单向系统，它使用UV 线控制微生物污染。UV线只有在需要水时打开。因而，有段时期允许水留在系统中。该系统也包括一条非常难消毒的易变形的软管。必须适当持续照射UV线。球形物周围的玻璃套管必须保持干净，否则他们的效力会降低。在多球形物装臵
中必须有系统测定每个球形物可用。需知道的是UV线最多只能杀死90%的进入系统中的微生物。
13．水处理
现在，USP中pg. 4的常规注意章节允许用饮用水生产药物。它注明任何剂型都必须用纯化水，注射用水或一种消毒水制造。在这两种陈述中存在一些矛盾，因为纯化水用来制药片，而饮用水可用来给药物作最后的净化。FDA的大量化学制药检查指南，给水质对药物制造的利害关系作了说明，尤其是那些在注射用药制造中使用的药物。由于纯化时使用的水资源存在污染，因此在药物中发现有过度的微生物或内毒素污染。这时，在注射用的药物合成或纯化的最后一步中没有用注射用水。可是，这样的水系统用在注射用药物生产的最后阶段应经过验证以确保内毒素或微生物污染达到最低。在大量药物工业中，尤其是对注射用药级别的物质，普遍可见在水系统中使用超滤（UF）和反渗透（RO）。虽然超滤可能在减少内原质方面不是很有效，但可减少高分子量的内毒素—水系统中的一种污染物。虽然使用RO，UF不是绝对有效，但可以减少污染物数量。此外，如前面说讨论的使用冷系统，维持系统需要相当高的费用。对于非注射用药物的制造，虽然不像注射级别药物要求那么高，但也涉及到微生物问题。世界的一些地区，饮用（漂白过的）水可能不存在微生物问题。但是，可能会有其它问题。例如，漂白过的水一般会使氯化物含量增加。在一些地区，加工水可能直接从中性资源得到。在一检查中，一厂家从一条位于农业区的河中取加工水。需要指出的一点是，其中有大量从该地区农田里流走的杀虫剂，制造过程和分析方法中并无设计除去和鉴别杀虫剂。因此，显而易见，该处理水用于药物的净化是不可取
的。
14．检查策略
厂家典型地将会有他们的纯化水系统结果的定期打印输出或表格。应该回顾打印输出或数据总结。此外，当研究报告超过限度时应重新评估。由于水系统的微生物测试结果只有等药品生产后才能得到，超过限度的结果评估应涉及到药品处方。关于这样的一种产品的进一步处理或放弃所需要考虑的事项，由污染的特殊性，产品的生产过程和最后的使用决定。这样的情形通常要一项一项地评估。这样的情形是一次很好的锻炼，包括研究报告和公司中用逻辑学讨论放弃的报告。最后产品的微生物测试，虽然提供了一些信息但不能作为放弃药品的唯一的理由。微生物限制的取样和测试应该经过验证。厂家应该保持记录或给设备作日志，如蒸馏器。应该回顾这些日志从而可以评价系统和设备问题。此外，应回顾测试结果，数据总结，研究报告和其它数据，当引导实际的物质检查时应回顾系统照片。就如前面所指出的那样，为了证明系统是有效的，系统的精确描述和照片是必需的。
水处理设备（超纯水系统） 操 作 说 明 书
目录 一、超纯水设备工艺流程图： (2) 二、工艺流程说明： (2) 1.原水箱 (2) 2.原水泵 (2) 3.多介质过滤器 (3) 4.活性碳过滤器 (3) 5.阻垢剂加药系统 (3) 6.软化器 (4) 7.精密保安过滤器 (4) 8.高压泵 (4) 9.两级反渗透RO机 (5) 10、二级纯水箱 (12) 11、EDI输送泵 (12) 12、前置紫外杀菌器 (13) 13、0.22μ微滤系统 (13) 14、EDI装置 (13) 15、EDI超纯水箱 (17) 16、输送泵 (17) 17、核级树脂 (17) 18、后置紫外线杀菌器 (18) 19、终端0.22μ微滤系统 (19) 三、设备操作指南： (19)
四、设备维护与保养：（以原水水质与纯水水质而定） (19) 附表1：水处理设备运行记录表 (21) 附表2：水处理设备维修保养记录表 (22) 附录3：售后服务承诺 (23) 一、超纯水设备工艺流程图： 二、工艺流程说明： 1.原水箱 原水箱作为储水装置，调节系统进水量与原水泵抽送量之间的不平衡，避免原水泵启停过于频繁，箱内设置液位，原水进水阀根据液位高低进行自动补水，原水泵根据水池液位情况自动启停。 操作：原水箱顶部设置手动及自动电动进水阀，可进行手动及自动补水； 手动补水时不受液位控制，只能手动控制。自动补水阀补水时受液位控制，
当水箱液位降到设定中液位时，自动阀开启自动补水；当水箱液位达到设定高液位时，自动阀关闭停止补水，从而达到自动的性能。 2.原水泵 作用：原水泵将原水增压后输送到下道工序，保证多介质过滤器、活性炭过滤的操作压力及运行流量。 操作：原水泵可分手动和自动操作，自动运行时，原水泵将与原水箱液位联动，原水箱液位低时原水泵停止运行，中水位时重新启动；手动操作时除原水箱液位液位不与原水泵连锁外，其他和自动一样；其他有关说明及注意事项详见水泵说明书。 3.多介质过滤器 作用：在水质预处理系统中，多介质过滤器压力容器内不同粒径的石英砂按一定级配装填，经絮凝的原水在一定压力下自上而下通过滤料层，从而使水中的悬浮物得以截留去除，多介质过滤器能够有效去除原水中悬浮物、细小颗粒、全价铁及胶体、菌藻类和有机物。其出水SDI15（污染指数）小于等于5，完全能够满足反渗透装置的进水要求。 操作：多介质过滤器的反洗操作采用自动控制器，过滤器应定期清洗。冲洗周期一般为5～7个工作日，具体将根据进水浊度而定。 4.活性碳过滤器 功能：在水质预处理系统中，活性炭过滤器能够吸附前级过滤中无法去除的余氯以防止后级反渗透膜受其氧化降解，同时还吸附从前级泄漏过来的小分
f d a清洗验证指南中文 内部编号：（YUUT-TBBY-MMUT-URRUY-UOOY-DBUYI-0128）
