工艺验证评审办法
1．主题内容与适用范围
1．1本标准规定了工艺验证评审程序、评审内容及标准。
1．2 适用范围
本标准适用于在生产准备完成后所进行的工艺验证评审管理。
2．工艺验证评审程序
2．1由技术部牵头，组织公司有关部门及人员进行评审
2．2对评审不合格内容，组织人员立即整改，整改完成后，再次组织评审。所有评审项评审合格后，方可转入正常生产。
3．工艺验证评审的主要内容
3.1工艺设计
工艺设计应经过工艺设计质量评审，且有相关记录。
3.2产品工艺质量
3.2.1产品经工艺调试，应符合产品图样要求及相关的技术标准。
3.2.2调试的合格样件应经过全面的检测。且检测合格并保留有相关检测记录。
3．3工艺文件的验收
3.3.1工艺文件应正确、完整、统一、清晰。其编制、审批、更改等符合公司相关的文件管理规定。
3.3.2工艺文件内容完整，工艺参数及工艺方法明确。且经过调试后验证正确。
3.3.3工艺文件经调试验证需进行修改的已修改完毕并已按规定下发。
3.3.4现场工艺文件为现行有效版本，操作者易于得到。
3．4设备与工艺装备的要求
3．4．1工艺规定的设备与工装应配齐。
3．4．2工艺规定的量具、检具等检测器具应配齐，且所有的检测器具均经过检测，为合格检测器具。
3．4．3设备与工装型号、规格符合工艺提出的要求，更改部分经过工艺认可。
3．4．4设备与工装经过调试验证，其精度与技术状态能满足生产合格零件的需要。3．4．5设备与工装按工艺规定的节拍调试验证后，其生产能力能满足预定的生产纲领要求，且安全措施可靠。
3.5对操作者要求
3．5．1基本知识要求
①必须经过岗位培训，并考核合格，获得上岗许可证，确保达到工序对操作者的技术要求。
②熟记本岗位零件号、零件名称、设备工装技术参数等工艺内容，掌握相关工艺要求、操作要点、检测方法等。能清楚叙述工艺文件内容及质量要求
3．5．2基本技能要求
①能按照工艺文件要求进行生产操作，严格过程控制的有关要求，坚持按图纸、按工艺、按标准生产。
②能对设备进行维护、保养
③能使用检具进行质量特性自检
④能对工艺参数进行调整和监控
⑤能使用各类管理工具，包括各种记录和自检标识
3．6 对材料、半成品、制成品的工艺要求
3．6．1各种规格的原材料、辅料要符合工艺规定。
3．6．2所使用原材料、半成品均经过检验，为合格品。
3．6．2材料、半成品、制成品均应按规定摆放，标识正确、清楚，且有专门的工位器具及运输器具进行存放与转运。
3.7对环境的要求
3.7.1现场干静，整洁，符合产品特性要求
3.7.2工作现场实行定置管理，物流合理、通畅。
3.7.3操作现场照明适宜
3.7.4现场环境安全，无事故隐患
工艺验证评审记录表
设计评审/验证/确认记录
指导原则编号： 【H】G P H 5-1 化学药物质量控制分析方法验证 技术指导原则 二○○五年三月
目 录 一、概述 (1) 二、方法验证的一般原则 (2) 三、方法验证涉及到的三个主要方面 (2) （一）需要验证的检测项目 (2) （二）分析方法 (3) （三）验证内容 (3) 四、方法验证的具体内容 (3) （一）专属性 (3) 1、鉴别反应 (4) 2、杂质检查 (4) 3、含量测定 (4) （二）线性 (5) （三）范围 (5) 1、含量测定 (6) 2、制剂含量均匀度 (6) 3、溶出度或释放度 (6) 4、杂质 (6) （四）准确度 (6) 1、含量测定 (7) 2、杂质定量试验 (7) （五）精密度 (7) 1、重复性 (8) 2、中间精密度 (8) 3、重现性 (8)
（六）检测限 (8) 1、直观法 (8) 2、信噪比法 (9) （七）定量限 (9) 1、直观法 (9) 2、信噪比法 (9) （八）耐用性 (10) （九）系统适用性试验 (10) 五、方法再验证 (11) 六、方法验证的评价 (12) （一）有关方法验证评价的一般考虑 (12) （二）方法验证的整体性和系统性 (12) 七、参考文献 (13) 八、著者 (13)
化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则 一、概述 保证药品安全、有效、质量可控是药品研发和评价应遵循的基本原则，其中，对药品进行质量控制是保证药品安全有效的基础和前提。为达到控制质量的目的，需要多角度、多层面来控制药品质量，也就是说要对药物进行多个项目测试，来全面考察药品质量。一般地，每一测试项目可选用不同的分析方法，为使测试结果准确、可靠，必须对所采用的分析方法的科学性、准确性和可行性进行验证，以充分表明分析方法符合测试项目的目的和要求，这就是通常所说的对方法进行验证。 方法验证的目的是判断采用的分析方法是否科学、合理，是否能有效控制药品的内在质量。从本质上讲，方法验证就是根据检测项目的要求，预先设置一定的验证内容，并通过设计合理的试验来验证所采用的分析方法能否符合检测项目的要求。 方法验证在分析方法建立过程中具有重要的作用，并成为质量研究和质量控制的组成部分。只有经过验证的分析方法才能用于控制药品质量，因此方法验证是制订质量标准的基础。方法验证是药物研究过程中的重要内容。 本指导原则重点探讨方法验证的本质，将分析方法验证的要求与所要达到的目的结合起来进行系统和规律性的阐述，重点阐述如何科学合理地进行论证方案的设计。 本指导原则主要包括方法验证的一般原则、方法验证涉及的三个主要方
