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杂环化合物及生物碱

第十一章杂环化合物及生物碱

杂环化学是有机化学的一个重要组成部分。所有的有机化合物,从结构上可以分为两大类,即链状化合物和环状化合物。在环状化合物中,所有的“环节”原子都是碳原子组成的,称为环状化合物。如果在“环节”原子中除了碳原子以外,还含有一个或者多个非碳原子时,则称为杂环化合物。杂环化学就是研究杂环化合物的化学。

杂环化合物中的非碳“环节”原子称为杂原子。在有机化学中,周期表中碳以外的其他元素,通常被看成是杂原子,并用以构成杂环化合物。实际上,到目前为止,有些元素——如零族和第Ⅱ族元素等,还尚未发现由它们组成的、稳定的杂环化合物。另外,金属元素的原子也能参与构成环状结构的分子,然而这种分子的键型结构和物理、化学性质都与一般的化合物不同,通常把它们称作金属有机化合物,而不作为杂环化合物来讨论。

在杂环化合物中,各种不同的“环节”原子的排列组合方式和键合类型是多种多样的,所以如此构成的杂环化合物的数目是十分的惊人的。据统计,在现今已知的有机化合物中,杂环化合物的数量,占总数的65%以上。因此,杂环化合物在有机化学的各领域研究中都占有极其重要的地位。

杂环化合物不仅种类繁多,而且在自然界中分布较为广泛。具有生物活性的天然杂环化合物对生物体的生长、发育、遗传和衰亡过程都起着关键性的作用。例如:在动、植物体内起着重要生理作用的血红素、叶绿素、核酸的碱基、中草药的有效成分——生物碱等都是含氮杂环化合物。一部分维生素、抗菌素、植物色素、许多人工合成的药物及合成染料分子结构也含有杂环。杂环化合物的应用范围极其广泛,涉及医药、农药、染料、生物膜材料、超导材料、分子器件、贮能材料等,尤其在生物界,杂环化合物几乎随处可见。

在此,就不对杂环化合物品种多样性、应用广泛性进行过多的陈述。以下将杂环化合物中具有代表的几种物质向读者进行简要的介绍。最常见的杂原子是氧、硫和氮。如:

O O

S S 呋喃四氢呋喃噻吩四氢噻吩

N

N

O N

吡咯 四氢吡咯 吡喃 吡啶

N H

N

N

N

N

N

咪唑 吡嗪 喹啉 吲哚 以上所列只是一小部分杂环化合物的母体。在杂环化合物中,成环的原子数,环中杂原子的种类(除O ,S ,N 外,还可以是B 、P 、Si 等等多种原子)和数目,环系的饱和程度等各不相同,同时还有单环或稠环体系以及由它们衍生的许多化合物。按定义,在前面一些章节中曾经遇到的内酯、内酐、交酯、内酰胺等,也应属于杂环化合物,但这些化合物的性质与相应的开链化合物相同,而且很容易开环形成开链化合物,因此一般不将这些化合物归入杂环化合物章节中讨论。本章所讨论的杂环化合物是指那些环系构成了环闭共轭体系的杂环,它们具有不同程度的芳香性,它们与不具环闭共轭体系的杂环化合物在性质上有较大的区别。

第一节 杂环化合物及生物碱

一、杂环化合物和生物碱

1.分类

杂环化合物可按环的大小分类,其最重要的是五元杂环和六元杂环两大类;又可按照杂环中杂原子数目的多少,分为含有一个杂原子的杂环及含有两个或者两个以上杂原子的杂环;还可以按照环的形式分为单杂环和稠杂环。上述分类方法是以环 的骨架为基础的。

2.命名

杂环化合物的中文命名有两种方法。一种是外文名词音译,并以一口字旁表

示是环状化合物,例如“呋喃”、“噻吩”、“吡咯”等,分别读作“夫南”、“塞分”、“比络”。另一种方法是以相应于杂环的碳环命名,也就是将杂环看作是相应的碳环化合物中碳原子被杂原子替代而成的产物。下面括号中的名称就是按照这种命名方法命名的。按照音译得来的名称与机构之间没有联系,而后一种方法则能够反映出结构特点。但一般习惯采用的还是音译的名称。根据1980年中国化学会颁布的有机化学命名原则,只对物特定名称的杂环才采用以其相应的碳环作母体的命名方法,所以下面列出环系,一般不采用括号中的名称。