FDA清洗验证检查指南 I．引言 自FDA各种文件（包括化学原料药检查指南、生物技术检查指南）首次提出这个问题之后，清洗过程的验证已经引发了很多讨论。FDA的文件明确指出要求对清洗过程进行验证。 本指南讨论了各种可接受（或不可接受）的验证方法，从而使FDA的检查具有一致性。但必须清楚地认识到：与其他工艺验证一样，清洗验证方法也不止一种。所有过程验证的检查标准是：检查其科学数据能否证明系统稳定一致地达到预期目的，系统结果稳定地符合预先制定的标准。 本指南仅适用于设备化学残留物的清洗验证。 II．背景 对于FDA而言，使用设备前进行清洗不是什么新要求。1963年GMP法（133.4）规定“设备应处于清洁、有序的状态”。1978年的cGMP中规定了设备清洗的章节（211.67）。要求清洗设备的主要目的还是防止污染或混料。由于设备清洗维护不当或防尘管理不当，FDA检查官曾十分注意检查卫生状况。过去FDA总是更注意检查青霉素类与非青霉素类药物之间的交叉污染、药品与甾类物质或激素之间的交叉污染问题。在过去二十年间，因实际或潜在的青霉素交叉污染问题已从市场上撤回了大量的药品。 另一个事件使FDA对交叉污染问题日益重视，即1988年从市场上撤回了消胆胺成品制剂，原因是规程不当。生产该制剂的原料药受到了农业杀虫剂生产中少量中间体和降解物质的污染。造成交叉污染的主要原因使用了回收溶媒。而回收溶媒受到了污染，原因是对溶媒桶的重复使用缺少监控。贮存杀虫剂产生的回收溶媒桶又重复地用于贮存该药品生产中的回收溶媒。而工厂没有对这些溶媒桶进行有效的监控，没有对其中的溶媒进行有效的检验，也没有对桶的清洗规程进行验证。 被杀虫剂污染的部份化学原料药运到了另一地点的第二家工厂生产制剂，使该工厂的流化床干燥器中物料袋受到了杀虫剂的污染，料造成各批产品受到污染，而该工厂根本就没有生产杀虫剂。 1992年，FDA对一家海外原料药生产厂发出了进口警告，该工厂使用同一设备生产强力甾类物质和非甾类物质。该工厂是多品种原料药生产厂。FDA认
纯化水水处理说明书.. -CAL-FENGHAI.-(YICAI)-Company One1
哈尔滨万洁源科技开发有限公司 RO2- 1T/H 反渗透水处理系统 使用、维护、保养 说明书 执行标准：Q/321023 JZF01-2003
目录 1、纯化水设备产品合格证 2、反渗透装置使用说明书 3、反渗透装置PLC控制原理 4、多介质过滤器使用说明书 5、活性碳过滤器使用说明书 6、精密过滤器使用说明书 7、反渗透主机使用说明书 8、故障诊断及化学清洗一览表 9、RO系统常见故障及处理 10、进口计量泵技术参数（随机资料，注意收集） 11、CM-230电导率表使用说明书及使用证（随机资料，注意收集） 12、YXC压力开关使用说明书（随机资料，注意收集） 13、反渗透膜技术参数 14、CR高压泵技术参数（随机资料，注意收集） 15、CH水泵技术参数（随机资料，注意收集） 16、原水箱、纯水箱合格证、材质证明及相关资料 17、多介质过滤器、活性碳过滤器材质检验报告及合格证 18、系统连接管件的材质报告 19、纯水处理系统工艺流程图 20、纯水设备电路图 21、纯水设备平面布置图 22、纯水设备电力管线预埋图 23、反渗透系统药剂投放量参数 24、膜元件清洗导则 25、反渗透停运期间的管理 26、其它辅助配件的材质报告 27、售后服务及联系方法 28、向用户说明的其它事项 附表：1、水站操作记录表
GMP资料二：反渗透装置使用说明书 反渗透系统 使用说明书
目录 1、反渗透装置概述 2、反渗透进水条件 3、如何正确使用反渗透水处理系统 4、如何启动反渗透操作系统 5、如何关闭反渗透操作系统 6、反渗透装置维护保养及设备故障排除
GUIDELINE ON GENERAL PRINCIPLES OF PROCESS VALIDATION May, 1987 Prepared by: Center for Drugs and Biologics and Center for Devices and Radiological Health Food and Drug Administration Maintained by: Division of Manufacturing and Product Quality (HFN-320) Office of Compliance Center for Drugs and Biologics Food and Drug Administration 5600 Fishers Lane Rockville, Maryland 20857 General Principles of Process Validation May 1987 GENERAL PRINCIPLES OF PROCESS VALIDATION I. PURPOSE This guideline outlines general principles that FDA considers to be acceptable elements of process validation for the preparation of human and animal drug products and medical devices. II. SCOPE This guideline is issued under Section 10.90 (21 CFR 10.90) and is applicable to the manufacture of pharmaceuticals and medical devices. It states principles and practices of general applicability that are not legal requirements but are acceptable to the FDA. A person may rely upon this guideline with the assurance of its acceptability to FDA, or may follow different procedures. When different procedures are used, a person may, but is not