1.工艺验证系列：第一节--工艺验证概述及传统工艺验证 1.1.工艺验证的定义 工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。 工艺验证可以有不同的验证方法，一般包括：传统工艺验证（前验证、同步验证）以及基于生命周期的工艺验证（工艺设计、工艺确认、持续工艺确认）。 工艺验证不应该是一次性的事情。鼓励药品生产企业采用新的工艺验证方法，即基于生命周期的方法，将工艺研发、商业生产工艺验证、常规商业化生产中持续工艺确认相结合，来确定工艺始终如一的处于受控状态。 1.2.工艺验证的一般原则 工艺验证的方法和方针应该有文件记录，例如，在验证总计划中规定。 采用新的生产处方或生产工艺进行的首次工艺验证应当涵盖该产品的所有规格。企业可根据风险评估的结果采用简略的方式进行后续的工艺验证，如选取有代表性的产品规格或包装规格、最差工艺条件进行验证，或适当减少验证批次。 工艺验证批的批量应当与预定的商业批的批量一致。 企业应当根据质量风险管理原则确定工艺验证批次数和取样计划，以获得充分的数据来评价工艺和产品质量。 企业通常应当至少进行连续三批成功的工艺验证。对产品生命周期中后续商业生产批次获得的信息和数据，进行持续的工艺确认。 企业应当有书面文件确定产品的关键质量属性、关键工艺参数、常规生产和工艺控制中的关键工艺参数范围，并根据对产品和工艺知识的理解进行更新。 工艺验证一般在支持性系统和设备确认完成后才可以开始。在某些情况下，工艺验证可能与性能确认同步开展。
用于工艺验证的分析方法已经过验证。 用于工艺验证批次生产的关键物料应当由批准的供应商提供，否则需评估可能存在的风险。 日常生产操作人员及工艺验证人员应当经过适当的培训。 工艺验证在执行前应进行适当的风险评估，以确定存在的风险点。 如企业从生产经验和历史数据中已获得充分的产品和工艺知识并有深刻理解，工艺变更后或持续工艺确认等验证方式，经风险评估后可进行适当的调整。 对于既有产品生产现场转移，生产工艺与控制必须符合上市授权，并符合当前对该产品类型的许可标准。如果需要的话，应提交上市授权变更。 对从一个场所转移到另外一个场所或者在相同场所的产品工艺验证，验证批的数目可以通过括号法减少。然而，现有的产品知识，包括以前的工艺验证内容，应该是合适的。如果合理，不同的规格、批量和包装量/容器类型的工艺验证的选择也可以使用括号法。 1.3.传统工艺验证 传统工艺验证的类型一般包括前瞻性验证、同步性验证。 前验证一般在药物研发和/或工艺研发结束后，在放大至生产规模后，成品上市前进行。前瞻性验证是正式商业化生产的质量活动，是在新产品、新处方、新工艺、新设备正式投入生产使用前，必须完成并达到设定要求的验证。 在对患者利益有很大的风险的例外情况，也可以在常规生产中进行工艺验证，即同步验证，例如，因药物短缺可能增加患者健康风险、因产品的市场需求量极小而无法连续进行验证批次的生产。然而，实施同步验证的决定必须进行论证，在验证总计划中进行记录，并由授权人员批准。因同步验证批次产品的工艺和质量评价尚未全部完成产品即已上市，企业应当增加对验证批次产品的监控。
药品微生物检验替代方法验证指导原则 本指导原则是为所采用的试验方法能否替代药典规定的方法用于药品微生物的检验提供指导。 随着微生物学的迅速发展，制药领域不断引入了一些新的微生物检验技术，大体可分为三类：（1)基于微生物生长信息的检验技术，如生物发光技术、电化学技术、比浊法等；(2)直接测定被测介质中活微生物的检验技术，如固相细胞技术法、流式细胞计数法等；（3)基于微生物细胞所含有特定组成成分的分析技术，如脂肪酸测定技术、核酸扩增技术、基因指纹分析技术等。这些方法与传统检查方法比较，或简便快速，或具有实时或近实时监控的潜力，使生产早期采取纠正措施及监控和指导优良生产成为可能，同时新技术的使用也促进了生产成本降低及检验水平的提高。 在控制药品微生物质量中，微生物实验室出于各种原因如成本、生产量、快速简便及提高药品质量等需要而采用非药典规定的检验方法（即替代方法）时，应进行替代方法的验证，确认其应用效果优于或等同于药典的方法。 微生物检验的类型及验证参数 药品微生物检验方法主要分两种类型：定性试验和定量试验。定性试验就是测定样品中是否存在活的微生物，如无菌检查及控制菌检査。定量试验就是测定样品中存在的微生物数量，如菌落计数试验。 由于生物试验的特殊性，如微生物检验方法中的抽样误差、稀释误差、操作误差、培养误差和计数误差都会对检验结果造成影响，因此，药品质量标准分析方法验证指导原则（附录XIX A)不完全适宜于微生物替代方法的验证。药品微生物检验替代方法的验证参数见表1。 表1 不同微生物检验类型验证参数 注： 尽管替代方法的验证参数与药品质量标准分析方法验证参数有相似之处，但是其具体的内容是依据微生物检验特点而设立的。替代方法验证的实验结果需进行统计分析，当替代方法属于定性检验时，一般采用非参数的统计技术；当替代方法属于定量检验时，需要采用参数统计技术。 进行微生物替代方法的验证时，若替代方法只是针对药典方法中的某一环节进行技术修改，此时，需要验证的对象仅是该项替代技术而不是整个检验方法。如无菌试验若改为使用含培养基的过滤器，然后通过适宜的技术确认活的微生物存在，那么，验证时仅需验证所用的微生物回收系统而不是整个无菌试验方法。 替代方法验证的一般要求 在开展替代方法对样品检验的适用性验证前，有必要对替代方法有一个全面的了解。首先，所选用的替代方法应具备必要的方法适用性证据，表明在不含样品的情况下，替代方法
文件编号：******* 版本号：00 *****工艺再验证方案
*****有限公司
验证方案
目录 1.概述 (3) 1.1产品基本信息 (3) 1.2验证背景 (3) 1.3验证目的 (3) 1.4适用范围 (3) 2.职能部门及职责 (4) 3.风险评估 (4) 3.1目的 (4) 3.2范围 (4) 3.3评估方法 (4) 3.4评估标准 (5) 3.5风险评估结果及风险控制 (5) 4.验证项目、接受标准、实测结果及验证结论 (9) 4.1验证文件确认 (9) 4.2设备、设施及公用系统确认 (10) 4.3关键人员确认 (11) 4.4工艺参数控制确认 (12) 4.5成品质量确认 (14) 4.6稳定性考察试验 (15) 4.7偏差和变更控制 (15)