2.1 五元杂环

O

S

N

呋喃(furan) 噻吩(thiophene) 吡咯(pyrrole)

N N 1

3

45

2

N

N

N

S

咪唑(imidazode) 吡唑(pyrazole) 噻唑(thiazole)

(1,3-二氮杂环戊二烯)(1,2-二氮杂环戊二烯) (1-硫-3-氮杂环戊二烯) 相应于上述各杂环的碳环是环戊二稀、按照第二种命名方法,上述杂环就叫某环戊二烯。

单杂环编号时是以杂原子为1,如环中有两个相同的杂原子,则由取代基(或H )的一个杂原子开始,如果环中有两个或几个不同的杂原子,则按照O —S —N 的顺序编号,杂原子的号数应最小,如噻吩则是S 为1。有时也常以α,β表示不同碳原子的位置,与杂原子相邻的为α。

2.2 六元杂环

O N N N

N

N

吡喃 吡啶 嘧啶(pyrimidine) 吡嗪

(pyrazine )

(氮杂苯) (1,3-二氮杂苯) (1,4-二氮杂苯) 相应于吡喃的母体碳环是1,4-环己二烯,而相应于吡啶、嘧啶、吡嗪的碳环则是苯。

2.3 稠杂环

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N H

N

N

H

N

吲哚 (indole) 嘌呤(purine) 茚 (氮杂茚) (1,3,7,9-四氮杂茚)

相应于吲哚、嘌呤的母体活性碳环是茚,而相应于苯并吡喃、喹啉、异喹啉及蝶啶的母体碳环是萘。

N

O

N

N N

N

N

苯并呋喃(benzopyran) 喹啉 异喹啉(isoquionline) 喋啶(pteridine) (氧杂萘) (1-氮杂萘) (2-氮杂萘) (1,3,5,8-四氮杂萘)

稠杂环常用有其特定的编号方法,如嘌呤、喋啶等。 二、杂环化合物的结构 1.五元杂环化合物的结构

从这三种杂环的经典结构式来看,它们都具有共轭二烯的结构,具有醚、硫醚、胺的化学性质。然而它们除了有加成反应倾向外,其典型化学性质却类似苯,能起亲电取代反应如硝化、磺化、卤化等,具有一定芳香性。结构上可看作苯环中的一个22CH CH -=-链节被杂原子(O 、S 或NH)置换而成的。杂原子上的一对p 电子代替了22CH CH -=-上的一对π电子。根据物理方法证明,呋喃、噻吩和吡咯是一个平面结构,环上每个碳原子的p 轨道上有一个电子,杂原子p 轨道上有两个电子,p 轨道垂直于五元环的平面,互相重叠构成闭合共轭体系,其π电子数

为6个,符合休克尔4n+2规则。同时从核磁共振谱上亦显示有类似苯环的环电流影响,使环上质子的吸收峰移向低场,δ值在7左右。所以这三个五元杂环均具有芳香性,其分子结构见图 。

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呋喃的分子结构 噻吩的分子结构

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吡咯的分子结构 图 五元杂环的分子结构

呋喃、吡咯和噻吩分子的π电子云分布如图 。

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X O = 呋喃 X S = 噻吩 X NH = 吡咯

环形π电子云分布于杂环平面的上下两方

噻吩、吡咯、呋喃的共轭能分别为125.5kJ/mol 、90.4kJ/mol 、71.1kJ/mol

2.六元杂环化合物的结构

吡啶的构造式是:

N

吡啶的构造与苯类似,构成环的原子(碳原子和氮原子)处在同一平面内,形成一个六个 电子参与的环状共轭体系。符合Huckel规则,具有芳香性。

三、杂环化合物的化学性质

1.取代反应

1.1 呋喃

呋喃具有芳香性,能发生环上的亲电取代反应。

1.1.1 卤化在常温下,呋喃直接用氯气氯化时反应进行得很剧烈,甚至有爆炸的危险。在-40℃度时用氯气氯化则可得到2—氯呋喃,但产率不稳定,不可避免地生成一部分2,5-二氯呋喃。这表明呋喃的亲电取代很容易进行。呋喃的溴化常在二氧六环的溶剂中进行。使用二氯六环为溶剂,一方面降低反应物的浓度;另一方面可以吸收反应放出的热量,使反应不致过于剧烈。

O +Cl2

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O O

+

Cl Cl Cl

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产率不稳定

O

+Br2

O

Br

二氧六环

1.1.2 硝化呋喃容易被强酸破坏,所以直接用硝酸或硝酸-硫酸的混合物硝化得不到硝基呋喃。硝酸乙酰酯是比较温和的硝化剂,可以用来硝化活性大的杂环化合物。硝酸乙酰酯使用乙酐和硝酸在低温情况下制备。

CH 3COCCH 3

O O +HONO 2

CH 32

O

+

CH 3COH

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O

用硝酸乙酰酯硝化呋喃,在低温条件下,可得到2-硝基呋喃,但产率一般

不高。

CH 3CONO 2

O

+

O

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O

NO 2

+CH 3O

1.1.3磺化 硫酸是强酸,不能用来磺化呋喃。磺化呋喃的常用的磺化剂是吡啶—三氧化硫络合物。反应一般是在二氯乙烷中进行。

+

O

N SO

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3

CH 2ClCH 2Cl

常温

O

SO 3H

+-

1.1.4 Frieldel-Crafts 反应 呋喃的Frieldel-Crafts 反应烷基化很难得到一烷基取代产物,反应时不可避免地会产生树脂状物质。呋喃的Frieldel-Crafts 烷基化反应在合成上用途不大。

呋喃的Frieldel-Crafts 酰基化可以得到2-乙酰基呋喃。当用三氟化硼作催化剂时产率较高。例如:

+

O

(CH 3

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CO)2O

BF 3

CH 3COOH

O

COCH 3

+

CH 3COOH

呋喃卤化、硝化、磺化和Frieldel-Crafts 反应都是亲电取代反应。反应首先是发生在α位,如果α位有取代基,则发生在β位。不管是α位还是β位,反应的活性都比苯高。

1.2 噻吩

噻吩对热很稳定,加热至850℃仍不分解。噻吩的化学性质与苯相似对于亲电取代噻吩的活性比苯大。

1.2.1 卤化 与呋喃、吡咯不同,噻吩可以在常温下用卤素直接卤化,得到

一取代产物。

S

+Br 2

S

Br

+

HBr

常温

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卤化首先发生在 位。一元溴化产率较高,可达78%。噻吩的氯化和碘化也能得到一元取代物。

S

+

Cl 2

S

Cl

50℃

S

Cl

Cl

+

S

+

I 2

HgO

S

I

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1.2.2 硝化 噻吩用硝酸乙酯硝化,主要得到2-硝基噻吩。

CH 3CONO 2

O

+

S

S

NO 2

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1.2.3 磺化 噻吩环对酸稳定,噻吩在常温时用浓硫酸磺化得到2-噻吩磺酸。

+S

S

SO 3H

H 2SO 4

H 2O

+

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噻吩存在于煤焦油中,由于噻吩和苯的沸点很近,所以分馏煤焦油时噻吩和苯一起馏出,两者不能用一般的精馏方法分开。工业上分离噻吩的方法是在常温下,用浓硫酸多次萃取含噻吩的粗苯。噻吩磺化后溶于浓硫酸,而苯不溶。分层后分离出2-噻吩磺酸。在加热的条件下,将2-噻吩磺酸水解,得到噻吩。

+

加热

H 2SO 4

S

SO 3H

H 2O

+

S

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上述方法在工业上用来精制煤焦油粗笨,以便得到精苯——去噻吩苯。 噻吩也可以用温和的磺化基吡啶—三氧化硫磺化。