反渗透设备操作手册及说明书 一、反渗透设备基本原理 反渗透膜分离技术(简称RO技术)是渗透的相反过程，其原 理是水与溶液以渗透膜相隔，水侧向溶液渗透，两相之间有渗透压。若在溶液相上加压大于渗透压，则溶液相中的水就会向水相反方向渗透过去。利用反渗透而取得脱盐水，即原水在足够的压力下，通过渗透膜而变成纯净的水，没有通过膜的水溶解物、悬浮物浓度逐渐增大。 对于一个特定的纯水系统，其性能的长期稳定是不可缺少的，RO系统的长期性能的成功取决于正常的操作与维护，包括整套 系统的试车，开始运转与关机、清洗与保养等，膜面污垢和水垢预防不仅在预处理设计上要考虑，合适的操作也极为关键，同时记录的保存及RO运行参数日报表非常重要，这些资料既能反映 该套系统的运行真实情况，也是采取修正措施时的参考。 二、反渗透设备进水与环境要求 电源：380V 50Hz 水源供应量：3.0m3/h 进水要求：
进水温度: 5-45℃ 进水PH值： 3.0-10.0 进水SDI(15分钟) <5 进水浊度 <2NTU 自由余氯浓度 <0.1ppm 该设备应放置室内，以免加速设备机械部件的老化。 设备所在地，应设有排水沟。排水量最大1.5T/H。 设备所在地，应设有照明设施，以便操作。 设备所在地，应留有足够的操作空间，以便操作与检修。 设备，应避免接触腐蚀性烟尘气。 三、设备操作 开机 1、检查电器及管路，确保原水箱有水; 2、开启来水电磁阀前水源开关 3、打开【冲洗电磁阀/自动】、【原水泵/自动】、【高压泵/自动】、【总电源/ON】。
4、系统开始自动运行 关机： 打开【冲洗电磁阀/手动】，冲洗2分钟。 打到【总电源/关】 打到【冲洗电磁阀/自动】 反渗透膜的手动冲洗： 冲洗：确信原水箱有水并有水补入，打开【冲洗电磁阀/手动】 旋至【原水泵/手动】【高压泵/手动】 冲洗适当时间后旋到【原水泵/停】【高压泵/停】【冲洗电磁阀/停】 反渗透阀门的调节： 反渗透系统运行的流量和压力有一定的要求，设备要按要求调到适当的状态使反渗透系统稳定运行，只需调整一次，以后保持手动阀门开度不变即可。 1、检查电器及管路，确保原水箱有水; 2、开启来水电磁阀前水源开关
制药用纯化水设备技术说明
制药用纯化水设备技术说明 一、制药纯化水设备概述 制药行业的生产设备不断完善，制药纯化水设备推动了医药行业的发展。纯化水设备产水符合国家纯化水的水质的标准。作为专业的纯化水设备生产厂家，先进的反渗透工艺设计出一系列的纯化水设备，满足各大医药行业的发展需求。 二、制药纯化水设备的要求 1、结构设计简单、可靠、拆装简便。 2、设计采用标准化、通用化、系统化零部件。 3、设备内外壁表面光滑平整、无死角，容易清洗、灭菌。零件表面做镀铬等表面处理，以耐腐蚀，防止生锈。设备外面避免用油漆，以防剥落。 4、制备纯化水设备采用低碳不锈钢或其他经验证不污染水质的材料。纯化水的设备应定期清洗。
5、注射用水接触的材料必须是优质低碳不锈钢(例如316L 不锈钢)或其他经验证不对水质产生污染的材料。制备注射用水的设备应定期清洗，并对清洗效果验证。 6、纯化水储存周期不宜大于24小时，其储罐宜采用不锈钢材料或经验证无毒，耐腐蚀，不会渗出污染离子的其他材料制作。保护其通气口应安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器。储罐内壁应光滑，接管和焊缝不应有死角和沙眼。应采用不会形成水污染的显示液面、温度压力等参数的传感器。对储罐要定期清洗、消毒灭菌，并对清洗、灭菌效果验证。 三、制药纯化水设备的工艺流程 1、高配型配置
工艺流程：高档不锈钢水箱→原水加压泵→自动多介质过滤器→自动活性炭过滤器→(自动软水器)→精密过滤器→第一级反渗透→PH调节→高档纯水箱→第二级反渗透→无菌纯化水箱→纯水泵→臭氧杀菌系统→紫外线杀菌器→ 微孔过滤器→用水点。 2、全自动PLC+触摸屏控制实用型配置 工艺流程：普通不锈钢水箱→原水加压泵→手动多介质过滤器→手动活性炭过滤器→(手动软水器)→精密过滤器→第一级反渗透→PH调节→普通不锈钢纯水箱→第二级反渗透→无菌纯化水箱→纯水泵→臭氧杀菌系统→紫外线杀菌器→ 微孔过滤器→用水点。 四、纯化水设备执行工程与水质标准 美国临床病理学会CAP试药用水标准/美国临床检查标准化委员会NCCLS用水标准。 电阻率25℃ MΩ*cm氧化矽