5.验证结果评定与结论 (15) 6.时间进度安排 (15) 7.附件 附件1：称量情况确认表 附件2：制粒生产过程记录表 附件3：压片生产过程记录表 附件4：包装质量检查记录表 其他附件：合格物料供应商名单、中间产品报告单、成品报告单、生产记录、培训记录、药品生产工艺验证合格证 1.概述 1.1产品基本信息 1.1.1产品名称：*** 1.1.2产品剂型：片剂 1.1.3产品规格：***
1.1.4药品批准文号：国药准字*** 1.1.5制剂批量：*** 1.1.6内包装：**** 1.1.7产品有效期：*** 1.1.8制剂生产工艺流程图： 1.2验证背景 ****为我公司中药制剂品种，制剂生产工艺于***年进行了再验证，验证结果判定为合格。***年月因生产需要，*******。 1.3验证目的 按照GMP及“附录2 确认与验证”的要求，应对*****制剂生产工艺进行再验证，以证明*******按照现行批准的生产工艺仍能生产出符合GMP要求、质量标准及注册标准要
无菌工艺模拟试验指南（无菌制剂） （征求意见稿） 国家食品药品监督管理总局 食品药品审核查验中心
二〇一六年十月 目录 1.目的 (1) 2.定义 (1) 3.范围 (1) 4.原则 (2) 5.无菌制剂生产工艺及模拟范围 (2) 6.模拟试验方案的设计及实施过程要求 (3) 6.1. 无菌工艺模拟试验的前提条件 (3) 6.2.基于风险的方案设计 (4) 6.3.模拟介质的选择与评价 (4) 6.4.灌装数量及模拟持续时间 (8) 6.5.容器装量 (9) 6.6. 模拟试验方法的选择 (9) 6.7. 最差条件的选择 (10) 6.8.干预 (12) 6.9.容器规格 (13) 6.10.培养与观察 (14) 6.11. 计数与数量平衡 (15) 6.12. 环境（包括人员）监控 (15) 6.13. 人员因素 (16) 6.14. 不同剂型应考虑的特殊因素 (16) 6.15. 方案的实施 (19) 7.可接受标准与结果评价 (20)
8.污染调查及纠正措施 (21) 9.模拟试验的周期与再验证 (21) 10.无菌工艺模拟试验的局限性 (212) 11.术语 (23) 12. 参考文献 (24)
无菌工艺模拟试验指南（无菌制剂） 1.目的 为指导和规范无菌制剂生产企业开展无菌工艺模拟试验，充分评价无菌制剂产品生产过程的无菌保障水平，确保无菌制剂的安全性，依据《药品生产质量管理规范》（2010版）及附录，制定本指南。 2.定义 本指南所述的无菌工艺模拟试验，是指采用适当的培养基或其他介质，模拟制剂生产中无菌操作的全过程，评价该工艺无菌保障水平的一系列活动。 3.范围 3.1.本指南涵盖了无菌工艺模拟试验的基本要求、不同工艺模式的相应要求、试验的基本流程等内容，适用于无菌制剂的无菌工艺验证。 3.2.本指南所述条款是在现有无菌工艺技术基础上提出的相 关要求，旨在规范企业开展无菌工艺模拟试验活动。在科学的基础上，鼓励新技术、新设备的引入，进一步提高无菌制剂的无菌保障水平。 4.原则 在对无菌生产工艺充分认知和生产经验累积的基础上，应结合工艺、设备、人员和环境等要素定期开展无菌工艺模拟试验，
9012 生物样品定量分析方法验证指导原则
1. 范围
准确测定生物基质（如全血、血清、血浆、尿）中的药物浓度，对于药物和 制剂研发非常重要。这些数据可被用于支持药品的安全性和有效性，或根据毒动 学、药动学和生物等效性试验的结果做出关键性决定。因此，必须完整地验证和 记录应用的生物分析方法，以获得可靠的结果。
本指导原则提供生物分析方法验证的要求，也涉及非临床或临床试验样品实 际分析的基本要求，以及何时可以使用部分验证或交叉验证，来替代完整验证。
生物样品定量分析方法验证和试验样品分析应符合本指导原则的技术要求。 应该在相应的生物样品分析中遵守 GLP 原则或 GCP 原则。
2. 生物分析方法验证
2.1 分析方法的完整验证
分析方法验证的主要目的是，证明特定方法对于测定在某种生物基质中分析 物浓度的可靠性。此外，方法验证应采用与试验样品相同的抗凝剂。一般应对每 个物种和每种基质进行完整验证。当难于获得相同的基质时，可以采用适当基质 替代，但要说明理由。
一个生物分析方法的主要特征包括：选择性、定量下限、响应函数和校正范 围（标准曲线性能）、准确度、精密度、基质效应、分析物在生物基质以及溶液 中储存和处理全过程中的稳定性。
有时可能需要测定多个分析物。这可能涉及两种不同的药物，也可能涉及一 个母体药物及其代谢物，或一个药物的对映体或异构体。在这些情况下，验证和 分析的原则适用于所有涉及的分析物。
对照标准物质 在方法验证中，含有分析物对照标准物质的溶液将被加入到空白生物基质 中。此外，色谱方法通常使用适当的内标。 应该从可追溯的来源获得对照标准物质。应该科学论证对照标准物质的适用 性。分析证书应该确认对照标准物质的纯度，并提供储存条件、失效日期和批号。 对于内标，只要能证明其适用性即可，例如显示该物质本身或其相关的任何杂质 不产生干扰。 当在生物分析方法中使用质谱检测时，推荐尽可能使用稳定同位素标记的内 标。它们必须具有足够高的同位素纯度，并且不发生同位素交换反应，以避免结 果的偏差。
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工艺验证培训试题 文稿归稿存档编号：[KKUY-KKIO69-OTM243-OLUI129-G00I-FDQS58-