+

S

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N SO 3

CH 2ClCH 2Cl

S

SO 3H

+-

H +

1.2.4 Friedel-Crafts 反应 噻吩进行Friedel-Crafts 反应时,需要小心的选择反应条件和催化剂,以免发生副反应。例如,使用乙酐作酰基化剂,磷酸作催化剂,可以得到较高产率的2-乙酰基噻吩。

S

(CH 3CO)2O

H PO S

COCH 3

CH 3COOH

+

+

上述条件下,如果使用无水AlCl 3作为催化剂,得到的常常是树脂状物质。 1.3 吡咯

吡咯也具有芳香性,容易发生亲电取代反应反应的条件比苯温和,对于亲电取代,吡咯的活性比苯高的多。

1.3.1 卤化 吡咯直接卤化不能得到一卤化物,即使在较低的温度下,得到的也常常是四卤化物。

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N H

2Br 2

+

N

H

C H OH 0℃

Br

Br

Br Br

与卤素反应,吡咯的反应活性类似于苯胺。

1.3.2 硝化 吡咯用硝酸乙酯硝化,在较低的温度下,可以得到一元硝化物。

CH 3CONO 2

O

+

N

H

-10℃

N

H

NO 2

(CH3CO)2O

+

N H

NO 2

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1.3.3 磺化 吡咯可以用温和的磺化剂进行磺化。例如:用吡啶-三氧化硫进行磺化,反应的比较顺利。

+

N

H N

SO3N

H

SO3

+

-100℃

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N

H

+

-

N H SO3

N

H

+

-

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H3

H

1.4 吡啶

吡啶具有芳香性能进行环上亲电取代。但是,由于氮的电负性大,降低了环碳原子上的电子密度,因而吡啶的亲电取代反应比苯难于进行。只有在较高温度下,用不同的亲电试剂和催化剂,才能发生卤化、硝化、磺化反应。例如:

1.4.1 卤化卤化反应在气相中进行:

+Br2

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N +

N

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Br

1.4.2 硝化以硝酸钾和硫酸作为硝化试剂,在高温的条件下,能进行硝化

反应。

N

KNO3,H2SO4

N

NO2

1.4.3 磺化磺化反应应用发烟硫酸作为磺化剂,在硫酸汞作为催化剂的条

件下进行的,产率高。

N

发烟 H 2SO 4N

SO 3H

HgSO 4

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,230℃

吡啶不能发生Friedel-Crafts 烷基化和酰基化反应。 吡啶的亲电取代主要发生在 位上。 2.加成反应 2.1 呋喃

呋喃是具有芳香型的杂环化合物。但是,呋喃的共振能(67KJ ·mol -1

)比苯的共振能(146KJ ·mol -1)小的多,从而使它在某些化学反应中呈现出共轭二烯的性质。例如,呋喃与溴在低温下能生成少量的1,2-加成和1,4-加成产物。

+

O

2Br 2

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O

Br

Br

+

O

Br

Br

2.2 噻吩

噻吩用还原剂如钠和乙醇还原得到二氢噻吩,催化加氢则得四氢噻吩。

杂环化合物及生物碱

S

H 2

+

S

S

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+

S

2H 2

+S

3.氧化反应 3.1 吡啶

吡啶用过氧化氢或过酸氧化生成N-吡啶氧化物,这个氧化物简称为氧化吡啶。例如:

+

N

CH 3

H 2O 2

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70℃,24h

N CH 3

O -

+

4.酸碱性

吡咯环中的氮原子带有孤电子对,但是吡咯基本上不显碱性。相反,吡咯氮原子上的氢显示弱酸性(15a pK )

杂环化合物及生物碱

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。吡咯能与强碱反应生成盐。例如:

+N

H

KOH

N _

K ++

H 2O

四、杂环化合物及其衍生物 1.呋喃及其衍生物 (1)呋喃

呋喃为无色有特殊气味的液体,沸点为31.36℃,不溶于水,而溶于乙醇、乙醚。可以又糠酸(α-呋喃甲酸)加热脱羧酸而成。用作有机合成原料。

(2)α-呋喃甲醛

α-呋喃甲醛是呋喃的重要衍生物之一,俗名糠醛。

用烯酸(盐酸或硫酸)处理米糠、玉米芯、高粱杆或花生壳等农副产品,其中含有多聚戊糖,后者在酸的作用下失水环化成为糠醛。

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CH 2OH

CHO

(CHOH)3O

CHO

+3H 2O

烯酸

戊醛糖

由戊糖制备糠醛的反应说明,杂环化合物可以由开链化合物合成。 纯净的糠醛是无色液体,沸点161.7oC,在光、热及空气中,很快变为黄色、褐色,以至黑色,并产生树脂状聚合物。