纯化水系统运行管理规程 一、目的：制订纯化水系统运行管理规程，规范系统运行监控、维护及使用管理。 二、范围：本规程适用于公司制剂车间纯化水系统的运行管理。 三、职责：生产技术部、产品质量部、工程设备部、纯化水操作工及纯化水检验员对本规程的实施负责。 四、定义： 4.1饮用水：是指以天然水经净化处理所得并由当地市政供水管网集中供给作为纯化水制备原水的生活用水，其质量标准应符合现行中华人民共和国国家标准《生活饮用水卫生标准》(GB5749-2006)的有关要求； 4.2纯化水：是指以饮用水为原水经二级反渗透法制得的制药工艺用水，其质量标准应符合现行《中国药典》2010年版二部纯化水项下的有关规定。 五、内容： 5.1 纯化水设备的选型与购买管理： 5.1.1 纯水设备的购买须遵循本公司关于设备选型与购置的管理规程执行。 5.1.2 在选择生产厂家时宜选用有较多设计、制造经验和良好声誉的厂家。 5.2 纯化水设备的设计与安装： 5.2.1 纯水设备、管道的设计应避免死角、盲管，横向管道要有一定角度防止可能产生的残水积存，储罐的通气口应安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器。 5.2.2 在纯水设备中与水接触的所有储罐、管道、管接头、阀、泵的材质应使用物理和化学性质稳定的无毒耐腐蚀的材料，如304、316、316L不锈钢。 5.2.3 纯化水设备及其输送系统的设计、安装、运行和维护应确保制纯化水达到其设定的质量标准，设备的运行产能不得超出其设计能力。 5.2.4 纯化水的制备、贮存和分配应采用循环方式或其他有效方式能防止微生物的滋生。 5.3 纯化水系统设备的清洁和使用： 5.3.1纯化水设备的操作人员，必须经过培训考核合格后才能上岗，其操作应能充分发挥制水设备的性能和产能。 5.3.2 纯化水岗位操作人须按标准操作规程和清洁消毒规程，对系统设备进行操作和定期的清洁、清洗和消毒，并有相关记录。发现纯化水微生物污染达到警戒限度、纠偏限度时，应按相关操作规程予以处理。 5.3.3对纯化水的储存和输送分配应保持封闭和循环，各用水车间不得自行储存纯化水，且纯化水箱内的纯化水储存时间不得超过24小时。超时没有能使用完时，则应放掉这箱水重新制备。
Validation of Cleaning Processes (7/93) 清洁工艺验证 清洁工艺验证检查指南 注：此指南是FDA检查官和其工作人员的参考资料。此文件不约束FDA，也不赋予任 何人任何权利，特权，利益或豁免权。 介绍 自从FDA 的各文件，包括化学原料药检查指南和生物技术检查指南简单地提出了清洁验证这个话题之后，关于清洁工艺的验证已经引发了相当多的讨论。这些官方的文件， 都清楚地确定了对于清洁工艺需要被验证的期望。 通过讨论那些已被认为可接受的（或者不可接受的）实际情况，此指南是为了建立检查 的连贯一致性。同时，必须意识到，与其他工艺验证一样，清洁验证的方法也不止一种。最后，所有过程验证的检查标准是，检查其科学数据能否证明该系统始终如一地达到预 期目的，结果稳定地符合预先制定的标准。 本指南仅适用于设备的化学残留物的清洁验证。 背景 1963 年GMP 法规（133.4 节）要求如下“设备需要被维持在一个清洁、有序的状态”。还有一个很相似的关于设备清洁的章节是在1978 年GMP 法规（211.67 节）。同这些法规相比，FDA对于设备在使用前应被清洁的要求并不是什么新要求。当然，对于设备 清洁的总的原则是为了防止产品污染或掺杂其它物质。从历史事件看来，FDA检查官发 现了一些明显的不卫生是由于设备的清洁和维护不到位，或防尘控制系统不当。过去 FDA 更多的关注于非青霉素类产品和青霉素类产品，或药品与甾类产品和激素类产品之 间的交叉污染问题。在过去的十年中，有大量的产品召回事件都是由于实际的或潜在的 青霉素交叉污染。 1988 年的召回消胆胺树脂事件，使FDA 对于潜在交叉污染的问题日益重视。那次召回 的原因是用于生产制剂的原料药被农业杀虫剂生产中低剂量的中间体和降解物给污染 了。造成这次交叉污染的原因是由于重复使用了回收溶剂引起的。而回收溶剂被污染的 原因是由于对重复使用的溶剂桶缺乏控制。这些桶之前是用于贮存杀虫剂生产线产生的 回收溶剂，之后又被重复地用于树脂生产线使用的回收溶剂贮存。该公司对于这些溶剂 桶缺乏有效的控制，对于贮存的溶剂缺少适当的检测，对于溶剂桶的清洁过程也没有进 行验证。 一部分被杀虫剂污染的原料药被供给了在另一地址的厂进行最后的制剂生产，这就导致 2
Food and Drug Administration Compliance Program Guidance Manual FDA检查员指导手册：7356.002F 56002F- Active Pharmaceutical Ingredient Process Inspections (Drug Quality Assurance) 56002F-原料药生产检查（药品质量保证）
目录 现场检查报告要求 (55) 第I部分背景 (56) 第II部分实施 (57) 第III部分检查 (58) 第IV部分分析 (63) 第V部分法规/行政策略 (65) 第VI部分参考资料，附件和联系接触方式 (68) 第VII部分中心的职责 (69) 附件A (69) 附件B (72)
现场检查报告要求 工艺专论报告 在API检查时，要使用下列的分类进行报告所检查的工艺情况1．Non Sterile API by Chemical Synthesis CSN 化学合成非无菌原料CSN 2．Sterile API by Chemical Synthesis CSS 化学合成无菌原料药CSS 3．Non Sterile API by Fermentation CFN 发酵生产的非无菌原料CFN 4．Sterile API by Fermentation CFS 发酵生产的无菌原料CFS 5．Plant/Animal Extraction API CEX 植物/动物提取原料药CEX 6．Biotechnology API CBI 生物技术生产的原料药CBI