工艺验证培训试题 姓名成绩 一、填空题： 1、对验证的定义：证明任何操作规程（或方法）、生产工艺或系统能够达到预期结果的一系列活动。 2、企业应当确定需要进行的确认或验证工作，以证明有关操作的关键要素能够得到有效控制。确认或验证的范围和程度应当经过风险评估来确定。 3、企业的厂房、设施、设备和检验仪器应当经过确认，应当采用经过验证的生产工艺、操作规程和检验方法进行生产、操作和检验，并保持持续的验证状态。 4、应当建立确认与验证的文件和记录，并能以文件和记录证明达到以下预定的目标：（一）设计确认应当证明厂房、设施、设备的设计符合预定用途和本规范要求；（二）安装确认应当证明厂房、设施、设备的建造和安装符合设计标准；（三）运行确认应当证明厂房、设施、设备的运行符合设计标准；（四）性能确认应当证明厂房、设施、设备在正常操作方法和工艺条件下能够持续符合标准；（五）工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。 5、采用新的生产处方或生产工艺前，应当验证其常规生产的适用性。生产工艺在使用规定的原辅料和设备条件下，应当能够始终生产出符合预定用途和注册要求的产品。
6、确认和验证不是一次性的行为。首次确认或验证后，应当根据产品质量回顾分析情况进行再确认或再验证。关键的生产工艺和操作规程应当定期进行再验证，确保其能够达到预期结果。 7、企业应当制定验证总计划，以文件形式说明确认与验证工作的关键信息。 8、验证总计划或其他相关文件中应当作出规定，确保厂房、设施、设备、检验仪器、生产工艺、操作规程和检验方法等能够保持持续稳定。 9、应当根据确认或验证的对象制定确认或验证方案，并经审核、批准。确认或验证方案应当明确职责。 10、确认或验证应当按照预先确定和批准的方案实施，并有记录。确认或验证工作完成后，应当写出报告，并经审核、批准。确认或验证的结果和结论（包括评价和建议）应当有记录并存档。 11、应当根据验证的结果确认工艺规程和操作规程。 12、工艺验证的主计划是：定义工艺验证范围与基本原理及所实施的工艺验证研究内容的文件。 13、工艺验证报告记录了完整的工艺验证活动。包括所有的发现和结论特别是验证的状态的确定。 二、选择题（不定项选择）： 1、工艺验证的目的：（） A、提供文件化证据 B、保证工艺的可靠性 C、减少失败、提高效益 D、评价生产方法 E、降低成本
药品及生物制品的分析方法和方法验证指导原则 目录 1.介绍...................... (1) 2.背景..................... .. (2) 3.分析方法开发. ..................... . (3) 4.分析程序内容.............................................. ......... ..................................... .. 3 A.原则/范围 (4) B.仪器/设备............................................. . (4) C.操作参数.............................................. .. (4) D.试剂/标准............................................. . (4) E.样品制备.............................................. .. (4) F.标准对照品溶液的制备............................................ .. (5) G.步骤......... ....................................... (5) H.系统适应性..... (5) I.计算 (5) J.数据报告 (5) 5.参考标准和教材............................................ (6) 6分析方法验证用于新药，仿制药，生物制品和DMF (6) A.非药典分析方法............................................. (6) B.验证特征 (7) C.药典分析方法............................................. .. (8) 7.统计分析和模型 (8) A.统计 (8) B.模型 (8) 8.生命周期管理分析程序 (9) A.重新验证 (9) B.分析方法的可比性研究............................................ . (10) 1.另一种分析方法............................................... .. (10) 2.分析方法转移的研究 (11) C.报告上市后变更已批准的新药，仿制药，或生物制品 (11) 9.美国FDA方法验证............................................... . (12) 10.参考文献
一、准确度 准确度系指采用该方法测定的结果与真实值或参考值接近的程度，一般用回收率（％)表示。准确度应在规定的范围内测定。 1.化学药含量测定方法的准确度 原料药采用对照品进行测定，或用本法所得结果与已知准确度的另一个方法测定的结果进行比较。制剂可在处方量空白辅料中，加入已知量被测物对照品进行测定。如不能得到制剂辅料的全部组分，可向待测制剂中加人已知量的被测物对照品进行测定，或用所建立方法的测定结果与已知准确度的另一种方法测定结果进行比较。准确度也可由所测定的精密度、线性和专属性推算出来。 2.化学药杂质定量测定的准确度 可向原料药或制剂处方量空白辅料中加人已知量杂质进行测定。如不能得到杂质或降解产物对照品，可用所建立方法测定的结果与另一成熟的方法进行比较，如药典标准方法或经过验证的方法。在不能测得杂质或降解产物的校正因子或不能测得对主成分的相对校正因子的情况下，可用不加校正因子的主成分自身对照法计算杂质含量。应明确表明单个杂质和杂质总量相当于主成分的重量比（％) 或面积比（％ )。 3.