糠醛是不含α-氢的醛,其化学性质与苯甲醛相似,能发生康尼查罗反应及一些芳香醛的缩合反应,生成许多有用的化合物,因此糠醛是有机合成的有用原

料,可用于制造酚醛树脂、医药(如呋喃西林、痢特灵等)、农药等。

2.吡咯及其衍生物 (1)吡咯

吡咯存在于煤焦油和骨焦油中,是无色液体,沸点131oC ,在空气中因氧化而迅速变黑。在微量无机酸存在下易聚合成暗红色树脂状物。

(2)吡咯的衍生物

吡咯的许多衍生物广泛分布于自然界,例如,叶绿素、血红素等,它们都是有重要生理作用的细胞色素,叫做卟啉(porphyrin)类化合物。

叶绿素和血红素具有相同的基本骨架—卟吩。卟吩是由四个吡咯环的α-碳原子通过次甲基(CH -=)相连而成的复杂共轭体系,所以叶绿素、血红素等都有颜色。卟吩呈平面型,在四个吡咯环中间的空隙里四个氮原子可以分别以共价键及配价键与不同的金属离子结合,在叶绿素中结合的是镁,而血红素中结合的是铁;同时四个吡咯环的β位置还各有不同的取代基。

N NH N

HN

卟吩 (porphine )

叶绿素是含于植物的叶和茎中的绿色色素,它与蛋白质结合存在于叶绿体中,是植物进行光合作用所必需的催化剂,植物通过叶绿素吸收了太阳能才能进行光合作用。

叶绿素是叶绿素a 和叶绿素b 两种物质的混合物,它们在植物中的比例是a:b=3:1 其区别在于环Ⅱ上的R 不同。

O

CH3

CH3

CH3CH3

CH3

叶绿素

叶绿素a:R=CH3

叶绿素b:R=CHO

叶绿素(chlorophyll)

叶绿素a 是蓝黑色结晶,熔点150~153 oC,其乙醇溶液呈蓝绿色,并有深红色荧光。叶绿素b 是深绿色粉末,熔点120~130 oC,乙醇榕被呈绿或黄绿色,有红色荧光。二者都易熔于乙醇、乙醚、丙酮、氯仿等,而难溶于石油醚,都有旋光活性。

叶绿素可做食品、化妆品及医药上的无毒着色剂。

血红素是棕色针状结晶,有深紫色光泽,微溶于醋酸,极不稳定。血红素以游离状态存在于某些病理状态下的组织及正常组织中。血红素作为辅基与蛋白质结合成血红蛋白存在于红细胞中。血红素与蛋白质是通过分子中心的铁以配位键

与蛋白质中组氨酸的咪唑环上的氮结合的,其第六配位键可与O

2或CO

2

结合,在

机体中将O

2带至细胞中,将CO

2

由细胞中带出。一氧化碳分子的大小、形状与O

2

相似,但与血红蛋白的结合能力比O

2

强很多,所以吸入CO后,即阻止了血红蛋

白与O

2

的结合,从而导致缺氧死亡。

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H 3H 32

血红素(heme )

叶绿素及血红素①都可用人工方法合成。

维生素B 12含有类似于卟吩的环系,但其中两个吡咯环间少了一个次甲基,这种环系叫咕琳(corrin) 。维生素B 12是天然产物中结构最复杂的化合物之一,但不属于高分子化合物。