第I部分――背景 至八十年代后期以来，美国食品与药品管理局以强化了其对原料药(API)生产企业的检查内容。从部分方面来说，这归咎于对原料药质量在制剂的质量、效力、和安全方面所起的重要作用认识的提高。例如，在配制成固体口服制剂，混悬剂和局部用药时原料药的化学特性会对制剂的溶出度/生物利用度产生不利影响。另外，原料中的少量没有鉴别出的杂质或其特性未知的杂质会给病人造成的严重不良反应。 FDA长期以来一直认为，收载在制剂药品生产质量管理规范规定(21 CFR 210 and 211)中的CGMP概念对原料药生产工艺同样有效。这些概念包括，与其他一起，产品质量是生产出来的，雇佣能够胜任和经过培训的员工，建立适宜的书面程序和管理规定，建立一套在线测试和产品测试系统，工艺验证，和保证原料药在预期的使用期内质量稳定。 FDA在1991年出版的化学原料药检查指南，在1994年经过少量的编辑变化，包含有原料药生产的GMP/验证概念应用和范围方面的基本指南，并包含了FDA对杂质和杂质专论方面的要求。在对国内和国外原料药进行检查时均必须使用该指南，以促进检查的一致性和均一性。 目前，FDA希望生产企业在API生产的全过程实施CGMP，即从起始原料的使用开始，到对原料药质量和纯度产生影响的关键工艺步骤的验证。该方法认为所需的控制方法完全依赖于实际的生产工艺且随着合成步骤从早期的中间阶段向最终分离和纯化步骤的延伸控制水平也在不断加强。该方法允许依据工艺本身（即，化学合成工艺和发酵工艺）及特殊工艺步骤的风险性和关键性采取适宜水平的控制方法。 该“控制所有步骤，验证关键工艺步骤”方法包含在FDA的《原料药制造，加工和储存指南》草案内，其在1996年9月20日公布供公众讨论。后者可以从CDER的网站下载：https://www.doczj.com/doc/904341180.html,/cder/api.htm.。
FDA清洗验证检查指南 I．引言 自FDA各种文件（包括化学原料药检查指南、生物技术检查指南）首次提出这个问题之后，清洗过程的验证已经引发了很多讨论。FDA的文件明确指出要求对清洗过程进行验证。 本指南讨论了各种可接受（或不可接受）的验证方法，从而使FDA的检查具有一致性。但必须清楚地认识到：与其他工艺验证一样，清洗验证方法也不止一种。所有过程验证的检查标准是：检查其科学数据能否证明系统稳定一致地达到预期目的，系统结果稳定地符合预先制定的标准。 本指南仅适用于设备化学残留物的清洗验证。 II．背景 对于FDA而言，使用设备前进行清洗不是什么新要求。1963年GMP法（133.4）规定“设备应处于清洁、有序的状态”。1978年的cGMP中规定了设备清洗的章节（211.67）。要求清洗设备的主要目的还是防止污染或混料。由于设备清洗维护不当或防尘管理不当，FDA检查官曾十分注意检查卫生状况。过去FDA总是更注意检查青霉素类与非青霉素类药物之间的交叉污染、药品与甾类物质或激素之间的交叉污染问题。在过去二十年间，因实际或潜在的青霉素交叉污染问题已从市场上撤回了大量的药品。 另一个事件使FDA对交叉污染问题日益重视，即1988年从市场上撤回了消胆胺成品制剂，原因是规程不当。生产该制剂的原料药受到了农业杀虫剂生产中少量中间体和降解物质的污染。造成交叉污染的主要原因使用了回收溶媒。而回收溶媒受到了污染，原因是对溶媒桶的重复使用缺少监控。贮存杀虫剂产生的回收溶媒桶又重复地用于贮存该药品生产中的回收溶媒。而工厂没有对这些溶媒桶进行有效的监控，没有对其中的溶媒进行有效的检验，也没有对桶的清洗规程进行验证。 被杀虫剂污染的部份化学原料药运到了另一地点的第二家工厂生产制剂，使该工厂的流化床干燥器中物料袋受到了杀虫剂的污染，料造成各批产品受到污染，而该工厂根本就没有生产杀虫剂。
Guidance for Industry Container Closure Systems for Packaging Human Drugs and Biologics Chemistry, Manufacturing and Controls Documentation 行业指南 人用药品及生物制品的包装容器和封装系统：化学，生产和控制文件 指南发布者：美国FDA下属的CDER及CBER 发布日期：May 1999 TABLE OF CONTENTS目录 I. INTRODUCTION介绍 II. BACKGROUND 背景 A. Definitions 定义 B. CGMP, CPSC and USP Requirements on Containers and Closures. CGMP, CPSC和 USP对容器和密封的要求 C. Additional Considerations 其他需要考虑的事项 III. QUALIFICATION AND QUALITY CONTROL OF PACKAGING COMPONENTS包装组件的合格要求以及质量控制 A. Introduction 介绍 B. General Considerations 通常要求 C. Information That Should Be Submitted in Support of an Original Application for Any Drug Product 为支持任何药品的原始申请所必须提供的信息 D. Inhalation Drug Products 吸入性药品 E. Drug Products for Injection and Ophthalmic Drug Products 注射剂和眼科用药 F. Liquid-Based Oral and Topical Drug Products and Topical Delivery Systems 