中药化学成分测定方法的准确度 可用对照品进行加样回收率测定，即向已知被测成分含量的供试品中再精密加人一定量的被测成分对照品，依法测定。用实测值与供试品中含有量之差，除以加入对照品量计算回收率。在加样回收试验中须注意对照品的加人量与供试品中被测成分含有量之和必须在标准曲线线性范围之内；加入对照品的量要适当，过小则引起较大的相对误差，过大则干扰成分相对减少，真实性差。 回收率：％= (C - A ) /S X 100% 式中：A为供试品所含被测成分量；B 为加入对照品量； C 为实测值。 4.校正因子的准确度 对色谱方法而言，绝对（或定量）校正因子是指单位面积的色谱峰代表的待测物质的量。待测定物质与所选定的参照物质的绝对校正因子之比，即为相对校正因子。相对校正因子计算法常应用于化学药有关物质的测定、中药材及其复方制剂中多指标成分的测定。校正因子的表示方法很多，本指导原则中的校正因
化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则【】HGPH 5-1指导原则编号: 化学药物质量控制分析方法验证 技术指导原则 二??四年十一月 目录 一、概 述 ..................................................................... ............................................ 1 二、方法验证的一般原 则 ..................................................................... ................ 2 三、方法验证涉及到的三个主要方 面 (2) ,一,需要验证的检测项 目 ..................................................................... . (2) ,二,分析方 法 ..................................................................... .. (3) ,三,验证内 容 ..................................................................... .......................... 3 四、方法验证的具体内 容 ..................................................................... . (3)
,一,专属 性 ..................................................................... (3) 1、鉴别反 应 ..................................................................... (3) 2、杂质检 查 ..................................................................... (4) 3、含量测 定 ..................................................................... (4) ,二,线 性 ..................................................................... . (5) ,三,范 围 ..................................................................... . (5) 1、含量测 定 ..................................................................... (5) 2、制剂含量均匀度...................................................................... (5)
验证文件 XXXXXX有限公司 2013年XX月6.验证报告起草、审核与批准 6.1验证报告起草 6.2 再验证报告审核 6.3 再验证报告批准
目录 1. 验证概述 2. 验证目的 3. 验证范围 4. 再验证依据标准 5. 机构与职责 5.1 验证机构 5.2 验证职责 6. 验证方式 7. 验证准备 7.1 设备设施准备7.2 仪器试剂准备
7.3 原辅物料准备 7.4 文件与培训 8. 验证时间与计划 9. 验证实施 9.1 产品的工艺流程图9.2产品的工艺验证： 9.2.1称量备料 9.2.1.1目的 9.2.1.2文件 9.2.1.3检查项目及结果9.2.2 配制 9.2.2.1 目的
9.2.2.2 文件 9.2.2.3 评估项目 9.2.2.4 评估方法 9.2.2.5 取样方法 9.2.2.6配制试验数据 9.2.3 灌装封尾 9.2.3.1 目的 9.2.3.2文件 9.2.3.3评估项目 9.2.3.4评估方法 9.2.3.5灌装封尾检查数据9.2.4 成品抽样检验
9.2.4.1 目的 9.2.4.2 文件 9.2.4.3 评估项目 9.2.4.4 评估方法 9.2.4.5产品检验报告复印件 10. 偏差与处理. 11. 结果与分析 11.1 验证数据汇总 11.2 存在问题与措施 11.3 风险与预防 12. 验证结论 12.1 验证结论