杂环化合物及生物碱

2CONH 2

2

CH 2

H 2NOC

H 2H 23

3

维生素B 12

维生素B 12又名氰钴胺素(cyanocobalamine),存在于动物肝脏中,为暗红色针状结晶,是抗恶性贫血的药物。

早在1926 年就发现动物的肝可以医治恶性贫血,从而生物化学家便开始了对肝中能医治恶性贫血的有效成分的研究,但由于它在肝中含量太少,而且它对强酸、强碱、高温都很敏感,在提纯过程中极易分解.所以在较长时期内没有什么进展,直至1948年才分离得到了纯的暗红色B 12的结晶,自此关于B 12的结构又成为有机化学的研究对象之一,至1954 年用X 射线衍射的方法才确定了B 12的上述结构式。此后又经过了十余年时间及近百名科学工作者的努力于1972 年完成了B 12的全合成。维生素B 12的发现、提取至全合成是医学、生物化学、无机化学、有机化学、生理学以至物理学工作者共同努力的结果。它的研究过程很好

地说明了对生物体中任何一部分作用机制的研究必须多种学科互相配合才能完成。

3.吡啶及其衍生物

(1)吡啶

吡啶含于煤焦油中,是一个叔胺,呈弱碱性;为无色液体,沸点115.5 oC,极臭。它能与水任意说合,又能溶于乙醇、乙醚、苯、石油醚等许多极性或非极性有机溶剂中,并能溶解氯化铜、氧化锌、氯化汞、硝酸银等许多无机盐类,因此是非常有用的溶剂。同时也是合成某些杂环化合物的原料。

(2)吡啶及其衍生物

及雷米封都是吡啶的重要衍生物。

维生素PP、维生素B

6

维生素PP是B 族维生素之一,它参与机体的氧化还原过程,能促进组织新陈代谢,降低血中胆固醇,体内缺乏维生素PP能引起糙皮病,所以维生素PP 也叫抗糙皮病维生素。

维生素PP包括β-吡啶甲酸及β-吡啶甲酰胺两种物质。

COOH

N

β-吡啶甲酸,熔点236~237 oC

盐酸(niacin)或尼可酸(nicotinic acid)

CONH2

N

β-吡啶甲酰胺,熔点128~131 oC

烟酰胺(niacinamide)或尼可酰胺(nicotinamide) 二者的生理作用相同,它们都是白色结晶,对酸、碱、热等都比较稳定,存在于肉类、肝、肾、花生、米糠以及酵母等中。

β-吡啶甲酰胺是辅酶Ⅰ的一个重要组分,辅酶Ⅰ是烟酰胺腺嘌呤二核苷酸,简称NAD+:

OH OH

N

+CONH 2

H 2C

O P O

O

O

+

P O O

+

O

CH 2

O

OH OH

N

N

N

N

NH 2

烟酰胺腺嘌呤二核苷酸

NAD +

(Nicotinamide Adenine Dinucleotide )

NAD +是生物氧化过程中很重要的辅酶,它可以使底物脱去氢,将羟基氧化为羰基,例如将乙醇氧化为乙醛。由于NAD + 的氧化作用是发生于吡啶环上的,所以可将NAD +

简写为如下形式:

N H

CONH 2

R

+N H

CONH 2

R

H

+

CH 3CH 2OH

CH 3CHO

+

+

H +

NAD +简写式 NADH (氧化型) (还原型) 实际上是乙醇中氢以负离子形式对吡啶环γ位进行亲核加成,形成NADH 。NAD +及NADH 的氧化还原反应可以下式表示:

N H

CONH 2

杂环化合物及生物碱

R

+还原

氧化

N H

CONH 2

R

H

+

H +

NAD + NADH

此氧化及还原反应有立体专一性,即酶可识别乙醇前手性碳上的前R 氢及前R 氢;也可识别乙醛分子的re 面或si 面。

维生素B 6还包括吡哆醇、吡哆醛与吡哆胺。

N

OH

OH

HO

H 3C

N

O

HO

H 3C

吡哆醇 吡哆醛 (pyridoxine ) (pyridoxal)

N

NH 2

OH

HO

H 3C

吡哆胺 (pyridoxamine)

维生素B 6在自然界分布很广,存在于蔬菜、鱼、肉、谷物、蛋类等中,它们参与生物体中的转氨作用,是维持蛋白质正常代谢必要的维生素。

雷米封是异烟酰肼的俗名,是抗结核药物:

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