液体口服 和外用药品和外用给药系统 G. Solid Oral Dosage Forms and Powders for Reconstitution 口服固体剂型和待重新溶解 的粉末 H. Other Dosage Forms 其他剂型 IV. POSTAPPROVAL PACKAGING CHANGES 批准后的包装变更 V. TYPE III DRUG MASTER FILES 药品主文件第III类 A. General Comments 总体评述 B. Information in a Type III DMF 第III类DMF中包括的信息 VI. BULK CONTAINERS 大包装容器 A. Containers for Bulk Drug Substances 用于原料药的容器 B. Containers for Bulk Drug Products 用于散装药品的容器 ATTACHMENT A 附件A REGULATORY REQUIREMENTS 药政要求
纯水系统说明书 YDRO1 -1 –EDI Date时间：2010/03 Rev 版次： Rev.1 上海远东制药机械有限公司
第1章前言 本纯化水系统是以石英砂过滤器、活性炭过滤器以及软化系统作为前处理，以目前国际上技术最先进、应用最为可靠的RO 反渗透膜作为一级除盐设备，终端采用了先进的连续电除盐（EDI）系统，组成了一套完整、高效率、高品质的纯水系统。本系统主要去除水中的悬浮物、胶体、细菌、病毒、溶解盐、细菌内毒素和大部分有机物等杂质，系统脱盐率一般在97-99%以上，终端出水电阻率达到0.1uS/cm 。 连续电除盐装置 每小时产水量（吨） 一级反渗透装置 上海远东制药机械有限公司 在此，上海远东制药机械有限公司诚挚地感谢您的信任与支持，今后将本着一贯的服务热诚，为您提供完善的售后服务、详实的水质分析、理想的改善建议，帮助客户降低产品成本，提高产品品质。
第2章设备操作维护规范 开始操作此系统前，请操作、维护人员务必详读本操作手册，使系统达到最佳使用状况，同时确保系统的正常运行及延长设备使用年限。 1.在试车时，所调整的流量、压力等值请勿随意变动，并请操作人员做好详细的运行参 数记录，若发现有异常变化，请及时通知本公司派人处理； 2.设备的维护、管理、记录请派专人负责，并妥善保管记录资料及所附的各项原始资料； 3.本纯水系统为全自动运行控制，运行时只需将所有开关置于自动状态即可，也可手动 操作或半自动操作； 4.手动操作及半自动操作：开机时必须先打开阀门，再开启水泵，关机时必须先关闭水 泵，再关闭阀门。 5.系统所用滤芯，当进出水压差大于1.5kg/cm2 （约1.5bar）时请及时更换； 6.请贵公司保存原水水质分析表，并随时注意是否异常； 7.各种腐蚀药品，请远离设备； 8.请尽量避免设备遭受日晒、雨淋。
Cleaning Validation for the 21st Century: Overview of New ISPE Cleaning Guide 21世纪的清洁验证：新版ISPE清洁指南概述 By Andrew Walsh 本文为正在起草中的ISPE清洁指南概述。该指南将为实施清洁工艺与验证提供一种基于科学与风险的方法。 介绍 ISPE和制药界的代表一起合作开发出一种基于科学和风险的方法来避免交叉污染，并通过 各种案例来确定进行清洁验证的范围和程度。 本ISPE指南“基于科学和风险的清洁工艺开发和验证”将会使用基于科学和风险的方法，依照ICH Q7-Q10、FDA的21世纪cGMPs、FDA的PAT倡议、FDA的工艺验证指南，以及 统计学方法“六西格玛”和“卓越运营”中的新原理，来描述如何实施清洁程序。本指南也将描述如何实施符合FDA、EMEA和MHLW监管期望的清洁程序。参与编写本指南的全 球化团队包括参与原料药，临床用药品，药品和生物制品生产的清洁、清洁验证、质量保证、毒理学以及六西格玛的专业人士，以及FDA的代表。 背景 清洁验证是药品、生物制品、保健品以及医疗器械等行业所必须进行的工作。不论是从监 管还是行业的立场来看，清洁验证都被认为是一项能够使产品交叉污染受到控制，保证患 者安全性和产品质量的重要工作。 在众多cGxP合规要求的大环境下，清洁验证已经成为一项必须要投入大量资源和时间来 持续进行的活动。就拿一项简单的项目管理分析来说，一个生产多种产品，拥有多套设备，使用多套清洁规程的车间进行清洁验证很可能将需要数年时间来完成。考虑到生产企业不可能每一天都安排和实施清洁验证的事实，以及各种支持性工作诸如方法开发、方案撰写、实验室分析以及完成报告的需要，清洁验证将消耗企业相当可观的时间与资源。
FDA检查员指导手册CP 7356.002：药品生产检查程序
目录 对现场报告的要求 (35) 第一部分背景 (36) 第二部分执行 (36) 2.1.目的 (36) 2.2.策略 (36) 2.2.1.对生产企业两年一度的检查（包括重新包装商、合同实验室等） (36) 2.2.2.系统性检查 (37) 2.2.3.对原料药及制剂生产的系统性检查计划 (38) 2.2.3.1.质量系统 (38) 2.2.3.2.厂房设施与设备系统 (38) 2.2.3.3.物料系统 (38) 2.2.3.4.生产系统 (38) 2.2.3.5.包装和贴签系统 (38) 2.2.3.6.实验室控制系统 (39) 2.3.程序管理指导 (39) 2.3.1.定义 (39) 2.3.1.1.监督性检查 (39) 2.3.1.2.达标检查 (40) 2.3.1.3.受控状态 (40) 2.3.1.4.药品工艺 (40) 2.3.1.5.药品生产检查 (41) 第三部分检查 (41) 3.1.检查活动 (41) 3.1.1.总则 (41) 3.1.2.检查方法 (42) 3.1.2.1.全面性检查的选择 (43) 3.1.2.2.简略性检查的选择 (43) 3.1.2.3.综合性检查范围 (43) 3.1.3.系统性检查范围 (43)