12.2 验证评价与建议 13. 验证周期 14. 附件 15.参考或引用文件 1.概述： 复方醋酸地塞米松乳膏为我司生产多年的乳膏剂品种，自2009GMP再认证以来，乳膏剂生产线生产所用关键设备、生产工艺及工艺参数没有改变，为了验证在正常的生产条件和GMP文件管理体系下能生产出符合预定的规格及质量标准的产品，根据验证管理文件的要求，我们对复方醋酸地塞米松乳膏的生产工艺进行再验证。 2.目的： 在现行的GMP文件管理体系下，生产三批复方醋酸地塞米松乳膏进行工艺再验证: （1）确认关键工序质量监控点是否符合质量要求； （2）确认该产品质量是否符合预定成品的标准。
灭菌/无菌工艺验证指导原则（第二稿） 目录 1概述 (2) 2制剂湿热灭菌工艺 (3) 2.1湿热灭菌工艺的研究 (3) 2.1.1 湿热灭菌工艺的确定依据 (3) 2.1.2过度杀灭法的工艺研究 (5) 2.1.3残存概率法的工艺研究 (5) 2.2湿热灭菌工艺的验证 (7) 2.2.1物理确认 (7) 2.2.2 生物学确认 (9) 3制剂无菌生产工艺 (10) 3.1无菌生产工艺的研究 (10) 3.1.1无菌分装生产工艺的研究 (10) 3.1.2 过滤除菌生产工艺的研究 (11) 3.2 无菌生产工艺的验证 (12) 3.2.1培养基模拟灌装试验 (12) 3.2.2 除菌过滤系统的验证 (14) 4原料药无菌生产工艺 (17) 4.1 无菌原料药生产工艺特点 (18) 4.1.1 溶媒结晶工艺 (18) 4.1.2 冷冻干燥工艺 (19) 4.2 无菌原料药工艺验证 (19) 4.2.1 验证批量 (19) 4.2.2 最差条件 (19)
1概述 无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药，一般包括注射剂、无菌原料药及滴眼剂等。从严格意义上讲，无菌药品应完全不含有任何活的微生物，但由于目前检验手段的局限性，绝对无菌的概念不能适用于对整批产品的无菌性评价，因此目前所使用的“无菌”概念，是概率意义上的“无菌”。一批药品的无菌特性只能通过该批药品中活微生物存在的概率低至某个可接受的水平，即无菌保证水平（Sterility Assurance Level, SAL）来表征。而这种概率意义上的无菌保证取决于合理且经过验证的灭菌工艺过程、良好的无菌保证体系以及生产过程中严格的GMP管理。 无菌药品通常的灭菌方式可分为：1）湿热灭菌；2）干热灭菌；3）辐射灭菌；4）气体灭菌；5）除菌过滤。按工艺的不同分为最终灭菌工艺（sterilizing process）和无菌生产工艺（aseptic processing）。其中最终灭菌工艺系指将完成最终密封的产品进行适当灭菌的工艺，由此生产的无菌制剂称为最终灭菌无菌药品，湿热灭菌和辐射灭菌均属于此范畴。无菌生产工艺系指在无菌环境条件下，通过无菌操作来生产无菌药品的方法，除菌过滤和无菌生产均属于无菌生产工艺。部分或全部工序采用无菌生产工艺的药品称为非最终灭菌无菌药品。基于无菌药品灭菌/除菌生产工艺的现状，本指导原则主要对在注射剂与无菌原料药的生产中比较常用的湿热灭菌与无菌生产工艺进行讨论。本指导原则中的湿热灭菌工艺验证主要包括灭菌条件的筛选和研究，湿热灭菌的物理确认，生物指示剂确认等内容；无菌生产工艺验证主要包括无菌分装、除菌过滤、培养基模拟灌装、过滤系统的验证等验证内容。 最终灭菌工艺和无菌生产工艺实现产品无菌的方法有本质上的差异，从而决定了由这两类工艺生产的产品应该达到的最低无菌保证水平的巨大差异。最终灭菌无菌产品的无菌保证水平为残存微生物污染概率≤10-6，非最终灭菌无菌产品的无菌保证水平至少应达到95%置信限下的污染概率<0.1%。由此可见，非最终灭菌无菌产品存在微生物污染的概率远远高于最终灭菌无菌产品，为尽量减少非最终灭菌无菌产品污染微生物的概率，鼓励企业在生产中采用隔离舱等先进技术设备。 基于质量源于设计的药品研发与质量控制的理念，为保证无菌药品的无菌保证水平符合要求，研发者在产品的研发过程中应根据药品的特性选择合适的灭
摘要：本文介绍了在对有关物质检查所用的分析方法进行方法学验证时，各项指标的可接受标准，以利于判断该分析方法的可行性。 关键词：有关物质检查分析方法验证可接收标准 药品中的有关物质泛指在药品的生产与储存过程中产生的工艺杂质或降解产物。由于这些有关物质的存在会影响到药品的纯度，进而可能会产生毒副作用，所以有关物质的控制是药品研发的一个重要方面，也是我们在药品审评中一直重点关注的要点之一。而要对有关物质进行严格的控制，就离不开专属性强、灵敏度高的分析方法，这就涉及到分析方法的筛选与验证。从现有的申报资料看，药品研发单位已基本上意识到分析方法验证的重要性，但是对验证时各具体指标是否可行尚没有一个明确的可接受标准，从而难以对验证结果进行评判。为解决这一问题，本文结合国外一些大型药品研发企业在此方面的要求，提出了在对有关物质检查方法进行验证时的可接受标准，供国内的药品研发单位在进行研究时参考。 1．准确度 该指标主要是通过回收率来反映。验证时一般要求根据有关物质的定量限与质量标准中该杂质的限度分别配制三个浓度的供试品溶液各三份（例如某杂质的限度为0.2%，则可分别配制该杂质浓度为0.1％、0.2％和0.3％的杂质溶液），分别测定其含量，将实测值与理论值比较，计算回收率，并计算9个回收率数据的相对标准差
（RSD）。 该项目的可接受的标准为：各浓度下的平均回收率均应在80%-120%之间，如杂质的浓度为定量限，则该浓度下的平均回收率可放宽至70%-130%，相对标准差应不大于10%。 2．线性 线性一般通过线性回归方程的形式来表示。具体的验证方法为：在定量限至一定的浓度范围内配制6份浓度不同的供试液，分别测定该杂质峰的面积，计算相应的含量。以含量为横坐标（X），峰面积为纵坐标（Y），进行线性回归分析。 可接受的标准为：回归线的相关系数（R）不得小于0.990，Y轴截距应在100％响应值的25％以内，响应因子的相对标准差应不大于10%。 3．精密度 1）重复性 配制6份杂质浓度（一般为0.1%）相同的供试品溶液，由一个分析人员在尽可能相同的条件下进行测试，所得6份供试液含量的相对标准差应不大于15%。 2）中间精密度 配制6份杂质浓度（一般为0.1%）相同的供试品溶液，分别由两个分析人员使用不同的仪器与试剂进行测试，所得12个含量数据的相对标准差应不大于20%。 4．专属性 可接受的标准为：空白对照应无干扰，该杂质峰与其它峰应能完