3.1.3.1.质量系统 (44) 3.1.3.2. 厂房设施与设备系统 (44) 3.1.3.3.物料系统 (45) 3.1.3.4.生产系统 (46) 3.1.3.5.包装和贴签系统 (47) 3.1.3.6.实验室控制系统 (48) 3.1.4.取样 (49) 3.1.5.检查组组成 (49) 3.1.6.报告 (49) 第四部分分析 (50) 第五部分法律性/行政性策略 (50) 5.1.质量系统 (51) 5.2.厂房设施和设备 (51) 5.3.物料系统 (51) 5.4.生产系统 (52) 5.5.包装和贴签系统 (52) 5.6.实验室控制系统 (52)
目录 一、概述 (2) 二、设备定义 (2) 三、工艺要求 (2) 四、工艺流程 (3) 五、预处理系统简述 (3) 六、多介过滤水处理技术（砂过滤） (4) 七、活性炭过滤技术 (4) 八、软化系统技术 (5) 九、精密过滤器（保安过滤器） (6) 十、反渗透技术简介 (6) 十一、工程案例 (8) 十二、设备安装环境要求 (15) 十三、控制面板操作说明 (16) 十四、维修保修单 (17) 十五、合格证 (18) 十六、电器原理图 (19)
一、概 述 嘉超达（JCD ）下属“嘉超达超声”“嘉超达水处理”“嘉超达制冷” “嘉超达自动化”四个事业部，主营超声波、纯水、电镀、制冷、喷涂五大行业的自动化环保设备，是一家集研发、制造、营销、服务于一体的高新技术企业。 多年以来，公司始终贯彻“做行业精英、树品质代表”的企业理念，秉承“用科技、环保造洁净世界”的宗旨，积极响应联合国和国家环保总局关于“淘汰ODS 物质”的号召，与国内外同行业密切合作，研制、开发与国际先进技术同步的产品。公司产品核心元器件广泛采用国外名牌产品，大多数非标准设备均与智能、全自动机械手相配套，采用国外高新技术，实现触摸屏、工控网络控制，达到人机对话。 嘉超达（JCD ）典型产品有：环保超声波清洗机、大型触摸屏超声波清洗机、超声波塑胶焊接机、工业冷水机、大型环保中央空调、工业纯水机、RO 反渗透设备、EDI 超纯水系统、网袋式烘干炉、喷油喷粉处理线、大型工控网络电镀生产线等。广泛用于光学、液晶、五金、机械、电子、半导体、摩配、汽车、化纤、钟表、电镀等行业。 二、设备定义
三、工艺要求 1. 原水水质：TDS ≤100PPM 2. 进水水源：市政自来水 3. 产水用途：生产用纯水 4. 系统出率：1.0T/H 5. 系统配置： 原水泵、多介质过滤机、活性碳过滤器、软化过滤器、精密微孔过滤器、高压泵、RO 反渗透膜、水箱、电磁阀、流量计、电导表、压力表等……。 6. 水利率：50-65% 7. PH 值 6.5—7.5 四、工艺流程 原水原水泵多介过滤碳过滤纯水箱 纯水泵 用水设备 软化器 增压泵RO反渗透主机
Contains Nonbinding Recommendations Draft Guidance on Paclitaxel This draft guidance, once finalized, will represent the Food and Drug Administration's (FDA's) current thinking on this topic. It does not create or confer any rights for or on any person and does not operate to bind FDA or the public. You can use an alternative approach if the approach satisfies the requirements of the applicable statutes and regulations. If you want to discuss an alternative approach, contact the Office of Generic Drugs. Active Ingredient: Paclitaxel Form/Route: Suspension/Injectable Recommended Studies: 2 studies 1. Type of study: Bioequivalence study with pharmacokinetic (PK) endpoints Design: Single-dose, two-way crossover, fasting, in vivo Strength: 100 mg/vial (260 mg/m2 dose administered in 30 minutes) Subjects: Breast cancer patients after failure of combination chemotherapy for metastatic disease or relapse within 6 months of adjuvant chemotherapy Additional comments: a.Submission of a Bio Investigational New Drug Application (Bio-IND) is required prior to the conduct of a bioequivalence in vivo study for a cytotoxic drug product such as paclitaxel (see 21 CFR § 320.31). b.The pivotal bioequivalence study should be conducted using test product manufactured on the proposed commercial scale. c.If the patient’s health status prevents fasting, the sponsor may provide a non- high-fat diet during the proposed study provided that both study periods are conducted under same conditions. d.If the patient’s health status necessitates a dose reduction or any change in the recommended 260 mg/m2 dose administered in 30 minutes, they are to be withdrawn from the study. e.Patients must have baseline neutrophil counts ≥ 1500 cells/mm3; Patients who experience a severe hypersensitivity reaction to ABRAXANE should not be rechallenged with the drug; Frequent peripheral blood counts are to be performed; Prior therapy should have included an anthracycline unless clinically contraindicated; Female patients should be nonpregnant and non- lactating; Women of childbearing potential should be advised to avoid becoming pregnant while receiving paclitaxel injectable suspension, and men should be advised not to father a child while receiving paclitaxel injectable suspension. f.The use of antiemetic prophylaxis is acceptable provided that the patient receives the same prophylaxis in both periods of the study. Analytes to measure: unbound and total paclitaxel in plasma Bioequivalence based on (90% CI): AUC and Cmax for unbound and total paclitaxel ________________________________________________________________________ Recommended Sep 20121
化设备有限公司 药业股份有限公司大容量注射剂车间（20T/H） 二级反渗透水处理系统 使用、维护、保养 说明书 执行标准：Q/321023 JZF01-2003 目录
一、概述 二、水源和RO进水以及装置组件功能 三、安装指导 四、操作规程 1、预处理操作规程 2、反渗透操作规程 五、设备操作说明及维护保养 六、主要部件作用及使用维护 七、设备清洗工艺 八、系统注意事项 附录A、故障诊断及化学清洗一览表 附录B、RO系统常见故障及处理
一、概述 本说明书是帮助用户能够正确安装和使用本设备，以使设备达到最佳使用效果和最长的寿命周期。所以，请用户在安装和使用本设备认真阅读、参考本说明书。 二级反渗透原理是将原水中的有机离子、细菌、病毒、有机物及胶体等杂质去除，以获得高质量的纯净水的过程。 200L/hr 纯化水制备系统布置在大容量注射剂车间三楼纯化水制水间，本纯化水系统流程主要包括用于纯化水制备的原水缓冲罐加供水泵、加药系统、多介质过滤器、活性炭过滤器、软化器、精密保安过滤器、二级反渗透主机装置、纯化水储罐以及连接管路等组成。设备总体设计易清洁无死角，操作简便、直观且具备良好的可重复性。对活性炭过滤器、纯化水储罐及相关管路系统进行在线巴氏消毒。管道安装均采用双面轨迹自动焊接方式和卫生级快卡连接方式。完全满足系统安装、检修、操作、灭菌等功能处理要求。设备符合新版GMP的相关规定，水质符合中国药典2010版的标准。其工艺流程详见《0.2T/H二级反渗透工艺流程图》 本装置能采用自动和手动两种操作运行模式。 二、水源和RO进水以及装置组件功能 1、原水（自来水）进水口DN25。预处理水质达到以下参数 1.1使用压力0.25-0.4Mpa, 1.2、水量0.5-1.0T/H 1.3、水温：5℃—45℃ 1.4、PH范围：4—10 1.5、硬度：17mg/L(以CaCO3计)