生产工艺验证方案 验证名称验证方案编号医用外科口罩生产工艺验证方案DZ-GYYZ-002 药业有限公司
目录 1验证方案的起草与审批 验证方案的起草 验证方案的审核批准 2概述 3验证计划时间表 4人员与职责 5验证前的检查 6验证依据、取样方法及检验依据 验证依据 取样及检验依据 7验证内容 8偏差及变更处理 9验证总结
1验证方案的起草与审批验证方案的起草 验证方案名称医用外科口罩生产工艺验证方案验证方案编号DZ-GYYZ-002验证方案的审核批准 起草人起草日期 审核部门审核人审核日期 生产部 质量部 设备部 验证小组 批准部门批准人批准日期质量负责人 / 管代 2概述 医用外科口罩是我公司主要产品之一，其制作方法为：内外层面料采用丙纶纺粘无纺布材料，中间过滤层用BFE99（聚丙烯）熔喷无纺布材料，鼻夹采用镀锌铁丝、外皮为环保聚乙烯包胶材料，耳带采用涤纶低弹丝和氨纶材料，聚丙烯膜塑料袋等上述材料均应符合国家标准及行业标准。并严格按照材料限定的使用范围使用。该产品具有过滤颗粒物和细菌等特性，主要适用于临床各类人员在非有创操作过程中佩带，覆盖住使用者的口、鼻及下颌，为防止病原体微生物、颗粒物等的直接透过提供一定的物理屏障。 3、该产品工艺过程确定关键工序的情况： a.对成品的质量、性能、功能、寿命、可靠性及成本等有直接影响的工序； b.产品重要质量特性形成的工序； c.工艺复杂，质量容易波动，对工人技艺要求高或总是发生问题较多的工序。 根据以上定义公司目前生产的医用外科口罩产品生产过程的关键工序是开机调试、压合成型、耳带焊接和内包封口。 4、该产品工艺过程生产工艺流程图：
指导原则编号： 【H】G P H 5 -1 化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则 （第二稿） 二OO四年三月十九日
目录 一、概述 (4) 二、方法验证的一般原则 (5) 三、方法验证涉及到的三个要素 (5) 1、需要验证的检测项目 (5) 2、分析方法 (6) 3、验证内容 (7) 四、方法验证的具体内容 (7) （一）专属性 (7) 1、鉴别反应 (7) 2、杂质检查 (7) 3、含量测定 (8) （二）线性 (8) （三）范围 (9) 1、含量测定 (9) 2、制剂含量均匀度 (9) 3、溶出度或释放度 (9) 4、杂质 (10) （四）准确度 (10) 1、含量测定 (10) 2、杂质定量试验 (10)
（五）精密度 (11) 1、重复性 (11) 2、中间精密度 (12) 3、重现性 (12) （六）检测限 (12) 1、直观法 (12) 2、信噪比法 (12) （七）定量限 (13) 1、直观法 (13) 2、信噪比法 (13) （八）耐用性 (14) （九）系统适用性试验 (14) 五、方法再验证 (15) 六、方法验证的评价 (16) 1、有关方法验证评价的一般考虑 (16) 2、方法验证的整体性和系统性 (16) 七、参考文献 (17) 八、起草说明 (18) 九、著者 (20)
质量控制分析方法验证的技术指导原则 一、概述 保证药品安全、有效、质量可控是药品研发和评价应遵循的基本原则，其中，对药品进行质量控制是保证药品安全有效的基础和前提。为达到控制质量的目的，需要多角度、多层面来控制产品质量，也就是说要对药物进行多个项目测试，来全面考察产品质量。一般地，每一测试项目可选用不同的分析方法，为使测试结果准确、可靠，必须对所采用的分析方法的科学性、准确性和可行性进行验证，以充分表明分析方法符合测试项目的目的和要求，这就是通常所说的对方法进行验证。 方法验证的目的是判断采用的分析方法是否科学、合理，是否能有效控制产品的内在质量。从本质上讲，方法验证就是根据检测项目的要求，预先设置一定的验证内容，并通过设计合理的试验来验证所采用的分析方法是否满足检测项目的要求。 方法验证在分析方法建立过程中具有重要的作用，并成为质量研究和质量控制的组成部分。只有经过验证的分析方法才能用于控制产品质量，因此方法验证是制订质量标准的基础。方法验证是药物研究过程中的重要内容。 本指导原则重点探讨方法验证的本质，将分析方法验证的要求与所要达到的目的结合起来进行系统和规律性的阐述，重点阐述如何科学合理地进行论证方案的设计。
药品质量标准分析方法验证指导原则 《中国药典》 药品质量标准分析方法验证的目的是证明采用的方法适合于相应检测要求。在建立药品质量标准时, 分析方法需经验证; 在药品生产工艺变更、制剂的组分变更、原分析方法进行修订时, 则质量标准分析方法也需进行验证。方法验证理由、过程和结果均应记载在药品质量标准起草说明或修订说明中。生物制品质量控制中采用的方法包括理化分析方法和生物学测定方法, 其中理化分析方法的验证原则与化学药品基本相同, 因此可参照本指导原则进行, 但在进行具体验证时还需要结合生物制品的特点考虑; 相对于理化分析方法而言, 生物学测定方法存在更多的影响因素, 因此本指导原则不涉及生物学测定方法验证的内容。 验证的分析项目有: 鉴别试验、限量或定量检查、原料药或制剂中有效成分含量测定, 以及制剂中其它成分( 如防腐剂等, 中药中其它残留物、添加剂等) 的测定。药品溶出度、释放度等检查中, 其溶出量等的测定方法也应进行必要验证。 验证指标有: 准确度、精密度( 包括重复性、中间精密度和重现性) 、专属性、检测限、定量限、线性、范围和耐用性。在分析方法验证中, 须采用标准物质进行试验。由于分析方法具有各自的特点, 并随分析对象而变化, 因此需要视具体方法拟订验证的指标。表1中列出的分析项目和相应的验证指标可供参考。
一、准确度 准确度系指采用该方法测定的结果与真实值或参考值接近的程度, 一般用回收率( ％) 表示。准确度应在规定的范围内测定。 1.化学药含量测定方法的准确度 原料药采用对照品进行测定,或用本法所得结果与已知准 确度的另一个方法测定的结果进行比较。制剂可在处方量空白辅料中, 加入已知量被测物对照品进行测定。如不能得到制剂辅料的全部组分, 可向待测制剂中加入已知量的被测物对照品进行测定, 或用所建立方法的测定结果与已知准确度的另一种方法测定结果进行比较。 准确度也可由所测定的精密度、线性和专属性推算出来。 2.化学药杂质定量测定的准确度 可向原料药或制剂处方量空白辅料中加入已知量杂质进行测定。如不能得到杂质或降解产物对照品, 可用所建立方法测定的结果与另一成熟的方法进行比较, 如药典标准方法或经过验证的方法。在不能测得杂质或降解产物的校正因子或不能测得对主成分的相对校正因子的情况下, 可用不加校正因子的主成分自身对照法计算杂质含量。应明确表明单个杂质和杂质总量相当于主成分的重量比( ％) 或面积比( ％) 。 3.中药化学成分测定方法的准确度
同种异体植入性医疗器械病毒灭活工艺验证技术审查指导原则（2019年修订） （征求意见稿） 一、前言 同种异体植入性医疗器械是以同种来源组织为原料经加工或组成的产品。 我国目前对同种异体植入性医疗器械产品组织供体的病毒筛选多采用检测血清中病毒特异性抗体或抗原的方法，其中对人免疫缺陷病毒（HIV）还要求检测血清中的病毒核酸。但是，尽管对供体进行了严格的筛选，仍然存在漏检和未知病毒污染的风险，以及生产过程中带入外源病毒的风险。因此，要求同种异体植入性医疗器械产品在生产过程中采用有效的病毒灭活工艺，并对病毒灭活工艺的有效性进行科学的验证。 本指导原则是对同种异体植入性医疗器械生产过程中特定病毒灭活工艺的效果进行验证的一般要求，申请人应依据具体产品的特性对注册申报资料的内容进行充实和细化，如采用的病毒灭活工艺及相关参数等，并依据具体产品的特性确定其中的具体内容是否适用。 本指导原则是对申请人和审评人员的指导性文件，但不包括注册审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供详细的研究资料和验证资料。应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。 本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定的，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，本指导
原则相关内容也将进行适时的调整。 本指导原则为2011年发布的《同种异体植入性医疗器械病毒灭活工艺验证技术审查指导原则》的修订版。主要修订内容包括：修改指导原则中相关语言描述；完善指示病毒类型及举例的相关描述；调整病毒灭活/去除有效性验证的原则。 二、适用范围 本指导原则适用于需要对生产过程中特定病毒灭活工艺的效果进行验证的同种异体植入性医疗器械。 三、基本要求 （一）常用的病毒灭活方法 同种异体植入性医疗器械的病毒灭活有多种方法，企业应根据产品的特性选择合适的病毒灭活工艺。采用病毒灭活工艺应综合考虑以下问题，包括病毒灭活效果的验证；病毒灭活工艺对产品性能的影响；病毒灭活工艺本身的公认性、可靠性、重现性、易放大性及经济性。常用的病毒灭活方法举例如下： 1.巴斯德消毒法（巴氏消毒法） 巴氏消毒法是湿热灭活法之一，是国内外公认的病毒灭活方法。该灭活方法可灭活脂包膜和部分非脂包膜病毒。同种异体植入性医疗器械在充分清洗血液及骨髓成分后，可运用该方法进行病毒灭活。采用该方法时应考虑温度分布的均一性和灭活时间。 2.干热灭活法 干热灭活法主要用于冻干制品的病毒灭活。该方法的病毒灭活效果已为实验室验证和临床应用所肯定，可灭活HIV、乙型肝炎病毒
分析方法确认指导原则 分析方法确认（analytical method verification）是指首次使用法定分析方法时，由现有的分析人员对分析方法中关键的验证指标进行有选择性的考察，以证明方法对所分析样品的适用性，同时证明分析人员有能力使用该法定分析方法。《分析方法验证指导原则》中提供了建立分析方法需要验证的指标，分析方法的确认并不是重复验证过程。本指导原则不涉及微生物分析方法的确认。 一、确认过程（verification process） 分析方法的确认过程，是指应用法定方法对药物及其制剂进行测定时，评价该方法能否达到预期的分析目的。 分析人员应具备一定的药物分析经验和知识，经培训后能够理解和执行法定方法。分析方法确认应当由上述分析人员开展，以确保法定方法能够按预期顺利实施。 如果法定方法确认失败，并且相关工作人员（或起草人员）未能协助解决失败的问题，也可能是该方法不适用于在该实验室测定待分析的样品。 二、确认要求（verification requirements） 1. 确认原则 分析方法确认无需对法定方法进行完整的再验证，但是需要将《分析方法验证指导原则》表1中列出的分析方法验证的指标用于方法的确认。分析方法确认的范围和需验证的指标取决于实验人员的培训和经验水平、分析方法种类、相关设备或仪器、具体的操作步骤和分析对象等。分析方法确认需验证的指标和检验项目(鉴别、杂质分析、含量测定等)有关，不同的检验项目，方法确认所需验证的指标也不同。 2. 考察指标 分析方法确认应包含对影响方法的必要因素的评估。对于化学药，方法确认应考虑原料药的合成路线和制剂的生产工艺等因素；对于中药，方法确认应考虑中药材种类、来源、饮片制法和制剂的生产工艺等因素，从而评价法定方法是否适用于原料药和制剂基质。 在原料药和制剂含量测定时，方法专属性是确认法定分析方法是否适用的关